GHID DE TRATAMENT AL CARCINOAMELOR COLORECTALE

Ghiduri

Ministerul Sanatatii

Ordinul 1059 din 2 septembrie 2009 pentru aprobarea ghidurilor de practica medicala

RESPONSABIL: Prof. Dr. Irinel Popescu, Preşedinte Subcomisia Chirurgie Oncologică a Ministerului Sănătăţii 

     CAP. 1

     INTRODUCERE – Epidemiologie 

     Carcinoamele colorectale (CCR) reprezintă 15% din cancere. Frecvenţa lor este crescută în ţările occidentale, cu nivel de viaţă ridicat (locul al 2-lea în mortalitatea prin cancer în SUA, incidenţa de 58 %000/an în Uniunea Europeană, cu o mortalitate de aproximativ 50% din incidenţă), şi scăzută în Asia şi Africa. În România, frecvenţa lor este în creştere rapidă (dublarea incidenţei şi mortalităţii în ultimii 20 ani!), atingând în 2000 o incidenţă de 17,74 %000 loc.; în 2006 s-au înregistrat 8240 cazuri noi, situând România în rândul ţărilor cu o incidenţă medie a bolii. În ultimii 2 ani cancerul colorectal a devenit a doua cauză de deces prin cancer (după cancerul bronhopulmonar, dar devansând cancerul gastric), cu un număr de 4150 decese în 2002 (19,05 %000 loc.) şi 4860 decese în 2006. Raportul bărbaţi/femei este 1,3. Sub 3% din cazuri apar la sub 40 ani. Incidenţa creşte rapid peste 45 ani şi se dublează cu fiecare decadă de viaţă. 

     CAP. 2

     CRITERII DE DIAGNOSTIC ŞI STADIALIZARE. BILANŢ PRETERAPEUTIC 

     2.1. PATOLOGIE ŞI ISTORIE NATURALĂ 

     2.1.1. Histologie. Adenocarcinoamele constituie 98% din CCR. Macroscopic se prezintă sub forma vegetantă, ulcerativă sau infiltrativă (schiroasă). Au 4 grade de malignitate (de la bine diferenţiate la nediferenţiate). Adenocarcinoamele mucipare (coloide) reprezintă 17% şi se caracterizează prin existenţa de mucină extracelulară, iar varianta cu celule în inel cu pecete conţine mucină intracelulară. Aceste forme au un prognostic mai rezervat, asemănător cu al formelor nediferenţiate. Rarele tumori carcinoide sunt situate la nivelul cecului sau rectului. La nivelul canalului anal se întâlnesc carcinoame epidermoide (istorie naturală şi tratament diferite).

     CCR. Tipuri histologice.

     – adenocarcinom

     – mucipar (coloid)

     – cu celule în inel cu pecete

     – carcinom schiros

     – tumori cu diferenţiere neuroendocrină

     – carcinoid

     2.1.2. Localizare. 2/3 apar în colonul stâng şi 1/3 în colonul drept. Incidenţa CCR a crescut în ultimele decenii, mai marcat pentru cancerele colice decât pentru cele rectale. Există cancere sincrone la 4% şi polipi adenomatoşi asociaţi la 25% din cazuri.

     2.1.3. Prezentare clinică. O capcană în diagnosticul precoce al CCR îl constituie lipsa de specificitate a simptomelor (dureri abdominale, tulburări de tranzit, hemoragii digestive), acestea putând să apară şi în afecţiuni comune benigne. Cancerele colonului drept pot duce la dureri abdominale (74%), astenie (29%), sângerare ocultă cu anemie consecutivă (27%), masa abdominală palpabilă (23%), în timp ce tumorile colonului stâng produc dureri abdominale (72%), sângerare (53%), constipaţie (42%), scăderea calibrului scaunului, obstrucţie. Tumorile recto-sigmoidiene produc rectoragii (85%), constipaţie (46%), tenesme (30%), diaree (30%), dureri abdominale (26%).

     2.1.4. Căi de extindere. Extinderea tumorii se face prin:

     – invazie directă (extindere circulară, longitudinală, în profunzime, invazia capilarelor limfatice şi venoase şi invazie perineurală); interesarea peretelui intestinal este urmată de invazie prin seroasă peritoneală respectiv grăsimea perirectală, interesare prin contiguitate a organelor vecine;

     – diseminare limfatică (adenopatii perirectale, la 40% – 70% din cazuri la diagnostic, ulterior de-a lungul axelor arteriale majore);

     – diseminare hematogenă (drenaj în sistemul port, ficatul fiind sediul de elecţie al metastazelor, cu excepţia rectului inferior şi al canalului anal care drenează prin sistemul venei cave inferioare, primul sediu al metastazelor fiind în acest caz plămânul; alte sedii ale metastazelor: ovare, os, suprarenale, SNC);

     – diseminare transperitoneală (rezultă carcinomatoza peritoneală);

     – intraoperatorie (evitarea ei presupune o tehnică chirurgicală riguroasă). 

     2.2. BILANŢ PRETERAPEUTIC 

     STANDARD

     – Anamneză: antecedente personale şi familiale

     – Examen clinic general

     – Tuşeu rectal (la femei şi examen ginecologic prin examen cu valve şi tuşeu vaginal)

     – Colon: Confirmare prin colonoscopie cu biopsie (cu repetare postoperator dacă porţiunea proximală a colonului nu a fost accesibilă preoperator).

     – Rect: Confirmare prin rectoscopie cu biopsie. Se completează cu o colonoscopie pentru a surprinde eventuale tumori sincrone.

     – Ecografie abdomino-pelvină sau CT abdomino-pelvin.

     Pentru rect este necesară în plus o ecografie endorectală sau computer tomograf (CT) sau rezonanţă magnetică nucleară (RMN) la nivel pelvin în vederea selectării pacienţilor care pot beneficia de tratament preoperator.

     – Radiografie pulmonară PA

     – Marker tumoral: ACE (antigenul carcino-embrionar).

     – Hemoleucograma completă, coagulograma, probe hepatice şi renale. 

     OPŢIUNI:

     – Clisma baritată dublu contrast (în caz de dificultăţi la colonoscopie);

     – RMN abdomino-pelvin (în caz de alergie la substanţa de contrast);

     – Dozarea CA 19-9 (dacă ACE este negativ) 

     2.3. STADIALIZARE 

     STANDARD: TNM 2002 – Definiţii TNM:

     Tumora:

     – Tx – tumora primară nu poate fi apreciată

     – T0 – nu există tumora în specimenul rezecat (polipectomie anterioară sau fulguraţie)

     – Tis – carcinom în situ (deasupra muscularei mucoasei)

     – T1 – invadează submucoasa

     – T2 – invadează musculara proprie

     – T3-4 – depinde de prezenţa seroasei:

     Dacă există seroasă:

     – T3 – invadează prin musculara proprie (în subseroasă, seroasă (dar nu o depăşeşte), grăsimea pericolică)

     – T4 – invadează prin seroasă în marea cavitate peritoneală sau organele vecine

     Dacă nu există seroasă (2/3 distale ale rectului, colonul posterior stâng sau drept):

     – T3 – invadează prin musculara proprie

     – T4 – invadează alte organe (vagin, prostată, ureter, rinichi)

     Afectare ganglionară:

     – Nx – ganglionii nu pot fi apreciaţi

     – N0 – fără adenopatie regională

     – N1 – 1-3 ganglioni pozitivi

     – N2 – >/= 4 ganglioni pozitivi

     Se recomandă ca minim 12 ganglioni să fie examinaţi.

     Metastaze:

     – M0 – fără metastaze la distanţă

     – M1 – există metastaze la distanţă

__________________________________

|   TNM     | Stadiul TNM | MAC   |

|____________|_____________|_______|

| TisN0M0   | 0           | –     |

|____________|_____________|_______|

| T1N0M0     | I           | A     |

|____________|_____________|_______|

| T2N0M0     | I           | B1   |

|____________|_____________|_______|

| T3N0M0     | II A         | B2   |

|____________|_____________|_______|

| T4N0M0     | II B         | B3   |

|____________|_____________|_______|

| T1-2N1M0   | III A       | C1   |

|____________|_____________|_______|

| T3N1M0     | III B       | C2   |

|____________|_____________|_______|

| T4N1M0     | III B       | C3   |

|____________|_____________|_______|

| T1-2N2M0   | III C       | C1   |

|____________|_____________|_______|

| T3N2M0     | III C       | C2   |

|____________|_____________|_______|

| T4N2M0     | III C       | C3   |

|____________|_____________|_______|

| Orice TNM1 | IV           | D     |

|____________|_____________|_______|

OPŢIUNE: Stadializarea MAC (Astler-Coller modificată) 

     2.4. FACTORI DE PROGNOSTIC 

     STANDARD

     Cel mai important, utilizat în alegerea tratamentului, este stadiul TNM, în definirea căruia intră:

     – gradul de invazie transparietală

     – invazia prin contiguitate a organelor vecine

     – existenţa invaziei ganglionare

     – numărul ganglionilor invadaţi

     – prezenta metastazelor hematogene 

     OPŢIUNI:

     – Factori legaţi de tumoră:

         – sediul tumorii

         – debut prin ocluzie sau perforaţie

         – aspect macroscopic (vegetant > infiltrativ)

     Semnificaţie negativă au şi o serie de alţi factori ca:

     – Factori legaţi de pacient:

         – sex masculin

         – vârsta < 40 ani

         – transfuzii în perioada perioperatorie

         – durata scurtă a simptomelor până la diagnostic

     – Factori legaţi de tumoră:

         – sediul tumorii dedesubtul reflecţiei peritoneale (rect, rectosigmoid)

         – debut prin ocluzie sau perforaţie

         – aspect macroscopic infiltrativ

     – Factori anatomopatologici postoperatori:

         – grad de diferenţiere 3 sau 4

         – tip histologic carcinom mucipar (coloid) sau cu celule în inel cu                     pecete, sau nediferenţiat

         – invazie capilară venoasă, limfatică sau perineurală

         – grad de infiltrare limfocitară intratumorală

         – numărul de ganglioni prelevaţi

         – prezenta unui relicvat tumoral

     – Nivelul crescut al ACE preoperator. 

     CAP. 3

     CATEGORII ŞI STRATEGII TERAPEUTICE 

     3.1. POLIP SAU ADENOM VILOS MALIGNIZAT 

     – în caz de polip pedunculat rezecat endoscopic complet cu invazie superficială nu se recomandă decât control colonoscopic

     – în caz de polip pedunculat rezecat endoscopic cu invazie profundă în tijă sau margini de rezecţie incerte/pozitive sau factori de prognostic negativ histopatologic (grad 3 – 4 de malignitate, invazie vasculară sau limfatică) se recomandă colectomie cu limfadenectomie regională

     – în caz de polip adenomatos sesil sau adenom vilos rezecat endoscopic complet cu margini negative şi focare de carcinom în situ (Tis) nu se recomandă decât control colonoscopic

     – în caz de polip adenomatos sesil sau adenom vilos rezecat endoscopic cu specimen fragmentat sau margini de rezecţie incerte/pozitive sau factori de prognostic negativ histopatologic (grad 3 – 4 de malignitate, invazie vasculară sau limfatică) sau stadializat minim T1 se recomandă colectomie cu limfadenectomie regională 

     3.2. CANCER DE COLON NON-METASTATIC REZECABIL 

  1. Chirurgia radicală este singura metodă curativă de tratament în CCR localizate. Scopul acesteia este excizia tumorii cu limite largi de siguranţă, exereza vaselor şi mezocolonului, concomitent cu o limfadenectomie regională, cu prezervarea, dacă este posibil, a funcţiei. Ganglionii non-regionali consideraţi suspecţi vor fi biopsiaţi sau rezecaţi. Incizia este mediană, cu examinarea ficatului, pelvisului, ovarelor, prelevarea şi examenul extemporaneu al maselor suspecte. Minimum 12 ganglioni trebuie examinaţi pentru a permite încadrarea certă în stadiul II (T3-4N0). În cazul pacienţilor sub 50 ani sau cu antecedente familiale sugestive de cancer de colon ereditar non-polipozic se indică o colectomie mai extinsă.

     STANDARD:

     – hemicolectomie dreapta

     – transversectomie

     – hemicolectomie stânga

     – sigmoidectomie

     – rezecţia anterioară a rectosigmoidului 

     NOTĂ:

     În cazul CCR complicate (ocluzie sau perforaţie), intervenţia se poate face în 2 timpi (nivel C). 

  1. Chimioterapia adjuvantă scade riscul de reşută în stadiul III cu aproximativ 20 – 30% (nivel A), în timp ce în stadiile II beneficiul este încă controversat (maxim 5% beneficiu de supravieţuire) şi, ca urmare, se recomandă selecţia pentru chimioterapie adjuvantă a pacienţilor cu risc înalt de evoluţie la distanţă (nivel B).

     Stadiul I T1-2N0M0: urmărire (nivel A)

     Stadiul II A T3N0M0: urmărire (nivel A)

     Stadiul II A T3N0M0 cu risc înalt de reşută sistemică (G3-4; ocluzie sau         perforaţie; invazie limfatică sau vasculară; margini de rezecţie pozitive, apropiate sau nedeterminate; sub 12 ganglioni rezecaţi): chimioterapie adjuvantă (nivel B)

     Stadiul II B T4N0M0: chimioterapie adjuvantă (nivel B)

     Stadiul III A, B, C T1-4N1-2M0: chimioterapie adjuvantă (nivel A)

     În momentul actual, markerii moleculari nu pot fi recomandaţi în               selectarea pacienţilor pentru chimioterapie adjuvantă.

     Protocoale agreate de chimioterapie adjuvantă (vezi anexă):

     – FOLFOX, 6 luni

     – FU-FOL bolus (Mayo), 6 luni

     – FU-FOL infuzional (DeGramont), 6 luni

     – Capecitabină 24 săptămâni.

     Chimioterapia adjuvantă standard este reprezentată de regimuri pe bază de fluoropirimidine, care au demonstrat beneficiu de supravieţuire semnificativ statistic. [I, A]

     Opţiunile de tratament adjuvant includ 5-FU/LV infuzional cu sau fără Oxaliplatin şi Capecitabină cu sau fără Oxaliplatin. Capecitabina s-a dovedit cel puţin la fel de eficientă şi mai puţin toxică decât 5-FU/LV în bolus. [I, A]

     Combinaţia 5-Fluorouracil (5FU)/leucovorin (LV) cu oxaliplatin ameliorează semnificativ supravieţuirea fără semne de boală în stadiul II cu risc crescut şi stadiul III, şi de asemenea îmbunătăţeşte supravieţuirea globală în stadiul III comparativ cu 5FU/LV. [I]

     În consecinţă combinaţia de fluoropirimidine cu oxaliplatin a devenit tratamentul adjuvant standard pentru cancerul de colon stadiul III la pacienţii care pot efectua chimioterapie combinată. [A]. Durata recomandată pentru tratamentul adjuvant este de 6 luni, începând cât mai repede, de îndată ce pacientul s-a recuperat după chirurgie, optim în interval de 6 săptămâni de la intervenţia chirurgicală. 

     3.3. CANCER DE COLON METASTATIC ŞI/SAU INOPERABIL 

     Chirurgia radicală este tratamentul de elecţie pentru metastazele hepatice sau pulmonare rezecabile, oferind şansa unei supravieţuiri pe termen lung (30 – 40% la 5 ani), dar nu este posibilă iniţial decât pentru aproximativ 20% dintre pacienţi. Rezecţia metastazelor se poate face în acelaşi timp operator cu colectomia sau într-un timp operator ulterior. Criteriile clasice de rezecabilitate a metastazelor hepatice sunt: < 4 metastaze, absenţa metastazelor extrahepatice, margine de siguranţă prezumată de minim 1 cm, dar aceste criterii sunt considerate astăzi doar orientative şi ţin în cele din urmă şi de experienţa echipei chirurgicale în realizarea unei rezecţii R0, care este singura potenţial curativă. În efortul de a obţine o astfel de rezecţie, în unele centre de tradiţie se practică o chirurgie a metastazelor hepatice în intervenţii succesive („seriale”), intervalul dintre două intervenţii permiţând regenerarea parenchimului hepatic. Postoperator, chimioterapia adjuvantă ameliorează supravieţuirea după chirurgia radicală (atât chimioterapia sistemică, cât şi chimioterapia regională intraarterială hepatică, asociată celei sistemice intravenoase). Pe de altă parte, tot mai mult se impune ablaţia prin radiofrecvenţă a metastazelor hepatice (până la 3 – 4 cm diametru, în funcţie de performanţele tehnice ale echipamentului), singură sau în conjuncţie cu rezecţia chirurgicală clasică, dar studiile care vor stabili locul precis al acestei tehnici în arsenalul terapeutic disponibil în cancerul colorectal sunt în curs.

     Pentru restul pacienţilor este de ales chimioterapia paleativă, cu debut precoce după diagnosticul metastazelor sau al inoperabilităţii tumorii primare. Studii randomizate au demonstrat superioritatea chimioterapiei paliative faţă de tratamentul simptomatic, în termenii prelungirii supravieţuirii şi ai beneficiului clinic. A fost demonstrat un beneficiu clinic şi în cazurile cu boală staţionară după chimioterapie, care în afara supravieţuirii se traduce prin ameliorarea calităţii vieţii, cu reducerea simptomelor legate de boală, a consumului de analgezice, câştig ponderal şi ameliorarea indicelui de performanţă. Pentru pacienţii cu metastaze non-rezecabile, după confirmarea histopatologică, rezecţia limitată a tumorii primare are indicaţie dacă există un risc substanţial de ocluzie sau dacă metastazele hepatice nu sunt extinse. Aproximativ 15 – 20% dintre pacienţi devin rezecabili după chimioterapia modernă (cu rate de răspuns obiectiv de minim 50 – 60%, eventual cu asocierea de bevacizumab şi/sau de cetuximab) şi supravieţuirea lor este superpozabilă celei a pacienţilor rezecabili iniţial.

     Chimioterapia paliativă de linia I trebuie aplicată precoce şi constă din fluoropirimidine (5-FU iv sau fluoropirimidine orale) în variate combinaţii şi scheme. Regimurile infuzionale cu 5FU/LV sunt în general mai puţin toxice decât regimurile în bolus. Fluoropirimidinele orale – capecitabina şi uracil-ftorafur (UFT)/LV, reprezintă o alternativă pentru regimurile i.v. cu 5FU/LV ca monoterapie, dar eficienţa şi siguranţa lor comparativ cu 5 FU/LV infuzional nu este cunoscută.

     Chimioterapia combinată cu 5FU/LV/oxaliplatin (regimul FOLFOX) sau 5FU/LV/irinotecan (regimul FOLFIRI) determină supravieţuiri globale şi fără progresie superioare faţă de 5FU/LV. [I, B] FOLFOX şi FOLFIRI au activitate similară, dar profil de toxicitate diferit: alopecie şi neutropenie febrilă mai mult pentru irinotecan şi polineuropatie pentru oxaliplatin. [I, B] Două studii (FOCUS şi CAIRO) arată că asocierea chimioterapicelor nu este superioară administrării secvenţiale în ceea ce priveşte supravieţuirea globală şi de aceea iniţierea tratamentului cu fluoropirimidine în monoterapie rămâne o opţiune terapeutică validă pentru pacienţi fragili selecţionaţi. [I, B] Totuşi dacă răspunsul tumoral este obiectivul principal pentru anumiţi pacienţi (de ex. în vederea rezecţiei metastazelor) chimioterapia combinată rămâne opţiunea preferată. [IV] Expunerea la toate trei citostaticele (fluoropirimidine, oxaliplatin şi irinotecan) în diferite secvenţe determină supravieţuirea cea mai bună. Combinaţia capecitabină + oxaliplatin (CAPOX) este o alternativă la asocierea 5FU/LV/oxaliplatin infuzional (FOLFOX) [I, A], cu activitate similară. Regimul original la 3 săptămâni cu capectabină/irinotecan (2000 mg/mp/zi şi 250 mg/mp/zi la 3 săptămâni) este mai toxic decât 5FU/LV/irinotecan. De aceea acest regim este mai puţin bine precizat şi mai puţin utilizat în forma originală. Un regim cu doze reduse pare să fie mai puţin toxic, menţinând eficienţa.

     Opţiunile sunt tratamentul pe o perioadă fixă şi tratamentul până la progresie sau toxicitate. Întreruperea chimioterapiei combinate sau administrarea unui tratament citostatic mai puţin intens pot fi luate în considerare la momentul apariţiei toxicităţii cumulative sau dacă s-a obţinut controlul bolii. Tratamentul de menţinere cu o fluoropirimidină în monoterapie prelungeşte intervalul fără progresie comparativ cu întreruperea completă a tratamentului după o perioadă iniţială de polichimioterapie. [I, B] În caz de progresie se indică reluarea chimioterapiei combinate.

     Chimioterapia de linia a II-a trebuie propusă pacienţilor cu status de performanţă bun. La pacienţii refractari la monoterapie cu fluoropirimidine în linia a doua se administrează o combinaţie cu oxaliplatin sau irinotecan. În cazul pacienţilor refractari la FOLFOX se va indica în linia a II-a un regim care să includă irinotecan. Pacienţii fără răspuns după FOLFIRI, vor primi în linia a II-a FOLFOX.

     Bevacizumabul, un anticorp anti VEGF, trebuie considerat la pacienţii cu cancer colorectal metastazat întrucât creşte supravieţuirea şi supravieţuirea fără progresie, în prima linie, în asociere cu 5 FU/LV şi irinotecan şi în combinaţie cu 5FU/LV singur. [I, B] Bevacizumabul prelungeşte supravieţuirea generală şi supravieţuirea fără progresie a bolii ca tratament de linia II-a în combinaţie cu FOLFOX [I, B]. Bevacizumabul creşte de asemenea supravieţuirea fără progresie în prima linie de tratament, în asociere cu chimioterapia combinată fluoropirimidină + oxaliplatin. [I, B] Bevacizumabul are o serie de reacţii secundare specifice: hipertensiune, proteinurie, tromboză arterială, sângerări ale mucoaselor, perforaţii gastrointestinale şi complicaţii ale cicatricelor. Pacienţii peste 65 de ani cu istoric de evenimente trombotice arteriale sunt cu risc semnificativ crescut de a dezvolta tromboză arterială în timpul tratamentului cu bevacizumab. Până în prezent nu există markeri moleculari predictivi disponibili pentru bevacizumab.

     Anticorpii anti EGFR Cetuximab şi panitumumab sunt activi în monoterapie în cancerul colorectal metastatic chemorefractar. Cetuximab îmbunătăţeşte supravieţuirea cazurilor chimiorezistente comparativ cu best supportive care (BSC). Panitumumabul în monoterapie îmbunătăţeşte supravieţuirea fără progresie comparativ cu BSC. [I, B] Studiul cu panitumumab nu a arătat avantaj de supravieţuire din cauza design-ului cross-over al trialului. Combinaţia cetuximab + irinotecan are activitate superioară comparativ cu cetuximab în monoterapie la pacienţii chimiorezistenţi. Nu există date privind activitatea panitumumab-ului în asociere cu citostatice la pacienţii chimiorezistenţi. Activitatea cetuximab-ului şi a panitumumab-ului este limitată la pacienţii cu tumori k-ras wild type. [II, A]. Anticorpii anti EGFR nu se utilizează la pacienţii cu k-ras mutant. Combinaţia cetuximab + irinotecan a devenit tratamentul de referinţă pentru tumori k-ras wild type chimiorezistente la pacienţii care pot tolera această combinaţie.

     Activitatea antitumorală este crescută în prima linie când se asociază cetuximab la FOLFIRI sau FOLFOX la pacienţii k-ras wild type.

     Anticorpii anti-EGFR determină rash cutanat acneiform. Hipomagnezemia este o altă reacţie adversă. Cetuximabul este un anticorp himeric care determină ceva mai frecvent reacţii alergice faţă de anticorpul monoclonal uman panitumumab. 

     3.3.1. METASTAZE HEPATICE SAU PULMONARE SINCRONE REZECABILE:

     STANDARD: chirurgie radicală (colectomie cu limfadenectomie şi rezecţia sincronă sau într-un timp operator ulterior a metastazelor hepatice sau pulmonare) (nivel A)

     OPŢIUNE pentru metastazele hepatice: combinaţie între rezecţie chirurgicală şi ablaţie cu radiofrecvenţă (nivel C)

     După rezecţia completă (R0) a metastazelor: chimioterapie adjuvantă (nivel B)

     Protocoale agreate de chimioterapie adjuvantă (vezi anexă):

     – FOLFOX, 6 luni

     – FOLFIRI, 6 luni

     – FU-FOL bolus (Mayo), 6 luni

     – FU-FOL infuzional (DeGramont), 6 luni

     – Capecitabină 24 săptămâni

     – Floxuridină + Dexametazon intraarterial hepatic +/- FuFol iv, 6 luni 

     3.3.2. TUMORĂ PRIMARĂ INOPERABILĂ FĂRĂ METASTAZE LA DISTANŢĂ:

     STANDARD: chimioterapie neoadjuvantă (nivel B)

     Protocoale agreate de chimioterapie neoadjuvantă (vezi anexă):

     – FOLFOX +/- bevacizumab

     – FOLFIRI +/- bevacizumab

     – FU-FOL bolus (Mayo) +/- bevacizumab

     – FU-FOL infuzional (DeGramont) +/- bevacizumab

     În caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radicală +/- chimioterapie adjuvantă (în funcţie de durata tratamentului preoperator)

     În caz de eşec: chimioterapie de salvare (vezi secţiunea tratamente de salvare). 

     3.3.3. METASTAZE SINCRONE NEREZECABILE:

     IP (ECOG) = 0-2

     STANDARD: chimioterapie paleativă (nivel A)

     Protocoale agreate de chimioterapie paleativă (vezi anexă):

     – FOLFOX +/- bevacizumab

     – FOLFIRI +/- bevacizumab

     – FU-FOL bolus (Mayo) +/- bevacizumab

     – FU-FOL infuzional (DeGramont) +/- bevacizumab

     – Capecitabină

     – UFT + Leucovorin

     Răspunsul trebuie evaluat după fiecare 2 – 3 luni.

     În caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radicală +/- chimioterapie adjuvantă (în funcţie de durata tratamentului preoperator)

     În caz de eşec: chimioterapie de salvare (vezi secţiunea tratamente de salvare).

     OPŢIUNE pentru metastazele hepatice exclusive nerezecabile: ablaţie cu radiofrecvenţă combinată cu chimioterapia paleativă (nivel C). 

     IP (ECOG) = 3-4

     STANDARD: tratament simptomatic

     În cazul în care IP se ameliorează, se recomandă chimioterapie paleativă (vezi mai sus).

     După rezecţia completă (R0) a metastazelor (hepatice sau pulmonare) supravieţuirea la 5 ani atinge 25 – 35%. [II, A]. Rezecţia paliativă parţială a metastazelor nu este indicată. Ablaţia prin radiofrecvenţă, asociată cu tratamentul sistemic, este în investigaţie ca o alternativă sau complementar rezecţiei chirurgicale a metastazelor hepatice dacă aceasta nu poate fi completă.

     În cazul pacienţilor cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapia perioperatorie cu 5Fluorouracil (5FU)/Leucovorin (LV)/oxaliplatin (regimuri FOLFOX) prelungeşte uşor supravieţuirea fără progresie cu 7 – 8% la 3 ani. [I, B] Chimioterapia perioperatorie se administrează 3 luni (6 cicluri) înainte şi 3 luni după rezecţia chirurgicală a metastazelor.

     Metastazele hepatice iniţial nerezecabile pot fi convertite la rezecabilitate după chimioterapie.

     Dacă acest lucru se întâmplă rezecţia trebuie considerată după discuţii multidisciplinare (reducerea metastazelor numai ca număr nu trebuie considerată întrucât metastazele cu remisiune radiologică completă pot conţine celule tumorale viabile). Chimioterapia combinată este indicată la pacienţii cu metastaze potenţial rezecabile. Datele cu privire la combinarea a trei citostatice sugerează o creştere a ratei rezecţiilor după asocieri de 5-FU, oxaliplatin şi irinotecan, deşi toxicitatea poate limita utilizarea acestui regim la cazuri atent selecţionate.

     Combinarea a două droguri citotoxice cu cetuximab (la k-ras wild type) sau cu bevacizumab pare a creşte rata rezecţiilor în cazul metastazelor hepatice iniţial nerezecabile. 

     3.3.4. TRATAMENTE DE SALVARE 

  1. EŞEC PRIN RECIDIVE LOCALE

     – Reintervenţie – dacă este posibil.

     – Chimioterapie neoadjuvantă – dacă reintervenţia nu este posibilă sau s-a rezumat la o laparatomie.

     Sunt de ales protocoalele moderne, cu rate de răspuns obiectiv de minim 50 – 60%, eventual cu asocierea de bevacizumab (şi/sau probabil în viitor de cetuximab) în vederea maximizării şanselor de convertire la operabilitate.

     Protocoale agreate de chimioterapie neoadjuvantă (vezi anexă):

     – FOLFOX +/- bevacizumab

     – FOLFIRI +/- bevacizumab

     – FU-FOL bolus (Mayo) +/- bevacizumab

     – FU-FOL infuzional (DeGramont) +/- bevacizumab

     În caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radicală +/- chimioterapie adjuvantă (în funcţie de durata tratamentului preoperator)

     În caz de eşec: chimioterapie de salvare (vezi mai jos). 

  1. EŞEC PRIN METASTAZE +/- RECIDIVĂ LOCOREGIONALĂ
  2. Metastaze hepatice sau pulmonare rezecabile:

     STANDARD: chirurgie radicală (nivel A)

     OPŢIUNE pentru metastazele hepatice: combinaţie între rezecţie chirurgicală şi ablaţie cu radiofrecvenţă (nivel C)

     După rezecţia completă (RO) a metastazelor: chimioterapie adjuvantă (nivel B)

     Protocoale agreate de chimioterapie adjuvantă (vezi anexă):

     – FOLFOX, 6 luni

     – FOLFIRI, 6 luni

     – FU-FOL bolus (Mayo), 6 luni

     – FU-FOL infuzional (DeGramont), 6 luni

     – Capecitabină 24 săptămâni

     – Floxuridină + Dexametazon intraarterial hepatic +/- FuFol iv, 6 luni

  1. Metastaze nerezecabile +/- recidivă locoregională:

     IP (ECOG) = 0-2

     STANDARD: chimioterapie paleativă (nivel A)

     Ca regulă generală, la un pacient cu un interval liber > 6 luni de la chimioterapia adjuvantă iniţială poate fi reluat cu şanse de succes regimul de chimioterapie iniţial, fiind probabil ca reşuta bolii să fie datorată unor celule potenţial sensibile la chimioterapia de linia întâi, dar care în momentul chimioterapiei iniţiale erau în afara ciclului celular (G0). În ceea ce priveşte durata chimioterapiei paleative, în momentul de faţă nu există un consens, opţiunile disponibile fiind până la progresia bolii sub chimioterapie (continuu), respectiv „stop and go” (adică administrarea chimioterapiei până la răspunsul maximal şi 2 – 3 luni după aceea, urmate de o pauză până la progresie, când se reia chimioterapia cu acelaşi protocol). În ceea ce priveşte numărul de linii de chimioterapie, acesta va fi adaptat fiecărui pacient în parte în funcţie de IP, comorbidităţi şi toleranţa la chimioterapia anterioară, dar fără a uita că supravieţuirea pacienţilor cu CCR metastatic este strâns legată de numărul de citostatice/agenţi biologici cu care au fost trataţi.

     Protocoale agreate de chimioterapie paleativă (vezi anexă):

     – FOLFOX +/- bevacizumab

     – FOLFIRI +/- bevacizumab

     – FU-FOL bolus (Mayo) +/- bevacizumab

     – FU-FOL infuzional (DeGramont) +/- bevacizumab

     – Capecitabină

     – UFT + Leucovorin

     Răspunsul trebuie evaluat după fiecare 2 – 3 luni.

     În caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radicală +/- chimioterapie adjuvantă (în funcţie de durata tratamentului preoperator)

     În caz de eşec: chimioterapie de salvare (vezi mai jos).

     OPŢIUNE pentru metastazele hepatice exclusive nerezecabile: ablaţie cu radiofrecvenţă combinată cu chimioterapia paleativă (nivel C). 

  1. CHIMIOTERAPIA DE SALVARE

     Protocolul de chimioterapie de salvare va fi ales în funcţie de tratamentul anterior (vezi tabelul de mai jos), IP, comorbidităţi şi toleranţa la chimioterapia anterioară.

     În cazul în care IP = 3-4 se indică doar tratament simptomatic. 

| Chimioterapia linia I   | Chimioterapia linia II | Chimioterapia linia III |

|__________________________|_________________________|_________________________|

| FOLFOX +/- bevacizumab   | Irinotecan/FOLFIRI       | Irinotecan + Cetuximab |

|__________________________|_________________________|_________________________|

| FOLFIRI +/- bevacizumab | FOLFOX                   | Irinotecan + Cetuximab |

|                           | Irinotecan + Cetuximab   | FOLFOX                   |

|__________________________|_________________________|_________________________|

| FU-FOL bolus (Mayo) +/- | FOLFOX                   | Irinotecan +/- Cetuximab|

| bevacizumab               | Irinotecan/FOLFIRI       |                         |

| FU-FOL infuzional         | Cetuximab               |                         |

| (DeGramont) +/-           |                         |                         |

| bevacizumab               |                         |                         |

| Capecitabină             |                         |                         |

| UFT + Leucovorin         |                         |                         |

|__________________________|_________________________|_________________________|

     IP (ECOG) = 3-4

     STANDARD: tratament simptomatic

     În cazul în care IP se ameliorează, se recomandă chimioterapie paleativă (vezi mai sus). 

     3.4. TUMORĂ RECTALĂ LOCALIZATĂ, OPERABILĂ 

     Cuprinde st. I TNM (T1-2N0M0) stadializat preoperator cu ecografie endorectală şi CT sau RMN abdomino-pelvin.

     Chirurgia radicală este tratamentul de elecţie. Tehnicile chirurgicale au progresat, odată cu utilizarea suturilor mecanice (stappler), şi limita inferioară a tumorii la care se practică amputaţia abdomino-perineală a fost redusă la 4 cm, acolo unde aceste tehnici se pot aplica. În plus, astăzi nu se mai concepe un tratament chirurgical optimal în cancerul de rect fără asocierea exciziei totale de mezorect (TME), care reduce rata recidivelor locale la sub 10%. TME necesită disecţie operatorie (nu digitală!) extinsă inferior până la 4 – 5 cm de marginea distală a tumorii, astfel încât să fie posibilă mobilizarea în totalitate a rectului, ceea ce permite obţinerea de margini de rezecţie negative distal şi lateral. De subliniat că trebuie excizaţi minim 4 ganglioni pentru a afirma statusul pNO.

     Pentru cazuri selecţionate atent şi stadializate corect preoperator, în centre cu experienţă se poate efectua doar rezecţie locală transanală, radioterapie exclusivă sau o combinaţie între chirurgie limitată (cu conservare de sfincter) şi radioterapie.

     STANDARD: Rezecţie transabdominală cu tehnică adaptată limitei inferioare a tumorii (nivel A)

     – rezecţie anterioară cu rezecţie totală de mezorect şi anastomoză colorectală joasă sau anastomoză colo-anală +/- rezervor

     – rezecţie abdomino-perineală cu rezecţie totală de mezorect

     Postoperator: conduita diferă în funcţie de examenul histopatologic şi stadializarea pTNM

     – pT1-2N0M0 – urmărire

     – pT3 sau pN1-2 – chimio-radioterapie adjuvantă (vezi mai jos)

     OPŢIUNI:

     Rezecţie locală transanală (nivel B pentru T1, nivel C pentru T2)

     Indicaţii: toate criteriile de mai jos trebuie îndeplinite!

     – maxim 1/3 din circumferinţa rectală interesată tumoral

     – tumoră de maxim 3 cm, mobilă, nefixată, la maximum 8 cm de marginea anală

     – margini de rezecţie negative şi > 3 mm

     – T1 sau T2 stadializat preoperator cu utilizare obligatorie de ecografie endorectală şi fără adenopatii detectabile imagistic

     – G1-2 de malignitate

     – fără invazie vasculară, limfatică sau perineurală

     Postoperator: conduita diferă în funcţie de examenul histopatologic şi stadializarea pTNM

     – pT1Nx cu margini de rezecţie negative – urmărire

     – pT1-2Nx cu margini de rezecţie pozitive sau G3-4 sau invazie limfo-vasculară – rezecţie transabdominală +/- chimio-radioterapie adjuvantă (ca mai sus)

     – pT2Nx cu margini de rezecţie negative – rezecţie transabdominală SAU chimio-radioterapie adjuvantă

     Radioterapie exclusivă – curieterapie (de contact şi implant interstiţial) + radioterapie externă +/- chimioterapie concomitentă (nivel C)

     Indicaţii:

     – contraindicaţii sau refuz al chirurgiei radicale

     – alternativă la rezecţia locală transanală pentru tumorile ce îndeplinesc toate criteriile enunţate mai sus (la rezecţia locală transanală)

     Combinaţie între rezecţie locală transanală şi radioterapie pre- sau postoperatorie (cu includere obligatorie de curieterapie) cu scopul de conservare sfincteriană la pacienţii ce îndeplinesc toate criteriile enunţate mai sus (la rezecţia locală transanală) (nivel C)

  1. Tratamentul în funcţie de risc

     Pentru tumorile precoce, cu prognostic favorabil (T1-T2, unele T3, N0 [T3a(b) pe RMN]) este indicată chirurgia singură, fie printr-o procedură locală – de exemplu microdisecţie endoscopică transanală (TEM) în cazuri selectate (T1, N0 [III, A]), fie prin disecţie radicală utilizând tehnica exciziei totale a mezorectului (TME). [II, A]

     Pentru tumorile mai avansate local (majoritatea T3 (T3b+ pe examenul RMN), unele T4 (de ex. numai cu invazie vaginală sau peritoneală), N+), se recomandă radioterapia preoperatorie urmată de excizia totală a mezorectului (TME), întrucât reduce rata recurenţelor locale. O doză de 25 Gy, cu 5 Gy/fracţie, timp de o săptămână, urmată de chirurgie imediată reprezintă o modalitate de tratament simplă, convenabilă şi cu toxicitate scăzută. [I, A] Alternative mai complexe, dar nu şi mai eficiente [II, A], sunt reprezentate de administrarea a 46 – 50 Gy cu 1,8 – 2 Gy pe fracţie cu sau fără 5-FU (bolus, perfuzie continuă sau oral). [III, A] Oricând este posibil tratamentul preoperator este de preferat, fiind mai eficient şi mai puţin toxic decât tratamentul postoperator. [I, A]

     În cazul celor mai avansate local dintre tumori, frecvent cazuri non-rezecabile (T3 cu margine circumferenţială pozitivă sau T4 cu invazie în organele din jur nerezecabile [T4a]) este recomandată radiochimioterapia preoperatorie cu 50 Gy, 1,8 Gy pe fracţie, concomitent cu chimioterapie pe bază de 5-FU [II, A], urmată la 6 – 8 săptămâni de intervenţie chirurgicală radicală. La pacienţii foarte vârstnici (>/= 80 – 85 ani) şi la pacienţii care nu pot face radiochimioterapie o opţiune acceptabilă este iradierea cu 5 x 5 Gy cu intervenţie chirurgicală amânată. [IV, A]

  1. Tratamentul postoperator

     Chimio-radioterapia postoperatorie (de ex. 50 Gy, cu 1,8 – 2 Gy/fracţie) împreună cu chimioterapia concomitentă pe bază de 5-FU nu mai este recomandată, dar poate fi utilizată în cazul pacienţilor cu margini circumferenţiale pozitive, perforaţie în aria tumorii sau în alte cazuri cu risc crescut de recurenţă locală, dacă radioterapia nu a fost efectuată preoperator. [I, A]

     Similar neoplasmului de colon în stadiul III (sau II cu factori de risc prezenţi), chimioterapia adjuvantă este recomandată, deşi sunt mai puţine dovezi ştiinţifice în favoarea eficienţei acesteia [II, A]. Se pare că eficienţa chimioterapiei adjuvante este mai redusă dacă tumora nu a răspuns la (chimio) radioterapie. [IV, A] 

     3.5. TUMORĂ RECTALĂ AVANSATĂ LOCOREGIONAL 

     Cuprinde stadiile II – III TNM (T3-4 şi/sau N1-2).

     Riscul de recidivă cu chirurgie singură este de 50% pentru tumorile rectale st. II B şi III datorită abordării chirurgicale în condiţii anatomice mai dificile, de unde rezultă necesitatea unui tratament adjuvant, pentru ameliorarea controlului local. Organele pelvine tolerează mai bine iradierea decât ansele intestinului subţire, aşa încât în cazul carcinoamelor rectale tratamentul adjuvant cuprinde atât chimioterapia (tratament adjuvant sistemic, similar carcinoamelor colice), cât şi radioterapia (tratament adjuvant local, specific tumorilor rectale). Pentru tumorile locoregional avansate T3-4N0-2, radioterapia preoperatorie este superioară radioterapiei postoperatorii în termenii controlului local, tolerabilităţii mai bune şi posibilităţii crescute de efectuare a chirurgiei de conservare sfincteriană. De asemenea, două studii recente demonstrează beneficiul asocierii chimioterapiei concomitente bazate pe 5 FU la radioterapia preoperatorie cu fracţionare convenţională.

     STANDARD:

     Radioterapie preoperatorie fracţionare accelerată (schema suedeză – 25 Gy/5 fr.), urmată imediat de chirurgie radicală şi, ulterior, de chimioterapie adjuvantă, 6 luni (nivel A)

     Radio-chimioterapie concomitentă preoperatorie (RTE 50 Gy/25 fr. + 5 FU +/- Leucovorin în săptămânile 1 şi 5 de RTE), urmată la 6 – 8 săptămâni de chirurgie radicală şi, ulterior, de chimioterapie adjuvantă, 4 luni (nivel A)

     Protocoale agreate de chimio-radioterapie concomitentă:

     FU-FOL bolus (Mayo), eventual abreviat (4 zile), în săptămânile 1 şi 5 de iradiere

     FU-FOL săptămânal

     5 FU 225 mg/mp iv perfuzie continuă în cursul celor 5 săptămâni de iradiere

     Protocoale agreate de chimioterapie adjuvantă (vezi anexă):

     – FU-FOL bolus (Mayo) sau infuzional (DeGramont) (nivel A)

     – FOLFOX (nivel B)

     OPŢIUNE: Chirurgie radicală, urmată de radio-chimioterapie concomitentă adjuvantă (2 cicluri FU-FOL Mayo, urmate de RTE 50 Gy, 1,8 – 2 Gy/fr., concomitent cu 2 cicluri FU-FOL bolus (Mayo) abreviat (4 zile), în săptămânile 1 şi 5 de iradiere, sau 5 administrări FU-FOL săptămânal, urmate de încă 2 cicluri FU-FOL Mayo) (nivel B) 

    3.6. TUMORA RECTALĂ INOPERABILĂ FĂRĂ METASTAZE LA DISTANŢĂ 

     STANDARD: Radio-chimioterapie concomitentă (DT = 60 Gy, concomitent cu chimioterapie FuFol Mayo sau săptămânal) (nivel B)

     La 40 – 50 Gy se face o reevaluare a operabilităţii:

     dacă tumora s-a mobilizat – chirurgie radicală, urmată de chimioterapie adjuvantă cu unul din protocoalele prezentate mai sus

     în caz contrar – se completează iradierea până la 60 Gy, urmată de chimioterapie cu unul din protocoalele prezentate la cazurile metastatice.

     OPŢIUNI:

  1. Radioterapie exclusivă – DT = 60 Gy (în caz de contraindicaţii pentru chimioterapie) (nivel C)
  2. Chimioterapie exclusivă (în caz de contraindicaţii pentru RT) (nivel C)

     Protocoale agreate de chimioterapie neoadjuvantă (vezi anexă):

     – FOLFOX +/- bevacizumab

     – FOLFIRI +/- bevacizumab

     – FU-FOL bolus (Mayo) +/- bevacizumab

     – FU-FOL infuzional (DeGramont) +/- bevacizumab

     În caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radicală +/- chimioterapie adjuvantă (în funcţie de durata tratamentului preoperator)

     În caz de eşec: chimioterapie de salvare (vezi secţiunea tratamente de salvare). 

     3.7. TUMORĂ RECTALĂ METASTATICĂ 

     3.7.1. TUMORĂ RECTALĂ REZECABILĂ CU METASTAZE HEPATICE SAU PULMONARE SINCRONE REZECABILE:

     STANDARD:

     chirurgie radicală a tumorii primare şi rezecţia sincronă sau într-un timp operator ulterior a metastazelor hepatice sau pulmonare (nivel A)

     chimioterapie sau radio-chimioterapie neoadjuvantă, urmată de chirurgie radicală a tumorii rectale şi a metastazelor (sincron sau ulterior) (nivel B)

     După rezecţia completă (R0) a metastazelor şi tumorii rectale:

     fără tratament preoperator – radio-chimioterapie concomitentă şi chimioterapie adjuvantă (nivel B)

     chimioterapie fără radioterapie preoperator – radio-chimioterapie concomitentă pe pelvis (nivel B)

     radio-chimioterapie neoadjuvantă – chimioterapie adjuvantă (nivel B)

     Protocoale agreate de chimio-radioterapie concomitentă:

     – FU-FOL bolus (Mayo), eventual abreviat (4 zile), în săptămânile 1 şi 5 de iradiere

     – FU-FOL săptămânal

     – 5 FU 225 mg/mp iv perfuzie continuă în cursul celor 5 săptămâni de iradiere

     Protocoale agreate de chimioterapie neoadjuvantă (vezi anexă):

     – FOLFOX +/- bevacizumab

    – FOLFIRI +/- bevacizumab

     Protocoale agreate de chimioterapie adjuvantă (vezi anexă):

     – FU-FOL bolus (Mayo), 6 luni

     – FU-FOL infuzional (DeGramont), 6 luni

     – FOLFOX, 6 luni

     OPŢIUNE pentru metastazele hepatice: combinaţie între rezecţie chirurgicală şi ablaţie cu radiofrecvenţă (nivel C) 

     3.7.2. METASTAZE SINCRONE NEREZECABILE:

     IP (ECOG) = 0-2

     STANDARD: chimioterapie paleativă (nivel A)

     Protocoale agreate de chimioterapie paleativă (vezi anexă):

     – FOLFOX +/- bevacizumab

     – FOLFIRI +/- bevacizumab

     – FU-FOL bolus (Mayo) +/- bevacizumab

     – FU-FOL infuzional (DeGramont) +/- bevacizumab

     – Capecitabină

     – UFT + Leucovorin

     Răspunsul trebuie evaluat după fiecare 2 – 3 luni.

     În caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radicală +/- chimioterapie adjuvantă (în funcţie de durata tratamentului preoperator).

     În caz de eşec: chimioterapie de salvare (vezi secţiunea tratamente de salvare).

     OPŢIUNE pentru metastazele hepatice exclusive nerezecabile: ablaţie cu radiofrecvenţă combinată cu chimioterapia paleativă (nivel C).

     IP (ECOG) = 3-4

     STANDARD: tratament simptomatic

     În cazul în care IP se ameliorează, se recomandă chimioterapie paleativă (vezi mai sus).

     OPŢIUNI: Tratamente locale (paleative):

     – rezecţie limitată a tumorii rectale

     – colostomie

     – recanalizare laser sau stent

     – radioterapie +/- chimioterapie concomitentă

     Pacienţii cu boală metastatică de la debut (metastaze sincrone) primesc fie iniţial tratament locoregional şi apoi tratament sistemic fie invers. [IV, D]. Vârsta, comorbidităţile, preferinţa pacientului, extensia tumorii primare şi a bolii metastatice sunt factori care trebuie avuţi în vedere în alegerea modalităţii iniţiale de abord terapeutic.

    Pentru cazuri selectate tratamentul poate include chirurgia metastazelor hepatice sau pulmonare rezecabile. [III, A] Alte proceduri chirurgicale, stentare [III, A] sau radioterapie trebuie considerate ca proceduri paliative. [II, A]

     Chimioterapia paliativă de linia I trebuie iniţiată precoce şi constă în 5 FU/leucovorin în diferite variante şi regimuri de combinaţii cu oxaliplatin sau irinotecan, cu sau fără bevacizumab [I, A] sau cetuximab la pacienţii cu k-ras non-mutant. [I, A]

     Linia a II-a de chimioterapie şi linia a III-a pentru cazuri selecţionate, trebuie indicată pacienţilor care menţin un status de performanţă bun. [I, A] 

     3.7.3. TRATAMENTE DE SALVARE 

  1. EŞEC PRIN RECIDIVE LOCALE

     – Reintervenţie – dacă este posibil.

     – Radio-chimioterapie neoadjuvantă – dacă reintervenţia nu este posibilă sau s-a rezumat la o laparatomie şi pacientul nu a efectuat anterior radioterapie

     – Chimioterapie neoadjuvantă – dacă reintervenţia nu este posibilă sau s-a rezumat la o laparatomie şi pacientul a efectuat anterior radioterapie.

     Sunt de ales protocoalele moderne, cu rate de răspuns obiectiv de minim 50 – 60%, eventual cu asocierea de bevacizumab (şi/sau probabil în viitor de cetuximab) în vederea maximizării şanselor de convertire la operabilitate.

     Protocoale agreate de chimioterapie neoadjuvantă (vezi anexă):

     – FOLFOX +/- bevacizumab

     – FOLFIRI +/- bevacizumab

     – FU-FOL bolus (Mayo) +/- bevacizumab

     – FU-FOL infuzional (DeGramont) +/- bevacizumab

     În caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radicală +/- chimioterapie adjuvantă (în funcţie de durata tratamentului preoperator)

     În caz de eşec: chimioterapie de salvare (vezi mai jos).

     Pacienţii cu recurenţă (dacă radioterapia nu a fost efectuată iniţial) pot să primească radioterapie cu chimioterapie concomitentă.

     În cazul pacienţilor preradiotrataţi se va încerca suplimentarea dozei de radioterapie, utilizând fie radioterapie externă, fie brachyterapie, fie radioterapie intraoperatorie (IORT), în funcţie de dozele tolerate de ţesuturile normale. [IV, D].

     Intervenţia chirurgicală se va tenta la 6 – 8 săptămâni după radioterapie.

     În cazul pacienţilor preradiotrataţi şi la care chirurgia de salvare nu este posibilă, chimioterapia sistemică este o opţiune. 

  1. EŞEC PRIN METASTAZE +/- RECIDIVĂ LOCOREGIONALĂ
  2. Metastaze hepatice sau pulmonare rezecabile:

     STANDARD: chirurgie radicală (nivel A)

     OPŢIUNE pentru metastazele hepatice: combinaţie între rezecţie chirurgicală şi ablaţie cu radiofrecvenţă (nivel C)

     După rezecţia completă (RO) a metastazelor: chimioterapie adjuvantă (nivel B)

     Protocoale agreate de chimioterapie adjuvantă (vezi anexă):

     – FOLFOX, 6 luni

     – FOLFIRI, 6 luni

     – FU-FOL bolus (Mayo), 6 luni

     – FU-FOL infuzional (DeGramont), 6 luni

     – Capecitabină 24 săptămâni

     – Floxuridină + Dexametazon intraarterial hepatic +/- FuFol iv, 6 luni

  1. Metastaze nerezecabile +/- recidivă locoregională:

     IP (ECOG) = 0-2

     STANDARD: chimioterapie paleativă (nivel A)

     OPŢIUNI: Tratamente locale (paleative):

     – în caz de recidivă locală

     – colostomie

     – recanalizare laser sau stent

     – radioterapie +/- chimioterapie concomitentă

     Protocoale agreate de chimioterapie paleativă (vezi anexă):

     – FOLFOX +/- bevacizumab

     – FOLFIRI +/- bevacizumab

     – FU-FOL bolus (Mayo) +/- bevacizumab

     – FU-FOL infuzional (DeGramont) +/- bevacizumab

     – Capecitabină

     – UFT + Leucovorin

     Răspunsul trebuie evaluat după fiecare 2 – 3 luni.

     În caz de reconversie la operabilitate: chirurgie radicală +/- chimioterapie adjuvantă (în funcţie de durata tratamentului preoperator)

     În caz de eşec: chimioterapie de salvare (vezi mai jos).

     OPŢIUNE pentru metastazele hepatice exclusive nerezecabile: ablaţie cu radiofrecvenţă combinată cu chimioterapia paleativă (nivel C). 

  1. CHIMIOTERAPIA DE SALVARE

     Protocolul de chimioterapie de salvare va fi ales în funcţie de tratamentul anterior (vezi tabelul de mai jos), IP, comorbidităţi şi toleranţa la chimioterapia anterioară.

     În cazul în care IP = 3-4, se indică doar tratament simptomatic.

| Chimioterapia linia I   | Chimioterapia linia II | Chimioterapia linia III |

|__________________________|_________________________|_________________________|

| FOLFOX +/- bevacizumab   | Irinotecan/FOLFIRI       | Irinotecan + Cetuximab |

|__________________________|_________________________|_________________________|

| FOLFIRI +/- bevacizumab | FOLFOX                   | Irinotecan + Cetuximab |

|                           | Irinotecan + Cetuximab | FOLFOX                   |

|__________________________|_________________________|_________________________|

| FU-FOL bolus (Mayo) +/- | FOLFOX                   | Irinotecan +/- Cetuximab|

| bevacizumab               | Irinotecan/FOLFIRI       |                         |

| FU-FOL infuzional         | Cetuximab               |                         |

| (DeGramont) +/-           |                         |                         |

| bevacizumab               |                         |                         |

| Capecitabină             |                         |                         |

| UFT + Leucovorin         |                         |                         |

|__________________________|_________________________|_________________________|

IP (ECOG) = 3-4

   STANDARD: tratament simptomatic

   OPŢIUNI: Tratamente locale (paleative):

   – în caz de recidivă locală

   – colostomie

   – recanalizare laser sau stent

   În cazul în care IP se ameliorează, se recomandă chimioterapie paleativă (vezi mai sus).

 

   CAP. 4

   URMĂRIRE PERIODICĂ ŞI EVALUARE

| St. I – III TNM|     1 an     |     2 ani     |     3 ani     | 4 – 5 ani |

|________________|_______________|_______________|_______________|_____________|

| Examen clinic | la 3 luni                     | la 6 luni                   |

|________________|_______________________________|_____________________________|

| ACE           | la 3 luni                     | la 6 luni                   |

|________________|_______________________________|_____________________________|

| Colonoscopie   | la 3 ani după 2 colonoscopii normale făcute la 1 an interval|

|________________|_____________________________________________________________|

| Ecoendoscopie | la 6 luni                     | anual                       |

| (numai pentru |                               |                             |

| tumori rectale)|                               |                             |

|________________|_______________________________|_____________________________|

| Ecografie abd. | la 6 luni                                     | anual       |

|________________|_______________________________________________|_____________|

| Rgr. pulmonară | anual                                                       |

|________________|_____________________________________________________________|

Urmărire după tratamentul adjuvant în cancerul de colon

   Nu există nici o dovadă certă care să arate că urmărirea periodică după tratarea cu succes a pacienţilor cu cancer colorectal îmbunătăţeşte rezultatele acestora.

   Totuşi poate fi clinic benefic pentru identificarea recurenţei cancerului colonic într-un stadiu în care diagnosticul recidivei are implicaţii terapeutice (de exemplu chirurgie pentru boala metastatică sau pentru recurenţa locală).

   În absenţa unui standard bazat pe dovezi, o schemă de urmărire propusă pentru identificarea pacienţilor care pot beneficia de chirurgie de salvare şi pentru prevenirea unui al doilea cancer de colon este următoarea:

   – anamneză, examen clinic şi determinarea valorii CEA (dacă iniţial valoarea a fost crescută) la fiecare 3 – 6 luni în primii 3 ani şi apoi la fiecare 6 – 12 luni în al 4-lea şi al 5-lea an după chirurgie. Colonoscopie la un an şi apoi la fiecare 3 ani pentru identificarea adenoamelor sau carcinoamelor metacrone;

   – examenul CT toraco-abdominal poate fi de asemenea recomandată la fiecare 6 luni în primii 3 ani pacienţilor cu risc crescut de recurenţă;

   – alte determinări de laborator sau examinări radiologice sunt fără beneficiu dovedit şi ar trebui limitate la pacienţii cu simptome sugestive.

   Urmărire după tratamentul adjuvant al cancerului rectal

   Urmărirea vizează identificarea pacienţilor care necesită chirurgie de salvare, îngrijiri paliative sau prevenirea celui de al II-lea cancer colorectal. Nu există dovezi puternice care să demonstreze că urmărirea riguroasă după tratamentul primar curativ ameliorează prognosticul pacienţilor cu cancer rectal.

   Recomandările pentru urmărire sunt reprezentate de:

   – anamneză şi rectosigmoidoscopie (dacă este posibil) la fiecare 6 luni în primii 2 ani; [V, D]. Colonoscopia completă trebuie făcută în primul an dacă nu a fost efectuată la momentul diagnosticului iniţial (ex. în cazurile cu obstrucţie).

   – anamneză şi colonoscopie cu rezecţia polipilor colonici la fiecare 5 ani. [IB]

   – examenul clinic, de laborator şi examinările radiologice sunt cu eficacitate nedovedită, motiv pentru care ar trebui restrânse doar la pacienţii cu simptome sugestive. [A] 

   NOTĂ:

 Nivelele de evidenţă [I – V] şi gradele de recomandare [A – D] aşa cum sunt folosite de ASCO sunt precizate între paranteze pătrate.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *