Ghid de diagnostic şi tratament al hipertensiunii pulmonare arteriale

Ghiduri

Ministerul Sanatatii

ORDIN nr. 1390 din 08.11.2010

Grupul de lucru al Societǎţii Europene de Cardiologie privind diagnosticul şi tratamentul hipertensiunii pulmonare arteriale

Membrii grupului de lucru : Nazzareno Galie (preşedinte) (Italia), Adam Torbicki (Polonia), Robyn Barst (SUA), Philippe Dartevelle (Franţa), Sheila Haworth (Marea Britanie), Tim Higenbottam (Marea Britanie), Horst Olschewski (Germania), Andrew Peacock (Marea Britanie), Giuseppe Pietra (Elveţia), Lewis J. Rubin (SUA), Gerald Simonneau (co-presedinte) (Franţa)

Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice : Silvia G. Priori (preşedinte) (Italia), Maria Angeles Alonso Garcia (Spania), Jean Jacques Blanc (Franţa), Andrzej Budaj (Polonia), Martin Cowie (Marea Britanie), Veronica Dean (Franţa), Jaap Deckers (Olanda), Enrique Fernandez Burgos (Spania), John Lekakis (Grecia), Bertil Lindahl (Suedia), Gianfranco Mazzotta (Italia), Keith McGregor (Franţa), Joao Morais (Portugalia), Ali Oto (Turcia), Otto A. Smiseth (Norvegia)

Au revizuit documentul : Gianfranco Mazzotta (coordonator) (Italia), Joan Albert Barbera (Spania), Simon Gibbs (Marea Britanie), Marius Hoeper (Germania), Marc Humbert (Franţa), Robert Naeije (Belgia), Joanna Pepke-Zaba (Marea Britanie)

Sumar. Introducere Clasificarea clinicǎ a hipertensiunii pulmonare Hipertensiunea pulmonarǎ arterialǎ idiopaticǎ Factori de risc şi condiţii clinice asociate Boala pulmonarǎ veno-ocluzivǎ şi hemagiomatoza capilarǎ pulmonarǎ Clasificarea şunturilor congenitale sistemico-pulmonare Fiziopatologia hipertensiunii pulmonare arteriale Arteriopatia pulmonarǎ Venopatia ocluzivǎ pulmonarǎ Microvasculopatia pulmonarǎ Patogeneza hipertensiunii pulmonare arteriale Strategia de diagnostic Suspiciunea clinicǎ de hipertensiune pulmonarǎ Detectarea hipertensiunii pulmonare ECG Radiografia toracicǎ
. Autor corespondent. Nazzareno Galie, MD, Institute of Cardiology, University of Bologna, Via Massarenti, 9, 40138 Bologna, Italy. Tel.: + 39 051 349858; fax: +39 051 344859. E-mail addresses: n.galie@bo.nettuno.it, amanes@orsolamalpighi. med.unibo.it (N. Galie)

Ecocardiografia Doppler transtoracicǎ Identificarea clasei clinice de hipertensiune pulmonarǎ Teste funcţionale pulmonare şi gazometria arterialǎ Scintigrafia pulmonarǎ ventilaţie/perfuzie Tomografia computerizatǎ de înaltǎ rezoluţie Tomografia computerizatǎ spiralǎ cu contrast, angiografia pulmonarǎ, rezonanţa magneticǎ nuclearǎ Evaluarea hipertensiunii arteriale pulmonare (tip, capacitate de efort, hemodinamicǎ) Teste sanguine şi imunologice Ecografia abdominalǎ Capacitatea de efort Hemodinamica Biopsia pulmonarǎ Evaluarea severitǎţii Variabile clinice Capacitatea de efort Parametrii ecocardiografici Hemodinamica Testele sanguine Tratament Introducere la nivele de evidenţǎ şi grade de recomandare
Mǎsuri generale Activitatea fizicǎ C ǎlǎtorii/altitudine Prevenirea infecţiilor Sarcina, controlul naşterilor şi terapia hormonalǎ post-menopauzǎ Nivelele de hemoglobinǎ Medica ţia concomitentǎ Asistenţa psihologicǎ Chirurgia electivǎ Tratamentul farmacologic Tratamentul cu anticoagulante orale Diuretice Oxigen Digitala şi dobutamina Blocantele canalelor de calciu Prostacicline sintetice şi analogi de prostaciclinǎ Epoprostenol Treprostinil Beraprost sodic Iloprost inhalator Iloprost intravenos Antagonişti ai receptorilor de endotelinǎ Bosentan Sitaxsentan Ambrisentan Inhibitori ai fosfodiesterazei 5 Sildenafil Terapia combinatǎ Proceduri interveţionale Septostomia atrialǎ cu balon Transplantul pulmonar Algoritm de tratament Condiţii specifice Hipertensiunea pulmonarǎ arterialǎ în populaţia pediatricǎ Hipertensiunea pulmonarǎ arterialǎ asociatǎ cu sindromul Eisenmenger Hipertensiunea porto-pulmonarǎ Hipertensiunea pulmonarǎ arterialǎ asociatǎ cu infecţia HIV Hipertensiunea pulmonarǎ arterialǎ asociatǎ cu bolile de ţesut conjunctiv Boala pulmonarǎ veno-ocluzivǎ şi hemangiomatoza capilarǎ pulmonarǎ Lista de prescurtǎri Referinţe
Preambul

Ghidurile şi documentele elaborate prin consensul experţilor au scopul de a prezenta toate datele relevante asupra unui anumit subiect, pentru a ajuta medicii sǎ cântǎreascǎ beneficiile şi riscurile unui anumit diagnostic sau ale unei anumite proceduri terapeutice. Aceste documente ar trebui sǎ fie utile pentru luarea deciziilor clinice de zi cu zi. Un numǎr mare de ghiduri şi documente elaborate prin consensul experţilor au apǎrut în ultimii ani, sub egida Societǎţii Europene de Cardiologie (ESC) sau a altor organizaţii şi societǎţi. Aceastǎ abundenţǎ ar putea ridica un semn de întrebare asupra autoritǎţii şi veridicitǎţii ghidurilor, care pot fi garantate doar dacǎ au fost elaborate prin decizii dincolo de orice discuţii. De aceea ESC şi alte organizaţii au instituit recomandǎri în formularea ghidurilor şi documentelor elaborate de consensul experţilor.
În ciuda faptului cǎ standardul pentru elaborarea unor documente de bunǎ calitate a fost bine definit, trecerea în revistǎ a acestor documente publicate între 1985-1998 a evidenţiat cǎ în majoritatea cazurilor standardele metodologice nu sunt respectate. De aceea este foarte important ca ghidurile şi recomandǎrile sǎ fie prezentate într-o formǎ uşor de interpretat. De asemenea, programele de implementare trebuie bine conduse. Au fost fǎcute o serie de încercǎri pentru a determina dacǎ ghidurile îmbunǎtǎţesc calitatea actului medical şi utilizarea resurselor medicale. Comitetul pentru Ghiduri Practice al ESC supervizeazǎ şi coordoneazǎ redactarea unor noi ghiduri si documente elaborate prin consensul experţilor, produse de grupurile de lucru sau la întruniri de consens. Experţilor aleşi în grupul de redactare li se cere sǎ furnizeze declaraţii asupra oricǎror relaţii ce pot fi privite ca un potenţial sau real conflict de interese. Aceste declaraţii sunt înregistrate la Casa Inimii Europene, sediul ESC. Comitetul este responsabil şi de susţinerea acestor ghiduri sau declaraţii. Grupul de lucru a clasificat utilitatea sau eficacitatea procedurilor recomandate şi / sau a tratamentelor, iar nivelul de evidenţǎ este indicat mai jos:

Clase de recomandare Clasa I

Clasa II

Clasa IIa Clasa IIb Clasa III*
Condiţii pentru care existǎ dovezi şi/sau acordul unanim asupra beneficiului şi eficienţei unei proceduri diagnostice sau tratament Condiţii pentru care dovezile sunt contradictorii sau existǎ o divergenţǎ de opinie privind utilitatea/eficacitatea tratamentului Dovezile/opiniile pledeazǎ pentru beneficiu/eficienţǎ Beneficiul/eficienţa sunt mai puţin concludente Condiţii pentru care existǎ dovezi şi/sau acordul unanim cǎ tratamentul nu este util/eficient, iar în unele cazuri poate fi chiar dǎunator * Utilizarea Clasei III este descurajatǎ de ESC

Nivele de evidenţǎ Dovezi de nivel A Dovezi de nivel B

Dovezi de nivel C
Date provenite din mai multe studii clinice randomizate sau metaanalize Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau mai multe studii mari, nerandomizate Consensul de opinie al experţilor şi/sau studii mici, studii retropective, registre
Introducere

Hipertensiunea pulmonarǎ arterialǎ (HTP) se defineşte ca un grup de boli caracterizat prin creşterea progresivǎ a rezistenţei vasculare pulmonare (RVP), determinând insuficienţǎ cardiacǎ dreaptǎ şi moarte prematurǎ.1 Speranţa medie de viaţǎ de la momentul diagnosicului la pacienţii cu HTP idiopaticǎ (HTPI), cunoscutǎ formal ca hipertensiune pulmonarǎ primarǎ, fǎrǎ tratament specific, a fost de 2,8 ani la mijlocul anilor ’80.2 HTP include HTP idiopaticǎ3 şi HTP asociatǎ unor diverse condiţii, cum ar fi bolile de ţesut conjunctiv, şunturile congenitale sistemico-pulmonare, hipertensiunea portalǎ şi infecţia cu virusul imunodeficienţei umane (HIV)4. Toate aceste condiţii se asociazǎ cu modificǎri patologice obstructive ale microcirculaţiei pulmonare5,6, sugerând aceleaşi procese patologice.7
În ultima decadǎ, suntem martorii unor progrese remarcabile în înţelegerea mecanismelor de dezvoltare a bolii, în procesul diagnostic şi în tratamentul HTP. Identificarea de mutaţii în receptorul proteinei morfogenetice osoase (BMPR2) la majoritatea cazurilor de HTP familialǎ a constituit un mare pas în elucidarea secvenţei patogenice a HTP8,9. Au fost descrise o varietate de anomalii celulare în vascularizaţia pulmonarǎ, ceea ce poate juca un rol important în dezvoltarea şi progresia HTP7. Aceste modificǎri includ disfuncţia endotelialǎ pulmonarǎ10, caracterizatǎ prin alterarea sintezei oxidului nitric, tromboxanului A2, prostaciclinei şi endotelinei, disfuncţia canalelor de potasiu, alterarea expresiei transportorului de serotoninǎ în celulele musculare netede şi creşterea matricei extracelulare în adventice.7 Diagnosticul este mult mai bine definit, conform unei noi clasificǎri clinice; s-a ajuns la un consens privind algoritmul de explorare paraclinicǎ pentru excluderea cauzelor secundare şi acurateţea diagnosticǎ a HTP11. În plus, s-a extins aplicarea unor markeri neinvazivi de
estimare a severitǎţii, fie biomarkeri, fie teste fiziologice, şi, implicit, monitorizarea mai bunǎ a evoluţiei clinice.11,12 În sfârşit, numeroase studii clinice au fost efectuate recent, ceea ce ne permite îndepǎrtarea de strategia de tratament bazatǎ pe estimǎri clinice şi adoptarea unei noi strategii, bazatǎ pe evidenţe, cu noi clase de medicamente, precum prostanoizii, antagoniştii receptorilor de endotelinǎ14 şi inhibitorii de fosfodiesterazǎ 515. Acest ghid are intenţia de a oferi indicaţii clare şi concise pentru utilizarea clinicǎ a noii clasificǎri, o scurtǎ descriere a noii clasificǎri patologice şi câteva incursiuni patogenice. Procesul diagnostic va fi discutat pentru a propune o secvenţǎ logicǎ de investigaţii pentru identificarea etiologiei, evaluarea bolii şi urmǎrirea periodicǎ. Atenţie specialǎ va fi acordatǎ algoritmului de tratament bazat pe evidenţe, definit conform propunerilor ESC de clasificare a Nivelelor de evidenţǎ şi Gradelor de Recomandare16 pentru toate terapiile disponibile.
Tabel 1 Clasificarea clinicǎ a hipertensiunii pulmonare – Veneţia 2003 1. Hipertensiune pulmonarǎ arterialǎ 1.1. Idiopaticǎ 1.2. Familialǎ 1.3. Asociatǎ cu: 1.3.1. Boli de ţesut conjunctiv 1.3.2. Şunturi congenitale sistemico-pulmonare 1.3.3. Hipertensiune portalǎ 1.3.4. Infecţia HIV 1.3.5. Medicamente şi toxine 1.3.6. Altele (afecţiuni tiroidiene, boli cu stocare de glicogen, boala Gaucher, telangiectazia hemoragicǎ ereditarǎ, hemoglobinopatii, sd. mieloproliferative, splenectomie) 1.4. Asociatǎ cu modificǎri semnificative capilare sau venoase 1.4.1. Boalǎ pulmonarǎ veno-ocluzivǎ 1.4.2. Hemangiomatoza capilarǎ pulmonarǎ 1.5. Hipertensiunea pulmonarǎ persistentǎ a nou-nǎscutului

2. Hipertensiunea pulmonarǎ asociatǎ cu bolile cordului stâng 2.1. Boli ale atriului stâng sau ventriculului stâng 2.2. Boli ale valvelor cordului stâng

3. Hipertensiunea pulmonarǎ asociatǎ cu bolile pulmonare şi/sau hipoxia 3.1. Boalǎ pulmonarǎ cronicǎ obstructivǎ 3.2. Boalǎ interstiţialǎ pulmonarǎ 3.3. Tulburǎri respiratorii în timpul somnului 3.4. Hipoventilaţie alveolarǎ 3.5. Expunerea cronicǎ la altitudini crescute 3.6. Anomalii de dezvoltare

4. Hipertensiunea pulmonarǎ datoratǎ trombozei şi/sau emboliei cronice 4.1. Obstrucţia trombombolicǎ a arterelor pulmonare proximale 4.2. Obstrucţia tromboembolicǎ a arterelor pulmonare distale 4.3. Embolism pulmonar non-trombotic (tumori, paraziţi, materiale strǎine)

5. Diverse Sarcoidoza, histiocitoza X, limfangiomatoza, compresia venelor pulmonare (adenopatii, tumori, mediastinitǎ fibrozantǎ)
Clasificarea clinicǎ a hipertensiunii pulmonare

Hipertensiunea pulmonarǎ (HTP) se defineşte printr-o presiune medie în artera pulmonarǎ (PAPm) > 25 mm Hg în repaus sau > 30 mm Hg la efort17. Clasificarea actualǎ a HTP este prezentatǎ în Tabelul 1. Este rezultatul multor discuţii şi reprezintǎ un consens între noţiunile
fiziopatologice cunoscute şi diferenţele sau similaritǎţile clinice în cadrul HTP. În continuare sunt câteva date menite sǎ ajute la înţelegerea acestei clasificǎri şi aplicarea ei corectǎ în practica clinicǎ. HTP a fost definitǎ iniţial în 2 categorii: HTP primarǎ şi HTP secundarǎ, în funcţie de absenţa sau prezenţa unor factori de risc sau cauzatori3,17. Diagnosticul de HTP primarǎ se fǎcea prin excluderea tuturor cauzelor de HTP secundarǎ.
În 1998, la a 2-a Întâlnire Mondialǎ asupra HTP de la Evian – Franţa, a fost propusǎ clasificarea HTP pe baze clinice18. Scopul ‘Clasificǎrii Evian’ era acela de a individualiza câteva categorii cu similaritǎţi în mecanismele fiziopatologice, tabloul clinic şi opţiunile terapeutice. O astfel de clasificare clinicǎ este esenţialǎ pentru comunicarea datelor despre pacienţi, standardizarea diagnosticului şi tratamentului, în conducerea studiilor cu grupuri omogene de pacienţi şi, în final, pentru analizarea noilor anomalii fiziopatologice la populaţii bine caracterizate. Bineînţeles cǎ acestǎ clasificare clinicǎ nu exclude alte clasificǎri bazate pe date morfopatologice, sau clasificarea funcţionalǎ bazatǎ pe severitatea simptomelor. În 2003, la al 3-lea Simpozion Mondial asupra HTP de la
Veneţia – Italia s-a putut estima impactul privind utilitatea clasificǎrii Evian şi au fost propuse o serie de modificǎri. S-a decis sǎ se menţinǎ arhitectura generalǎ a clasificǎrii Evian. Totuşi, au fost propuse şi o serie de modificǎri: termenul de HTP primarǎ sǎ fie abandonat şi înlocuit cu cel de HTP idiopaticǎ, reclasificarea bolii pulmonare venoocluzive şi a hemangiomatozei capilare pulmonare, actualizarea factorilor de risc şi a condiţiilor asociate cu HTP, precum şi propunerea unui ghid pentru clasificarea şunturilor congenitale sistemico-pulmonare. Scopul acestor modificǎri este de a face clasificarea de la Veneţia mai uşor de înţeles, de urmǎrit şi de rǎspândit.

Tabel 2 Factori de risc şi condiţii asociate clasificate conform nivelurilor de evidenţǎ 1. Medicamente şi toxice 1.1. Definit ¾ Aminorex ¾ Fenfluramina ¾ Dexfenfluramina ¾ Ulei de rapiţǎ toxic 1.2. Foarte probabil ¾ Amfetamine ¾ L-triptofan 1.3. Posibil ¾ Meta-amfetamine ¾ Cocainǎ ¾ Agenţi chimioterapeutici 1.4. Puţin probabil ¾ Antidepresive ¾ Contraceptive orale ¾ Terapie estrogenicǎ ¾ Fumatul 2. Condiţii medicale şi demografice 2.1. Definit ¾ Genul 2.2. Posibil ¾ Sarcina ¾ Hipertensiunea sistemicǎ 2.3. Puţin probabil ¾ Obezitatea 3. Boli 3.1. Definit ¾ Infecţia HIV 3.2. Foarte probabil ¾ Hipertensiunea portalǎ / hepatopatii ¾ Boli de ţesut conjunctiv ¾ Şunturi cardiace congenitale sistemico-pulmonare 3.3. Posibil ¾ Boli tiroidiene ¾ Condiţii hematologice – Asplenia secundarǎ splenectomiei chirurgicale – β- talasemie – Siclemii – Boli cronice mieloproliferative ¾ Boli rare genetice sau metabolice – Gliogenoza tip 1a (boala Von Gierke) – Boala Gaucher – Telangiectazia hemoragicǎ ereditarǎ (Osler-Weber-Rendu)

Hipertensiunea pulmonarǎ arterialǎ idiopaticǎ

Termenul de hipertensiune pulmonarǎ primarǎ a fost pǎstrat în clasificarea Evian datoritǎ utilizǎrii sale frecvente şi întrucât a fost emblematic în anii ’50, ani cu intense cercetǎri stiinţifice şi clinice. Totuşi, termenul de
‘primar’ facilitezǎ introducerea termenului de ‘secundar’, care a fost abandonat în clasificarea Evian deoarece era utilizat pentru a descrie condiţii clinice foarte heterogene. Pentru a evita orice confuzii, la Veneţia s-a decis ca prima categorie, de hipertensiune pulmonarǎ arterialǎ, sǎ includǎ 3 subgrupuri principale: hipertensiunea pulmonarǎ arterialǎ idiopaticǎ (1.1.), familialǎ (1.2.) sau asociatǎ cu diverse condiţii sau factori de risc (1.3).

Factori de risc şi condiţii asociate

Un factor de risc pentru HTP este orice factor sau condiţie care ar purtea juca un rol predispozant în dezvoltarea bolii. Factorii de risc pot include medicamente sau diverse substanţe chimice, un anume fenotip (vârstǎ, sex). Termenul de ‘condiţii asociate’ este utilizat când existǎ o incidenţǎ crescutǎ semnificativǎ a HTP în prezenţa unui anumit factor predispozant, fǎrǎ însǎ ca acesta sǎ întruneascǎ ’postulatul lui Koch ‘ pentru relaţiile cauzale. Întrucât riscul absolut al tuturor factorilor de risc cunoscuţi este destul de redus, se pare cǎ un rol important îl joacǎ susceptibilitatea individualǎ sau predispoziţia geneticǎ. În timpul întâlnirii de la Evian din 1998, diferiţi factori de risc şi condiţii asociate au fost clasificate în funcţie de puterea de asociere cu HTP şi rolul lor posibil cauzal. Termenul de ‘definit’ indicǎ o asociere bazatǎ pe câteva observaţii concordante, inclusiv un studiu mare caz-control sau date epidemiologice foarte clare. Termenul ‘foarte probabil’ indicǎ câteva observaţii concordante (inclusiv studii sau serii de cazuri mari) care nu sunt atribuibile cauzei identificate. Termenul ‘posibil’ indicǎ o asociere bazatǎ pe serii de cazuri, registre sau opinia experţilor. Termenul ‘puţin probabil’ indicǎ factorii de risc care sunt suspecţi, dar la care studiile caz-control nu au demonstrat asocierea. În concordanţǎ cu nivelele de evidenţǎ, Tabelul 2 prezintǎ factorii de risc şi condiţiile asociate cunoscute19, precum şi noii factori de risc ‘posibili’, identificaţi recent, prin câteva serii de cazuri sau prezentǎri de caz. Noii factori de risc posibili includ condiţii hematologice precum asplenia secundarǎ splenectomiei chirurgicale20, siclemia21,
β-talasemia22, sd. mieloproliferative23 (policitemia vera, trombocitopenia esenţialǎ şi mielofibroza cu metaplazie mieloidǎ ce acompaniazǎ leucemia cronicǎ mieloidǎ sau sd. mielodisplazice). Posibili factori de risc sunt şi bolile metabolice rare, precum boala cu stocare de glicogen tip 1a (Von Gierke)24, boala Gaucher25 şi telangiectazia hemoragicǎ ereditarǎ (boala Osler-Weber-Rendu)26.
Boala pulmonarǎ veno-ocluzivǎ (PVOD) şi hemangiomatoza capilarǎ pulmonarǎ (PCH)

În clasificarea Evian, PVOD fusese inclusǎ în categoria hipertensiune pulmonarǎ venoasǎ, ce cuprinde în principal bolile cordului stâng, iar PCH fusese inclusǎ întrun grup larg de boli heterogene care afecteazǎ direct vascularizaţia pulmonarǎ. Similaritǎţile între modificǎrile fiziopatologice şi tabloul clinic, precum şi posibilitatea apariţiei de edem pulmonar la tratamentul i.v. cu epoprotenol sugereazǎ cǎ aceste douǎ afecţiuni se suprapun în mare parte. Astfel, este mai logic sǎ includem PVOD şi PCH în acelaşi grup, mai adecvat situat în categoria HTP arteriale. De fapt, tabloul clinic al PVOD/PCH seamǎnǎ foarte mult cu cel al HTP idiopatice, iar factorii de risc şi condiţiile asociate sunt de asemenea superpozabile (infecţia HIV, sclerodermia, utilizarea anorexigenelor). În noua clasificare (Tabel 1), clasa clinicǎ 1 include un subgrup numit HTP asociatǎ cu afectare semnificativǎ a capilarelor şi venelor (1.4.).

Tabel 3 Clasificarea şunturilor congenitale sistemico-pulmonare 1. Tipul Simple Defect septal atrial (DSA) Defect septal ventricular (DSV) Persistenţa canalului arterial Anomalii parţiale sau totale de întoarcere venoasǎ pulmonarǎ Combinate Descrierea combinaţiei şi a defectului principal Complexe Trunchi arterial Ventricul unic fǎrǎ obstrucţia fluxului pulmonar Defecte septale atrio-ventriculare 2. Dimensiuni Mici (DSA ≤ 2 cm şi DSV ≤ 1 cm) Mari (DSA > 2 cm şi DSV > 1 cm) 3. Anomalii cardiace asociate 4. Stadiul de corecţie Necorectate Corectate parţial (vârsta) Corectate: spontan sau chirurgical (vârsta)
Clasificarea şunturilor sistemicopulmonare
Clasificarea propusǎ a şunturilor sistemicopulmonare ţine cont de tipul şi dimensiunile defectului, prezenţa anomaliilor extracardiace asociate şi gradul de corectare (Tabel 3). Toţi aceşti factori au importanţǎ în dezvoltarea HTP, în fiziopatologia şi prognosticul sd. Eisenmenger. Sd. Eisenmenger poate fi determinat de anomalii cardiace congenitale simple sau complexe (aproximativ 30% din cazuri)27. Dintre defectele simple, defectele septale
ventriculare par sǎ fie cele mai frecvente, urmate de defectele septale atriale şi persistenţa canalului arterial27. Sa calculat cǎ 10% din pacienţii cu defecte septale ventriculare de orice mǎrime, cu vârsta peste 2 ani pot dezvolta sd. Eisenmenger, în comparaţie cu 4-6% din subiecţii cu defecte septale atriale28,29. Dintre pacienţii cu defecte largi, aproape toate cazurile cu trunchi arterial, 50% din cazurile cu defecte septale ventriculare şi 10% din defectele septale atriale vor dezvolta HTP şi boalǎ pulmonarǎ vascularǎ30. La pacienţii cu defect septal atrial, cei cu defecte de tip sinus venos au o incidenţǎ a HTP mai
mare (16%), decât cei cu defecte tip ostium secundum (4%)31. Dezvoltarea HTP cu boalǎ vascularǎ pulmonarǎ pare sǎ fie legatǎ de mǎrimea defectului. În cazul defectelor septale ventriculare mici-moderate, doar 3% dezvoltǎ HTP32,33, în timp ce în cazurile cu defecte mari (> 1,5cm) 50% vor face HTP. Nu se cunoaşte exact rolul fiziopatologic al defectului cardiac asupra dezvltǎrii HTP în cazul defectelor mici (defecte septale ventriculare <1 cm sau defecte septale atriale < 2 cm). La unii pacienţi se constatǎ prezenţa HTP severe dupǎ corecţia chirurgicalǎ cu succes a unui defect cardiac. În multe cazuri nu este clar dacǎ existau înaintea operaţiei leziuni vasculare pulmonare ireversibile sau dacǎ boala vascularǎ pulmonarǎ a progresat, în ciuda corecţiei
chirurgicale. De obicei, corecţia precoce a defectului previne dezvoltarea HTP ulterioare.
Fiziopatologia HTP arteriale HTP include variate forme cu diverse etiologii, dar cu tablou clinic similar, iar în multe cazuri cu rǎspuns similar la tratamentul medical. Modificǎrile morfopatologice în diferitele forme de HTP sunt relativ similare, existând diferenţe în distribuţia şi prevalenţa modificǎrilor patologice în diferite componente ale patului vascular (artere, capilare, vene). La al 3-lea Simpozion Mondial de HTP de la Veneţia a fost propusǎ o clasificare patogenicǎ revizuitǎ (Tabel 4)6.

Tabel 4 Clasificarea patogenicǎ a vasculopatiilor din hipertensiunea pulmonarǎ (1) Arteriopatie pulmonarǎ a (arterele pre- şi intra-acinare) Subseturi ¾ Arteriopatie pulmonarǎ cu hipertrofie medialǎ izolatǎ ¾ Arteriopatie pulmonarǎ cu hipertrofie medialǎ şi îngroşare intimalǎ (celularǎ, fibroticǎ) – concentricǎ laminarǎ – excentricǎ, concentricǎ non-laminarǎ ¾ Arteriopatie pulmonarǎ cu leziuni plexiforme şi/sau dilatative sau arteritǎ ¾ Arteriopatie pulmonarǎ cu arteritǎ izolatǎ (1a) Ca mai sus, dar cu modificǎri veno-venulare consecutive (îngroşare intimalǎ celularǎ şi/sau fibroasǎ, hipertrofie muscularǎ) (2) Venopatia ocluzivǎ pulmonarǎ (vene de mǎrimi diferite şi venule) cu/fǎrǎ arteriopatie consecutivǎ (3) Microvasculopatie pulmonarǎ cu/fǎrǎ venopatie şi/sau arteriopatie consecutivǎ (4) Neclasificabilǎ. Modificǎri histopatologice atipice sau probǎ inadecvatǎ aAceste modificǎri se întâlnesc tipic în grupurile 1.1. (HTP idiopaticǎ), 1.2. (HTP familialǎ) şi 1.3. (HTP asociatǎ cu alte condiţii) din clasificarea clinicǎ (Tabel 1) b Aceste modificǎri se întâlnesc tipic în grupul 1.4.1. (boala pulmonarǎ veno-ocluzivǎ) din clasificarea clinicǎ (Tabel 1) c Aceste modificǎri se întâlnesc tipic în grupul 1.4.2. (hemangiomatoza capilarǎ pulmonarǎ) din clasificarea clinicǎ (Tabel 1)
Arteriopatia pulmonarǎ

Principalele modificǎri morfopatologice în teritoriul arterial pulmonar sunt reprezentate de hipertrofia mediei, îngroşarea intimalǎ, îngroşarea adventicialǎ şi leziunile complexe. Hipertrofia mediei reprezintǎ creşterea ariei de expunere a mediei pe secţiune transversalǎ în artera pulmonarǎ, pre- şi intra-acinar. Se datoreazǎ atât hipertrofiei, cât şi hiperplaziei fibrelor musculare netede, precum şi creşterii matricei de ţesut conjunctiv şi fibre elastice în media arterelor musculare. Îngroşarea intimalǎ poate fi concentricǎ laminarǎ, excentricǎ sau concentricǎ non-laminarǎ. Celulele intimale la examenul ultrastructural şi imunohistochimic prezintǎ caractere de fibroblaşi, miofibroblaşti şi celule musculare netede. Îngroşarea adventicialǎ apare în multe cazuri de HTP, dar este mai dificil de evaluat. Leziunile complexe. Leziunile plexiforme sunt proliferǎri focale de celule endoteliale, înconjurate de miofibroblaşti, celule musculare netede şi matricea ţesutului conjunctiv. Aceste leziuni sunt situate la punctele de ramificare a arterelor sau la originea arterelor supranumerare, distal de zone cu îngroşare intimalǎ marcatǎ a arterei supraiacente. Frecvenţa leziunilor plexiforme în HTP rǎmâne nedeterminatǎ. Arterita poate fi asociatǎ cu leziuni plexiforme şi este caracterizatǎ prin necroza peretelui arterial, cu infiltraţie fibrinoidǎ şi de celule inflamatorii.
Toate modificǎrile de mai sus sunt prezente în grupurile 1.1. (HTP idiopaticǎ), 1.2. (HTP familialǎ), 1.3. (HTP asociatǎ cu alte condiţii) din clasificarea clinicǎ (Tabel 1).
Venopatia ocluzivǎ pulmonarǎ (numitǎ şi boala pulmonarǎ veno-ocluzivǎ)

Venopatia ocluzivǎ pulmonarǎ determinǎ un numǎr relativ mic de cazuri cu HTP; principala modificare morfopatologicǎ constǎ în ocluzia difuzǎ şi extinsǎ a venelor şi venulelor pulmonare. Obliterarea lumenului poate fi completǎ sau excentricǎ. În plus, media poate fi îngroşatǎ. În venopatia ocluzivǎ pulmonarǎ, depozite de hemosiderinǎ se gǎsesc în citoplasma macrofagelor alveolare şi pneumocitelor tip II, precum şi în interstiţiu. Capilarele sunt angorjate şi proeminente, pot fi tortuoase, mimând hemangiomatoza capilarelor pulmonare. Arteriolele pulmonare pot prezenta hipertrofia mediei şi fibroza intimalǎ. Leziunile plexiforme şi arterita fibrinoidǎ nu sunt descrise în venopatia ocluzivǎ pulmonarǎ. Intersiţiul pulmonar prezintǎ frecvent edem în septurile lobulare, ce poate progresa spre fibrozǎ interstiţialǎ. Limfaticele pulmonare şi pleurale sunt dilatate. Aceste modificǎri sunt evidenţiate tipic în grupul 1.4.1. (PVOD) din clasificarea clinicǎ (Tabel 1).
Microvasculopatia pulmonarǎ (denumitǎ şi hemangiomatoza capilarǎ pulmonarǎ)
Microvasculopatia este altǎ condiţie caracterizatǎ prin proliferarea capilarǎ pulmonarǎ. Distribuţia microvasculopatiei pulmonare este de obicei panlobularǎ şi nodularǎ. Proliferǎrile capilare infiltreazǎ pereţii arteriali şi venoşi, invadând stratul muscular şi ocluzionând lumenul. Sunt prezente, de asemenea, arii de proliferare capilarǎ şi
zone de hemosiderozǎ pulmonarǎ, caracterizate prin macrofage şi pneumocite de tip II încǎrcate cu hemosiderinǎ. La fel ca în venopatia ocluzivǎ pulmonarǎ, arterele pulmonare prezintǎ hipertrofie muscularǎ marcatǎ şi îngroşare intimalǎ. Aceste modificǎri sunt tipice în grupul 1.4.2 (PCH) din clasificarea clinicǎ (Tabel 1). În final, existǎ situaţii neclasificabile, cu modificǎri morfopatologice atipice sau eşantioane inadecvate din vasele sanguine.
Patogeneza HTP arteriale

Procesul ce iniţiazǎ modificǎrile patogenice din HTP este încǎ necunoscut, deşi înţelegem acum mult mai multe mecanisme implicate. Se ştie cǎ HTP are o etiologie multifactorialǎ care implicǎ c ǎi biochimice variate şi diferite celule. Creşterea RVP este legatǎ de diferite mecanisme: vasoconstricţie, remodelarea obstructivǎ a pereţilor vasculari pulmonari, inflamaţie şi trombozǎ. Vasoconstricţia pulmonarǎ pare a fi o componentǎ precoce în procesul dezvoltǎrii HTP. Vasoconstricţia excesivǎ a fost legatǎ de expresia sau funcţia anormalǎ a canalelor de potasiu în celulele musculare netede35 şi de disfuncţia endotelialǎ10. A fost evidenţiatǎ şi reducerea nivelurilor plasmatice ale substanţelor vasodilatatoare şi antiproliferative, precum peptidul vasoactiv intestinal (VIP)36.
Disfuncţia endotelialǎ determinǎ producţia deficitarǎ cronicǎ de substanţe vasodilatatoare, precum oxidul nitric (NO) şi prostaciclina, dar şi supraexpresia vasoconstrictoarelor tip tromboxan A2 (TxA2) şi endotelinǎ 1 (ET-1)10. Multe dintre aceste anomalii cresc tonusul vascular şi promoveazǎ remodelarea vascularǎ. Procesul de remodelare vascularǎ implicǎ toate straturile peretelui vascular şi se caracterizeazǎ prin modificǎri proliferative şi obstructive ce implicǎ diverse tipuri celulare (fibroblaşti, celule endoteliale şi celule musculare netede)6,7. Existǎ şi o proliferare suplimentarǎ a matricei extracelulare în adventice, ce implicǎ fibrele de colagen, elastinǎ, fibronectinǎ şi tenascinǎ37. Este crescutǎ, de asemenea, expresia angiopoetinei 1, un factor angiogenic esenţial în dezvoltarea vascularizaţiei pulmonare, corelându-se direct cu severitatea bolii38.
Predispoziţia geneticǎ Factori de risc

Mutaţii BMBR-2 Mutaţii ALK1 Polimorfism 5HTT Polimorfism ec-NOS Polimorfism CPS Etc.
Anorexigene Infecţia HIV Creşterea fluxului pulmonar Hipertensiune portalǎ Boala de ţesut conjunctiv Etc.
Afectarea vascularizaţiei pulmonare
DisfuncţieendotelialǎModific ǎrile matricei , activarea trombocitelor şi celulelor inflamatoare
Disfuncţia celulelor musculare netede
Proliferare
Inflamaţie
Vasoconstricţie
Trombozǎ
Iniţierea şi progresia hipertensiunii vasculare pulmonare
Fig.1 Hipertensiunea pulmonarǎ arterialǎ: posibilele mecanisme patogenice. BMPR-2: gena receptorului proteinei 2 morfogenice osoase; ALK1: gena kinazei activin-receptor-like; 5-HTT: gena transportorului de serotoninǎ; ec-NOS: gena sintezei de oxid nitric; CPS: gena carbamil-fosfat sintetazei.
Şi celulele inflamatorii şi trombocitele joacǎ un rol esenţial în HTP. Celulele inflamatorii sunt ubicuitare în modificǎrile patogenice din HTP, iar citokinele inflamatorii au niveluri plasmatice crescute.39 S-a evidenţiat şi alterarea cǎilor metabolice ale serotoninei, substanţǎ vasoconstrictoare pulmonarǎ stocatǎ în trombocite.40 Au fost demonstrate şi anomalii protrombotice la pacienţii cu HTP41; trombii sunt prezenţi atât în microcirculaţie, cât şi în arterele pulmonare elastice6. Sunt crescute nivelele de fibrinopeptid A, ce reflectǎ activitatea trombinicǎ42 şi nivelele de TxA243. În ciuda identificǎrii mutaţiei BMPR2 la majoritatea cazurilor de HTP familialǎ8,9, cǎile fiziopatologice între anomaliile genetice şi dezvoltarea bolii vasculare hipertensive pulmonare nu sunt clarificate. Pe de altǎ parte, frecvenţa crescutǎ a HTP idiopaticǎ sporadicǎ şi penetranţa redusǎ a HTP familialǎ (doar 20% din putǎtorii mutaţiei genei BMPR2 prezintǎ boala) sugereazǎ cǎ sunt necesari triggeri adiţionali pentru dezvoltarea acestei boli. Mecanismul ar putea fi mutaţii somatice pe calea BMPR244, polimorfismul genelor legate de HTP (gena transportoare a serotoninei – 5HTT40, gena sintetazei oxidului nitric – ec-NOS45, gena carbamil-fosfat sintetazei – CPS46) sau orice stimul capabil sǎ distrugǎ controlul creşterii celulelor vasculare pulmonare. Ar mai putea fi implicate şi alte gene, posibil legate de calea BMP/TGF-βv. Mutaţiile receptorilor TGF-βv, kinazei activin-receptor-like
(ALK-1) şi endoglinei au fost identificate la pacienţii cu HTP cu istoric personal sau familial de telangiectazie hemoragicǎ ereditarǎ Osler-Weber-Rendu26,47. Deşi multe mecanisme fiziopatologice au fost identificate în celulele şi ţesuturile pacienţilor cu HTP, interacţiunile exacte între aceste mecanisme în iniţierea şi progresia proceselor patologice nu sunt bine înţelese. Calea teoreticǎ clasicǎ (Fig.1) ar putea fi interacţiunea predispoziţiilor genetice şi a factorilor de risc, ceea ce induce modificǎri în diferite tipuri celulare (celule musculare netede, celule endoteliale, celule inflamatorii, trombocite) şi în matricea extracelularǎ a microcirculaţiei pulmonare. Disproporţia între factorii vascoconstrictori, proinflamatori, mitogeni şi trombogenici pe de o parte, şi mecanismele vasodilatatoare antimitotice şi anticoagulante, pe de altǎ parte, poate iniţia şi perpetua procese de tipul vasoconstricţie, proliferare, trombozǎ şi inflamaţie în microcirculaţia pulmonarǎ. Aceste mecanisme sunt responsabile de iniţierea şi progresia modificǎrilor obstructive patologice în HTP. Creşterea constantǎ a RVP va determina suprasarcina de volum a ventriculului drept şi, eventual, insuficienţa ventricularǎ dreaptǎ şi deces. Studii suplimentare sunt necesare pentru a stabili care dintre aceste anomalii iniţiazǎ HTP şi care ar reprezenta ţinta terapeuticǎ principalǎ pentru vindecarea bolii.

Strategia de diagnostic

Diagnosticul HTP necesitǎ o serie de investigaţii necesare pentru diagnosticul pozitiv, încadrarea în clasa clinicǎ şi tipul de HTP, precum şi evaluarea hemodinamicǎ şi funcţionalǎ. În practicǎ, este util de adoptat o strategie în 4 paşi (Figura 2). I. Suspiciune clinicǎ de HTP
II. Detectarea HTP III. Identificarea clasei clinice a HTP IV. Evaluarea HTP arteriale (tip, capacitate funcţionalǎ şi hemodinamicǎ)

Suspiciunea clinicǎ de HTP

Simptome şi examen fizic I. Suspiciunea HTP Proceduri screening Descoperiri întâmplǎtoare ECG II. Detectarea HTP Radiografia toracicǎ Ecocardiografia transtoracicǎ

Teste funcţionale pulmonare şi gazometrie Scintigrafie ventilaţie/perfuzie III. Identificarea clasei HTP CT de înaltǎ rezoluţie CT spiralǎ Angiografie pulmonarǎ
IV. Evaluarea HTP: Teste sanguine şi imunologie Tipul Testul HIV Ecografie abdominalǎ
Capacitatea de efort Test de mers 6 min, VO2 Hemodinamica Cateterism cardiac dr, vasoreactivitate
{ {
Fig.2 Diagnosticul hipertensiunii pulmonare. CT: tomografie computerizatǎ; VO2: consumul de oxigen
Suspiciunea clinicǎ de HTP se ridicǎ la orice caz de dispnee fǎrǎ semne de boalǎ specificǎ pulmonarǎ sau cardiacǎ sau la pacienţi cunoscuţi cu boalǎ cardiacǎ sau pulmonarǎ la care se constatǎ agravarea bruscǎ a dispneei, neexplicatǎ de boala subiacentǎ. Simptomele de HTP 48 pot include fatigabilitate, slǎbiciune, sincopǎ, distensie abdominalǎ. Simptomele în repaus sunt raportate doar în cazuri foarte avansate. Semnele de HTP48 pot necesita experienţǎ pentru a fi corect apreciate şi includ: impuls parasternal stâng, accentuarea componentei pulmonare a zgomotului II, suflu pansistolic de regurgitare tricuspidianǎ, suflu distolic de insuficienţǎ pulmonarǎ şi zgomot III ventricular drept. Distensia venelor jugulare, hepatomegalia, edemele periferice, ascita şi extremitǎţile reci caracterizeazǎ pacienţii în stadiile avansate cu insuficienţǎ cardiacǎ dreaptǎ de repaus. Cianoza centralǎ ( şi uneori cianoza perifericǎ sau forma mixtǎ) poate fi, de asemenea, prezentǎ. Auscultaţia pulmonarǎ este de obicei normalǎ. Suspiciunea clinicǎ apare când sunt prezente semne şi simptome la subiecţi cu patologie ce poate fi asociatǎ cu HTP, cum ar fi boli de ţesut conjunctiv, hipertensiunea portalǎ, infecţia HIV şi bolile cardiace congenitale cu şunturi sistemico-pulmonare. În prezenţa acestor anomalii predispozante, unii experţi susţin ideea unei evaluǎri-screening periodice pentru a identifica pacienţii asimptomatici în stadii precoce de HTP49 (vezi ‘Condiţii speciale ‘ mai jos). În final, HTP poate fi suspectatǎ şi când se identificǎ anomalii pe electrocardiogramǎ, radiografia toracicǎ sau la ecocardiografie, când aceste proceduri sunt efectuate din alte motive medicale.
Detectarea HTP Detectarea HTP necesitǎ investigaţii capabile sǎ confirme diagnosticul de HTP. Acestea includ electrocardiograma (ECG), radiografia toracicǎ şi ecocardiografie Doppler transtoracicǎ.

ECG ECG-ul poate oferi informaţii care sǎ sugereze sau sǎ susţinǎ diagnosticul de HTP prin demonstrarea hipertrofiei de ventricul drept tip încǎrcare presionalǎ şi a dilataţiei atriului drept. Hipertrofia de ventricul drept pe ECG este prezentǎ la 87% din pacienţii cu HTP idiopaticǎ, iar deviaţia axialǎ dreaptǎ la 79% din pacienţi48. Totuşi, ECG nu are o sensibilitate şi specificitate adecvatǎ (55%, respectiv 70%) pentru a fi folositǎ ca metodǎ sceening de identificare a HTP50. Un ECG normal nu exclude prezenţa HTP severǎ.

Radiografia toracicǎ 90% din pacienţii cu HTP idiopaticǎ au radiografiile modificate la momentul diagnosticului48. Anomaliile includ dilatare arterialǎ pulmonarǎ ce contrasteazǎ cu ‘sǎrǎcia’ vascularizaţiei periferice. Se pot observa dilatarea atriului şi ventriculului drept cu progresie treptatǎ în cazurile avansate. Radiografia toracicǎ permite excluderea bolilor pulmonare moderat-severe sau a hipertensiunii venoase pulmonare datoratǎ anomaliilor cordului stâng. Totuşi, o radiografie toracicǎ normalǎ nu exclude hipertensiunea pulmonarǎ postcapilarǎ uşoarǎ din boala cordului drept sau boala pulmonarǎ veno-ocluzivǎ.

Ecocardiografia-Doppler transtoracicǎ
Ecocardiografia Doppler transtoracicǎ (TTE) este o metodǎ excelentǎ non-invazivǎ de screening pentru pacienţii cu suspiciune de HTP. TTE estimeazǎ presiunea sistolicǎ în artera pulmonarǎ (PAPs) şi furnizeazǎ informaţii despre cauza şi consecinţele HTP. PAPs este echivalentǎ cu presiunea sistolicǎ în ventriculul drept (PSVD), în absenţa obstrucţiei tractului pulmonar. PSVD se estimeazǎ prin mǎsurarea velocitǎţii fluxului de regurgitare tricuspidianǎ (v) şi a presiunii estimate în atriul drept (PAD), conform formului PSVD=4v2 + PAD. PAD este fie o valoare standardizatǎ, fie estimatǎ conform caracteristicilor venei cave inferioare51 sau distensiei venelor jugulare. Jetul de regurgitare tricuspidianǎ poate fi estimat la majoritatea pacienţilor cu HTP (74%)52. Multe studii raporteazǎ o corelaţie crescutǎ (0,57-0,93) între TTE şi cateterizarea cordului drept în ceea ce priveşte mǎsurarea PAPs53. Totuşi, pentru a micşora numǎrul de rezultate fals pozitive54 este important de identificat valorile folosite la definiţia HTP, estimate prin TTE. Valorile PSVD la subiecţii sǎnǎtoşi au fost bine caracterizate. Într-o populaţie de bǎrbaţi şi femei cu vârsta între 1-89 ani, PSVD a fost raportatǎ ca 28 ± 5 mm Hg (interval 15-57 mm Hg). PSVD creşte cu vârsta şi indexul de masǎ corporalǎ55. Conform acestor date, HTP uşoarǎ poate fi definitǎ ca valori ale PAPs între 36-50 mm Hg sau o velocitate de repaus a regurgitaţiei tricuspidiene de 2,83,4 m/sec (presupunând o valoare normalǎ a PAD de 5 mm Hg). Trebuie reţinut cǎ şi cu aceastǎ definiţie ne putem aştepta la un numǎr de rezultate fals pozitive, în special la subiecţii vârstnici, astfel cǎ este necesarǎ confirmarea prin cateterism cardiac drept la pacienţii simptomatici (clasa funcţionalǎ II-III NYHA). La pacienţii asimptomatici (clasa funcţionalǎ I NYHA) trebuie exclusǎ boala de ţesut conjunctiv, iar ecocardiografia se repetǎ peste 6 luni. Nivelul definit de PSVD crescutǎ nu stabilieşte valorile de la care creşterea PSVD este importantǎ din punct de vedere clinic, este predictivǎ pentru consecinţele ulterioare şi/sau necesitǎ tratament specific. De asemenea, trebuie avutǎ în vedere posibilitatea de rezultate fals negative la examenul ecocardiografic Doppler în cazurile de înaltǎ suspiciune clinicǎ56. Parametrii adiţionali ecocardiografici sunt importanţi pentru confirmarea diagnosticului şi evaluarea severitaţii HTP : dimensiunea şi funcţiile VD şi VS, anomaliile valvelor mitralǎ, tricuspidǎ, pulmonarǎ, caracteristici de umplere ale VS şi ejecţie a VD, dimensiunile venei cave inferioare, prezenţa şi mǎrimea lichidului pericardic.57,58 În afara identificǎrii HTP, TTE permite diagnosticul diferenţial al posibilelor cauze şi iniţierea fazelor III şi IV din procesul diagnostic. TTE poate diagnostica anomalii miocardice sau valvulare ale cordului stâng responsabile de hipertensiunea venoasǎ pulmonarǎ (Clasa Clinicǎ 2) şi bolile congenitale cardiace cu şunt sistemico-pulmonar (Clasa Clinicǎ 1.3.2). Injectarea intravenoasǎ de substanţǎ de contrast salinǎ ajutǎ la identificarea unui foramen ovale patent sau a unui mic defect septal atrial tip sinus venos, ce pot fi trecute cu vederea la examinarea TTE standard. Ecocardiografia transesofagianǎ (TEE) este rar necesarǎ, fiind utilizatǎ pentru confirmarea prezenţei şi estimarea exactǎ a dimensiunilor unor mici defecte septale atriale.
Identificarea clasei clinice de HTP Urmǎtorul pas dupǎ detectarea HTP este identificarea clasei clinice, conform clasificǎrii de la
Veneţia (Tabel 1)1. Aceasta se va realiza prin utilizarea unor teste obligatorii precum TTE (dupǎ cum a fost explicat mai sus), teste funcţionale respiratorii (inclusiv gazometria sângelui arterial) şi scintigrafie pulmonarǎ de ventilaţie şi perfuzie (V/Q). Dacǎ este necesar, se pot efectua teste adiţionale, cum ar fi tomografia computerizatǎ (CT) de înaltǎ rezoluţie, CT spiral şi angiografia pulmonarǎ.

Testele funcţionale pulmonare şi gazometria arterialǎ Testele funcţionale arteriale şi gazometria arterialǎ pot identifica contribuţia unor boli ale parenchimului pulmonar sau ale cǎilor aeriene inferioare. Pacienţii cu HTP prezintǎ scǎderea capacitǎţii de difuziune a CO (de obicei la 40-80% din valoarea predictivǎ), precum şi reducerea uşoarǎ-moderatǎ a volumelor pulmonare. Presiunea arterialǎ a oxigenului (PaO2) este normalǎ sau uşor scǎzutǎ, în timp ce presiunea arterialǎ a CO2 (Pa CO2) este scǎzutǎ, ca rezultat al hiperventilaţiei alveolare. Boala pulmonarǎ cronicǎ obstructivǎ, cauzǎ de HTP hipoxicǎ, este diagnosticatǎ pe baza evidenţierii obstrucţiei ireversibile a cǎilor aeriene, de obicei prin mǎsurarea volumului expirator maxim într-o secundǎ (FEV1, VEMS). Aceşti pacienţi au de obicei PaCO2 normalǎ sau crescutǎ, odatǎ cu limitarea fluxului respirator, creşterea volumelor reziduale şi reducerea capacitǎţii de difuziune a CO. Emfizemul este acum diagnosticat utilizând CT de înaltǎ rezoluţie. Scǎderea volumelor pulmonare, împreunǎ cu scǎderea capacitǎţii de difuziune a CO, poate indica diagnosticul de boalǎ pulmonarǎ interstiţialǎ. Din nou, CT de înaltǎ rezoluţie este principala metodǎ de estimare a severitǎţii bolii pulmonare interstiţiale60. Dacǎ este suspicionatǎ clinic, screening-ul oximetriei nocturne şi polisomnografia vor exclude apneea obstructivǎ de somn şi desaturaţia nocturnǎ.

Scintigrafia pulmonarǎ de ventilaţie şi perfuzie
(V/Q)
În HTP, scintigrafia pulmonarǎ V/Q poate fi complet normalǎ. Totuşi, investigaţia poate evidenţia mici defecte de perfuzie periferice, nesegmentare. Aceste defecte sunt normal ventilate, ceea ce reprezintǎ un dezechilibru ventilaţie-perfuzie. Scintigrafia pulmonarǎ V/Q reprezintǎ o metodǎ diagnosticǎ pentru HTP tromboembolicǎ (CTEPH, Clasa 4)61. În CTEPH defectele de perfuzie se gǎsesc de obicei în regiuni lobare şi segmentare. Întrucât aceste arii sunt normal ventilate, defectele de perfuzie nu se potrivesc cu cele de ventilaţie. Scintigrafia V/Q are o sensibilitate de 90-100% şi o specificitate de 94-100% pentru diferenţierea CTEPH de HTP idiopaticǎ61. De reţinut cǎ, defecte de perfuzie asemǎnǎtoare se întâlnesc şi în boala veno-ocluzivǎ. Aceşti pacienţi necesitǎ investigaţii suplimentare (vezi secţiunea de CT de înaltǎ rezoluţie). La pacienţii cu boalǎ pulmonarǎ parenchimatoasǎ, defectele de perfuzie se suprapun pe defectele de ventilaţie.

CT pulmonarǎ de înaltǎ rezoluţie Aceastǎ metodǎ oferǎ detalii asupra parenchimului pulmonar şi uşureazǎ diagnosticul de emfizem şi boalǎ pulmonarǎ interstiţialǎ. Prezenţa unor modificǎri interstiţiale asemenǎtoare celor din insuficienţa ventricularǎ stângǎ, cum ar fi opacifieri centrale, difuze, ‘în sticlǎ-matǎ’ şi îngroşarea septurilor interlobulare sugereazǎ boalǎ venoocluzivǎ ; modificǎri suplimentare sunt reprezentate de limfadenopatii, pleurezie sau pahipleuritǎ62. Îngroşarea
difuzǎ bilateralǎ a septurilor interlobare şi prezenţa de opacitǎţi mici, nodulare, centrolobulare, slab circumscrise, sugereazǎ hemangiomatoza capilarǎ pulmonarǎ.

CT spiral de contrast, angiografia pulmonarǎ şi rezonanţa magneticǎ nuclearǎ CT spiral este o metodǎ indicatǎ la pacienţii cu HTP la care scintigrafia pulmonarǎ V/Q evidenţiazǎ defecte de perfuzie subsegmentare, cu ventilaţie normalǎ, deci cu dezechilibru ventilaţie – perfuzie. Poate evidenţia modificǎrile tromboembolice pulmonare cronice: ocluzia completǎ a arterelor pulmonare, defecte de umplere excentrice, recanalizǎri sau stenoze.63,64 Angiografia pulmonarǎ este încǎ necesarǎ la pacienţii cu trombembolism pulmonar cronic, pentru a identifica acele cazuri ce pot beneficia de endarterectomie61. Angiografia pulmonarǎ are acurateţe mai mare în identificarea obstrucţiilor distale şi este indicatǎ în cazurile în care CT spiralǎ cu contrast nu oferǎ date suficiente dacǎ existǎ suspiciunea de CTEPH. Procedura poate fi efectuatǎ în siguranţǎ de echipe experimentate, chiar şi la pacienţii cu HTP severǎ. Detalii tehnice utile sunt folosirea substanţei de contrast moderne, injectarea selectivǎ în ramul stâng şi cel drept, obţinerea de secţiuni multiple. Rezonanţa magneticǎ nuclearǎ este folositǎ din ce în ce mai mult la pacienţii cu HTP, pentru evaluarea modificǎrilor patogenice şi funcţionale ale circulaţiei pulmonare şi ale cordului.63 Este necesarǎ însǎ experienţa suplimentarǎ înainte de introducerea metodei în evaluarea de rutinǎ a pacienţilor cu HTP.
Evaluarea HTP arteriale (tip, capacitate de efort, hemodinamicǎ)

Odatǎ încadratǎ hipertensiunea pulmonarǎ în clasa clinicǎ 1 (de tip arterial), sunt necesare şi investigaţii suplimentare pentru identificarea tipului de HTP, evaluarea capacitǎţii de efort şi a hemodinamicii.

Teste sanguine şi imunologice Sunt necesare evaluarea de rutinǎ hematologicǎ şi biochimicǎ, precum şi testarea funcţiei tiroidiene. Trebuie efectuat screening-ul trombofiliilor, inclusiv anticorpii antifosfolipidici (anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinǎ). Bolile de ţesut conjunctiv sunt diagnosticate iniţial pe criterii clinice şi de laborator, astfel cǎ testarea autoimunitǎţii constǎ în evaluarea anticorpilor antinucleari, inclusiv anticorpi anti-centromeri, anti SCL70 şi RNP. O treime din pacienţii cu HTP idiopaticǎ prezintǎ titruri crescute de anticorpi antinucleari (≤1:80)65. Pacienţii cu anticorpi antinucleari în titruri mult crescute şi/sau cu suspiciune clinicǎ de boalǎ de ţesut conjunctiv necesitǎ evaluǎri serologice ulterioare şi consult reumatologic. De asemenea, la toţi pacienţii trebuie fǎcut, cu consimţǎmântul acestora, testarea serologicǎ pentru HIV.

Ecografia abdominalǎ Ciroza hepaticǎ şi/sau hipertensiunea portalǎ pot fi relativ uşor excluse prin ecografia abdominalǎ. Examinarea Doppler color permite şi diferenţierea între hipertensiunea portalǎ pasivǎ (datoratǎ insuficienţei cardiace drepte) şi hipertensiunea portalǎ determinatǎ de creşterea gradientului venos transhepatic, asociat cu ciroza hepaticǎ. Utilizarea substanţelor de contrast pot îmbunǎtǎţi diagnosticul.66 Hipertensiunea portalǎ poate fi confirmatǎ prin detectarea
unui gradient crescut între presiunea din capǎtul liber şi ocluzionat al venelor hepatice, în timpul cateterismului cordului drept (vezi secţiunea Hipertensiunea portopulmonarǎ).67

Capacitatea de efort Evaluarea capacitǎţii de efort la pacienţii cu HTP reprezintǎ un important mijloc de evaluare a severitǎţii bolii68,69 şi a eficacitǎţii tratamentului.70,71 Cele mai frecvent utilizate teste pentru HTP sunt testul de mers de 6 minute şi testul de efort cardiopulmonar cu mǎsurarea schimburilor gazoase. Testul de mers de 6 minute se realizeazǎ simplu şi nu costǎ72. Are valoare predictivǎ pentru supravieţuirea pacienţilor cu HTP idiopaticǎ şi se coreleazǎ invers proporţional cu clasa funcţionalǎ NYHA.68 Testul se combinǎ de obicei cu scorul Borg de evaluare subiectivǎ a dispneei în timpul exerciţiului. Reducerea saturaţiei în oxigen > 10% în timpul testului creşte riscul de mortalitatea de 2,9 ori pe o perioadǎ medie de urmǎrire de 26 luni.73 Testul de mers de 6 minute este obiectivul primar tradiţional la majoritatea studiilor clinice caz-control efectuate la pacienţii cu HTP.70 Testul de efort cardiopulmonar (CPET) permite mǎsurarea ventilaţiei şi schimburilor gazoase pulmonare în timpul testului de efort, furnizând informaţii adiţionale fiziopatologice. Pacienţii cu HTP prezintǎ reducerea VO2, atât valoarea maximǎ, cât şi rata de creştere raportatǎ la rata de creştere a exerciţiului, se reduce pragul anaerobic, cresc, de asemenea, VE şi VCO2, semn de ineficienţǎ ventilatorie.69 Valoarea maximǎ VO2 este factor de prognostic la pacienţii cu HTP.69 CPET a fost utilizat în multe studii multicentrice recente, dar nu a confirmat îmbunǎtǎţirile observate la testul de mers de 6 minute74,75. O posibilǎ explicaţie ar fi cǎ CPET este mai dificil de efectuat tehnic, astfel cǎ rezultatele sale pot fi influenţate de experienţa diferitelor centre. O altǎ explicaţie ar fi lipsa sensibilitǎţii CPET în ceea ce priveşte evaluarea rǎspunsului la tratament, care afecteazǎ mai puţin exerciţiile maximale decât pe cele submaximale.

Hemodinamica Cateterismul cardiac este necesar pentru a cofirma diagnosticul de HTP, pentru a evalua severitatea afectǎrii hemodinamice şi pentru a testa vasoreactivitatea circulaţiei pulmonare. Urmǎtorii parametrii trebuiesc evaluaţi: frecvenţa cardiacǎ, PAD, PAP (sistolicǎ, diastolicǎ şi medie), presiunea capilarǎ pulmonarǎ blocatǎ (PCB), debitul cardiac (prin termodiluţie, sau metoda Fick în cazul şunturilor sistemico –pulmonare), presiunea arterialǎ, rezistenţa vascularǎ sistemicǎ şi pulmonarǎ, saturaţia arterialǎ şi venoasǎ ( şi saturaţia sanguinǎ în vena cavǎ superioarǎ în cazul şunturilor stânga-dreapta). Hipertensiunea arterialǎ pulmonarǎ este definitǎ ca o PAPm > 25 mmHg în repaus sau > 30 mmHg la efort, de o PCB < 15 mmHg şi de o RVP > 3 mmHg/l/min (unitǎţi Wood). Cataterismul cavitǎţilor cardiace stângi este necesar în cazurile rare în care nu se poate obţine o PCB. Confirmarea diagnosticului prin cateterism cardiac drept este necesar în cazul pacienţilor simptomatici (clasa II sau III NYHA) cu HTP uşoarǎ la evaluarea ecocardiograficǎ Doppler pentru a diagnostica pacienţii ce necesitǎ proceduri diagnostice şi terapeutice suplimentare. Evaluarea PCB poate asigura distincţia între hipertensiunea pulmonarǎ arterialǎ sau venoasǎ la pacienţi cu afectare cardiacǎ stângǎ concomitentǎ.
Cateterismul cardiac drept este important şi la pacienţii cu HTP moderatǎ sau severǎ deoarece parametrii hemodinamici au relevanţǎ prognosticǎ.2 Creşterea PAD, a PAP medii şi scǎderea debitului cardiac şi a saturaţiei O2 în venele centrale identificǎ pacienţii cu HTP idiopaticǎ ce au prognosticul cel mai rezervat. Parametrii hemodinamici au fost folosiţi pentru a estima evoluţia naturalǎ a HTP idiopatice la un pacient, prin folosirea unei ecuaţii2 de predicţie care a fost de asemenea folositǎ la evaluarea efectelor pe termen lung a noilor tratamente.76-78 Totuşi, aceastǎ formulǎ a fost determinatǎ prin urmǎrirea unor pacienţi aflaţi pe terapie convenţionalǎ şi urmǎriţi în urmǎ cu 15 -20 de ani, iar aceşti pacienţi ar putea sǎ nu reprezinte un grup de control corect pentru populaţia cu HTP actualǎ. Studiile nerandomizate au sugerat cǎ administrarea pe termen lung a blocanţilor canalelor de calciu (BCC) prelungeşte supravieţuirea numai la pacienţii care au rǎspuns vasodilatator acut.79 Este în general acceptat cǎ pacienţii care ar putea beneficia de tratamentul pe termen lung cu BCC pot fi identificaţi print-un test vasodilatator în timpul cateterismului.80 Totuşi s-a propus sǎ se considere ca sigur beneficǎ terapia cu BCC dacǎ (1) existǎ un rǎspuns pozitiv la testul de vasodilataţie pulmonarǎ şi (2) existǎ confirmarea unui rǎspuns susţinut la tratamentul îndelungat cu BCC.81 Testul la vasodilatatoare trebuie efectuat numai folosind vasodilatatoare pulmonare cu acţiune scurtǎ şi trebuie efectuat la momentul evaluǎrii iniţiale prin cateterism într-un centru cu experienţǎ pentru a minimiza riscurile potenţiale82. La ora actualǎ se folosesc urmǎtorii agenţi: prostaciclina i.v. sau adenozina i.v. sau oxid nitric inhalator83,84. Timpul de înjumǎtǎţire, dozele şi durata administrǎrii acestor compuşi sunt descrise în Tabelul 5. Un test acut pozitiv al vasoreactivitǎţii pulmonare (positive acute responders) este definit prin scǎderea cu cel puţin 10 mmHg a presiunii pulmonare medii cu ajungerea la o valoare absolutǎ a presiunii pulmonare medii sub 40 mmHg, asociatǎ cu menţinerea sau creşterea debitului cardiac11,81,85. În general numai 10-15 % dintre HTP idiopatice vor respecta aceste criterii.81,83 Pacienţi care au un test acut pozitiv sunt cei mai probabili sǎ demonstreze un rǎspuns susţinut la terapia îndelungatǎ cu doze mari de BCC şi sunt singurii pacienţi care pot fi trataţi în siguranţǎ cu acest tip de terapie. Un tratament empiric cu BCC fǎrǎ un test de determinare a vasoreactivitǎţii acute este contraindicat datoritǎ posibilitǎţii apariţiei unor efecte adverse severe. Pacienţii cu rǎspuns pozitiv îndelungat la tratamentul cu doze înalte de BCC sunt definiţi ca acei pacienţi aflaţi în clasa funcţionalǎ I sau II NYHA cu parametrii hemodinamici aproape normali dupǎ câteva luni de tratament numai cu BCC. Numai jumǎtate din pacienţii cu HTP idiopaticǎ şi test acut pozitiv au un rǎspuns pozitiv îndelungat81 la tratamentul cu BCC şi numai aceşti pacienţi pot continua terapia unimedicamentoasǎ cu BCC. Valoarea testului de vasoreactivitate acutǎ şi a tratamentului îndelungat cu BCC la pacienţii cu HTP asociatǎ cu alte boli, cum ar fi bolile de ţesut conjuctiv sau bolile congenitale cardiace, este mai puţin evidentǎ comparativ cu HTP idiopaticǎ.81,86 Totuşi, experţii recomandǎ ca în aceste cazuri sǎ se efectueze un test de vasoreactivitate acutǎ şi sǎ se urmǎreascǎ eficienţa unui tratament îndelungat cu BCC.

Biopsia pulmonarǎ.
Biopsia pulmonarǎ deschisǎ sau prin toracoscopie are un grad de morbiditate şi mortalitate ridicat. Datoritǎ unei probabilitǎţi mici de schimbare a diagnosticului şi tratamentului, biopsia de rutinǎ este descurajatǎ.

Tabelul 5. Tipul administrǎrii, timpul de înjumǎtǎţire, dozele, ritmul de creştere şi durata de administrare al celor mai folosite substanţe folosite pentru testarea vasoreactivitǎţii pulmonare.
Medicament Tipul administrǎrii
Timp de înjumǎtǎţire
Dozea Ritmul de creştereb Durata de administrarec Epoprostenol Intravenous 3 minute 2-12 ng/kg/min 2 ng/kg/min 10 minute Adenosine Intravenous 5-10 secunde 50-350 μg/kg/min 50 μg/kg/min 2 minute Oxid nitric Inhalator 15-30 secunde 10-20 ppm 5 minuted a doza iniţialǎ şi doza maximǎ sugeratǎ b nivelul de creştere c durata de administrare la fiecare treaptǎ d pentru NO se recomandǎ o singurǎ administrare, cu doza în intervalul precizat

Tabelul 6. Elemente prognostice la pacienţii cu hipertensiune arterialǎ pulmonarǎ idiopaticǎ Parametrii clinici Clasa funcţionalǎ NYHA. Clasa funcţionalǎ NYHA de-a lungul tratamentului cu epoprostenol Istoric de insuficienţǎ cardiacǎ dreaptǎ

Capacitatea de efort Testul de mers 6 minute Testul de mers 6 minute dupǎ tratament cu epoprostenol Consumul maxim de O2 (VO2)
Parametrii ecocardiografici Revǎrsat pericardic Dimensiunea atriului stang Indexul de eccentricitate a ventriculului stâng Indicele Doppler al ventriculului drept ( Tei )

Hemodinamica Presiunea atrialǎ dreaptǎ Presiunea atrialǎ medie pulmonarǎ Debitul cardiac Saturaţia cu oxigen a sângelui venos Testare pozitivǎ la testul de vasoreactivitate pulmonarǎ. Scǎderea rezistenţei vasculare pulmonare cu cel puţin 30% dupǎ tratamentul cu 3 luni cu epoprostenol

Teste paraclinice Hiperuricemie Nivelul peptidului natriuretic atrial Nivelul peptidului natriuretic atrial dupǎ trei luni de tratament cu epoprostenol Nivelul troponinei , în special nivelul persistent Norepinefrina plasmaticǎ Endotelina -1 plasmaticǎ
Evaluarea severitǎţii

Mai mulţi parametri s-au demonstrat a avea un rol în determinarea prognosticului la pacienţii cu HTP idiopaticǎ.71 În schimb, la pacienţii cu HTP asociatǎ cu boli reumatismale, cu şunturi cardiace stânga-dreapta, infecţia HIV sau cu hipertensiunea portalǎ existǎ foarte puţinǎ informaţie privind prognosticul. În aceste circumstanţe, factorii adiţionali pot contribui la prognosticul general. De fapt, HTP asociat cu bolile reumatismale are un prognostic mai sever faţǎ de HTP idiopaticǎ, iar pacienţii cu HTP asociatǎ cu şunturi congenitale stânga-dreapta au o progresie mai lentǎ faţǎ de pacienţii cu HTP idiopaticǎ.
În practicǎ, valoarea prognosticǎ a unei singure variabile poate sǎ fie mai micǎ decât mai multe variabile concordante (Tabel 6).

Parametrii clinici

Printre parametrii clinici, clasa funcţionalǎ NYHA are o valoare prognosticǎ sigurǎ la pacienţii cu HTP idiopaticǎ aflaţi în tratament convenţional.2 Acestǎ valoare prognosticǎ este conservatǎ când clasa funcţionalǎ NYHA este evaluatǎ înainte sau dupǎ 3 luni de tratament cu epoprostenol.77,87 Istoricul de insuficienţǎ cardiacǎ dreaptǎ înainte de iniţierea tratamentului cu epoprostenol are o
valoare prognosticǎ negativǎ.87 Clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sǎnǎtǎţii (OMS) propusǎ la Evian este o adaptare a sistemului NYHA pentru HTP şi mulţi clinicieni folosesc ambele clasificǎri care sunt aproape identice (Tabelul 7)11,12.

Capacitatea de efort

Mai mulţi autori au arǎtat cǎ testul de mers de 6 minute are o valoare prognosticǎ mare în HTP: Miyamoto et al.68 au arǎtat cǎ pacienţii cu HTP idiopaticǎ care merg mai puţin de 332 m au o ratǎ a supravieţuirii mai micǎ semnificativ faţǎ de pacienţii care merg mai mult. Într-un alt studiu a fost demonstrat cǎ existǎ o scǎdere a riscului de deces cu 18% pentru fiecare 50 de metri parcurşi de pacienţii cu HTP idiopaticǎ73. Datele preliminare au arǎtat cǎ desaturarea arterialǎ cu cel puţin 10% în timpul testul de mers de 6 minute creşte riscul mortalitǎţii de 2.9 ori de-a lungul unei perioade de urmǎrire de 26 de luni73. Pacienţii în clasa funcţionalǎ NYHA III sau IV care merg mai puţin de 250m înainte de iniţierea tratamentului cu epoprostenol sau mai puţin de 380m dupǎ trei luni de tratament cu
epoprostenol au un prognostic mai rezervat comparativ cu pacienţii care merg mai mult.87 Valoarea absolutǎ a diferenţei între distanţele parcurse dupǎ testul de mers de 6 minute înainte şi dupǎ epoprostenol nu are valoare prognosticǎ. Un VO2 maxim < 10.4 ml/kg/min calculate prin test de efort cardiopulmonar este corelat cu un prognostic sever la pacienţii cu HTP.69

Parametrii ecocardiografici

Prezenţa şi dimensiunea revǎrsatelor pericardice evaluate prin TTE are o relevanţǎ prognosticǎ clarǎ la pacienţii cu HTP idiopaticǎ88,89. De asemenea dimensiunile atriului drept şi indexul de excentricitate al ventriculului stâng sunt factori de prognostic pentru pacienţii cu HTP idiopaticǎ89. Indicele Doppler al ventriculului drept90, Tei index, este o variabilǎ care evalueazǎ funcţia sistolicǎ şi diastolicǎ a ventricului drept şi are o valoare prognosticǎ certǎ.91


Tabelul 7 Clasificarea NYHA/OMS a statusului funcţional al pacienţilor cu hipertensiune pulmonarǎ Clasa Descriere I Pacienţi cu hipertensiune pulmonarǎ la care nu existǎ o limitare a capacitǎţii de efort; activitatea fizicǎ obişnuitǎ nu determinǎ dispnee, fatigabilitate, durere toracicǎ sau presincopǎ II Pacienţi cu hipertensiune pulmonarǎ la care existǎ o limitare uşoarǎ a capacitǎţii de efort; nu existǎ simptomatologie de repaus, iar activitatea fizicǎ obişnuitǎ determinǎ dispnee, fatigabilitate, durere toracicǎ sau presincopǎ III Pacienţi cu hipertensiune pulmonarǎ la care existǎ o limitare marcatǎ a capacitǎţii de efort; nu existǎ simptomatologie de repaus, iar activitatea fizicǎ mai puţin decât obişnuitǎ determinǎ dispnee, fatigabilitate, durere toracicǎ sau presincopǎ IV Pacienţi cu hipertensiune pulmonarǎ care nu sunt capabili sǎ efectueze activitate fizicǎ şi care pot avea semne de insuficienţǎ cardiacǎ dreaptǎ în repaus, dispneea şi/sau fatigabilitatea pot sǎ fie prezente în repaus şi aceste simptome sunt crescute de orice activitate fizicǎ.


Hemodinamica Creşterea PAD şi PAP în repaus, scǎderea debitului cardiac şi scǎderea saturaţiei O2 venose, identificǎ pacienţii cu HTP idiopaticǎ cu prognostic rezervat. Pacienţii cu un test al vasoreactivitǎţii pozitiv au un prognostic mai bun decât pacienţii nonresponders.79,83,92 La analiza univariatǎ, parametrii hemodinamici asociaţi cu prognosticul cel mai rezervat la pacienţii cu HTP idiopaticǎ trataţi cu epoprostenol au fost: PAD > 12 mmHg, şi presiunea pulmonarǎ arterialǎ medie < 65 mmHg87, chiar dacǎ acest marker final nu a fost confirmat şi de alte studii77. Dupǎ 3 luni de epoprostenol, o scǎdere a RVP < 30 % faţǎ de nivelul de referinţǎ este asociatǎ cu un prognostic rezervat.87

Teste sangvine Hiperuricemia apare cu o frecvenţǎ crescutǎ la pacienţii cu HTP şi se coreleazǎ cu PAD şi cu o creştere a mortalitǎţii în HTP idiopaticǎ 93. Brain natriuretic peptide (BNP) este crescut în suprasolicitarea de presiune a ventriculului drept şi se coreleazǎ cu severitatea disfuncţiei ventriculare drepte şi mortalitatea în HTP94. Şi alţi mediatori neurohormonali se coreleazǎ cu supravieţuirea ; de exemplu norepinefrina95 şi ET196. Mai recent nivelul troponinei97 atât la începutul tratamentului, cât şi dupǎ atingerea terapiei optime se coreleazǎ cu supravieţuirea.

Tabel 8 Nivele de evidenţǎ a eficacitǎţii Dovezi de nivel A Dovezi de nivel B
Dovezi de nivel C
Date provenite din mai multe studii clinice randomizate sau metaanalize Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau mai multe studii mari, nerandomizate Consensul de opinie al experţiolor şi/sau studii mici, studii retropective, registre

Tabel 9 Clase de recomandare Clasa I
Clasa II
Condiţii pentru care existǎ dovezi şi/sau acordul unanim asupra beneficiului şi eficienţei unei proceduri diagnostice sau tratament Condiţii pentru care dovezile sunt contradictorii sau existǎ o divergenţǎ de opinie privind
Clasa IIa Clasa IIb Clasa III*
utilitatea/eficacitatea tratamentului Dovezile/opiniile pledeazǎ pentru beneficiu/eficienţǎ Beneficiul/eficienţa sunt mai puţin concludente Condiţii pentru care existǎ dovezi şi/sau acordul unanim cǎ tratamentul nu este util/eficient, iar în unele cazuri poate fi chiar dǎunǎtor * Utilizarea Clasei III este descurajatǎ de ESC


Tabelul 10 Gradul de recomandare şi nivelul de evidenţǎ pentru eficacitate în hipertensiunea arterialǎ pulmonarǎ idiopaticǎ Grad de recomandare Tratament I IIa IIb Nivel de evidenţǎ Mǎsuri generale X C Anticoagulante orale a X C Diuretice X C Digoxin X C Oxigen b X C Blocante canale de calciu c X C Epoprostenol X A Treprostinil X B Iloprost (inhalator) X B Iloprost (intravenous) X C Beraprost X B Bosentan X d A Sitaxsentan e B Ambrisentan e C Sildenafil X d A Terapie mixta X C Septostomie atrialǎ cu balon X C Transplant plǎmân X C a IIa pentru HTPI, IIb pentru alte condiţii HTP b dacǎ saturaţia cu O2 arterial < 90% c numai la pacienţi cu test pozitiv la testul vasoreactivitǎţii, I pentru HTPI, IIb pentru alte condiţii HTP d IIa în clasa NYHA IV e aceste droguri sunt disponibile numai în trialuri, şi ca urmare nu este disponibil nici un grad de recomandare.

Tabelul 11 Modalitǎţi de tratament în funcţie de aprobarea în fiecare ţarǎ Tratament Ţarǎ Etiologie Clasa NYHA/OMS Anticoagulante orale Digoxin Oxigen Blocante ale canalelor de calciu Epoprostenol Europa A USA , Canada
HTPI HTPI şi HTP din colagenoze III-IV III-IV
Treprostinil USA HTP II-III-IV Iloprost (inhalator) Uniunea Europeanǎ Australia HTPI HTPI, HTP din colagenoze şi HTP cronicǎ tromboembolicǎ III III-IV Iloprost (intravenous) Noua Zeelandǎ HTP III-IV Beraprost Japonia, Coreea HTPI II-III-IV Bosentan Uniunea Europeanǎ USA, Canada HTP B HTP III III-IV Sitaxsentan Ambrisentan Sildenafil Septostomie atrialǎ cu balon Transplant de plǎmân A epoprostenolul nu este aprobat de Agenţia Europeanǎ a Medicamentului (EMA), dar este aprobat în diferite ţǎri europene B eficienţa a fost demonstratǎ în HTPI şi HTP din colagenoze dar fǎrǎ boalǎ pulmonarǎ semnificativǎ interstiţialǎ

Tratamentul
Tratamentul HTP a fost tradiţional caracterizat de opţiuni puţine şi dificile98. Recent, observǎm schimbǎri dramatice de la progresul lent al ultimelor decenii la numǎrul remarcabil de trialuri randomizate desfǎşurate în ultima decadǎ. De asemenea, am moştenit diferite terapii medicamentoase care sunt general acceptate ca fiind eficiente (anticoagulante orale, oxigen, BCC) deşi nu sunt demonstrate de trialuri şi nu sunt formal aprobate de agenţiile reglatoare ca indicaţii pentru terapia HTP. Obiectivul acestei secţiuni este sǎ revizuiascǎ fiecare formǎ de terapie în acord cu clasificarea Nivelului de Evidenţǎ recomandat de Comitetul pentru Ghiduri Clinice al Societǎţii Europene de Cardiologie16. De asemenea, vom descrie şi Gradul de Recomandare16 al fiecǎrei forme terapeutice, inclusiv acelea care nu au fost testate în trialuri, ca anticoagulantele orale, oxigenul, BCC, septostomia atrialǎ cu balon, şi/sau transplantul pulmonar. De asemenea vom descrie informaţii specifice referitoare la fiecare ţarǎ. În final este propus un algoritm de tratament85 bazat pe dovezi care poate fi folosit ca un ghid al fiecǎrei forme de terapie.

Introducere pentru nivelul de evidenţǎ şi gradul recomandǎrii

Sistemul de gradare pentru Nivelul de Evidenţǎ se bazeazǎ pe un numǎr de trialuri randomizate favorabile pentru un plan terapeutic specific16 (Tabelul 8) şi a fost adaptat pentru cerinţele specifice unei boli rare. Singura diferenţǎ a fost cǎ nu am inclus în categoria B studiile nerandomizate, deoarece toate aceste studii în HTP sunt mai degrabǎ mici şi ca urmare au fost incluse în categoria C. În categoria B am inclus trialuri multiple randomizate cu rezultate heterogene deoarece aceastǎ situaţie se poate întâmpla (şi s-a întâmplat) iar aceastǎ definiţie este mai cuprinzǎtoare, chiar dacǎ rezultatul final este cǎ un singur trial randomizat a avut rezultat pozitiv. Acestǎ analizǎ a luat în considerare studiile şi trialurile randomizate privind HTP ce au fost publicate în jurnale de circulaţie internaţionalǎ şi prezentate la întruniri majore recente. Sistemul de gradare pentru Nivelul de evidenţǎ bazat pe numǎrul de trialuri randomizate prezintǎ unele limitari care trebuie sǎ fie cunoscute şi posibil corectate99. De fapt, nivelul de evidenţǎ se poate schimba în timp ce apar studii adiţionale. De asemenea, sistemul de gradare nu se adreseazǎ mǎrimii studiului, de vreme ce un studiu mic are aceeaşi greutate cu un studiu mare. De asemenea, Nivelul de Evidenţǎ pentru eficacitate nu trebuie confundat cu Nivelul de Eficacitate Clinicǎ, care depinde de efectul farmacodinamic net al substanţelor şi de posibilele efecte adverse. De exemplu, o strategie de tratament cu rezultate mai bune dar cu un singur trial randomizat este desemnatǎ cu B sau C spre deosebire de un tratament cu rezultate mai slabe şi efecte adverse majore dar care a fost evaluate în mai multe trialuri deci va fi desemnat cu A. A şadar Gradul de Recomandare (Tabelul 9) a fost bazat pe Nivelul de Eficienţǎ Clinicǎ care este aşteptat de la procedura terapeuticǎ. Nici un grad de recomandare nu este alocat pentru medicamente care sunt disponibile numai pentru pacienţii încadraţi într-un trial clinic. Statusul de aprobare specific fiecǎrei ţǎri şi eticheta fiecǎrui compus este evidenţiatǎ în tabelul 11.

Mǎsuri generale M ǎsurile generale includ strategii terapeutice ce limiteazǎ impactul negativ al unor circumstanţe externe asupra pacienţilor cu HTP. Ca şi pentru alte condiţii clinice, aceste recomandǎri nu au fost testate ştiinţific, indicarea acestora bazându-se pe opinia experţilor. Gradul recomandǎrii = IIa; Nivelul de Evidenţǎ = C. Activitatea fizicǎ – Nu este clar dacǎ activitatea fizicǎ poate avea un impact negativ asupra evoluţiei HTP. Totuşi simptomele potenţial periculoase ca dispneea severǎ, sincopa sau durerea toracicǎ, trebuie sǎ fi evitate. Activitatea fizicǎ trebuie menţinutǎ la un nivel asimptomatic pentru a menţine condiţionarea adecvatǎ a musculaturii scheletice. Activitatea fizicǎ dupǎ mese şi la temperaturi extreme trebuie evitatǎ. Ajustarea adecvatǎ a activitǎţii fizice zilnice poate sǎ îmbunǎtǎţeascǎ calitatea vieţii şi sǎ reducǎ frecvenţa simptomelor. C ǎlǎtoriile şi altitudinea. Hipoxia poate sǎ agraveze vasoconsticţia pulmonarǎ şi este recomandat sǎ se evite expunerea la hipoxia hipobaricǎ care apare la altitudini între 1500 si 2000m. Aeronavele comerciale sunt presurizate la o altitudine echivalentǎ între 1600 – 2500m şi terapia cu oxigen suplimentar la pacienţii cu HTP este recomandatǎ. Înainte de planificarea cǎlǎtoriei trebuie cǎutate informaţii referitoare la locaţia clinicilor cu experienţǎ în HTP. Prevenirea infecţiilor. Pacienţii cu HTP sunt susceptibili la dezvoltarea pneumoniei care este cauza de deces în 7 % din cazuri. Infecţiile pulmonare sunt prost tolerate şi trebuie recunoscute şi tratate prompt. Se recomandǎ vaccinarea împotriva virusului gripal şi pneumoniei cu pneumococ. Orice febrǎ persistentǎ la pacienţii trataţi cu epoprostenol în perfuzie continuǎ cu cateter intevenos trebuie sǎ ridice suspiciunea unei infecţii la nivelul cateterului. Sarcina, terapia anticoncepţionalǎ şi terapia cu estrogeni postmenopauzǎ100 – Sarcina şi naşterea la pacientele cu HTP se însoţeşte de un risc crescut de deteriorare şi deces101,102. Chiar dacǎ sarcini cu final fericit au fost semnalate la pacientele cu HTP idiopaticǎ 103 se recomandǎ folosirea unei metode anticoncepţionale adecvate la pacientele fertile cu HTP. Existǎ un consens între ghidurile Colegiul American de Cardiologie şi Societǎţii Europene de Cardiologie care recomandǎ ca sarcina sǎ fie evitatǎ sau întreruptǎ la pacientele cu afecţiuni congenitale cianogene cardiace, cu HTP sau sindrom Eisenmenger. Consensul experţilor ESC privind managementul bolilor cardiovasculare în timpul sarcinii recunoaşte cǎ boala vascularǎ severǎ pulmonarǎ are o mortalitatea de 30-50%.104 Totuşi, nu existǎ un acord între specialişti privind modalitatea optimǎ a terapiei anticoncepţionale. Terapia contraceptivǎ hormonalǎ este marcatǎ de o creştere îngrijorǎtoare a activitǎţii procoagulante. Totuşi sunt disponibile tratamente hormonale cu un nivel scǎzut de estrogeni şi tratamentul concomitent cu anticoagulante orale poate sǎ limiteze riscul asociat acestor agenţi. De asemenea studii recente cu un numǎr mare de pacienţi au eşuat în a evidenţia o legǎturǎ între tratamentul contraceptiv şi dezvoltarea ulterioarǎ a HTP.105 Unii experţi recomandǎ folosirea preparatelor fǎrǎ estrogeni sau sterilizarea chirurgicalǎ sau mijloacele de barierǎ. Nu este clar dacǎ terapia cu estrogeni postmenopauzǎ este recomandatǎ sau nu. Probabil cǎ este recomandatǎ în cazul simptomelor de menopauzǎ intolerabile şi în conjuncţie cu anticoagularea.
Nivelul hemoglobinei – Pacienţii cu HTP sunt foarte sensibili la scǎderea nivelului hemoglobinei. Orice grad de anemie uşoarǎ trebuie sǎ fie prompt tratatǎ. Pe de altǎ parte, pacienţii cu hipoxie cronicǎ cum ar fi cei cu şunturi dreapta-stânga, tind sǎ dezvolte eritrocitozǎ însoţitǎ de creşterea nivelului hematocritului. În aceste circumstanţe, flebotomiile sunt indicate (vezi secţiunea privind Sindromul Eisenmenger) dacǎ hematocritul este peste 65% în cazul pacienţilor simptomatici (dureri de cap, confuzie), pentru a reduce efectele adverse ale hipervâscozitǎţii.106 Medicaţii concomitente – Este necesar a se evita medicamentele care interferǎ cu medicaţia anticoagulantǎ sau care cresc riscul sângerǎrilor gastro-intestinale. Chiar dacǎ antiinflamatoarele nonsteroidiene nu sunt asociate cu HTP105, folosirea acestora poate sǎ scadǎ filtrarea glomerularǎ la pacienţii cu debit cardiac scǎzut şi azotemie prerenalǎ. Medicaţia anorexigenǎ care a fost asociatǎ cu HTP nu mai este disponibilǎ pe piaţǎ. Efectele secundare ale unor generaţii noi de anorexigene dependente de serotoninǎ nu sunt cunoscute, dar nu existǎ rapoarte ale unei afectǎri vasculare pumonare pânǎ în prezent. Eficacitatea tratamentului cu IEC sau beta blocante pentru insuficienţa cardiacǎ cronicǎ biventricularǎ nu a fost confirmatǎ şi la pacienţii cu HTP107. De asemenea, folosirea empiricǎ a acestor tratamente chiar cu doze mici poate sǎ provoace efecte adverse severe ca hipotensiune sau insuficienţa cardiacǎ dreaptǎ, folosirea lor fiind descurajatǎ. Asistenţa psihologicǎ – Pacienţii cu HTP au o speranţǎ de viaţǎ medie de 40 de ani şi limitarea capacitǎţii de efort poate sǎ influenţeze considerabil stilul lor de viaţǎ. În plus, informaţii privind severitatea bolii pot fi obţinute din multiple surse non-profesionale. Astfel de surse pot sǎ nu fie recente sau pot fi confuze sau insuficient de explicite. Din acest motiv mulţi pacienţi cu HTP sunt afectaţi de grade variate de anxietate şi/sau depresie care pot avea un efect profund asupra calitǎţii vieţii. Rolul expertului în domeniul HTP este important în suportul pacientului cu informaţii adecvate, inclusiv în comunicarea veştilor proaste108 şi consultarea cu psihologul sau psihiatrul. De asemenea, grupurile de suport pentru pacienţi şi familiile lor coordonate de psihologi sau psihiatri sunt folositoare pentru a creşte înţelegerea şi acceptarea unor astfel de condiţii.109 Chirurgia de elecţie – Chiar dacǎ studiile referitoare la chirurgia planificatǎ nu existǎ, este de aşteptat ca riscul chirurgical sǎ fie ridicat la aceastǎ categorie de pacienţi. În plus, riscul ar trebui sǎ creascǎ în funcţie de clasa funcţionalǎ NYHA şi în cazul chirurgiei toracice şi abdominale. Nu este clar ce tip de anestezie sǎ fie recomandatǎ, dar probabil cǎ anestezia epiduralǎ este mai bine toleratǎ decât anestezia generalǎ. Anestezia generalǎ ar trebui efectuatǎ de anestezişti cu experienţǎ, cu suportul unui expert în HTP care sǎ decidǎ tratamentul cel mai eficient în cazul apariţiei de complicaţii. Pacienţii în tratament cu epoprostenol i.v. sau treprostinil subcutanat ar trebui sǎ aibǎ mai puţine probleme decât pacienţii cu tratament oral sau inhalator. Aceştia ar putea suferi din cauza dificultǎţilor în administrarea tratamentului cum ar fi anestezia generalǎ sau ventilaţia asistatǎ. În cazul în care se întrevede o perioadǎ lungǎ de retragere a tratamentului (mai mult de 12-24 de ore), se recomandǎ sǎ se administreze temporar tratament intravenos, ulterior revenindu-se la tratamentul oral. Tratamentul anticoagulant ar trebui întrerupt pentru o perioadǎ scurtǎ de timp şi profilaxia tromboflebitei venoase profunde se va efectua obligatoriu.
Tratament farmacologic
Tratamentul anticoagulant oral Raţiunea utilizǎrii tratamentului anticoagulant oral pentru tratamentul pacienţilor cu HTP are la bazǎ prezenţa factorilor de risc tradiţionali pentru trombembolismul venos ca: insuficienţa cardiacǎ şi stilul de viatǎ sedentar precum şi evidenţierea predispoziţiei pentru trombofilie41,42 şi a modificǎrilor trombotice în microcirculaţia pulmonarǎ5,6 şi în arterele elastice pulmonare.110 Demonstrarea efectului favorabil al terapiei anticoagulante orale în cazul HTP idiopaticǎ şi HTP asociatǎ cu medicaţia anorexigenǎ are la bazǎ analiza retrospectivǎ a studiilor unicentru79,111,112. Designul acestor studii nu a fost randomizat şi doar HTPI şi HTP asociatǎ substanţelor anorexigene au fost incluse în aceste studii. INR-ul ţintǎ în cazul HTPI a variat între 1,5 – 2,5 în centrele din America de Nord şi între 2,0 – 3,0 în centrele din Europa. Dovezile care susţin anticoagularea la pacienţii cu HTPI pot fi extrapolate şi la alţi pacienţi cu HTP având în vedere raportul risc/beneficiu. De exemplu, se considerǎ cǎ riscul de hemoragie gastro-intestinalǎ este mai mare la pacienţii cu HTP asociatǎ cu boli ale ţesutului conjunctiv. Pacienţii cu HTP asociatǎ cu boli cardiace congenitale cu şunt intracardiac au un risc crescut de hemoptizie precum şi de embolii paroxistice pulmonare şi tromboze de vene cerebrale27. Pacienţii cu hipertensiune porto-pulmonarǎ au un risc crescut de hemoragii gastro-intestinale datoritǎ prezenţei varicelor şi a trombocitopeniei. Pacienţii cu HTP care primesc terapie cronicǎ cu epoprostenol i.v. vor fi anticoagulaţi în absenţa contraindicaţiilor, datoritǎ riscului adiţional de trombozǎ asociat cu prezenţa cateterului. În trialurile randomizate recente, anticoagulantele orale au fost administrate în 51-86% din cazuri. Interesant, cea mai mare prevalenţǎ a utilizǎrii terapiei anticoagulante a fost prezentǎ în trialurile cu pacienţi cu HPTI aflaţi în clasele III-IV NYHA, în timp ce cea mai micǎ prevalenţǎ a fost observatǎ în trialurile care au inclus pacienţi cu sclerodermie.113 Trebuie subliniat faptul cǎ nu existǎ diferenţe în ceea ce priveşte eficacitatea terapiei anticoagulante orale raportat la clasa funcţionalǎ sau la alte grade ale severitǎţii. Grad de recomandare = IIa ; Nivel de evidenţǎ = C pentru HTPI. Grad de recomandare = IIb; Nivel de evidenţǎ = C pentru alte HTP
Diuretice Pacienţii cu insuficienţǎ cardiacǎ dreaptǎ decompensatǎ fac retenţie de fluide, care creşte presiunea venoasǎ centralǎ, produce congestia organelor abdominale, edeme periferice şi, în cazuri avansate, ascita. Tratamentul adecvat diuretic în cazul insuficienţei cardiace drepte aduce beneficii evidente simptomatice şi clinice la pacienţii cu HTP, chiar dacǎ încǎ lipsesc trialurile clinice randomizate în acest sens. În cele mai recente trialuri clinice randomizate privind tratamentele ţintǎ, 49-70% din pacienţi au fost trataţi cu diuretice. Totuşi, lipsa trialurilor cu clase specifice de diuretice la pacienţii cu HTP, precum şi variabilitatea individualǎ a rǎspunsului, lasǎ alegerea tipului şi dozei adecvate de diuretic la alegerea clinicianului, în funcţie de experienţa acestuia. Elecroliţii serici precum şi funcţia renalǎ trebuie monitorizate în cazul terapiei diuretice la aceşti pacienţi.
Grad de recomandare = I ; Nivel de evidenţǎ = C
Oxigen Cei mai mulţi pacienţi cu HTP (cu excepţia celor care au boli cardiace congenitale) prezintǎ doar nivele reduse de hipoxemie în repaus. Mecanismul fiziopatologic în acest caz are la bazǎ un nivel scǎzut al saturaţiei O2 mixtǎ venoasǎ, datoritǎ debitului mic cardiac, şi doar alterǎri minime ale raportului ventilaţie/perfuzie. La pacienţii cu hipoxemie marcatǎ, aceasta poate fi datoratǎ deschiderii secundare a unei foramen ovale patent. La pacienţii cu HTP asociatǎ cu boli cardiace congenitale, hipoxemia este legatǎ de inversarea şuntului stângadreapta, şi este refractarǎ la administrarea de oxigen. Nu existǎ date consistente referitoare la efectul pe termen lung al terapiei cu oxigen la pacienţii cu HTP. Deşi a fost observatǎ o ameliorare a nivelelor presionale pulmonare prin suplimentarea cu O2 în cantitǎţi reduse la pacienţii cu HTP, acest lucru nu a fost confirmat prin studii controlate. Totuşi, este general acceptat faptul cǎ saturaţia O2 trebuie menţinutǎ în permanenţǎ la valori mai mari de 90%. Controverse şi mai mari sunt legate de utilizarea O2 în cazul HTP asociatǎ cu şunt cardiac. De fapt, într-un studiu controlat la pacienţii cu sindrom Eisenmenger, s-a demonstrat cǎ terapia nocturnǎ cu O2 nu are nici un efect pe parametrii hematologici, calitatea vieţii sau supravieţuire114. În orice caz, efectul terapiei continue cu O2 în aceste cazuri nu este cunoscut. Grad de recomandare = IIa ; Nivel de evidenţǎ = C

Digitala şi dobutamina Deoarece scǎderea contractilitǎţii miocardice pare sǎ fie unul din evenimentele primare în progresia insuficienţei cardiace drepte, au fost luaţi în calcul agenţii inotropi pentru tratamentul acestei condiţii. Administrarea pe perioade scurte de digoxina i.v. în HTPI produce o creştere modestǎ a debitului cardiac, însoţitǎ de scǎderea semnificativǎ a nivelului de catecolamine serice115; totuşi nu existǎ dovezi ale beneficiului utilizǎrii pe termen lung. Utilizarea digoxinei la pacienţii cu HTP se bazeazǎ în primul rând pe judecata clinicianului şi mai puţin pe dovezi ştiinţifice ale eficacitǎţii. Digitala poate fi utilizatǎ în rarele cazuri de HTP cu fibrilaţie atrialǎ sau flutter atrial, pentru a controla frecvenţa ventricularǎ. Digoxina a fost utilizatǎ la 18-53% din pacienţii HTP înrolaţi în trialuri clinice randomizate recente. Pacienţii cu HTP în stadii terminale sunt trataţi cu dobutaminǎ i.v. în cele mai multe centre specializate116. Cel mai adesea acest tratament are ca rezultat o ameliorare clinicǎ care persistǎ pentru o perioada variabilǎ de timp, la fel ca în cazul insuficienţei cardiace. Grad de recomandare = IIb ; Nivel de evidenţǎ = C
Blocante ale canalelor de calciu Demonstrarea hipertrofiei tunicii medii a arterelor pulmonare mici precum şi reducerea RVP prin folosirea vasodilatatoarelor l-a facut pe Paul Wood, în urmǎ cu mulţi ani34, sǎ elaboreze ipoteza vasoconstricţiei ca bazǎ a înţelegerii patogenezei şi fiziopatologiei HTPI. Acum este clar cǎ la o minoritate din pacienţii cu HTPI se poate obţine o reducere clinic semnificativǎ a presiunii arteriale pulmonare prin utilizarea terapiei vasodilatatoare precum BCC.
Efectele favorabile clinice şi prognostice la pacienţi “vasoreactivi” trataţi cu BCC (vezi capitolul Diagnostic şi evaluare pentru definirea rǎspunsului pozitiv vasoreactiv acut) pentru HTPI, au fost puse în evidenţǎ prin studii unicentrice, non-randomizate şi necontrolate81,79,92,117. În aceste studii, grupul control consta din pacienţi nonvasoreactivi care au prognostic mai prost “per se” în comparaţie cu pacienţii vasoreactivi92. Totuşi, nu existǎ evidenţe clare pentru aceastǎ ipotezǎ şi nu ar fi etic sǎ nu fie administratǎ o terapie cu doze crescute de BCC la un pacient la care s-a obţinut reducerea consistentǎ a presiunii în artera pulmonarǎ prin testare farmacologicǎ, şi sǎ se opteze pentru terapia placebo la acesti subiecţi.98 BCC utilizaţi în diverse studii au fost nifedipina şi ditiazem-ul, alegerea fiind dictatǎ de frecvenţa cardiacǎ de repaus (pacient cu bradicardie relativǎ – nifedipina, tahicardie relativǎ – diltiazem). Dozele de BCC dovedite a fi eficiente în HTPI sunt relativ mari (ex. 120-240 mg/zi pentru nifedipina şi 240-720mg /zi pentru diltiazem)79. Este indicat ca în cazul pacienţilor vasoreactivi sǎ se înceapǎ cu doze reduse ex. 30mg nifedipina SR de 2 ori/zi sau 60mg de diltiazem de 3 ori/zi, şi sǎ se creascǎ dozele progresiv în sǎptǎmânile urmǎtoare pânǎ la nivelele maximale tolerate. Factorii limitanţi pentru creşterea dozelor sunt reprezentaţi de hipotensiunea sistemicǎ şi de edemele membrelor inferioare. În unele cazuri, asocirea digoxinei şi/sau diureticelor poate reduce din efectele adverse ale BCC119. Nu existǎ rapoarte privind eficacitatea, tolerabilitatea şi dozele eficace ale noii generaţii de BCC precum amlodipina, felodipina. Dupǎ cum a fost menţionat anterior (Diagnostic şi evaluare) în general aproximativ 10-15% din HTPI îndeplinesc criteriile pentru rǎspuns acut pozitiv vasoreactiv şi doar jumǎtate din aceştia vor fi avea beneficiu clinic şi hemodinamic prin terapia de duratǎ cu BCC. Este acceptat faptul cǎ doar în aceste cazuri se poate folosi monoterapia cu BCC. Utilitatea testǎrii vasoreactivitǎţii acute şi tratamentul de lungǎ duratǎ cu BCC la pacienţii cu HTP asociatǎ cu boli ale ţesutului conjunctiv sau boli cardiace congenitale este mai puţin clarǎ în comparaţie cu HTPI81,86. Totuşi, experţii sugereazǎ ca şi în aceste cazuri sǎ se facǎ testare pentru vasoreactivitatea acutǎ şi sǎ se trateze cu atenţie pacienţii vasoreactivi cu BCC orale, monitorizând atât eficacitatea, cât şi siguranţa tratamentului în cazul acestei terapii. Rezultate favorabile prin administrarea de lungǎ duratǎ a unor doze crescute de BCC au fost demonstrate şi la copiii cu HTPI.118 Grad de recomandare = I, Nivel de evidenţǎ = C pentru HTPI. Grad de recomandare = IIb, Nivel de evidenţǎ = C pentru alte condţtii HTP
Prostacicline sintetice şi analogi de prostacicline Prostaciclinele sunt produse în principal de celulele endoteliale şi produc vasodilataţia potentǎ a tuturor paturilor vasculare studiate. Acest compus este cel mai potent inhibitor endogen al agregǎrii plachetare şi are şi un efect citoprotectiv şi antiproliferativ120. O dereglare a cǎii metabolice de sintezǎ a prostaciclinei a fost menţionatǎ la pacienţii cu HTP susţinutǎ prin existenţa unor nivele scǎzute ale expresiei prostaciclin sintetazei în arterele pulmonare şi a metaboliţilor urinari ai prostaciclinei.13 Deşi nu este clar dacǎ aceastǎ anomalie a cǎii metabolice a prostacilinei are un rol cauzal sau este doar o consecinţǎ a
HTP, ea reprezintǎ totuşi un argument convigǎtor pentru utilizarea terapeuticǎ a prostaciclinei la pacienţii cu HTP. Iniţial, utilizarea clinicǎ a prostaciclinei (ex. epoprostenol), a avut la bazǎ efectele sale vasodilatatoare pe circulaţia pulmonarǎ, demonstrate în trialuri de scurtǎ duratǎ, iar acest efect acut se utilizeazǎ curent pentru testarea vasoreactivitǎţii circulaţiei pulmonare. Pe de altǎ parte, chiar şi pacienţii care nu manifestǎ vasodilataţie acutǎ la epoprostenol beneficiazǎ atât clinic cât şi hemodinamic de pe urma tratamentului cronic121. De fapt, tratamentul de lungǎ duratǎ cu epoprostenol i.v. reduce RVP la valori inferioare celor obţinute la testele de vasoreactivitate acutǎ.84 Ipotezele care explicǎ aceste rezultate se bazeazǎ pe efectul inhibitor al prostaciclinelor pe creşterea şi remodelarea vascularǎ, care faciliteazǎ restaurarea parţialǎ a funcţiilor alterate a microcirculaţiei pulmonare. Totuşi, mecanismul de acţiune exact al prostaciclinelor în HTP este parţial elucidat şi pare cel mai probabil a fi multifactorial. Poate include relaxarea musculaturii netede vasculare, inhibarea agregǎrii plachetare, reglarea anomaliilor de agregare, dispersia plachetelor agregate, ameliorarea injuriilor celulelor endoteliale, inhibarea migrǎrii şi proliferǎrii celulelor vasculare, ameliorarea clearance-ului pulmonar ET-1, efect inotropic direct, creşterea utilizǎrii periferice a O2 la nivelul musculaturii scheletice.13 Utilizarea clinicǎ a prostaciclinei la pacienţii cu HTP a fost extinsǎ prin sinteza de analogi stabili care posedǎ proprietǎţi farmacokinetice diferite, dar care au efecte farmacodinamice similare din punct de vedere calitativ. Iniţial a fost utilizat epoprostenolul care este o sare de sintezǎ a prostaciclinei. Epoprostenol – Epoprostenol-ul este disponibil ca un preparat stabil sub formǎ de pulbere, congelat, care trebuie dizolvat într-o soluţie tampon alcalinǎ (glicina) care permite infuzarea i.v. a preparatului. Epoprostenol-ul are un timp de înjumǎtǎţire în circulaţie de 3-5 minute, fiind rapid convertit în produşi de degradare stabili sau metaboliţi, este stabil la temperatura camerei doar aproximativ 8 ore; astfel se explicǎ de ce trebuie administrat în perfuzie i.v. continuǎ printr-o pompǎ de infuzie folosind un cateter tunelizat permanent (Hickman). Epoprostenol-ul se menţine rece folosind cuburi reci, care permit ca infuzia sǎ fie schimbatǎ zilnic. Folosirea cateterelor subcutanate cu rezervoare şi ace transcutanate (pentru tratamente intermitente) nu este încurajatǎ. Eficacitatea administrǎrii continue a epoprostenolului (prostaciclina sinteticǎ) a fost testatǎ în 3 studii nonoarbe, controlate clinic, la pacienţi cu HTPI121,122 şi la pacienţi cu HTP asociatǎ cu sclerodermie113, ale cǎror rezultate sunt sumarizate în Tabelul 12. Epoprostenol-ul amelioreazǎ simptomele, capacitatea de efort şi hemodinamica în ambele condiţii clinice, şi este singurul tratament care a arǎtat cǎ amelioreazǎ supravieţuirea la pacienţii cu HTPI în studii controlate randomizate. Recent, 2 marii studii pe pacienţi cu HTPI trataţi cu epoprostenol au fost raportate77,87. Analizele au arǎtat cǎ supraviţuirea a fost de 65 % la 3 ani şi cǎ aceasta a fost corelatǎ cu severitatea la începutul studiului şi cu rǎspunsul dupǎ 3 luni de tratament. Autorii sugereazǎ cǎ transplantul pulmonar poate sǎ fie luat în discuţie într-un subgrup de pacienţi care au rǎmas în clasa funcţionalǎ III sau IV sau la aceia care nu au reuşit sǎ obţinǎ o îmbunǎtǎţire semnificativǎ în capacitatea de efort şi în hemodinamicǎ dupǎ trei luni de terapie cu epoprostenol.
Terapia pe termen lung cu epoprostenol este iniţiatǎ la o dozǎ de 2-4 ng/kg/min şi crescutǎ pânǎ la un nivel limitat de efectele adverse (hiperemie, cefalee, diaree sau dureri ale membrelor). Doza ţintǎ pentru primele 2-4 sǎptǎmâni este de 10-15 ng/ kg/min şi apoi este necesarǎ o creştere periodicǎ a dozelor pentru a optimiza eficienţa şi pentru a menţine rezultatele, datoritǎ posibilei toleranţe la administrarea medicamentului. Doza optimǎ variazǎ de la individ la individ aflându-se între 20-40 ng/ kg/ min dar strategia curentǎ de creştere a dozei variazǎ între diferite centre. În douǎ serii largi recente de pacienţi trataţi cu epoprostenol77,87 doza medie a fost între 21±7, respectiv 27± 8 ng/kg/min . Efectele adverse în timpul tratamentului cronic cu epoprostenol sunt frecvente şi includ hiperemie facialǎ, dureri mandibulare, diaree, cefalee, dureri de spate, dureri ale picioarelor, crampe abdominale, greaţǎ, şi rareori hipotensiune. Incidenţa efectelor adverse poate sǎ fie legatǎ de cât de agresiv se realizeazǎ titrarea medicamentului. Doza de medicament poate sǎ fie scǎzutǎ dacǎ intensitatea efectelor adverse este moderatǎ sau severǎ. Reapariţia efectelor adverse poate sǎ fie experimentatǎ dupǎ reluarea creşterii dozelor, dar de obicei intensitatea acestora este uşoarǎ. În unele cazuri a fost descrisǎ şi ascita secundarǎ creşterii permeabilitǎţii membranei peritoneale datoritǎ tratamentului cu epoprostenol. Efectele adverse secundare sistemului de eliberare a medicamentului sunt mult mai serioase şi sunt în principiu reprezentate de malfuncţia pompei, infecţii cutanate locale, obstrucţia cateterului şi sepsis. În douǎ studii mari au fost raportate o incidenţǎ a sepsisului77,87 de 0,14 şi 0,19 episoade pe pacient şi pe an şi de 8 decese ( 2.8 %) din 340 de pacienţi care au fost secundare infecţiilor cateterului. Infecţiile localizate pot sǎ aparǎ şi ca mici infecţii la nivelul cateterului, infecţii în tunel şi celulitǎ. Foarte rar pot sǎ aparǎ pneumotorax şi hemotorax secundar inserţiei cateterului venos. Întreruperea bruscǎ a infuziei cu epoprostenol trebuie a fi evitatǎ, deoarece la unii pacienţi acest lucru poate sǎ fie urmat de un efect de rebound cu deteriorare simptomaticǎ şi chiar deces. Managementul pacienţilor aflaţi în tratament cronic cu epropostenol necesitǎ o infrastructurǎ considerabilǎ care include asistente şi medici cu experienţǎ. Chiar dacǎ trialurile clinice randomizate cu epoprostenol s-au fǎcut doar pentru HTPI si HTP asociat cu slerodermie, rezultate favorabile au fost obţinute şi în studii necontrolate pe alte subseturi ca HTPI la copii118, lupus sistemic eritematos123 şi alte boli ale ţesutului conjunctiv124, HTP asociat cu boli cardiace congenitale cu şunt stângadreapta corectat sau nu124,125, HTP porto-pulmonarǎ124,126, în HTP asociat cu boala Gaucher127, şi infecţia HIV128. Nu existǎ consens între experţi în legaturǎ cu eficacitatea tratamentului cu epoprostenol la pacienţii cu HTP cronicǎ tromboembolicǎ inoperabilǎ, chiar dacǎ s-au semnalat rezultate pozitive.129 Epoprostenolul în Europa nu a fost înregistrat printr-o procedurǎ centralizatǎ a Uniunii Europene, dar este aprobat în diferite ţǎri europene pentru HTPI în clasele NYHA III şi IV. Epoprostenolul este aprobat de FDA în USA şi Canada pentru HTPI şi HTP asociatǎ cu boli ale ţesutului conjuctiv pentru clasele III şi IV NYHA. Grad de recomandare I; nivel de evidenţǎ A pentru HTPI şi HTP asociatǎ cu boli ale ţesutului conjuctiv Grad de recomandare IIa; nivel de evidenţǎ C pentru alte condiţii asociate cu HTP.

Tabelul 12 Trialuri clinice randomizate cu epoprostenol în terapie intravenoasǎ continuǎ la pacienţii cu HTP
Studiu HTPI HTPI HTP asociat cu sclerodermie Numǎr de pacienti 23 81 111 Durata (luni) 2 3 3 Clasa funcţionalǎ NYHA (%) II 9 5 III 65 75 78 IV 26 25 17 Etiologie (%)a HTPI 100 100 Boli de ţesut conjuctiv 100 Boli cardiace congenitale HIV Efectul tratamentului Test de mers 6 minute (m) +45 +47 +94 Hemodinamica Îmbunǎtǎţitǎ Îmbunǎtǎţitǎ Îmbunǎtǎţitǎ Evenimente clinice Reduse Reduse (creşte supravieţuirea) Nici o schimbare aSuma procentelor poate sǎ nu întruneascǎ 100%, prin rotunjire la cea mai apropiata unitate ; 0,5 a fost rotunjit la unitatea superioarǎ.
Patru trialuri randomizate au fost efectuate pentru analogi de prostacicline ( Tabelul 13).

Treprostinil- este o benzidenǎ triciclicǎ, analog al epoprotenolului, cu stabilitate chimicǎ, ce poate fi admininstratǎ la temperaura mediului într-o soluţie fiziologicǎ. Aceste caracteristici permit administrarea compusului atât iv cât şi subcutanat. Administrarea subcutanatǎ a treprostinilului se realizeazǎ prin pompe de microinfuzie şi mici catetere subcutanate, similare cu cele utilizate pentru administrarea insulinei la diabetici. În acest caz problemele legate de o linie venoasǎ centralǎ permanentǎ, ca infecţiile, sunt evitate şi managementul sistemului este mai simplu. Efectele administrǎrii continue subcutanate de treprostinil în HTP au fost studiate în cel mai mare trial controlat randomizat pentru aceastǎ condiţie şi a arǎtat ameliorarea capacitǎţii de efort, a hemodinamicii şi a evenimentelor clinice130. Cea mai importantǎ ameliorare a capacitǎţii de efort a fost semnalatǎ la pacienţii care erau cei mai afectaţi la începutul tratamentului şi la subiecţii care au putut tolera doze mai mari (doze mai mari de 13,8 ng/kg/min). Un studiu pilot controlat iniţial, realizat pe 26 de pacienţi cu HTP, a arǎtat ameliorarea capacitǎţii de efort la testul de mers de 6 minute şi scǎderea RVP.131 Durerea la locul de infuzie a fost cel mai frecvent efect advers al treprostinil, ducând la întreruperea tratamentului în 8% din cazuri şi limitarea creşterii dozei la un alt procent de pacienţi. Mortaliatatea totalǎ a fost de 3% şi nu existǎ diferenţe notabile între grupurile tratate. Studii preliminare au arǎtat posibilitatea trecerii epoprostenol iv pe treprostinil subcutanat. 132 În 2002 FDA a aprobat utilizarea treprostinilului în HTP clasele NYHA II, III şi IV Grad de recomandare IIa; nivel de evidenta B pentru HTP

Sodium beraprost – este primul medicament stabil şi activ oral dintre analogii de prostacicline; se absorbe rapid pe stomacul gol, concentraţia maximǎ se atinge la 30 de minute şi timpul de înjumǎtǎţire este de 35-40 de minute dupa o singurǎ administrare oralǎ. Analogul activ oral de prostaciclinǎ beraprost a fost evaluat la pacienţii cu HTP în 2 trialuri randomizate în Europa şi USA74 (Tabel 2). În primul studiu medicamentul a fost administrat oral de 4 ori pe zi in doza maximǎ
toleratǎ (doza medie de 80 μg de patru ori pe zi) şi o creştere a capacitǎţii de efort a fost evidenţiatǎ numai la pacienţii cu HTPI dupǎ 3 luni de tratament. În al doilea trial randomizat care a durat 12 luni, îmbunǎtǎţirea toleranţei la efort a fost evidenţiatǎ la 3 şi 6 luni dar nu şi ulterior. Nu sa demonstrat o ameliorare hemodinamicǎ iar evenimentele clinice s-au redus numai la evaluarea de la 6 luni. Beraprostul a fost aprobat în Japonia şi Coreea de sud dar promovarea sa pare a se fi oprit în USA şi Europa. Grad de recomadare IIb; Nivel de evidenţǎ B pentru HTPI

Iloprost inhalator- Iloprostul este un analog chimic de prostaciclinǎ stabil, disponibil pentru administrare iv, oralǎ şi aerosoli. Terapia inhalatorie pentru HTP este un concept atractiv care are avantajul teoretic de a fi selectivǎ pentru circulaţia pulmonarǎ. De fapt, fiindcǎ arterele pulmonare intraacinare sunt situate în vecinatatea unitǎţilor alveolare, este posibil prin depozitarea alveolarǎ a acestor substanţe sǎ existe o acţiune vasodilatatoare specificǎ. Este important ca particulele aerosolizate sǎ fie suficient de mici (diametru de 3-5 μm) pentru a se depozita la nivel alveolar. Dupa o singurǎ inhalare a iloprostului se poate observa o reducere cu 10-20% a presiunii medii în artera pulmonarǎ, efect cu o duratǎ de 45-60 de minute134. Aceastǎ duratǎ scurtǎ de acţiune necesitǎ o dozare frecventǎ (între 6 pânǎ la 12 dozǎri zilnice) pentru a obţine un efect persistent pe termen lung. Cu nebulizatoare cu jet durata fiecǎrei inhalaţii dureazǎ aproape 15 minute; cu dispozitive alternative cum ar fi nebulizatorul cu ultrasunete timpul de inhalare poate sǎ fie redus aproape la 5 minute. Iloprostul inhalator a fost evaluat într-un trial randomizat în care s-au administrat inhalaţii cu iloprost (de 6-9 ori câte 2,5- 5 μg/ inhalaţie , în medie 30μg pe zi) versus placebo la pacienţii cu HTP şi HTP cronicǎ tromboembolicǎ135( Tabelul 13). Studiul a evidenţiat o creştere în capacitatea de efort şi îmbunǎtǎţire a simptomelor, a RVP şi a evenimentelor clinice numai la pacienţii cu HTPI. De asemenea, iloprostul inhalator a fost bine tolerat ; tusea a apǎrut frecvent în grupul cu iloprost la fel ca cefaleea şi hiperemia cutanatǎ. Un studiu nerandomizat efectuat pe 25 de pacienţi cu HTPI pe o periodǎ mai lungǎ de 1 an cu iloprost inhalator cu doze între 100-150μg zilnic a fost de asemenea
raportat136: analiza datelor a arǎtat o creştere cu 85 de metri la testul de mers de 6 minute, o reducere cu 7 mmHg a presiunii arteriale pulmonare medii şi o creştere a indexului cardiac cu 0,6 l/min/ m2. Într-un studiu mic pe 8 pacienţi cu HTP şi fibrozǎ pulmonarǎ, administrarea de iloprost inhalator a determinat o vasodilataţie pulmonarǎ marcatǎ cu menţinerea schimbului de gaze şi a tensiunii arteriale sistemice137 arǎtând astfel un posibil beneficiu al acestei terapii în acest grup particular de pacienţi. Iloprost inhalator a fost aprobat de EMEA în Europa pentru clasa III NYHA în HTPI şi în Australia şi Noua Zeelandǎ pentru HTP arterialǎ şi HTP tromboembolicǎ non-operabilǎ clasa III şi IV NYHA.
Gradul recomandǎrii=IIa; Nivelul de evidenţǎ=B

Iloprost intravenos – administrarea intravenoasǎ continuǎ de iloprost pare a fi la fel de eficientǎ ca epoprostenolul într-un studiu mic cu HTP tromboembolicǎ138,139. Iloprostul are avantajul de a fi stabil la temperatura camerei şi nu trebuie sǎ fie reconstituit şi refrigerat. Administrarea continuǎ de iloprost intravenos a fost aprobatǎ în Noua Zeelandǎ pentru clasa III şi IV NYHA în HTP. Gradul recomandǎrii=IIa; Nivelul de evidenţǎ=C pentru HTP

Tabel 13. Studii randomizate caz-control cu analogi de prostaciclina noi la pacienţii cu HTP arterială Studiu Treprostinil130 Beraprost – EU133 Beraprost – SUA74 Iloprost135 Pacienţi (nr.) 469 130 116 203 Cale de adm. Subcutan Oral Oral Inhalator Durata (luni) 3 3 12 3 Clasa funcţionala NYHA II 11 49 53 – III 82 51 47 59 IV 7 – – 41 Etiologie (%) HTPI 58 48 74 54 Boli de tesut conjunctiv 19 7 10 17 Boli cardiace congenitale 24 21 16 – Trombembolism pulmonar cronic – – – 28 HIV – 7 – – HTP porto-portală – 16 – – Efectul tratamentului Consumul maxim de O2 N/A N/A Tinde sa creasca N/A Test de mers de 6 minute (m) 16b 25 31bc 36 Hemodinamica Îmbunatăţire Nemodificat Nemodificat Îmbunătăţired Evenimente clinice Reducere Nemodificat Redused Reduse aSuma procentelor poate sǎ nu întruneascǎ 100%, prin rotunjire la cea mai apropiata unitate ; 0,5 a fost rotunjit la unitatea superioarǎ. bModificarea medie cSemnificativ statistic la 3 si 6 luni dDoar îmbunătăţirea rezistenţelor vasculare în perioada pre-inhalatorie şi o imbunătăţire mai consistentă a altor parametri în perioada post-inhalatorie
Antagonişti ai receptorilor de endotelinǎ 1 (ERA) Endotelina-1 (ET-1), peptid produs de celulele endoteliului vascular, se caracterizeazǎ prin proprietǎţi vasoconstrictoare puternice şi de proliferare a fibrelor musculare.14 ET-1 se leagǎ de 2 tipuri de receptori (ETA si ETB) : receptorii ETA se gǎsesc în celulele musculare netede, în timp ce receptorii ETB sunt localizaţi atât în celulele endoteliale, cât şi în celulele musculare netede. Activarea receptorilor ETA şi ETB în celulele musculare netede mediazǎ efectele vasoconstrictoare şi mitogene ale ET-1. Stimularea receptorilor endoteliali ETB promoveazǎ clearance-ul ET-1 şi activarea eliberǎrii de NO şi prostaciclinǎ. Activarea sistemului ET-1 a fost demonstratǎ atât în plasmǎ140 cât şi în ţesutul pulmonar la pacienţii cu HTP.141 Deşi nu s-a stabilit cu exactitate în ce mǎsurǎ creşterea nivelurilor plasmatice ale ET-1 reprezintǎ o cauzǎ sau o consecinţǎ a HTP140, studiile asupra expresiei tisulare a sistemului endotelinei susţin rolul important al ET-1 în patogeneza HTP.14
Evidenţele activǎrii sistemului endotelinei în HTP oferǎ o bazǎ raţionalǎ pentru testarea antagoniştilor de ET-1 la pacienţii cu HTP. Cea mai eficientǎ cale de antagonizare a sistemului ET-1 este utilizarea antagoniştilor care blocheazǎ fie receptorii ETA, fie ambele tipuri de receptori (ETA, ETB). În prezent trei antagonişti de endotelinǎ au fost testaţi în trialuri randomizate placebo-control (Tabel 14). Bosentan – Bosentan este un antagonist activ al receptorilor ETA şi ETB şi reprezintǎ prima moleculǎ sintetizatǎ din aceastǎ clasǎ de medicamente.142 Bosentanul a fost evaluat la pacienţii cu HTP în douǎ studii randomizate placebo-control, care au evidenţiat îmbunǎtǎţirea capacitǎţii de efort, a clasei funcţionale, a variabilelor hemodinamice şi ecocardiografice Doppler, precum şi rǎrirea episoadelor de agravare clinicǎ.58,143,144 În cel mai mare studiu, BREATHE-1, pacienţii au fost randomizaţi 1 :1 :1 pentru a primi placebo sau 62,5 mg bosentan de 2 ori pe zi, timp de 4 sǎptǎmâni, regim urmat de administrarea de 125 mg, versus 250 mg bosentan de 2 ori pe zi, minim 12 sǎptǎmâni. Deşi ambele doze de bosentan au determinat un efect terapeutic semnificativ,
corectarea regimului placebo a demonstrat o îmbunǎtǎţire mai pronunţatǎ la doza de 250 mg x 2/zi, faţǎ de cea de 125 mg x 2 /zi (+ 54 m, respectiv + 35 m la testul de mers de 6 minute). Totuşi, nu s-a certificat o dozǎ formalǎ pentru eficacitatea rǎspunsului. Deşi efecte terapeutice similare sau obţinut la pacienţii cu HTP idiopaticǎ sau HTP asociatǎ cu sclerodermie, bosentan-ul a îmbunǎtǎţit distanţa de mers la pacienţii cu HTP idiopaticǎ (+ 46 m, versus -5 m în grupul placebo), în timp ce la pacienţii cu sclerodermie a prevenit deteriorarea distanţei de mers (+ 3m bosentan, versus -40 m în grupul placebo). Creşterea transaminazelor hepatice a apǎrut la 10% din subiecţi, efectul a fost dependent de dozǎ şi reversibil dupǎ reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Anomaliile funcţiei hepatice au fost mai frecvente şi mai severe în grupul celor cu 250mg x 2/zi bosentan, iar scǎderea nivelului transaminazelor s-a observat la toate cazurile la care doza a fost redusǎ. Conform acestor rezultate, doza ţintǎ terapeuticǎ recomandatǎ este de 125 mg x 2/zi. Cel mai probabil mecanism pentru modificarea funcţiei hepatice în timpul tratamentului cu bosentan este competiţia dependentǎ de dozǎ între bosentan şi metaboliţii sǎi cu excreţia biliarǎ a sǎrurilor biliare, rezultând retenţia acestora, cu efect citotoxic asupra hepatocitelor.145 Nouǎzeci şi nouǎ de pacienţi au primit bosentan într-un studiu extins : pacienţii şi-au menţinut îmbunǎtǎţirea distanţei de mers timp de 6 luni, iar tratamentul pe termen lung, peste 1 an, s-a asociat cu îmbunǎtǎţirea parametrilor hemodinamici şi clasa funcţionalǎ NYHA. 146 Tratamentul oral cu bosentan a fost propus recent ca terapie de tranziţie la pacienţii cu reacţii adverse severe sau netolerabile sub tratament cu prostanoizi, inclusiv în caz de sepsis la epoprostenol i.v..147 Un studiu deschis, nerandomizat, cu dozǎ unicǎ sau multiplǎ, a fost efectuat la copii cu vârsta între 4 şi 17 ani, având HTP (BREATHE-3), pentru a evalua farmacocinetica, tolerabilitatea şi eficacitatea bosentan-ului administrat oral. În acest studiu preliminar s-a observat o îmbunǎtǎţire hemodinamicǎ dupǎ 12 sǎptǎmâni de tratament la 18 copii înrolaţi, atât cu bosentan în monoterapie, cât şi în combinaţie cu epoprostenol.148 Datoritǎ potenţialului de creştere a enzimelor hepatice, FDA a cerut efectuarea de teste ale funcţiei hepatice cel puţin o datǎ pe lunǎ la pacienţii în tratament cu bosentan. Şi EMEA a recomandat monitorizarea funcţiei hepatice lunar, iar datele obţinute au fost colectate într-un program accesibil pe Internet (TRAX). De asemenea, trebuie controlate regulat valorile hemoglobinei şi hematocritului, întrucât tratamentul cu bosentan se poate asocia cu anemie, aceasta fiind de obicei uşoarǎ. Retenţia de fluide şi edemele membrelor inferioare au fost, de asemenea, raportate la pacienţii trataţi cu bosentan. Atenţie sporitǎ trebuie acordatǎ utilizǎrii contracepţiei adecvate la
femeile aflate la vârsta fertilǎ, datoritǎ potenţialelor efecte teratogene ale bosentan-ului. În plus, bosentan-ul poate scǎdea eficacitatea tehnicilor de contracepţie hormonalǎ, astfel încât acestea nu trebuiesc utilizate ca singurǎ metodǎ de contracepţie. Existǎ suspiciuni cǎ antagoniştii de endotelinǎ pot fi capabili sǎ cauzeze atrofie testicularǎ şi infertilitate masculinǎ. Bǎrbaţii tineri ar trebui consiliaţi privind aceastǎ posibilitate înaintea utilizǎrii medicamentului. Bosentan-ul a fost aprobat în SUA şi Canada pentru utilizare la pacienţi cu HTP şi insuficienţǎ cardiacǎ clasa funcţionalǎ III – IV NYHA. În Europa a fost aprobat de EMEA pentru pacienţii în clasa III NYHA, cu specificarea cǎ eficacitatea sa a fost demonstratǎ doar la pacienţii cu HTP idiopaticǎ şi HTP din sclerodermie, fǎrǎ fibrozǎ pulmonarǎ semnificativǎ. Grad de recomandare = I ; Nivel de evidenţǎ = A pentru pacienţii în clasa III NYHA cu HTP idiopaticǎ şi HTP asociatǎ cu sclerodermie, fǎrǎ fibroza pulmonarǎ semnificativǎ Grad de recomandare = IIa ; Nivel de evidenţǎ = B pentru pacienţii în clasa IV NYHA cu HTP idiopaticǎ şi HTP asociatǎ cu sclerodermie, fǎrǎ fibrozǎ pulmonarǎ semnificativǎ

Sitaxsentan – Sitaxsentan este un antagonist selectiv al receptorilor ETA, cu administrare oralǎ. A fost evaluat la pacienţii cu HTP într-un studiu randomizat pe 178 pacienţi în clasa funcţionalǎ II-IV NYHA.75 Etiologia cuprindea HTP idiopaticǎ şi HTP asociatǎ cu boli de ţesut conjunctiv sau boli cardiace congenitale. Pacienţii au fost randomizati 1 :1 :1 cu placebo, sitaxsentan 100 mg sau sitaxsentan 300 mg administrat oral, o datǎ pe zi, timp de 12 sǎptǎmâni. Studiul a demonstrat îmbunǎtǎţirea capacitǎţii de efort, a hemodinamicii şi evenimentelor clinice.75 Incidenţa testelor funcţionale hepatice anormale a fost de 0% pentru 100 mg si 9,5% pentru 300 mg sitaxsentan, reversibile în toate cazurile. Un studiu pilot adiţional pe 20 pacienţi a evidenţiat rezultate similare.149 Sitaxsentan poate determina creşterea timpului de trombinǎ (PT) şi a INR, prin inhibarea enzimei CYP2C9 P450, principala enzimǎ hepaticǎ implicatǎ în metabolizarea warfarinei. Aceastǎ interacţiune poate fi remediatǎ prin reducerea dozelor de warfarinǎ, pânǎ la obţinerea INR-ului dorit. Un al doilea studiu randomizat cu sitaxsentan, placebo-control, se aflǎ în prezent în desfǎşurare pentru explorarea profilului de eficacitate şi a reacţiilor adverse, în vederea aprobǎrii de cǎtre Agenţiile de control a medicamentelor. Momentan nu este gradatǎ recomandarea pentru sitaxsentan, deoarece este accesibil doar pacienţilor înrolaţi în trialuri. Grad de recomandare = nu este dat ; Nivel de evidenţǎ = B

Tabel 14 – Studiile randomizate caz-control cu antagoniştii receptorilor de endotelinǎ-1 la pacienţii cu hipertensiune pulmonarǎ arterialǎ. Studiul Bosentan pilot Bosentan pivot Sitaxsentan Pacienţi (numǎr) Calea de administrare Durata (luni) Obiectiv primar Clasa funcţionalǎ NYHA (%) II III IV 32 oral 3 test mers 6 min
– 100 – 213 oral 4 test mers 6 min
– 91 9 178 oral 3 VO2 maxim
33 66 1
Etiologie (%)a IPAH CTD CHD HIV Efectul tratamentului VO2 maxim (% din valoarea prezisǎ) Test de mers de 6 minute (metri) Hemodinamica Evenimente clinice

85 15 – –

N/A +76 îmbunǎtǎţire reduse

70 30 – –

N/A +44 N/A reduse

53 24 24 –
+3%b +34 îmbunǎtǎţire redusec
CHD : boalǎ cardiacǎ congenitalǎ ( şunturi congenitale sistemico-pulmonare); CTD: boalǎ de ţesut conjunctiv; IPAH: hipertensiune pulmonarǎ arterialǎ idiopaticǎ ; N/A : date nedisponibile a suma procentelor poate sǎ nu fie 100% datoritǎ rotunjirii la unitatea cea mai apropiatǎ, 0,5 este rotunjit la unitatea superioarǎ b doar pentru doza de 300 mg c doar pentru doza de 100 mg

Ambrisertan – Ambrisentan este antagonist selectiv al receptorilor ETA, activ, cu administrare oralǎ. Pânǎ acum a fost evaluat într-un studiu dublu-orb de comparare a dozelor, pe 64 pacienţi cu HTP. Rezultatele preliminare au evidenţiat îmbunǎtǎţirea capacitǎţii de efort şi a hemodinamicii, similar cu rezultatele obţinute cu alţi antagonişti ai receptorilor de endotelinǎ.150 Douǎ trialuri randomizate, placebo-control, sunt în prezent în desfǎşurare, pentru explorarea profilului de siguranţǎ şi a efectelor adverse, în vederea obţinerii aprobǎrii de la Agenţiile de control a medicamentelor. Recomandarea nu este gradatǎ, deoarece medicamentul este accesibil doar pacienţilor înrolaţi în trialuri. Grad de recomandare = nu este dat ; Nivel de evidenţǎ = C
Inhibitori ai fosfodiesterazei-5 Sildenafil – Sildenafil este inhibitor selectiv al fosfodiesterazei (PDE)-GMPc tip 5, cu administrare oralǎ. Efectul sǎu farmacologic se produce prin creşterea concentraţiei intracelulare de GMPc.151 Creşterea acestui nucleotid induce relaxare şi efecte antiproliferative asupra celulelor musculare netede vasculare.152 PDE-5 se gǎseşte selectiv, în cantitǎţi crescute, în circulaţia pulmonarǎ,153,154 iar expresia şi activitatea genei PDE-5 sunt crescute în HTP cronicǎ.155,156 Astfel, este posibil ca sildenafil sǎ aibǎ efect preponderent asupra vascularizaţiei pulmonare. Un numǎr de studii fǎrǎ lot de control au raportat efectele favorabile ale administrǎri sildenafil în HTP157-159, HTP cronicǎ tromboembolicǎ160 şi HTP asociatǎ cu fibroza pulmonarǎ161. Medicamentul, administrat în doze între 2575 mg, de trei ori pe zi, pare sǎ îmbunǎtǎţeascǎ capacitatea de efort şi parametrii hemodinamici cardiopulmonari. Aceste studii au raportat câteva reacţii adverse minore (ex.: cefalee, congestie nazalǎ, tulburǎri vizuale). Un studiu randomizat, cu design încrucişat, a fost de curând publicat: sildenafil 25-100 mg x 3 /zi, administrat la 22 pacienţi, în clasa funcţionalǎ II-III NYHA, au îmbunǎtǎţit capacitatea de efort, dupǎ 6 sǎptǎmâni, evaluatǎ prin protocolul Naughton (de la 475 ± 168 sec. timp de exerciţiu la sfârşitul fazei placebo, la 686 ± 224 sec. la sfârşitul fazei de tratament cu sildenafil), precum şi a parametrilor hemodinamici.15 Rezultatele unui studiu randomizat pivot, pe 278 pacienţi, în clasa II-III NYHA, au fost recent prezentate la întrunirea Colegiului American al Medicilor Pneumologi, la sfârşitul lunii octombrie 2004. Datele aratǎ cǎ efectul mediu la testul de mers de 6 minute, între placebo şi corecţia ulterioarǎ prin tratament este de aproximativ 45 m pentru 20, 40 şi 80 mg sildenfil,
administrat de 3 ori pe zi. Toate dozele de sildenafil au redus PAPm la 12 sǎptǎmâni cu 3-5 mm Hg. La momentul redactǎrii acestui document, tratamentul cu sildenafil nu este încǎ aprobat de nici una dintre Agenţiile de control a medicamentelor pentru tratamentul HTP.162 Tratamentul cu sildenafil trebuie luat în considerare la pacienţii cu HTP, la care alte tratamente aprobate au eşuat sau nu pot fi administrate. Grad de recomandare = I ; Nivel de evidenţǎ = A
Terapia combinatǎ Terapia combinatǎ este o opţiune atractivǎ, ce se adreseazǎ multiplelor mecanisme fiziopatologice prezente în HTP. Terapia combinatǎ se poate efectua prin iniţirea simultanǎ a tratamentului cu douǎ sau mai multe medicamente sau prin adǎugarea unui al doilea (sau al treilea) medicament, dacǎ tratamentul iniţial nu este considerat suficient. Încǎ nu se cunoaşte care dintre aceste strategii este alegerea cea mai bunǎ. Eficacitatea şi siguranţa iniţierii simultane a tratamentului cu bosentan şi epoprostenol a fost investigatǎ la 33 pacienţi cu HTP, în clasa funcţionalǎ III-IV NYHA, randomizaţi în douǎ grupuri : epoprostenol + placebo, versus epoprostenol + bosentan (BREATHE-2). Îmbunǎtǎţirea hemodinamicii, a capacitǎţii de efort şi clasei funcţionale, a fost observatǎ în ambele grupuri. Datele au evidenţiat o îmbunǎtǎţire mai mare a parametrilor hemodinamici în grupul epoprostenol + bosentan, totuşi nu semnificativǎ statistic.163 O creştere a reacţiilor adverse s-a observat în grupul cu terapie combinatǎ, faţǎ de grupul cu epoprostenol în uniterapie. Alte trialuri randomizate sunt în desfǎşurare sau planificate pentru a evalua efectele asocierii de sildenafil la pacienţii care primesc deja epoprostenol. La pacienţii cu HTP care se deterioreazǎ în ciuda tratamentului cronic cu prostanoizi, adǎugarea de bosentan164 sau sildenafil165 a îmbunǎtǎţit capacitatea de efort şi parametrii hemodinamici pulmonari, într-un studiu fǎrǎ lot de control. Grad de recomandare = II b ; Nivel de evidenţǎ = C
Proceduri intervenţionale
Septostomie atrialǎ cu balon (BAS) Câteva observaţii clinice167 şi experimentale166 au sugerat cǎ un defect interatrial poate constitui un beneficiu în HTP severǎ. Prezenţa DSA permite un şunt dreaptastânga care creşte debitul sistemic şi, deşi scade saturaţia
sistemicǎ în oxigen, se produce o creştere a transportului de oxigen în circulaţia sistemicǎ. Mai mult, şuntul atrial va permite decompresia atriului drept şi ventriculului drept, ameliorând semnele şi simptomele insuficienţei cardiace drepte. Rolul septostomiei atriale cu balon în tratamentul pacienţilor cu HTP este încǎ incert, deoarece eficacitatea sa a fost raportatǎ doar în studii mici sau prezentǎri de caz, totalizând aproximativ 120 cazuri publicate168,169. În majoritatea cazurilor intervenţia a fost efectuatǎ la pacienţii cu boalǎ severǎ, ca punte paleativǎ c ǎtre transplantul pulmonar, ceea ce explicǎ rata de mortalitate a procedurii între 5-15%. În plus faţǎ de îmbunǎtǎţirea simptomatologiei şi hemodinamicii, s-a evidenţiat şi o creştere a supravieţuirii în comparaţie cu grupul de control.76 În prezent, septostomia atrialǎ cu balon este indicatǎ la pacienţii în clasa III-IV NYHA, cu sincope recurente şi / sau insuficienţa cardiacǎ dreaptǎ, în ciuda tuturor tratamentelor medicale disponibile. Septostomia este utilizatǎ atât ca punte paleativǎ cǎtre transplantul pulmonar, cât şi ca modalitate unicǎ de tratament, când ale opţiuni nu sunt accesibile.169 Septostomia atrialǎ cu balon ar trebui efectuatǎ doar în centre cu experienţǎ, pentru reducerea riscului procedural.

Grad de recomandare = II a ; Nivel de evidenţǎ =
C

Transplantul pulmonar

Transplantul pulmonar sau cord-pulmon a fost evaluat doar în studii prospective, fǎrǎ lot de control, având în vedere cǎ trialurile randomizate placebo-control nu sunt considerate etice în absenţa alternativelor de tratament.169 Supravieţuirea la 3-5 ani dupǎ transplant pulmonar sau cord-pulmon este de aproximativ 55%, respectiv 45%.170 S-au efectuat atât transplant pulmonar unilateral, cât şi bilateral, în HTP idiopaticǎ, operaţiile fiind combinate cu repararea defectelor cardiace în sindromul Eisenmenger. Rata de supravieţuire este similarǎ între transplantul uni- sau bilateral şi, dacǎ tehnica este fezabilǎ, ambele operaţii reprezintǎ o alternativǎ acceptabilǎ în majoritatea cazurilor de HTP. Totuşi, multe centre de transplant preferǎ efectuarea transplantului pulmonar bilateral, în parte datoritǎ faptului cǎ apar mai puţine complicaţii post-operatorii. La pacienţii cu sindrom
Eisenmenger şi la cei cu insuficienţǎ cardiacǎ în stadiu terminal, opţiunea transplantului cord-pulmon trebuie atent cântǎritǎ. În unele cazuri de defecte complexe şi în defectele septale ventriculare s-a demonstrat o îmbunǎtǎţire a supravieţuirii în caz de transplant cord-pulmon. Transplantul pulmonar sau cord-pulmon este indicat la pacienţii cu HTP în clasa funcţionalǎ III-IV NYHA, cu simptomatologie refractarǎ la tratamentul medical disponibil. Imposibilitatea estimǎrii perioadei de aşteptare şi numǎrul mic de organe donate complicǎ decizia privind momentul adecvat de înscriere pe lista de transplant.

Grad de recomandare = I ; Nivel de evidenţǎ = C

Algoritm de tratament

Algoritmul de tratament bazat pe gradul de recomandare şi nivelul evidenţelor derivǎ din studiile clinice şi este prezentat în Figura 3. Algoritmul este restrâns la pacienţii în clasa funcţionalǎ III – IV NYHA, deoarece ei reprezintǎ populaţia dominantǎ a celor incluşi în studiile randomizate. Pentru pacienţii în clasele I sau II NYHA sunt puţine date disponibile, astfel cǎ strategia adecvatǎ urmeazǎ a fi determinatǎ şi validatǎ prin studii specifice. În mod obişnuit, pacienţii în clasele funcţionale I şi II NYHA ar trebui trataţi cu terapie de fond şi, dacǎ sunt vasoreactivi, cu blocante ale canalelor de calciu. În cazurile cu indicatori prognostici multipli favorabili (vezi secţiunea Evaluarea severitǎţii) este recomandatǎ o strategie de ‘aşteptare şi observaţie’ sau includerea într-un trial randomizat. Tratamente diferite au fost evaluate în principal în HTP idiopatice şi HTP asociate cu sclerodermie sau utilizarea de anorexigene. Extrapolarea acestor recomandǎri la alte subgrupe de HTP trebuie fǎcutǎ cu precauţie (vezi secţiunea Condiţii specifice). Abordarea iniţialǎ recomandatǎ dupǎ diagnosticarea HTP este adoptarea de mǎsuri generale şi terapie de fond, ce include medicaţie anticoagulantǎ oralǎ (dacǎ nu existǎ contraindicaţii), diuretice în caz de retenţie de fluide, suplimentarea oxigenului în caz de hipoxemie şi digoxin în caz de insuficienţǎ cardiacǎ dreaptǎ refractarǎ şi / sau aritmii supraventriculare.

HTP, clasa III-IV NYHA(1)
Terapie de fond şi mǎsuri generale Anticoagulante orale (IIa C), diuretice (I C), O2 (IIa C), digoxin (IIb C)
Îndrumarea cǎtre specialist(2)
Test de vasoreactivitate acutǎ(3)
Pozitiv(4) Negativ
Ca-blocante orale (I C) Clasa III NYHA(6) Clasa IV NYHA(8)
Antagoniştii R de endotelinǎ Bosentan (I A) sau
Analogi prostanoizi Iloprost inh (IIa B), Treprostinil (IIa B), Beraprost (IIb B) sau
Prostaciclina PEV Epoprostenol (I A) sau
Inhibitori de PDE5 (7) Sildenafil
Rǎspuns susţinut(5)
Da Nu
Continuǎ tratamentul cu Ca-blocante oral
Epoprostenol (I A) Bosentan (IIa B) Treprostinil (IIa B) Iloprost iv (IIa C)
BAS (IIa C) şi/sau Transplant pulmonar (I C)
Fǎrǎ îmbunǎtǎţire sau deteriorare: Terapie combinatǎ ? (IIb C)
Fig.3 Algoritm de tratament bazat pe dovezi. (1) Algoritmul se adreseazǎ pacienţilor în clasa funcţionalǎ III-IV NYHA deoarece ei reprezintǎ cea mai mare categorie populaţionalǎ inclusǎ în studii clinice. Pentru pacienţii în clasa I-II NYHA sunt foarte puţine date disponibile. Diferitele tratamente au fost evaluate în principal la pacienţii cu HTP idiopaticǎ sau asociata cu scleroderimie sau utilizarea de anorexigene. Extrapolarea acestor reomandǎri la alte subgrupuri de HTP trebuie fǎcutǎ cu atenţie. (2) Datoritǎ complexitǎţilor testelor de vasoreactivitate acutǎ şi posibilitǎţilor terapeutice disponibile, se recomandǎ îndrumarea pacienţilor cu HTP cǎtre centre specializate. (3) testul de vasoreactivitate acutǎ trebuie efectuat la toţi pacienţii cu HTP, chiar dacǎ rǎspunsul cel mai bun la test îl au pacienţii cu HTP idiopaticǎ şi cei cu HTP asociatǎ consumului de anorexigene. (4) Un rǎspuns pozitiv acut la vasodilatatoare se defineşte scǎderea presiunii arteriale pulmonare medii cu cel puţin 10 mm Hg la ≤ 40 mm Hg, cu debit cardiac crescut sau nemodificat în timpul inhalǎrii NO sau administrǎrii i.v. de epoprosteol sau adenozinǎ. (5) Rǎspunsul susţinut la Ca-blocantele orale se defineşte prin menţinerea pacientului în clasa funcţionalǎ I-II NYHA sau cu variabile hemodinamice aproape de normal, dupǎ câteva luni de tratament. (6) La pacienţii în clasǎ funcţionalǎ III NYHA prima linie terapeuticǎ poate include antagonişti ai receptorilor de endotelinǎ, epoprostenol i.v. sau analogi prostanoizi. (7) La momentul redactǎrii documentului, sildenafil nu a fost aprobat de agenţiile de monitorizare a medicamentelor pentru utilizarea în HTP. (8) Mulţi experţi considerǎ clasa funcţionalǎ IV NYHA ca o condiţie instabilǎ ce trebuie tratatǎ cu epoprostenol i.v. (îmbunǎtǎţirea supravieţuirii, experienţǎ mondialǎ şi acţiune rapidǎ). Gradul recomandǎrilor e în concordanţǎ cu Tabelele 4 şi 5 ; inh=inhalator ; i.v.=intravenos PDE=fosfodiesteraza ; BAS=septostomie atrialǎ cu balon ; R=receptori
Datoritǎ complexitǎţii evaluǎrii adiţionale şi opţiunilor terapeutice disponibile, se recomandǎ ca pacientul cu HTP sǎ fie îndrumat cǎtre un centru de specialitate. Testarea vasoreactivitǎţii acute ar trebui efectuatǎ la toţi pacienţii cu HTP, deşi pacienţii cu HTP idiopaticǎ sau asociatǎ cu anorexigene cel mai probabil dezvoltǎ un rǎspuns pozitiv acut şi vor beneficia de tratament cu antagonişti ai canalelor de calciu în doze mari. Pacienţii vasoreactivi, aşa cum au fost definiţi mai sus, ar trebui trataţi cu doze maxim tolerate de blocanţi ai canalelor de calciu; menţinerea rǎspunsului (definit ca variabile hemodinamice apropiate de normal şi clasǎ funcţionalǎ I – II NYHA) trebuie confirmate dupǎ 36 luni de tratament. Non-responderii la testarea vasoreactivitǎţii, aflaţi în clasǎ funcţionalǎ I – II NYHA vor continua terapia de fond sub strictǎ observaţie clinicǎ. Non-responderii la testarea vasoreactivitǎţii aflaţi în clasa funcţionalǎ III NYHA ar trebui consideraţi candidaţi la tratamentul cu un antagonist al receptorilor de endotelinǎ (ERA) sau un prostanoid. În prezent, singurul antagonist al receptorilor de endotelinǎ disponibil şi aprobat este Bosentan-ul, cu administrare oralǎ. Dintre prostanoizi, Treprostinil se administreazǎ subcutanat şi a fost aprobat în SUA; Iloprost, administrat prin aerosoli, a fost aprobat în Europa şi Australia, în timp ce Beraprost este aprobat în Japonia şi Koreea de Sud. Epoprostenol, administrat în perfuzie endovenoasǎ poate fi, de asemenea, utilizat la pacienţii în clasa funcţionalǎ III NYHA care sunt refractari la ERA sau alţi prostenoizi. Unii autori încǎ folosesc ca tratament de primǎ intenţie epoprostenol la pacienţii în clasa funcţionalǎ III NYHA, datoritǎ beneficiilor sale bine demonstrate asupra supravieţuirii. Alegerea medicamentului potrivit depinde de o serie de factori, printre care aprobarea de utilizare, calea de administrare, profilul reacţiilor adverse, preferinţele pacientului şi experienţa medicului. Inhibitorul de fosfodiesterazǎ-5, sildenafil, cu administrare oralǎ, nu a fost încǎ aprobat pentru tratamentul HTP de cǎtre nici o agenţie de monitorizare a medicamentelor, astfel cǎ utilizarea sa este de luat în considerare la pacienţii la care tratamentele aprobate nu sunt accesibile sau nu oferǎ un beneficiu. Rolul acestui medicament va fi mai bine definit dupǎ evaluarea datelor din trialul randomizat pivot de cǎtre Agenţiile de monitorizare a medicamentului. Epoprostenol, administrat în perfuzie endovenoasǎ, aprobat în SUA şi Europa, poate fi considerat ca tratament de primǎ linie la pacienţii cu HTP idiopaticǎ în clasa funcţionalǎ IV NYHA, datoritǎ beneficiului demonstrat pe supravieţuire la acest subset de pacienţi. Deşi atât bosentan-ul, cât şi treprostinil-ul sunt aprobate la pacienţii în clasa funcţionalǎ IV NYHA, doar un numǎr mic de pacienţi din aceastǎ categorie au fost incluşi în studii clinice cu respectivele medicamente. Mulţi experţi considerǎ aceste medicamente ca terapie de a doua linie la pacienţii cu boalǎ foarte severǎ. Deşi nu s-au efectuat trialuri randomizate asupra administrǎrii i.v. de Iloprost, acest analog de prostaciclinǎ a fost aprobat în Noua Zeelandǎ. Terapia combinatǎ (ex : ERA + prostenoizi) poate fi luatǎ în considerare la pacienţii fǎrǎ beneficiu sau cu deteriorare dupǎ tratament de prima linie, deşi datele disponibile despre aceastǎ strategie sunt limitate şi încǎ neverificate. Nu au fost încǎ elaborate protocoale adecvate privind momentul iniţierii tratamentului şi doza adecvatǎ pentru limitarea posibilelor reacţii adverse. Septostomia atrialǎ cu balon şi/sau transplantul pulmonar sunt indicate pacienţilor cu HTP refractarǎ sau dacǎ tratamentul medical nu este accesibil. Aceste proceduri trebuie efectuate doar în centre experimentate.

Condiţii specifice
HTP la copii Incidenţǎ – Prevalenţa bolilor cardiace congenitale este mai mare la copii faţǎ de adulţi şi este necesarǎ multǎ atenţie pentru a recunoaşte aceastǎ importantǎ cauzǎ de HTP. Spre deosebire de adulţi, prevalenţa HTP legatǎ de bolile de ţesut conjunctiv, hipertensiune portalǎ, infecţie HIV, medicamente/toxice este mai scǎzutǎ în rândul copiilor. Deşi persistenţa HTP a nou-nǎscutului (PPHN) este de asemenea clasificatǎ la HTP, istoria sa naturalǎ şi tratamentul sunt diferite de alte forme de HTP pentru a justifica excluderea sa de la discuţiile ulterioare. PPHN este de obicei tranzitorie;171,172 copiii fie se recupereazǎ complet, fǎrǎ sǎ necesite tratament medical cronic, fie mor în perioada neonatalǎ, în ciuda intervenţiilor terapeutice maximale.173 Patogenezǎ – Nu au fost identificate diferenţe clare între mecanismele implicate în dezvoltarea HTP la adulţi şi la copii. Totuşi, PPHN poate prezenta unele mecanisme fiziopatologice specifice datoritǎ persistenţei caracteristicilor vasculare pulmonare fetale şi persistenţei foramen ovale174. În plus, prevalenţa vasoreactivitǎţii acute este mai mare la copiii cu HTP idiopaticǎ, sugerând cǎ vasoconstricţia poate fi mai semnificativǎ decât modificǎrile vasculare obstructive fixe la acest subgrup de pacienţi.79,118 Modificǎri clinice şi investigaţii – Manifestǎrile clinice, diagnosticul pozitiv şi datele prognostice au fost colectate predominant în populaţia adultǎ şi deseori extrapolate în populaţia
pediatricǎ. Pe baza registrului NIH, s-a observat o mortalitate mai mare în rândul copiilor decât la adulţi în lipsa tratamentului. Totuşi, aceste date au fost colectate pe un numǎr mic de cazuri pediatrice şi au precedat perioada actualǎ de accesibilitate la tratamente medicamentoase. Teoretic, ne-am putea aştepta ca şi rǎspunsul la tratament sǎ fie mai bun la copii, deoarece vascularizaţia se remodeleazǎ pe perioada creşterii copilului. Într-adevǎr, tratamentele medicamentose noi par a avea succes crescut la copii faţǎ de adulţi, dar evoluţia bolii e mai putin predictibilǎ.175 R ǎmâne neclar de ce copiii se comportǎ diferit deşi au acelaşi grad de HTP. În ciuda faptului cǎ sunt disponibile date de la un singur centru asupra strategiei diagnostice, copiii cu HTP severǎ urmeazǎ acelaşi plan de evaluare diagnosticǎ descris la adulţi (vezi mai sus).176 Investigaţiile includ mǎsurarea gazelor sanguine arteriale şi saturaţia în oxigen, radiografia toracicǎ, teste funcţionale respiratorii şi de stres, ecocardiografia, scintigrafia de ventilaţie şi perfuzie, CT toracic, teste de hipercoagulabilitate şi testare HIV; diagnosticul necesitǎ confirmare prin cateterism cardiac drept. Ca şi la adulţii cu HTP severǎ, testarea vasoreactivitǎţii pulmonare în timpul cateterismului cardiac drept include evaluarea rǎspunsului acut la un vasodilatator cu duratǎ de acţiune scurtǎ, cum ar fi NO inhalator, epoprostenol i.v. sau adenozina i.v., pentru a determina dacǎ ar putea fi eficientǎ terapia cronicǎ cu blocante ale canalelor de calciu. Prevalenţa vasoreactivitǎţii acute este mai mare la copii faţǎ de adulţi şi aceasta permite mai multor copii decât adulţi sǎ beneficieze de tratamentul cu BCC.79,118 Tratament – Algoritmul terapeutic al copiilor care au HTP este similar cu cel folosit la adulţi; totuşi, sunt câteva particularitǎţi. De exemplu, la copiii responsivi la strategii specifice de tratament, rǎspunsul este mult mai bun decât cel observat la adulţi. Dacǎ însǎ nu rǎspund la variantele de tratament, supravieţuirea este deseori mai scurtǎ decât la adulţii cu boalǎ severǎ. Întrucât copiii cu HTP au deseori un pat vascular pulmonar mai reactiv decât adulţii, orice infecţie de tract respirator care perturbǎ echilibrul ventilaţie/perfuzie prin hipoxie alveolarǎ poate reprezenta o catastrofǎ, dacǎ nu e tratatǎ agresiv. Recomandǎm spitalizarea copiilor cu pneumonie pentru iniţierea tratamentului antibiotic, cu antipiretice administrate la creşterea temperaturii peste 1010 F (380 C), pentru a minimaliza consecinţele creşterii necesitǎţilor metabolice. Încǎ nu s-a determinat eficacitatea anticoagulǎrii cronice la copiii cu HTP, precum şi profilul de siguranţǎ risc/beneficiu. Totuşi, abordarea actualǎ a experţilor este de a anticoagula copiii cu insuficienţǎ cardiacǎ dreaptǎ. Siguranţa şi eficacitatea blocantelor canalelor de calciu se bazeazǎ pe rǎspunsul pacienţilor la testarea vasodilatatorie acutǎ ;
eficacitatea acestui tratament este similarǎ la copii şi adulţi. Dozele optime utilizate sunt de obicei mai mari decât la adulţi (vezi mai jos); copiii tolereazǎ şi par sǎ aibǎ nevoie de doze mai mari per kilogram corp decât adulţii. Indicatorii clinici pentru terapia cu epoprostenol i.v. sunt aceiaşi la adulţi şi copii. Doza optimǎ nu este încǎ stabilitǎ nici la copii, nici la adulţi. La copii, doza de început este de 2 ng/kg/min, ca şi la adulţi, cu creşterea ulterioarǎ a dozelor, dacǎ este necesar. Creşterea dozei este, de obicei, necesarǎ în primele luni de la iniţierea tratamentului. Deşi doza medie pe an la adult este de 20-40 ng/kg/min, la copii aceastǎ dozǎ se apropie de 50-80 ng/kg/min, în special la copiii mici, iar doza variazǎ considerabil de la pacient la pacient. Beraprost administrat oral, iloprost inhalator şi treprostinil subcutanat au fost utilizate în tratamentul copiilor cu HTP, cu rate variabile de succes. În practicǎ, poate fi dificilǎ dozarea efectivǎ a iloprost-ului administrat inhalator, chiar şi atunci când copilul coopereazǎ bine, iar administrarea subcutanatǎ de treprostinil poate fi prea dureroasǎ. Experienţa sugereazǎ cǎ sunt necesare doze mai mari la copii, per kilogram corp, ca şi la epoprostenolul administrat i.v.. Un studiu deschis, fǎrǎ lot de control, a fost efectuat la copiii între 4-17 ani cu HTP (BREATHE3) pentru a evalua farmacocinetica, tolerabilitatea şi siguranţa administrǎrii orale de bosentan. În acest studiu preliminar s-a observat o îmbunǎtǎţire semnificativǎ la 18 copii înrolaţi dupǎ 12 sǎptǎmâni de tratament cu bosentan singur sau în combinaţie cu epoprostenol. 177 Utilizarea inhibitorilor de fosfodiesterazǎ-5, precum sildenafil, a fost descrisǎ şi la copii, dar la un numǎr limitat de cazuri.178
Hipertensiunea pulmonarǎ arterialǎ asociatǎ cu sindrom Eisenmenger Incidenţǎ – Vezi discuţiile de la sindromul Eisenmenger în secţiunea de clasificare a şunturilor sistemico-pulmonare. Patogenezǎ – Sindromul Eisenmenger se defineşte ca un defect cardiac congenital care determinǎ iniţial un şunt stânga – dreapta care induce boala vascularǎ pulmonarǎ severǎ şi HTP, având ca rezultat inversarea şuntului.179 Datoritǎ şuntului iniţial stânga – dreapta, expunerea circulaţiei pulmonare la flux sanguin crescut poate determina boalǎ vascularǎ pulmonarǎ obstructivǎ şi, când rezistenţele pulmonare vasculare le depǎşesc pe cele sistemice şuntul este inversat. Manifestǎri clinice şi investigaţii – Majoritatea pacienţilor au toleranţǎ scǎzutǎ la efort şi dispnee de efort, dar aceste simptome sunt bine compensate pe perioada multor ani. Hemoptiziile pot apare prin ruptura arterelor bronşice dilatate. Întrucât pacienţii cu saturaţia arterialǎ a oxigenului scǎzutǎ prezintǎ anomalii ale hemostazei, existǎ un risc mai
mare atât de sângerare, cât şi de trombozǎ. Accidentele cerebro-vasculare pot apare ca rezultat al embolizǎrilor paradoxale, trombozei venoase a vaselor cerebrale sau hemoragiilor intracraniene. În plus, pacienţii în aceastǎ condiţie au risc crescut de dezvoltare a abceselor cerebrale. Pacienţii cu sindrom Eisenmenger pot prezenta sincope datoritǎ debitului cardiac inadecvat sau, mai rar, datoritǎ aritmiilor. Simptomele de insuficienţǎ cardiacǎ apar când boala este mult avansatǎ şi sunt semne de prognostic sever. Supravieţuirea pacienţilor cu sindrom Eisenmenger este mai bunǎ decât a celor cu HTP idiopaticǎ sau legatǎ de alte condiţii asociate, aflaţi în clasǎ funcţionalǎ similarǎ. Într-o serie de 100 pacienţi propuşi pentru transplant pulmonar, supravieţuirea pacienţilor care nu au primit transplant a fost de 97% la un an, 89% la 2 ani şi 77% la 3 ani pentru pacienţii cu sindrom Eisenmenger, în timp ce pentru pacienţii cu HTP idiopaticǎ supravieţuirea a fost de 77%, 69% şi, respectiv 35%.180 Tratament – Recomandǎrile de tratament pentru sindromul Eisenmenger se bazeazǎ în principal pe experienţa clinicǎ a experţilor şi nu pe trialuri randomizate caz-control.106,181 Flebotomia cu înlocuire izovolumicǎ este indicatǎ la pacienţii cu simptome moderate sau severe de hipervâscozitate (ex.: cefalee, lipsa concentrǎrii), prezente de obicei la un hematocrit de > 65%; nu ar trebui efectuatǎ la pacienţi asimptomatici sau uşor simptomatici, indiferent de valoarea hematocritului. Simptomele sunt de obicei ameliorate dupǎ îndepǎrtarea unei unitǎţi de sânge, întotdeauna cu înlocuire volumicǎ egalǎ cu dextrozǎ sau ser fiziologic.106 Flebotomiile n-ar trebui efectuate mai des de 2-3 pe an, pentru a evita depleţia depozitelor de fier şi producţia de hematii cu deficit de fier, care cresc vâscozitatea sanguinǎ. Diureticele pot fi folosite în caz de semne de insuficienţǎ cardiacǎ dreaptǎ. Utilizarea suplimentǎrii de oxigen este o terapie controversatǎ,182 utilǎ doar în cazurile în care produce o creştere semnificativǎ a saturaţiei arteriale în oxigen şi/sau îmbunǎtǎţirea stǎrii clinice (componentǎ pulmonarǎ restrictivǎ). În unele centre, pacienţii cu sindrom Eisenmenger primesc tratament anticoagulant similar cu alţi subiecţi cu HTP, în absenţa contraindicaţiilor. Alţi autori sugereazǎ evitarea acestui tratament care poate exacerba diateza hemoragicǎ.183 Din pǎcate, puţine trialuri randomizate cazcontrol efectuate pentru evaluarea efectelor noilor tratamente medicamentoase la pacienţii cu HTP au inclus şi pacienţi cu sindrom Eisenmenger.127,130,133 Una dintre cauze a fost aceea cǎ deşi evoluţia sindromului Eisenmenger netratat este semnificativ mai proastǎ ca la populaţia sǎnǎtoasǎ, în majoritatea cazurilor boala are o progresie foarte lentǎ, fǎcând dificile studiile randomizate. Deşi istoria naturalǎ a HTP idiopaticǎ şi HTP asociatǎ bolilor cardiace congenitale este foarte diferitǎ, similaritǎţile histopatologice sugereazǎ c ǎ tratamentul bazat pe
aceleaşi principii poate fi adecvat şi eficient. Totuşi eficacitatea noilor tratamente ar trebui testatǎ riguros pentru stabilirea raportului risc-beneficiu. Utilizarea de epoprostenol i.v. a evidenţiat efecte favorabile asupra capacitǎţii de efort125 şi variabilelor hemodinamice; de asemenea efectele administrǎrii de treprostinil subcutanat nu au fost diferite între pacienţii cu HTP idiopaticǎ şi cei cu sindrom Eisenmenger.132 Un studiu randomizat cazcontrol privind eficacitatea bosentan-ului pe 65 pacienţi cu sindrom Eisenmenger este în prezent în desfǎşurare (BREATHE-5). Transplantul pulmonar cu repararea defectului cardiac sau transplantul cord-pulmon reprezintǎ opţiuni la pacienţii cu markeri de prognostic sever (sincopǎ, insuficienţǎ cardiacǎ dreaptǎ refractarǎ, clasa funcţionalǎ III-IV NYHA sau hipoxemie severǎ). Datoritǎ succesului relativ limitat al transplantului şi supravieţuirii relativ rezonabile a pacienţilor trataţi medical, se impune o selecţie atentǎ a pacienţilor pentru indicaţia de transplant.

Hipertensiunea porto-pulmonarǎ Incidenţǎ – HTP reprezintǎ o binecunoscutǎ complicaţie a bolilor hepatice cronice.184.185,186 Mai degrabǎ decât disfuncţia hepaticǎ în sine, hipertensiunea portalǎ pare sǎ fie factorul de risc determinant pentru dezvoltarea HTP, ducând la conceptul de hipertensiune porto-pulmonarǎ.185 Descrisǎ iniţial de Mantz şi Craige în 1951, hipertensiunea porto-pulmonarǎ este relativ rarǎ, astfel cǎ a stârnit numeroase dezbateri dacǎ asociaţia este cauzalǎ sau simplǎ coincidenţǎ.185,187 Întradevǎr, incidenţa HTP la pacienţii cu hipertensiune portalǎ este mult mai mare decât incidenţa estimatǎ a HTP idiopaticǎ în populaţia generalǎ. Un mare studiu retrospectiv realizat prin autopsii a arǎtat cǎ HTP apare la 0,13% din toţi pacienţii neselectaţi autopsiaţi, faţǎ de 0,73% la pacienţii cu cirozǎ şi hipertensiune portalǎ. Douǎ studii prospective hemodinamice au evidenţiat cǎ 2% din pacienţii cu cirozǎ şi hipertensiune portalǎ aveau HTP semnificativǎ. Douǎ studii recente efectuate pe pacienţi selectaţi pentru transplant hepatic au evidenţiat o prevalenţǎ a HTP de 4% şi, respectiv, 3,5%. Şi studiul IPPHS a confirmat cǎ ciroza reprezintǎ un factor de risc pentru HTP188. Hipertensiunea portalǎ nu este o cauzǎ rarǎ de HTP; proporţia pacienţilor cu hipertensiune portopulmonarǎ a fost de 8% în registrul NIH. Şunturile porto-sistemice chirurgicale cresc incidenţa HTP la pacienţi cu hipertensiune portalǎ; într-un studiu retrospectiv 65% din pacienţii cu HTP aveau în antecedente un şunt chirurgical.189 Aceste date sugereazǎ clar cǎ dezvoltarea HTP la pacienţii cu hipertensiune portalǎ este legatǎ direct de dezvoltarea şunturilor porto-sistemice. Prezenţa bolii cronice de parenchim hepatic şi severitatea acesteia nu se asociazǎ cu creşterea riscului de HTP, atâta
timp cât aceastǎ complicaţie poate apare şi la pacienţii cu hipertensiune portalǎ extrahepaticǎ.189 De asemenea, gradul hipertensiunii portale estimat prin gradientul presional venos hepatic şi modificǎrile hemodinamice sistemice nu sunt asociate cu dezvoltarea HTP.184 Doar evoluţia îndelungatǎ a hipertensiunii portale poate creşte riscul de a dezvolta HTP. Patogenezǎ – Mecanismul prin care hipertensiunea portalǎ favorizeazǎ dezvoltarea HTP rǎmâne încǎ necunoscut.185 Prezenţa şunturilor porto-sistemice pot permite substanţelor vasoconstrictoare şi vasoproliferative, care în mod normal sunt metabolizate hepatic, sǎ ajungǎ în circulaţia pulmonarǎ. Serotonina, produsǎ de celulele enterocromafine ale intestinului, poate fi una dintre aceste substanţe. Modificǎrile histopatologice din hipertensiunea porto-pulmonarǎ sunt la fel cu cele observate în HTP idiopaticǎ.190 Manifestǎri clinice şi investigaţii – Tabloul clinic al pacienţilor cu hipertensiune portopulmonarǎ poate fi identic cu cel al HTP idiopaticǎ sau poate include semne şi simptome ale bolii hepatice.185 Screening-ul ecocardiografic pentru detecţia HTP la pacienţii cu boli hepatice se impune în cazul pacienţilor simptomatici şi / sau cu indicaţie de transplant hepatic. Cateterismul cardiac drept trebuie efectuat în toate cazurile cu presiune crescutǎ în artera pulmonarǎ pentru a clarifica modificǎrile hemodinamice subiacente şi pentru a defini implicaţiile terapeutice şi prognostice. Din punct de vedere hemodinamic, prin comparaţie cu pacienţii cu HTP idiopaticǎ, pacienţii cu hipertensiune porto-pulmonarǎ au debitul cardiac semnificativ mai mare, precum şi rezistenţe vasculare sistemice şi pulmonare semnificativ mai scǎzute.191 Diagnosticul hipertensiunii portale cu un cateter Swan Ganz la momentul cateterismului cardiac drept necesitǎ determinarea gradientului între presiunea între vena hepaticǎ libera şi ocluzionatǎ (sau gradientul presional venos hepatic) cu valori mai mari de 10 mmHg (normal < 5 mmHg).67 Într-un studiu retrospectiv185, pacienţii cu hipertensiune porto-pulmonarǎ au avut o supravieţuire mai bunǎ decât pacienţii cu HTP idiopaticǎ, deşi sunt încǎ dezbateri pe aceastǎ temǎ.192 Tratament – Tratamentul hipertensiunii pulmonare reprezintǎ încǎ o provocare, nefiind încǎ îndeajuns studiatǎ. Suplimentarea oxigenului ar trebui utilizatǎ pentru menţinerea saturaţiei arteriale a oxigenului la peste 90%. Tratamentul diuretic este indicat pentru controlul supraîncǎrcǎrii volumice, edemelor şi ascitei. Tratamentul anticoagulant nu a fost atent studiat la aceastǎ populaţie şi este probabil de evitat la pacienţii cu disfuncţie hepaticǎ şi trombocitopenie, precum şi la pacienţii cu risc crescut de sângerare prin varice gastro-esofagiene. În absenţa unui debit cardiac crescut şi rezistenţelor
vasculare pulmonare relativ joase, pacienţilor cu HTP uşoarǎ-moderatǎ ar trebui sǎ li se testeze vasoreactivitatea acutǎ în laboratorul de cateterism. Dacǎ aceşti pacienţi demonstreazǎ un rǎspuns acut favorabil la vasodilatatoare trebuie luatǎ în considerare introducerea cu atenţie a tratamentului cu blocante ale canalelor de calciu. Beta-blocantele, utilizate de obicei în tratamentul hipertensiunii portale şi pentru reducerea riscului de sângerare varicealǎ, pot fi prost tolerate în cazurile cu HTP asociatǎ, datoritǎ efectului inotrop negativ asupra miocardului ventricului drept. Existǎ un numǎr mic de cazuri raportate privind utilizarea de epoprostenol i.v. pentru tratamentul hipertensiunii porto-pulmonare.188,193,194 Se pare cǎ pacienţii rǎspund la tratament într-o manierǎ similarǎ cu cei cu HTP idiopaticǎ. Totuşi, sa raportat o incidenţǎ crescutǎ a ascitei şi splenomegaliei în timpul tratamentului.195 HTP semnificativǎ creşte substanţial riscul asociat transplantului hepatic, astfel cǎ HTP reprezintǎ o contraindicaţie dacǎ PAP medie este ≥ 35 mmHg şi / sau RVP sunt ≥ 250 dynes.s.cm.196. Uneori este posibilǎ reducerea valorilor PAP medie şi RVP cu tratament agresiv, inclusiv utilizarea de epoprostenol, pentru acceptarea pe lista de transplant hepatic a unui pacient aflat la limitǎ.192 În cazurile cu boalǎ severǎ ce ar necesita transplant multiorgan, cum ar fi transplantul hepatic şi pulmonar (sau cord-pulmon) riscul este considerat a fi foarte mare.198 La unii pacienţi pare sǎ se producǎ o ameliorare a HTP dupǎ transplantul hepatic.199 Aceasta se poate întampla la pacienţii cu un debit cardiac relativ crescut pretransplant, care scade ulterior transplantului. La alţi pacienţi are loc agravarea HTP dupǎ transplantul hepatic. Uneori aceasta se produce datoritǎ întreruperii epoprostenol i.v. post-transplant, care trebuie efectuatǎ gradat, sub strictǎ observaţie. Datoritǎ potenţialei hepatotoxicitǎţi, majoritatea experţilor ar recomanda evitarea antagoniştilor de endotelinǎ, precum bosentan-ul, la aceastǎ populaţie. În ciuda unei serii de cazuri cu rezultate favorabile, raportul risc-beneficiu al antagoniştilor receptorilor de endotelinǎ trebuie atent evaluatǎ la pacienţii cu boalǎ hepaticǎ. HTP asociatǎ cu infecţia HIV Incidenţǎ – HTP reprezintǎ o complicaţie rarǎ, dar binecunoscutǎ a infecţiei HIV; peste 200 cazuri au fost raportate în literaturǎ.19,200,201 Manifestǎrile cardiovasculare neinfecţioase în infecţia HIV, precum cardiomiopatia dilatativǎ, pericarditele lichidiene, endocardita tromboticǎ nonbacterianǎ, ateroscleroza acceleratǎ şi HTP sunt frecvent detectate, ca rezultat al creşterii supravieţuirii acestei categorii de bolnavi şi profilaxiei mai bune contra infecţiilor oportuniste202. Într-un studiu mare caz-contol, 3349 pacienti infectaţi cu HIV au fost urmǎriţi pe o perioada de 5,5
ani, demonstrându-se o incidenţǎ cumulativǎ a HTP de 0,57%, cu incidenţǎ anualǎ de 0,1%.203 Patogenezǎ – Mecanismele dezvoltǎrii HTP sunt necunoscute. Este încriminatǎ acţiunea indirectǎ a HIV asupra mesagerilor secundari, precum citokine204, factori de creştere204 sau ET-1205, datoritǎ absenţei ADN-ului viral în celulele endoteliale pulmonare.204,205 Aceastǎ ipotezǎ este susţinutǎ de prezenţa de celule inflamatorii perivasculare în HTP asociatǎ HIV.207,208 În plus, poate fi invocatǎ predispoziţia geneticǎ, deoarece aceastǎ complicaţie afecteazǎ o minoritate de pacienţi infectaţi HIV. Absenţa mutaţiei BMPR-2 la un subset de 30 pacienţi testaţi, cu HTP asociatǎ HIV, sugereazǎ cǎ şi alţi factori de susceptibilitate sunt implicaţi.209 Manifestǎri clinice şi investigaţii – HTP asociatǎ HIV prezintǎ similaritǎţi clinice, hemodinamice şi histologice cu HTP idiopaticǎ şi nu are legǎturǎ cu calea de transmitere a HIV şi gradul imunosupresiei210. Pacienţii cu HIV pot fi de asemenea infectaţi cu virusul hepatic B sau C şi o boalǎ hepaticǎ concomitentǎ poate fi prezentǎ. Screening-ul ecocardiografic pentru detecţia pacienţilor cu HTP este necesar la pacienţii simptomatici. Este necesarǎ, de asemenea, excluderea atentǎ a altor cauze de HTP, cum ar fi bolile cordului stâng sau boli pulmonare parenchimatoase. Cateterismul cardiac drept se recomandǎ în toate cazurile cu HTP suspectatǎ, pentru confirmarea diagnosticului, determinarea severitǎţii şi excluderea bolilor cordului stâng. Mortalitatea pacienţilor cu HTP asociatǎ HIV este legatǎ în principal de HTP şi mai puţin de complicaţiile infecţiei HIV.210 HTP este un predictor independent de mortalitate la aceşti pacienţi.203 Tratament – La pacienţii cu HTP asociatǎ HIV, opţiunile terapeutice sunt mai puţin stabilite faţǎ de alte forme de HTP. Anticoagularea oralǎ este deseori contraindicatǎ, datoritǎ trombocitopeniei, lipsei complianţei şi potenţialelor interacţiuni medicamentoase între warfarinǎ şi medicaţia HIV. Testele de vasoreactivitate şi efectele benefice pe termen lung ale blocantelor canalelor de calciu nu au fost raportate la acest subgrup de pacienţi. Un studiu deschis, fǎrǎ lot de control, pe 6 pacienţi cu HTP asociatǎ HIV128 sugereazǎ c ǎ administrarea de epoprostenol în perfuzie endovenoasǎ poate fi eficientǎ în ameliorarea statusului hemodinamic şi funcţional, pânǎ la 12 – 47 luni. Transplantul pulmonar nu se considerǎ indicat la aceastǎ populaţie. Rolul terapiei antiretrovirale în managementul HTP asociatǎ HIV rǎmâne încǎ o necunoscutǎ. Un efect benefic asupra hemodinamicii pulmonare a fost observat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai revers –transcriptazei.203 Un singur caz cu îmbunǎtǎţirea hemodinamicii pe termen lung sub acest tratament asociat cu agenţi vasodilatatori a fost
recent publicat.211 Un studiu monocentric pe 82 pacienţi209 a evidenţiat la analiza univariatǎ c ǎ numǎrul celulelor CD4 ( > 212 celule/mm3), terapia antiretroviralǎ combinatǎ şi utilizarea perfuziei cu epoprostenol s-au asociat cu îmbunǎtǎţirea supravieţuirii. La analiza multivariatǎ, doar numǎrul de limfocite CD 4 a reprezentat un predictor independent al supravieţuirii, poate şi datoritǎ faptului cǎ terapia antiretroviralǎ şi cea cu epoprostenol au fost relativ legate în populaţia de studiu. Recent, rezultate favorabile clinice şi hemodinamice au fost raportate privind utilizarea bosentan-ului într-o serie de 16 pacienţi cu HTP asociatǎ HIV.212 În concluzie, studii fǎrǎ lot de control sugereazǎ c ǎ HTP severǎ, asociatǎ infecţiei HIV, poate rǎspunde favorabil la terapia antiretroviralǎ, epoprostenol şi posibil bosentan. Totuşi, epoprostenol-ul, antagoniştii de receptori ai endotelinei şi inhibitori de fosfodiesterazǎ-5 trebuie evaluate în trialuri randomizate caz-control.213

HTP asociatǎ cu boli de ţesut conjunctiv Incidenţǎ – HTP este o binecunoscutǎ complicaţie a bolilor de ţesut conjunctiv, precum scleroza sistemicǎ214, lupusul eritematos sistemic215, boala mixtǎ de ţesut conjunctiv216 şi, mai rar, în artrita reumatoidǎ, dermatopolimiozitǎ şi sindrom Sjogreen primar217. La aceşti pacienţi, HTP poate apare în asociere cu fibroza interstiţialǎ sau ca rezultat al proliferǎrii vasculare, în absenţa unei boli semnificative de parenchim pulmonar sau hipoxie cronicǎ. În plus, poate fi prezentǎ HTP venoasǎ din boala cordului stâng. Este esenţialǎ determinarea mecanismului activ, întrucât tratamentul poate fi diferit în funcţie de procesul implicat. Estimarea prevalenţei HTP la pacienţii cu boalǎ mixtǎ de ţesut conjunctiv este dificilǎ datoritǎ lipsei unor date epidemiologice consistente. Prevalenţa estimatǎ a HTP la aceşti pacienţi este variabilǎ, în funcţie de definirea HTP, metoda utilizatǎ pentru estimarea PAP si tendinţa de preocupare privind studiul populaţiei.4 Scleroza sistemicǎ (sclerodermia), şi în special varianta sa restrânsǎ definitǎ ca sindrom CREST (calcificǎri, boala Raynaud, dismotilitate esofagianǎ, sclerodactilie şi telangiectazii) reprezintǎ principala boalǎ de ţesut conjunctiv asociatǎ cu HTP. Studiul HTP din registrul cu 722 pacienţi cu sclerozǎ sistemicǎ, recent completat în UK, a evidenţiat o prevalenţǎ a HTP de aproximativ 12%.214 În altǎ serie de 930 pacienţi cu sclerozǎ sistemicǎ, incidenţa cumulativǎ a fost de 13%.49 Totuşi într-o abordare la nivel populaţional, prevalenţa HTP a fost de 2,6% în 3778 pacienţi.218 În registrul NIH, printre 236 cazuri de HTP neexplicate, 18 erau asociate cu boli de ţesut conjunctiv (8%).48 În câteva centre de HTP, > 10%
din pacienţii cu HTP severǎ aveau boalǎ de ţesut conjunctiv, cel mai frecvent varianta CREST a sclerodermiei. Patogenezǎ – Modificǎrile histopatologice în HTP asociatǎ cu boalǎ de ţesut conjunctiv sunt în general similare cu cele din HTP idiopaticǎ. Mai mult, toate modificǎrile patologice vasculare pulmonare au fost descrise la aceşti pacienţi, inclusiv boala pulmonarǎ venoocluzivǎ şi hemangiomatoza capilarǎ pulmonarǎ. Mecanismele fiziopatologice ce conduc la apariţia HTP la pacienţii cu boalǎ de ţesut conjunctiv sunt încǎ necunoscute. Ar putea fi implicat un vasospasm pulmonar, cunoscut sub numele de fenomen Raynaud pulmonar. Prezenţa anticorpilor antinucleari, factorului reumatoid, Ig G şi fracţiuni de complement depozitate în peretele vaselor pulmonare sugereazǎ rolul unui mecanism imunologic. Manifestǎri clinice şi investigaţii – Comparativ cu pacienţii cu HTP idiopaticǎ, pacienţii cu HTP asociatǎ cu boalǎ de ţesut conjunctiv sunt în principal femei, mai vârstnice, cu debit cardiac semnificativ mai scǎzut şi tendinţǎ la supravieţuire relativ mai micǎ. În registrul din UK, timpul mediu dintre diagnosticul sclerozei sistemice şi HTP a fost de 14 ani, aceastǎ patologie înregistrându-se în jurul vârstei medii de 66 ani. Simptomele şi tabloul clinic este foarte asemǎnǎtor cu cel al HTP idiopatice, ocazional pacienţii fiind identificaţi cu boalǎ de ţesut conjunctiv prin teste – screening imunologice. Tomografia computerizatǎ de înaltǎ rezoluţie este cel mai util test de excludere privind prezenţa sau absenţa fibrozei semnificative. Mortalitatea este mai mare decât în HTP idiopaticǎ (49% la 1 an la cei cu boalǎ avansatǎ), iar predictorii prognostici sunt aceeaşi ca la HTP idiopaticǎ (PAP, rezistenţa arterialǎ pulmonarǎ şi indexul cardiac). S-a sugerat cǎ screening-ul ecocardiografic pentru detectarea HTP sǎ se facǎ annual la pacienţii asimptomatici cu sclerodermie49 şi doar în prezenţa simptomatologiei la celelalte boli de ţesut conjunctiv. Screening-ul pacienţilor asimptomatici nu este în totalitate aprobat, întrucât nu existǎ dovezi cǎ tratamentele ar fi eficiente la acest subset de pacienţi. În orice caz, detecţia precoce a simptomatologiei legate de HTP trebuie prompt urmatǎ de evaluarea completǎ ecocardiograficǎ la orice pacient cu boalǎ de ţesut conjunctiv. Ca şi în alte forme de HTP, cateterismul cardiac drept este recomandat în toate cazurile de suspiciune de HTP, pentru confirmarea diagnosticului, determinarea severitǎţii şi excluderea bolii cordului stâng. Tratament – Tratamentul pacienţilor cu HTP asociatǎ cu boalǎ de ţesut conjunctiv pare mai complex decât al HTP idiopaticǎ. Terapia imunosupresivǎ pare eficientǎ doar la o minoritate de pacienţi, de obicei suferind de alte afecţiuni decât sclerodermie.
Rata de vasoreactivitate acutǎ şi rǎspuns favorabil pe termen lung la tratamentul cu blocante ale canalelor de calciu sunt mai scǎzute în comparaţie cu HTP idiopaticǎ. Nici raportul riscbeneficiu al anticoagulantelor orale nu este bine cunoscut. Terapia cu epoprostenol în perfuzie endovenoasǎ a determinat creşterea capacitǎţii de efort, ameliorarea simptomatologiei şi hemodinamicii, într-un trial randomizat cu pacienţi suferind de sclerodermie, pe o perioadǎ de 3 luni.113 În acest studiu nu s-a evidenţiat creşterea supravieţuirii. Unele analize retrospective au arǎtat cǎ efectul epoprostenol i.v. asupra supravieţuirii pare a fi mai bun la pacienţii cu HTP idiopaticǎ decât la cei cu sclerodermie.218,220 Administrarea subcutanatǎ continuǎ de treprostinil a fost evaluatǎ la un subgrup de 90 pacienţi cu HTP şi boalǎ de ţesut conjunctiv, inclusiv lupus eritematos sistemic, sclerodermie limitatǎ şi extinsǎ, boalǎ mixtǎ de ţesut conjunctiv, înrolaţi în cel mai mare trial randomizat caz-control asupra HTP. Dupǎ 12 sǎptǎmâni, s-a evidenţiat îmbunǎtǎţirea capacitǎţii de efort, simptomatologiei şi hemodinamicii. Reacţiile adverse au constat din durere la locul injectǎrii şi reacţiile adverse obişnuite ale prostaglandinelor.221 Un studiu dublu orb randomizat pe o perioadǎ de 12 sǎptǎmâni, incluzând un subgrup de 47 pacienţi cu boalǎ mixtǎ de ţesut conjunctiv, a evidenţiat cǎ bosentan-ul îmbunǎtǎţeşte semnificativ capacitatea de exerciţiu comparativ cu placebo. Totuşi, deşi efecte terapeutice similare s-au obţinut la pacienţii cu HTP idiopaticǎ sau asociatǎ sclerodermiei, bosentan-ul a îmbunǎtǎţit distanţa de mers la pacienţii cu HTP idiopaticǎ (+46 m la bosentan, versus – 5 m la placebo), în timp ce în sclerodermie a prevenit deteriorarea distanţei de mers (+ 3 m la bosentan, versus – 40 m la placebo).144 În concluzie, pacienţii cu HTP asociatǎ cu boalǎ de ţesut conjunctiv par sǎ rǎspundǎ mai slab la tratament şi sǎ aibǎ o supravieţuire mai scǎzutǎ în comparaţie cu HTP idiopaticǎ.
Boala veno-ocluzivǎ pulmonarǎ (PVOD) şi hemangiomatoza capilarǎ pulmonarǎ (PCH) Incidenţǎ – Atât PVOD cât şi PCH sunt condiţii rare, dar implicate tot mai frecvent în etiologia HTP.220 Au fost raportate în literaturǎ sub 200 cazuri de PVOD şi PCH. Patogenezǎ – Aşa cum a fost discutat la clasificarea clinicǎ şi secţiunea de patogenezǎ (vezi mai sus), PVOD şi PCH prezintǎ aspecte similare, în special în legǎturǎ cu modificǎrile parenchimului pulmonar, precum hemosideroza pulmonarǎ, edemul interstiţial şi dilatarea limfaticelor, ca şi cu fibroza intimei arteriale pulmonare şi hipertrofia mediei.6
Interesante sunt rapoartele despre agregarea familialǎ, atât a PVOD, cât şi a PCH.223 Mutaţia BMPR2, gena asociatǎ cu HTP familialǎ şi idiopaticǎ a fost evidenţiatǎ la un pacient cu PVOD224. Aceste date sugereazǎ cǎ PVOD, PCH si HTP reprezintǎ componente ale unei singure boli. Manifestǎri clinice şi investigaţii – Tabloul clinic al acestor pacienţi este deseori identic cu cel al pacienţilor cu HTP idiopaticǎ. Totuşi, examenul fizic poate evidenţia date ce sugereazǎ alt diagnostic decât HTP idiopaticǎ, cum ar fi hipocratismul digitalic şi / sau raluri bazale la auscultaţie. Cazurile raportate aratǎ c ǎ PVOD/PCH se asociazǎ cu hipoxemie mai severǎ şi reducerea capacitǎţii de difuziune a monooxidului de carbon, în timp ce mǎsurǎtorile spirometrice şi volumice sunt, în general, în limite normale. Scǎderea semnificativǎ a capacitǎţii de difuziune a CO este des întâlnitǎ şi poate fi explicatǎ prin edemul interstiţial cronic secundar obstrucţiei venoase pulmonare. Datele hemodinamice sunt similare între PVOD/PCH şi HTP idiopaticǎ, deşi, la unii pacienţi, hipoxemia este mult mai mare proporţional cu HTP şi disfuncţia cordului drept. Interesant este cǎ PWP este deseori normalǎ, în ciuda implicǎrii patului vascular postcapilar. Într-adevar, modificǎrile patologice apar de obicei la nivelul venulelor, deseori fǎrǎ implicarea venelor mari. Coloana staticǎ de sânge produsǎ în timpul mǎsurǎrii PWP este neafectatǎ de modificǎrile venelor pulmonare mici, atâta timp cât conexiunea se menţine cu venele pulmonare mari, neafectate, acolo unde presiunea va fi mǎsuratǎ în ocluzia segmentului arterial. Datele radiologice pot fi foarte utile în detectarea PVOD/PCH.62,225-227 Prezenţa liniilor Kerley B, a lichidului pleural şi neregularitǎţii segmentare pe radiografia toracicǎ standard pot sugera diagnosticul. La tomografia computerizatǎ se evidenţiazǎ modificǎri caracteristice. Cele mai frecvent raportate sunt un pattern nodular centrolobular de opacitǎţi « în sticlǎ matǎ », îngroşarea liniilor septale, lichid pericardic şi adenopatie mediastinalǎ. Aceste anomalii se coreleazǎ puternic cu dezvoltarea edemului pulmonar la perfuzia endovenoasǎ cu epoprostenol ; opacitǎţile în sticlǎ mata (GGO) sunt semnificativ mai multe decât în HTP idiopaticǎ (p = 0,03). În PVOD / PCH, GGO sunt frecvente, cu o dispoziţie aleatorie. Profilul morfologic al GGO este, de asemenea, important. Distribuţia centrolobularǎ este mai frecventǎ în PVOD / PCH (p = 0,03). Distribu ţia panlobularǎ (regiuni de atenuare pulmonarǎ cu margini relativ bine definite) a fost observatǎ în 2 grupuri şi nu are valoare semnificativǎ. Liniile interstitiale subpleurale (p < 0,0001) şi adenopatiile (p < 0,0001) sunt, de asemenea, semnificativ mai frecvente în PVOD / PCH decât în HTP idiopaticǎ. Asocierea acestor 3 caracteristici este foarte specificǎ pentru PVOD ( specificitate 100%), cu sensibilitate de 66%. De aceea, pe tomografia computerizatǎ toracicǎ, asocierea de GGO (în special cu distribuţie
centrolobularǎ), liniile interstiţiale şi adenopatiile indicǎ PVOD / PCH, la pacienţii care prezintǎ HTP. Asemenea modificǎri radiologice trebuie sǎ impunǎ atenţie în iniţierea terapiei vasodilatatoare. Altǎ metodǎ investigaţionalǎ pentru diagnosticul PVOD este bronhoscopia cu lavaj bronho-alveolar. În comparaţie cu HTP idiopaticǎ, PVOD / PCH a fost caracterizatǎ prin nivelul semnificativ mai crescut al numǎrului de celule în lavajul bronho-alveolar. Totuşi, procentul de macrofage, limfocite şi neutrofile este similar. Cum PVOD / PCH afecteazǎ vascularizaţia postcapilarǎ, se asociazǎ cu hemoragia alveolarǎ acutǎ şi macrofage încǎrcate cu hemosiderinǎ. Într-o serie recentǎ, procentul de macrofage încǎrcate cu hemosiderinǎ a fost mai mare în POVD decât în HTP idiopaticǎ (54 ± 37%, versus 3 ± 6%, p=0,0006). Scorul Golde a fost mult crescut în PVOD (109 ± 97, versus 4 ± 10, p = 0,0004). În concluzie, asocierea între HTP, numǎrul crescut de macrofage bronho-alveolare încǎrcate cu hemosiderinǎ şi infiltrat interstiţial pulmonar este foarte sugestivǎ pentru diagnosticul de PVOD / PCH. Tratament – În noua clasificare clinicǎ, PVOD şi PCH sunt incluse în categoria numitǎ HTP asociatǎ cu afectare semnificativǎ venoasǎ sau capilarǎ. Acest subgrup necesitǎ probabil management similar cu alte subgrupuri de HTP. Totuşi, prognosticul pare sǎ fie mai prost, cu deteriorare mai rapidǎ. În plus, vasodilatatoarele, şi în special epoprostenol-ul trebuie utilizate cu mare precauţie, datoritǎ riscului crescut de edem pulmonar.229,230 Totuşi, existǎ rapoarte privind ameliorarea clinicǎ semnificativǎ la pacienţii trataţi cu aceastǎ medicaţie. Nu existǎ date privind utilizarea noilor terapii medicale, precum ERA în tratamentul PVOD / PCH. Utilizarea oricǎrei terapii medicale la aceşti pacienţi trebuie efectuatǎ doar în centre cu experienţǎ mare în diagnosticul şi managementul pacienţilor cu HTP, iar pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului înainte de iniţierea tratamentului. Septostomia atrialǎ poate fi luatǎ în considerare, dar este limitatǎ de hipoxemie, mult mai frecventǎ în PVOD / PCH decât în alte clase de HTP. Singura terapie curativǎ este transplantul pulmonar, şi la fel ca la HTP idiopaticǎ, nu existǎ date privind recurenţa bolii dupǎ transplant.
Prescurtǎri BAS : septostomie atrialǎ cu balon BCC : blocante ale canalelor de calciu BMPR2: receptorul proteinei morfogenetice osoase cGMP: guanozin monofosfat ciclic CPET : estul de efort cardiopulmonar CT: tomografie computerizatǎ CTEPH : HTP tromboembolicǎ cronicǎ EMEA : « European Agency for the Evaluation of Medicinal Products » ESC : Societatea Europeanǎ de Cardiologie ET-1 : endotelina-1
FDA : « Food and Drug Administration » HIV: virusul imunodeficienţei umane HTP: hipertensiune pulmonarǎ HTPI: hipertensiune pulmonarǎ arterialǎ idiopaticǎ IEC: inhibitor al enzimei de conversie NO : oxid nitric NYHA: New York Heart Association OMS: Organizaţia Mondialǎ a Sǎnǎtǎţii PAD : presiunea în atriul drept PAPm: presiunea arterialǎ pulmonarǎ medie PAPs: presiunea arteriala pulmonarǎ sistolicǎ PCB : presiunea capilarǎ blocatǎ PCH: hemangiomatoza capilarǎ pulmonarǎ PDE5: fosfodiesteraza 5 PSVD : presiunea sistolicǎ în ventriculul drept PVOD: boala pulmonarǎ veno-ocluzivǎ RVP: rezistenţe vasculare pulmonare TTE: ecocardiografie transesofagianǎ TxA2 : tromboxan A2 V/Q: ventilaţie/perfuzie VO2 : consumul de O2

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *