Ghid de diagnostic si tratament pentru hiperaldosteronismul primar.

Ghiduri

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1324 din 2010 

DEFINIŢIA ŞI SEMNIFICAŢIA CLINICĂ A ALDOSTERONISMULUI PRIMAR (AP)

Aldosteronismul primar (AP) este un grup de afecţiuni în care producţia de aldosteron este inadecvat crescută, relativ autonomă, şi nesupresibilă la încărcarea cu sodiu.   Producţia inadecvată de aldosteron determină afectare cardiovasculară, hipertensiune, supresia reninei plasmatice, retenţie de sodiu şi excreţie de potasiu, care dacă este prelungită şi severă poate duce la hipopotasemie. AP este produs de obicei de un adenom adrenal, de hiperplazie adrenală unilaterală sau bilaterală sau în cazuri rare de către afecţiunea moştenită de aldosteronism glucocorticoid –remediabil (GRA).

Cât de frecventă este AP?

Majoritatea experţilor au descris iniţial AP la <1% din pacienţii cu hipertensiune esenţială uşoară-moderată şi au presupus hipopotasemia ca fiind o condiţie sine qua non pentru diagnostic . Dovezile acumulate au provocat aceste presupuneri. Studii transversale şi prospective au raportat AP în >10% din pacienţii hipertensivi, ambele în condiţii generale şi speciale.

Cât de frecventă este hipopotasemia în AP?

În studii recente, 9 pana la 37% din pacienţii cu AP au avut hipopotasemie . Astfel, hipertensiunea normopotasemică reprezintă o formă obişnuită modalitate de prezentare a bolii, cu hipopotasemia prezentă probabil doar în cazurile mai severe. Jumătate din pacienţii cu un adenom secretant de aldosteron (APA) şi 17% din aceia cu hiperaldosteronism idiopatic (IHA) au avut concentraţii ale potasiului seric <3.5mmol/L .   Astfel, prezenţa hipopotasemiei are sensibilitate şi specificitate scăzute, şi o valoare predictivă pozitivă scazută pentru diagnosticul AP.

De ce este important AP?

Această afecţiune este importantă nu numai din cauza prevalenţei ei, dar şi deoarece pacienţii cu AP au morbiditate şi mortalitate cardiovasculară mai mare decât pacienţii de aceeaşi vârstă şi sex cu hipertensiune esenţială şi acelaşi grad al creşterii tensiunii arteriale . De asemenea, sunt disponibile tratamente specifice care ameliorează impactul acestei afecţiuni asupra evoluţiei pacientului.

SUMAR AL RECOMANDĂRILOR

1.Diagnostic:

► identificarea grupurilor la risc.

► screening prin determinarea ARR (raport aldosteron/renina plasmatica) la pacienţii din grupurile de risc

2.Confirmarea cazului:

La pacienţii cu ARR pozitiv este necesară efectuarea a 1 din cele 4 teste dinamice de confirmare /excludere

3.Stabilirea subtipului prin:         

► efectuare CT (pentru stabilirea subtipului şi excluderea formaţiunilor tumorale mari care pot reprezenta carcinoame adrenocorticale)       

AVS : dozare venoasă adrenală bilaterală la pacienţii cu indicaţie în vederea diferenţierii între boala adrenală uni şi bilaterală şi stabilirea conduitei terapeutice (efectuarea adrenalectomiei laparoscopice sau tratament medicamentos)

►se sugerează efectuarea de teste genetice în vederea depistării aldosteronismului glucocorticoid remediabil la pacienţii cu AP<20 ani sau istoric familial de AP sau AVC<40 de ani

4.Tratament :

►chirurgical (adenom adrenal unilateral secretant de aldestron sau hiperplazie adrenală unilaterală)

►medicamentos (pacienţi care refuză intervenţia chirurgicală; boala adrenală bilaterală hiperplazică; aldosteronism glucocorticoid remediabil)

1.0              DIAGNOSTIC

1.1.Se recomandă diagnosticarea aldosteronismului primar (AP) în grupurile de pacienţi cu prevalenţă relativ crescută a AP (Tabelul 1):

  • pacienţii cu HTA ≥ stadiul 2 (>160-179/100-109 mmHg)
  • HTA rezistentă la tratament;
  • HTA şi hipoK spontană sau diuretic-indusă;
  • HTA cu incidentalom adrenal
  • HTA şi istoric familial de instalare precoce a hipertensiunii / AVC la vârstă tânără (<40 de ani)
  • evaluarea tuturor rudelor de gradul I hipertensive ale pacienţilor cu AP.

TABEL 1. Grupuri cu prevalenţă înaltă a AP         

Grupul de pacienţi

Prevalenţa

HT moderată/severă. Ratele de prevalenţă citate sunt de la Mosso (16). Alţii au raportat valori similare (18, 23-25). Clasificarea TA pentru adulti (≥ 18 ani) s-a bazat pe al şaselea raport al Comitetului Naţional de Prevenţie, Detectie, Evaluare şi Tratament at Hipertensiunii Arteriale (JNC) care stabileşte 3stadii: std.1=TAS 140-159, TAD 90-99; std.2=TAS 160-179, TAD 100-109; std.3=TAS>180, TAD>110 (10). Când TA sistolică şi diastolică sunt în categorii diferite, se foloseşte categoria cea mai mare pentru a clasifica statusul TA.

Total: 6.1%

Std.1 (uşoară): 2%

Std.2 (moderată): 8%

Std.3 (severă): 13%

HT rezistentă, definită ca TAS>140 şi TAD>90 în ciuda tratamentului cu 3 clase de antihipertensive. Prevalenţa citată aici este (26-31).

17%-23%

Pacienţii hipertensivi cu hipopotasemie spontană     sau diuretic-indusă.

Nu sunt disponibile valorile prevalenţei specifice

Hipertensiune şi incidentalom adrenal (32-37), definit ca o masă adrenală detectată incidental în timpul testelor imagistice efectuate pentru cause extradrenale.

Median: 2%.

Un studiu retrospectiv care a exclus pacienţii cu hipopotasemie şi hipertensiune severă a gasit un adenom secretant de aldosteron in 16 din 1004 cazuri .

Dovezi indirecte arată legatura dintre diagnosticarea AP şi evoluţia mai bună a pacientului. Nu există studii clinice de screening care să măsoare impactul acestei practici asupra morbidităţii, mortalităţii sau calităţii vieţii.   Există dovezi puternice despre legătura dintre controlul TA şi reducerea nivelelor de aldosteron pentru ameliorarea afectării cardiace şi cerebrovasculare .

1.2 TEST SCREENING : ARR

Se recomandă folosirea raportului aldosteron- renină plasmatică (ARR) pentru depistarea cazurilor de AP în grupurile de pacienţi cu risc crescut.

Raportul aldosteron-renină plasmatică este cel mai fidel mijloc de screening pentru AP. Numeroase studii au demonstrat că ARR este superior măsurării potasiului sau aldosteronului (amândouă cu sensibilitate mai mică) sau a reninei izolat (care e mai puţin specifică) .

ARR nu este lipsit de rezultate fals positive sau fals negative . El trebuie privit doar ca un test de screening şi trebuie repetat dacă rezultatele iniţiale sunt neconcludente sau dificil de interpretat din cauza condiţiilor inadecvate de dozare (ex. menţinerea unor medicamente listate în tab.2).

TABEL 2. Medicamente care au efect minim asupra nivelului plasmatic de aldosteron şi pot fi folosite pentru a controla HT în timpul diagosticului şi testelor de confirmare pentru AP

Medicament

Clasa

Doza curentă

Comentarii

Verapamil cu eliberare lentă

Blocant al canalelor de Ca nondihidropiridinic

90-120 mg x2/zi

Se foloseşte singur sau în combinaţie cu alţi agenţi din tabel

Hidralazină

Vasodilatator

10-12,5mg x2/zi cu creşterea dozei la nevoie

Se începe cu verapamil cu acţiune lentă pentru a preveni tahicardia reflexă. Inceperea cu doze scăzute reduce riscul de efecte adverse (cefalee, flush, palpitaţii).

Prazosin hidroclorat

Blocant α-adrenergic

0,5-1 mg de 2-3 ori/zi

Urmărirea hipotensiunii posturale

Doxazosin mesilat

Blocant α-adrenergic

1-2 mg /zi

Urmărirea hipotensiunii posturale

Terazosin hidroclorat

Blocant α-adrenergic

1-2 mg/zi

Urmărirea hipotensiunii posturale

Condiţii de testare:

În multe cazuri ARR poate fi interpretat cu încredere prin   cunoaşterea efectului asupra ARR a medicaţiei continue sau a condiţiilor suboptime ale testării.

Tabel 3. Măsurarea raportului aldosteron-renină: metoda de abordare

A.    Pregătirea pentru măsurarea raportului aldosteron –renină (ARR)

1.      Încercarea de a corecta hipopotasemia, după măsurarea     potasiului plasmatic în sângele recoltat încet cu o siringa cu ac (de evitat Vacutainerul pentru a minimaliza riscul de creştere a potasiului), evitând strângerea pumnului în timpul recoltării, aşteptând cel puţin 5 secunde după eliberarea garoului pentru a obţine pătrunderea acului, şi asigurarea separării plasmei de celule în primele 30 minute de la recoltare.

2.      Încurajarea pacientului să aibă un aport de sodiu liber (nu cu restricţie la sare).

3.      Retragerea agenţilor care afectează ARR cu cel puţin 4 săptămâni anterior testării :

a.       Spironolactonă, eplerenonă, amilorid şi triamteren

b.      Diuretice eliminatoare de potasiu

c.       Produşi derivaţi din rădăcina de liquoris (ex. tutun masticabil)

4.      Dacă rezultatele ARR fără agenţii de mai sus nu sunt diagnostice, şi dacă hipertensiunea poate fi controlată cu medicamente relativ neinfluenţabile (vezi Tabelul 2), se retrag alte medicamente care pot afecta ARR     pentru cel puţin 2 saptamani:

         a. Blocanţi beta-adrenergici, agonişti alpha-2 centrali(ex. clonidina, alpha-metildopa), antiinflamatoare nesteroidiene

         b. Inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, blocanţi ai receptorilor de angiotensină, inhibitori de renină, blocanţi ai canalelor de Ca dihidropiridinici.

5.      Pentru menţinerea controlului hipertensiunii, se administrează alte medicaţii antihipertensive care au mai puţine efecte asupra ARR (ex. verapamil cu eliberare lentă, hidralazină, prazosin, doxazosin, terazosin; vezi Tabel 2).

6.      Stabilirea statusului terapiei contraceptive orale (OC) şi de substituţie hormonală, deoarece terapia estrogenică poate diminua concentraţia reninei directe (DRC) şi cauza ARR fals-pozitiv când se măsoară DRC (mai degrabă decât activitatea reninei plasmatice). Nu se întrerupe contracepţia orală decât dacă există o alternativă eficentă de contracepţie.

 

B.     Condiţii de recoltare a sângelui

1.      Se recoltează la mijlocul dimineţii, după ce pacientul a fost în poziţie ortostatică pentru cel puţin 2 ore şi aşezat pentru 5-15 minute.

2.      Se recoltează cu grijă, evitând staza şi hemoliza (vezi A.1 de sus).

3.      Se menţine proba la temperatura camerei (şi nu pe gheaţă, care va determina conversia reninei inactive în cea activă) în timpul transportului la laborator şi înaintea centrifugarii şi îngheţării rapide a componentelor plasmatice.

C.     Factori de care să se ţină seama la interpretarea rezultatelor (vezi Tabel 4)

1.      Vârsta: la pacienţii peste 65 de ani, renina poate fi scăzută mai mult decât aldosteronul de către vârsta singură, ducând la ARR crescut.

2.      Perioada zilei, dieta recentă, postura, şi durata menţinerii posturii respective.

3.      Medicamente

4.      Metoda de recoltare a probei, inclusiv orice dificultate de recoltare

5.      Nivelul potasiului

6.      Nivelul creatininei (insuficienţa renală poate duce la ARR fals-pozitiv)

 

Siguranţa încercărilor:

Se preferă utilzarea metodelor imunometrice validate pentru determinarea activităţii reninei plasmatice (PRA) sau concentraţia reninei directe (DRC); PRA ţine cont de factori care afectează nivelele substratului endogen.

Deoarece ARR, matematic este înalt dependent de renină, dozarea acesteia ar trebui să fie suficient de sensibilă pentru a măsura nivele joase ca 0,2-0,3 mg/ml/h (DRC 2mV/L). Pentru PRA , sensibilitatea pentru nivelele mai mici de 1ng/mL/h poate fi îmbunătăţită prin prelungirea duratei incubaţiei .

TABEL 4. Factori care pot să afecteze raportul aldosteron-renină şi astfel să conducă la rezultate fals positive sau fals negative

Factor

Efectul pe nivelul de aldosteron

Efectul pe nivelul reninei

Efectul pe ARR

Medicament

 

 

 

Beta-blocante

↓↓

↑(FP)

Agonişti alpha-2 centrali (ex.clonidina, alpha-metildopa)

↓↓

↑(FP)

AINS

↓↓

↑(FP)

Diuretice eliminatoare de K+

→↑

↑↑

↓(FN)

Diuretice economisitoare de K+

↑↑

↓(FN)

IECA

↑↑

↓(FN)

Blocanţi ai rec. de angiotensină

↑↑

↓(FN)

Blocanţi de calciu (dihidropiridinici)

→↓

↓(FN)

Inhibitori de renină

↓↑*

↑(FP)/(FN) *

 

 

 

 

Statusul potasiului

 

 

 

 

Hipopotasemie

→↑

↓ (FN)

Incărcare cu potasiu

→↓

↑ (FP)

Na din dieta

 

 

 

Restricţia de Na

↑↑

↓ (FN)

Incărcarea cu Na

↓↓

↑ (FP)

Vârsta avansată

↓↓

↑ (FP)

Alte afecţiuni

 

 

 

Insuficienţa renală

↑ (FP)

PHA-2

↑ (FP)

Sarcina

↑↑

↓ (FN)

HT renovasculară

↑↑

↓ (FN)

HT malignă

↑↑

↓ (FN)

*Inhibitorii de renină scad activitatea reninei plasmatice (PRA), dar cresc concentraţiile reninei directe active(DRC). Aceasta poate determina rezultate fals positive ale nivelelor ARR pentru renina măsurată ca PRA şi fals negative pentru renina măsurata ca DRC.

Interpretare:

Există diferenţe importante şi confuze între laboratoare la metodele şi unităţile folosite în raportarea valorilor de renină şi aldosteron.

Pentru aldosteron, 1ng/dL se converteşte în 27,7 pmol/L în unităţi S.I.

Pentru metodele imunometrice de măsurare directă a concentraţiei reninei, un nivel PRA de 1ng/mL/h (12 pmol/L/min în unităţi S.I.) se transformă la un DRC în aproximativ 8,2 mU/L (5,2 ng/L în unităţi tradiţionale) când e masurată fie de Nichols Institute Diagnostics prin   imunochemiluminiscente automat (larg folosite înainte, azi mai restrâns), fie de Bio Rad Remin II prin încercări radioimune.

Întrucat încercările DRC sunt încă în evoluţie , aceşti factori de conversie se pot modifica. De exemplu, 1ng/mL/h PRA se transformă în DRC în aproximativ 12mU/L (7,6 ng/L) (prin Diasorin automat chemoluminiscenţă).

Aici, noi exprimăm aldosteronul şi nivelele PRA în unităţi convenţionale (aldosteron în ng/ml/ora) cu unităţi S.I. pentru aldosteron şi DRC (folosind 8,2 factor conversie) .

Tabelul 5 listeaza valorile rotunjite ARR folosind unele unităţi de încercare exprimate obişnuit pentru concentraţia plasmă-aldosteron, activitatea plasmatică a reninei şi măsurători directe pentru concentraţia reninei.

Conform unelor dintre studii se consideră screening pozitiv   o valoare a ARR mai mare de 30.

TABEL 5. Valorile cut-off ale ARR, dependente de metoda şi bazate pe CAP, ARP şi CRD, sunt măsurate în unităţi convenţionale sau din SI

 

ARP (măsurat în ng/ml/h)

ARP (măsurat în pmol/L/min)

CRD (a) (mU/l)

CRD (a) (ng/l)

CAP (ng/dl)

20

30 (b)

40

1.6

2.5

3.1

2.4

3.7

4.9

3.8

5.7

7.7

CAP (pmol/l)

750 (b)

1000

60

80

91

122

144

192

ARR- raport aldosteron-renină; CAP – concentraţia aldosteronului plasmatic; ARP – activitatea reninei plasmatice; CRD –concentraţia reninei directe.

(a)- Valorile sunt bazate pe un factor de conversie a ARP (ng/mL/h) la CRD (mU/l) de 8.2. Determinarea CRD este înca în studiu, dar într-o determinare automată a CRD recent introdusa şi folosită, factorul de conversie este 12.

(b)- Cele mai folosite valori cut-off sunt boldate: 30 pentru CAP şi ARP în unităţi convenţionale (echivalent cu 830 când CAP e în unităţi SI) şi 750 când CAP e exprimat în unităţi SI (echivalent cu 27 în unităţi convenţionale).    

2.0 CONFIRMAREA CAZULUI

Literatura curentă nu identifică un test standard de identificare   pentru PA,

deoarece performanţele la teste au fost evaluate numai retrospectiv, în serii relativ mici de pacienţi, selectaţi cu probabilitate înaltă de PA   iar sensibilitatea şi specificitatea testelor   au fost moderate , reflectând valori ce se suprapun între pacienţii cu sau fără boală; folosirea raportului aldosteron-cortisol nu îmbunătăţeşte acurateţea testului .

La pacienţii cu ARR pozitiv se efectuează în continuare unul din cele patru teste de confirmare (încărcare orală cu sodiu, infuzia salină, supresie la fludrocortizon şi provocare la captopril) . Nu există azi dovezi directe suficiente care să recomande mai mult vreunul din ele.

Testele de confirmare necesitând încărcare orala sau intravenoasa cu sodiu trebuie administrate cu atenţie la pacienţii cu hipertensiune necontrolată sau cu ruptură cardiacă congestivă.

TABEL 6. Teste de confirmare ale aldosteronismului primar

Testul de confirmare

Metoda

Interpretare

Comentarii

Testul de încărcare orală cu sare

Pacienţii trebuie să-şi crească aportul de sodiu la >200 mmol (~6g) pe zi pentru 3 zile, urmărit prin concentraţia de Na în urină/24h.

Trebuie să primească suplimente de KCl cu eliberare lentă pentru a menţine K plasmatic în limite normale. Aldosteronul urinar se masoară în urina/24h colectată din dimineaţa zilei 3 până în dimineaţa zilei 4.

AP este puţin probabil dacă aldosteronul urinar este mai mic de 10mcg/24h (27.7 nmol/zi) în absenţa unei afecţiuni renale în care AP poate coexista cu nivele ale aldosteronului urinar mai mici. Excreţia urinară crescută de aldosteron (>12 mcg/24h

[>33.3 nmol/d] în Clinica Mayo, >14 mcg/24h (38.8 nmol/d) în Clinica Cleveland) face AP înalt probabil.

Nu trebuie facut la pacienţii cu HTA severă necontrolată, insuficienţa renală, insuficienţa cardiacă, aritmie cardiacă, sau hipok severă. Colecţia de urină/24h poate fi neconvenabilă. Performanţa slabă     laborator-specifică a testelor radio-imunologice pentru aldosteronul urinar (aldosteron 18-oxo-glucuronat sau metabolitul acid-sensibil) pot afecta acurateţea diagnosticului – o problemă obiectivată de metoda spectrometrică HPLC disponibilă     în prezent (52). Aldosteron 18-oxo-glucuronatul este un metabolit renal şi excreţia lui poate să nu crească la pacienţii cu boală renală.

Testul de infuzie salină

Pacienţii stau în poziţie culcată pentru cel puţin o oră înaintea şi în timpul infuziei a 2 litri de soluţie salină 0.9% i.v. timp de 4 ore, începând la ora 8-9.30 a.m. Se recoltează probe sanguine pentru renină, aldosteron, cortizol şi potasiu plasmatic în baza şi dupa 4 ore,cu monitorizarea tensiunii arteriale şi a pulsului pe parcursul testului.

Nivele aldosteronului plasmatic după infuzie <5ng/dL fac improbabil diagnosticul de AP, şi nivele >10ng/dL sunt un semn foarte probabil de AP. Valorile între 5 şi 10 ng/dL sunt

nedeterminante (pot sugera hiperplazie adrenală bilaterală) (57-60).

Acest test nu trebuie făcut la pacienţii cu hipertensiune severă necontrolată, insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, aritmie cardiacă, sau hipopotasemie severă.

 

Testul de supresie cu fludrocortizon

Pacienţii primesc 0.1 mg fludrocortizon oral la fiecare 6 ore pentru 4 zile, împreună cu suplimente de KCl cu eliberare lentă (la fiecare 6 ore în doze suficiente pentru a menţine K+ plasmatic măsurat de 4 ori/zi, aproape de     4.0 mmol/L), suplimente de NaCl cu eliberare lentă (30 mmol de trei ori/zi) şi suficientă sare în dieta pentru a menţine rata excreţiei urinare de sodiu la cel puţin 3mmol/kg corp. În ziua 4, se măsoară aldosteronul plasmatic şi ARP la ora 10 a.m. cu pacientul în poziţie şezută, şi cortizolul plasmatic la ora 7 a.m. şi 10 a.m.

Creşterea aldosteronului plasmatic >6 ng/dL în ziua 4 la ora 10 a.m.

confirmă AP, ARP este <1 ng/mL/h şi concentraţia cortizolului plasmatic este mai mică decât valoarea obţinută la ora 7a.m. (pentru a exclude confuzia cu efectul ACTH) (42, 43, 56, 61-

63).

În timp ce unele centre (10, 16) efectuează aceste teste în ambulator (fiind necesară prezentarea frecventă a pacienţilor pentru monitorizarea potasiului), în alte centre se fac câteva zile de spitalizare.

Majoritatea datelor disponibile provin din grupul Brisbane (42, 43, 56, 61-63) care a stabilit, pe baza unor serii foarte largi de pacienţi, o valore ţintă a concentraţiei aldosteronului plasmatic de 6 ng/dL la ora 10 a.m. la un pacient în ambulator în ziua 4.

Cei ce au propus FST argumentează că (1) este cel mai sensibil pentru confirmarea AP, (2) este o metodă mai puţin invazivă de încărcare cu sodium decât SIT, şi ca urmare mai puţin probabil să provoace alterări non-renindependente ale nivelelor aldosteronului,     (3) permite controlul efectelor potenţial confuzabile ale potasiului, şi monitorizarea şi detectarea ACTH (prin cortizol), şi (4) este sigur când este efectuat de mâini experimentate.

Testul de provocare cu Captopril

Pacienţii primesc 25–50 mg de

captopril oral după ce au stat în poziţie verticală pentru cel puţin o oră. Se recoltează probe de sânge pentru dozarea ARP, aldosteronului plasmatic, şi cortizolului în baza şi la 1 sau 2 ore după provocare, cu pacientul rămânând aşezat în acest timp.

Aldosteronul plasmatic este în mod normal supresat de captopril (>30%). La pacienţii cu AP, rămâne crescut şi ARP rămâne supresat. Se pot observa diferenţe între pacienţii cu APA şi cei cu HAI, cu scăderea nivelelor de aldosteron observată ocazional în HAI (23, 64–66).

Există raportări de numeroase rezultate fals negative sau echivoce (67, 68).

 

 

3.0 CLASIFICAREA SUBTIPICĂ:

Se recomandă ca la pacienţii cu ARR şi un test de confirmare pozitive   să fie supuşi unei scanări tomografice adrenale computerizate (CT) ca un studiu iniţial în testarea subtipică precum şi pentru excluderea maselor mari care pot reprezenta carcinoame adrenocorticale .

Descoperirea pe CT adrenală a unor modificări sau aspect normal dar cu modifcări ale testelor sus menţionate trebuie folosită în conjuncţie cu AVS şi dacă e necesar se vor face teste auxiliare.

APA se poate vizualiza în nodule hipodense mici (în mod normal cu diametre < 2cm) prin CT.

IHA glandele adrenal pot fi normale pe CT sau să arate modificări nodulare.

Carcinoamele adrenale producătoare de aldosteron plasmatic au aproape întotdeauna > 4cm în diametru şi numai ocazional sunt mai mici. În majoritatea cazurilor au fenotip suspect de imagine pe CT.

     CT adrenală prezintă câteva limitări. APA mici pot fi interpretate incorect de radiolog ca fiind “IHA” pe baza observaţiilor CT a nodularităţii bilaterale/ aspect normal. Uneori microadenoamele adrenale aparente pot în realitate să reprezinte suprafeţe ale hiperplaziei, deci o adrenalectomie unilaterală nu este corectă. Macroadenoamele adrenale unilaterale nefuncţionale nu sunt neobişnuite, mai ales la pacienţii mai în vârstă (>40 ani)   şi nu se pot deosebi de APA pe CT. UAH unilateral poate fi vizibil pe CT sau UAH adrenal poate apare normal pe CT.

Într-un studiu recent, AVS s-a facut pentru 41 pacienţi cu PA şi concordanţa dintre CT şi AVS a fost numai de 54% . Deci, AVS este esenţial în a stabili terapia corectă la pacienţii cu PA care aleg o cură potenţial chirurgicală. CT este folositor în mod particular, totuşi, pentru detectarea leziunilor mari (de ex: >2,5cm) care poate garanta îndepărtarea bazată pe potenţialul malign, şi deasemeni pentru localizarea venei adrenal drepte care intră în vena cava inferioară, astfel ajutând la canularea venei în timpul AVS .

MRI nu are nici-un avantaj asupra CT în evaluarea subtipică   a aldosteronismului primar.

Lateralizarea sursei secreţiei de aldosteron excesive este critică în ghidarea managementului PA. În centrele cu experienţă, realizarea AVP are o rată de succes de 90-96%. Unele centre practică AVS la toţi pacienţii care au diagnosticul de PA; alţii susţin utilizarea ei selectivă (ex: AVS poate să nu fie necesar la pacienţii mai tineri de 40 de ani la care pe CT s-a identificat adenom aparent unilateral solitar).

Există 3 protocoale pentru AVS:

  1. a) secvenţional nestimulat sau AVS bilateral simultan;
  2. b) secvenţional nestimulat sau AVS bilateral simultan urmat de consyntropin stimulat secvenţional sau AVS bilateral simultan, şi
  3. c) infuzie consyntropin continuă cu AVS secvenţional bilateral.

AVS bilateral simultan este dificil de realizat şi de aceea nu este folosit în majoritatea centrelor. Multe grupuri susţin folosirea infuziei cosyntropin continue în timpul AVS.

Indicaţii pentru realizarea AVS:

-dacă pe CT se identifică nodul hipodens > 1 cm şi cu vârsta >40 de ani (datorită frecvenţei mai mari a adenoamelor nefuncţionale)

-dacă pe CT aspectul descris este de mase micronodulare bilaterale dar cu posibilitatea APA crescută (un nodul dominant)

Dozarea venoasă adrenală nereusită:

Când ambele vene adrenale nu sunt corect cateterizate, medicul poate (1) să repete AVS ; (2) să trateze pacientul cu un antagonist MR ; (3) să ia in considerare chirurgia bazată pe rezultatele altor investigaţii (de ex: CT adrenal). Investigaţiile adiţionale care îl pot ghida pe medic în această fază includ testul de stimulare posturală şi scintigrafia cu iodocolesterol.

Testul de stimulare posturală: La pacienţii cu AVS fără succes şi cu un CT care arată o masă adrenală unilaterală, unii experţi folosesc testul de stimulare posturală. Acest test se bazează   pe datele ca PAC concentraţia aldosteronului plasmatic)   la pacienţii cu APA au arătat variaţii diurne şi au fost relativ neinfulenţate de schimbările nivelelor angiotensinei II, în timp ce HAI a fost caracterizat de o sensibilitate crescută la o mică modificare a angiotensinei II ce a apărut stând în picioare. Dintr-o analiză a 16 rapoarte publicate, acurateţea testului de stimulare posturală a fost de 85% la 246 de pacienţi cu APA mare confirmat chirurgical. Lipsa acurateţii este explicată prin faptul că unle APA sunt sensibile la angiotensina II şi   unii pacienţi cu HAI au variaţii diurne ale secreţiei de aldosteron . Astfel testul de stimulare posturală – în special dacă arată lipsa răspunsului (constând în APA angiotensin II – neresponsiv sau hiperaldosteronism familial tip I (FH-I), cu ultimul deja confirmat sau exclus prin teste genetice) – poate avea un rol auxiliar, de exemplu, la acei pacienţi la care AVS nu a dat rezultate şi CT-ul arată o masă adrenală unilaterală.

Scintigrafia cu iodocolesterol. Scintigrafia [ 131 I ] – 19 – iodocolesterol a fost pentru prima dată folosită la începutul anilor 1970, şi un agent îmbunătăţit, [6beta – I] – iodometil – 19 – norcolesterol (NP – 59) a fost introdus în 1977 . Scanarea cu NP – 59, realizată cu supresie cu dexametazonă, a avut avantajul dovedit de corelare a anormalităţilor funcţionale cu cele anatomice. Totuşi, sensibilitatea acestui test depinde mult de mărimea adenomului . Deoarece captarea trasorului a fost slabă în adenoamele mai mici de 1,5cm diametru, această metodă adesea nu este utilă în interpretarea aspectelor micronodulare obţinute cu CT-ul de rezoluţie înaltă   şi rareori are un rol în evaluarea de subtip. Astăzi nu se mai foloseşte în majoritatea centrelor.

18-hidroxicorticosteronului. 18-hidroxicorticosteronului (18 – OHB) este format prin 18-hidroxilarea corticosteronului. Pacienţii cu APA mare au în general în clinostatism nivelele plasmatice ale 18-OHB mai mari decât 100 ng/dL la ora 8 AM, în timp ce pacienţii cu HAI au nivele care sunt de obicei mai mici de 100 ng/dL . Totuşi, acest test nu are acurateţea necesară pentru a ghida clinicianul în evaluarea de subtip a AP.

     La pacienţii cu AP confirmat înainte de vârsta de 20 de ani şi la cei care au istoric familial de AP sau accidente vasculare la vârste tinere, se sugerează testarea genetică pentru GRA.

Testare pentru forme familiale de AP: FH – I [GRA].

Sindromul FH-I este moştenit într-o formă autozomal dominantă şi este responsabil pentru mai puţin de 1% din cazurile de AP. Manifestarea GRA este foarte variabilă, cu unii pacienţi prezentând tensiune arterială normală şi alţii având exces de aldosteron, PRA supresat, şi hipertensiune cu debut timpuriu, severă şi refractară la terapiile antihipertensive convenţionale.

Unele studii sugerează o probabilitate pretest înaltă pentru GRA la copii sau adulţii tineri cu hipertensiune severă sau rezistentă şi istoric familial pozitiv de instalare timpurie şi/sau accident vascular hemoragic prematur. În studiul lui Dluhy şi colaboratorii , 50% din copiii sub 18 ani cu GRA au avut, la diagnostic, hipertensiune moderată sau severă (tensiunea arterială >percentila 99 pentru vârstă şi sex). În plus, Litchfield şi colaboratorii au raportat la 376 de pacienţi din 27 de pedigree-uri cu GRA genetic demonstrat ca 48% din toate pedigree-urile GRA şi 18% din toţi pacienţii GRA au avut complicaţii cerebrovasculare, cu vârsta medie la momentul evenimentului iniţial fiind de 32+/- 11.3 ani. 70% din evenimente au fost atacuri hemoragice cu o rată totală a mortalităţii de 61%. Metoda folosită în aceste rapoarte nu permite estimarea cazurilor noi de pacienţi cu GRA pe care diagnosticarea ar putea-o face în aceste populaţii.

Testarea genetică fie prin tehnica Southern Blot , fie prin tehnica reacţiei de polimerizare în lanţ este sensibilă şi specifică pentru GRA şi elimină nevoia de a măsura nivelele urinare de 18-oxocortizol şi 18-hidroxicortizol sau de a realiza testul de supresie cu dexametazona, ambele putând duce la erori . Testarea genetică pentru GRA ar trebui luată în considerare la pacienţii cu AP cu istoric familial de AP sau de atacuri vasculare la vârstă tânără   sau HTA cu instalare la vârstă tânără (ex:<de 20 de ani).

Testare pentru forme familiale de AP: FH-II

FH-II este o boală autozomal dominantă şi posibil cu variabilitate genetică . Spre deosebire de FH-I, hiperaldosteronismul din FH-II nu se supresează cu dexamatazona, şi testarea mutaţiei GRA este negativă. Familiile FH-II pot avea APA, HAI, sau ambele şi nu se pot distinge clinic de pacienţii cu AP aparent nonfamilial . Cu toate că FH-II este mai frecvent decât FH-I, fiind răspunzător pentru cel puţin 7% din pacienţii cu AP dintr-un grup, prevalenţa este necunoscută . Baza moleculară pentru FH-II nu este clară, cu toate că mai multe analize de linkaj au arătat o asociere cu regiunea cromozomială 7p22 .

În final, adenomul secretant de aldosteron poate fi rar sau ocazional întâlnit în neoplazia endocrină multiplă tip I.

4.0. TRATAMENT

4.1 Se recomandă efectuarea adrenalectomiei laparoscopice unilaterală   la pacienţii cu AP unilateral documentat (ex: APA sau HAU). Dacă un pacient nu este apt sau nu doreşte intervenţie chirurgicală se va efectua tratament medical cu un antagonist de receptor mineralocorticoid .

Adrenalectomia laparoscopică unilaterală se foloseşte la pacienţii cu AP unilateral deoarece tensiunea arterială şi concentraţiile potasiului plasmatic   se îmbunătăţesc în aproape 100% din pacienţi postoperator, are loc normalizarea nivelelor endogene ale aldosteronului plasmatic . Hipertensiunea este vindecată (definită ca TA<140/90 mmHg fără medicaţie antihipertensivă) la aproape 50% (variaţia 35%-60%) din pacienţii cu APA după adrenalectomie unilaterală, cu o rată de vindecare până la 56%-77%   când tratamentul a pornit de la o tensiune arteriala <160/95mmHg . Nu există dovezi bine definite care să asocieze adrenalectomia cu îmbunătăţirea calităţii vieţii, morbiditatea sau mortalitatea, nefiind încă publicate astfel de studii.

Factori asociaţi cu ameliorarea hipertensiunii în perioada postoperatorie includ absenţa sau prezenţa unei rude de gradul I cu hipertensiune şi folosierea preoperatorie a două sau mai puţine medicamente antihipertensive .

Au fost raportaţi alţi factori care să prezică vindecarea, dar au fost evaluaţi doar prin analiza univariată sau când valoarea ţintă de scădere a tensiunii arteriale a fost<160/95 mmHg : durata hipertensiunii < 5ani , raport CAP : ARP preoperator crescut , secreţie crescută de aldosteron urinar sau raspuns preoperator pozitiv la spironolactonă.

Cele mai frecvente motive pentru persistenţa tensiunii arteriale crescute după adrenalectomie sunt hipertensiunea coexistentă de cauză necunoscută   şi vârstă mai avansată şi/sau durată mai mare a hipertensiunii.

Deoarece adrenalectomia laparoscopică unilaterală poate să elimine nevoia de medicaţie (şi implicit riscul de apariţie a reacţiilor adverse ale acesteia), ea devine procedura preferată pentru tratamentul bolii unilaterale la pacienţii cu AP. Beneficiul este pe departe mai mare decât riscurile chirurgiei şi managementului post operator.

Managementul preoperator : controlul TA ai al hipopotasemiei; obţinerea acestui control poate necesita întârzierea operaţia şi adăugarea unui antagonist MR.

Managementul postoperator

Nivelele aldosteronului plasmatic şi ale activităţii reninei trebuie măsurate la scurt timp după operaţie ca un indiciu timpuriu al răspunsului biochimic.

În ziua următoare operaţiei trebuie oprită suplimentarea cu potasiu, spironolactona şi redusă terapia antihipertensivă, dacă este cazul .

Fluidele intravenoase postoperatorii trebuie să fie normal saline fără clorură de potasiu doar dacă nivelele potasiului seric rămân foarte scăzute (ex: <3.0mmol/L) şi în timpul primelor săptămâni după operaţie trebuie recomandată o dietă bogată în sodiu pentru a evita hiperpotasemia care poate apărea prin hipoaldosteronism datorită supresiei cronice a glandei adrenale contralaterale . În cazuri rare, poate fi necesară terapie temporară cu fludrocotizon.

Tensiunea arterială tipic se normalizează sau are o ameliorare maximă în 1-6 săptămâni după adrenalectomia unilaterală pentru APA unilateral, dar poate continua să scadă chiar până la un an la unii pacienti. Unii cercetători au folosit postoperator testul de supresie cu fludrocortizon (efectuat la cel puţin 3 luni după operaţie pentru a permite recuperarea glandei contralaterale) pentru a stabili dacă AP a fost vindecat din perspectiva biochimică (123).

4.2.           La pacienţii cu AP prin boala adrenală bilaterală, se recomandă tratament medical cu un antagonist MR; sugerăm spironolactona ca agent primar cu eplerenona ca o alternativă .

Boala adrenală bilaterală include hiperplazia adrenală idiopatică, APA bilateral, şi GRA. În cazul a 99 de pacienţi cu IHA trataţi chirurgical raportaţi în literatură, rata de vindecare a hipertensiunii a fost de doar 19% după adrenalectomie unilaterală sau bilaterală. Nici-un studiu randomizat placebo-controlat nu a evaluat eficacitatea relativă a medicamentelor în tratamentul AP. Totuşi, fiziopatologia AP prin hiperplazie adrenală bilaterală şi experienţa clinică de lungă durată sugerează câteva ţinte farmacologice.

  1. Antagoniştii MR : par să fie eficienţi în controlul tensiunii arteriale şi în obţinerea protecţiei de organ independent de tenisunea arterială.

Spironolactona :

Doza de start recomandată pentru spironolactonă este de 12.5 până la 25 mg/zi într-o singură doză care se creşte gradat, dacă este necesar, până la doza maximă de 100 mg/zi.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică gr.III ( ex: RFG<60mL/min/1.73m2), spironolactona şi eplereonona pot fi folosite cu precauţie din cauza riscului de hiperpotasemie dar antagoniştii MR trebuie evitaţi la aceia cu stadiul IV de boală.

Pentru mai mult de 4 decade, antagonistul MR spironolactona a fost agentul de elecţie în tratamentul medical al AP. Mai multe studii observaţionale la pacienţii cu HAI (N=122) au raportat o scădere medie a tensiunii arteriale sistolice cu 25% şi a tensiunii arteriale diastolice cu 22% ca răspuns la spironolactona 50-400 mg/zi pentru 1 până la 96 de luni ( 124,130). Într-un studiu pe 28 subiecţi hipertensivi cu un ARR >750 pmol/L (27ng/dL)/ng/mL/h la care CAP nu s-a supresat după încărcarea cu sare şi fără dovezi de adenom la examenul CT adrenal, tratamentul cu spironolactona (25-50mg/zi) a scăzut necesarul de medicamente antihipertensive cu 0.5 medicamente (de la o medie de 2.3 la 1.8 medicamente), şi a redus tensiunea arterială sistolică cu 15 mmHg (de la o medie de 161 la 146 mmHg) şi cea diastolică cu 8 mmHg (de la o medie de 91 la 83 mmHg); 48% din subiecţi au atins o tensiune arterială < 140/190mmHg, şi aproape jumătate au fost menţinuţi cu monoterapia cu spironolactonă. Doza de spironolactonă folosită în acest studiu a fost cu mult mai mică decât cea considerată în prealabil necesară pentru tratamentul AP.

Reacţii adverse: Incidenţa ginecomastiei în tratamentul cu spironolactonă este dependentă de doză, un studiu raportând o incidenţă la 6 luni de 6.9% la o doza<50mg/zi şi 52% la o doza >150mg/zi. Nu se cunoaşte incidenţa exactă a tulburărilor de ciclu la femeile în premenopauză aflate în tratament cu spironolactonă. Unde este disponibil, se poate folosi canrenona (un metabolit activ al spironolactonei) sau canrenoat de potasiu, varianta hidrosolubilă canal-E deschis, deoarece pot avea mai puţine efecte adverse legate de steroizii sexuali. În plus, se poate adăuga o mică doză de diuretic tiazidic, triamterin sau amilorid, în încercarea de a evita dozele mari de spironolactonă care pot cauza efecte adverse.

Eplerenona :

Doza de start pentru eplerenona este de 25 mg odată sau de 2 ori pe zi.

Eplerenona este un antagonist MR mai nou fără efecte antiandrogenice şi progesteronice, astfel reducându-se rata efectelor adverse endocrine. A fost aprobat pentru tratamentul hipertensiunii primare (esenţiale) în SUA şi Japonia şi pentru insuficienţa cardiacă după infarct miocardic în SUA şi alte ţări. Eplerenona are 60% din potenţialul antagonist MR al spironolactonei; tolerabilitatea mai bună trebuie pusă în balanţă cu costul mai mare şi cu lipsa dovezilor din studii clinice curente pentru folosirea sa în AP. Având un timp de înjumătăţire mai scurt eplerenona trebuie dată de 2 ori pe zi pentru efectul optim.

  1. Alţi agenţi

Reglarea activităţii canalului epitelial de sodiu al tubului distal este un mecanism major prin care aldosteronul îşi exercită acţiunea asupra sodiului şi potasiului. Dintre antagoniştii canalelor de sodiu (amilorid şi triamteren), amiloridul a fost cel mai studiat ca mijloc de tratament al AP. Cu toate că e mai puţin eficient decât spironolactona, amiloridul poate fi folositor. Fiind un diuretic economisitor de potasiu, amiloridul poate ameliora atât hipertesiunea cât şi hipopotasemia la pacienţii cu AP şi este în general bine tolerat, neavând efectele adverse legate de steroizii sexuali ai spironolactonei, dar fără efectele benefice pe funcţia endotelială.

Blocanţii canalelor de calciu, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorului angiotensinei au fost studiaţi pe puţini pacienţi cu AP, şi în general sunt antihipertensive fără efect important pe excesul de aldosteron. Studiile de susţinere sunt puţine şi slabe metodologic, şi fără semnificaţie importantă pentru pacienţi. Inhibitorii sintetazei de aldosteron pot juca un rol în viitor.

La pacienţii cu GRA, recomandăm folosirea dozei minime de glucocorticoid care poate normaliza tensiunea arterială şi nivelele de potasiu mai degrabă decât tratamentul de primă linie cu un antagonist MR . Tratamentul GRA pune accent mai mult pe prevenirea consecinţelor potenţiale ale hiperaldosteronismului şi mai puţin pe posibilele efecte adverse ale administrării cronice de glucocorticoizi.

Astfel, doza de start a dexametazonei la adulţi este de 0.125-0.25 mg/zi. Doza de start pentru prednison este de 2.5-5 mg/zi. Pentru fiecare tratamentul se administrează în mod obişnuit la culcare.

GRA trebuie tratat medical cu un glucocorticoid pentru a supresa parţial secreţia hipofizară de ACTH. Recomandăm folosirea unui glucocorticoid sintetic cu acţiune mai lungă decât a hidrocortizonului precum dexametazona sau prednison pentru a supresa secreţia de ACTH. Ideal, glucocorticoidul trebuie luat la culcare pentru a supresa secreţia matinală de ACTH. Activitatea reninei plasmatice şi concentraţia aldosteronului pot fi utile în determinarea eficacităţii tratamentului şi în prevenirea excesului de tratament.

Supratratarea cu steroizi exogeni trebuie evitată; sindromul Cushing iatrogen şi întârzierea creşterii lineare la copii pot apărea din această supradozare (100). În general trebuie folosită cea mai mică doză posibilă de glucocorticoid care normalizează tensiunea arterială şi/sau concentraţia potasiului seric (74). Tratamentul cu un glucocorticoid poate să nu normalizeze întotdeauna tensiunea arterială şi în aceste cazuri trebuie avut în vedere un antagonist MR.

Folosirea eplerenonei poate fi preferată în cazul copiilor afectaţi la care pot apărea probleme de întârziere a creşterii şi efecte antiandrogenice ale glucocorticoizilor şi respectiv spironolactonei.

ADAPTAT PENTRU ROMÂNIA DUPĂ GHIDUL   SOCIETĂŢII EUROPENE DE ENDOCRINOLOGIE 2008

Lasă un răspuns