Ghid privind terapia menopauzei

Ghiduri

Ministerul Sanatatii

Ordin 2019

Anexa nr. 31

Editor: Prof. Dr. Manuela C. Russu

© Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România; Colegiul Medicilor din România, 2019.

Grupul de Coordonare al procesului de elaborare a ghidurilor încurajează schimbul liber şi punerea la dispoziţie în comun a informaţiilor şi dovezilor cuprinse în acest ghid, precum şi adaptarea lor la condiţiile locale.

Orice parte din acest ghid poate fi copiată, reprodusă sau distribuită, fără permisiunea autorilor sau editorilor, cu respectarea următoarelor condiţii: (a) materialul să nu fie copiat, reprodus, distribuit sau adaptat în scopuri comerciale; (b) persoanele sau instituţiile care doresc să copieze, reproducă sau distribuie materialul, să informeze Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România și Colegiul Medicilor din România; şi (c) Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România și Colegiul Medicilor din România să fie menţionate ca sursă a acestor informaţii în toate copiile, reproducerile sau distribuţiile materialului.

Acest ghid a fost aprobat de Ministerul Sănătăţii prin Ordinul ………… cu modificările şi completările ulterioare şi avizat favorabil de Colegiul Medicilor din România şi de Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România.

Precizări

Ghidurile clinice pentru Obstetrică şi Ginecologie sunt elaborate sistematic la nivel naţional cu scopul de a asista personalul medical pentru a lua decizii în îngrijirea pacientelor cu afecţiuni ginecologice şi obstetricale. Ele prezintă recomandări de bună practică medicală clinică bazate pe dovezi publicate, pentru a fi luate în considerare de către medicii obstetricieni/ginecologi şi de alte specialităţi, precum şi de cadrele medicale auxiliare implicate în îngrijirea pacientelor cu afecţiuni ginecologice şi obstetricale.

Deşi ghidurile reprezintă o fundamentare a bunei practici medicale bazate pe cele mai recente dovezi disponibile, ele nu intenţionează să înlocuiască raţionamentul practicianului în fiecare caz individual. Decizia medicală este un proces integrativ care trebuie să ia în considerare circumstanţele individuale şi opţiunea pacientei, precum şi resursele, caracterele specifice şi limitările instituţiilor de practică medicală. Este de așteptat ca fiecare practician care aplică recomandările în scopul diagnosticării, definirii unui plan terapeutic sau de urmărire, sau al efectuării unei proceduri clinice particulare să utilizeze propriul raţionament medical independent în contextul circumstanţial clinic individual, pentru a decide orice îngrijire sau tratament al pacientei în funcţie de particularităţile acesteia, opţiunile diagnostice şi curative disponibile.

Instituţiile şi persoanele care au elaborat acest ghid au depus eforturi pentru ca informaţia conţinută în ghid să fie corectă, redată cu acurateţe şi susţinută de dovezi. Dată fiind posibilitatea erorii umane şi/sau progresele cunoştinţelor medicale, ele nu pot şi nu garantează că informaţia conţinută în ghid este în totalitate corectă şi completă. Recomandările din acest ghid clinic sunt bazate pe un consens al autorilor privitor la abordările terapeutice acceptate în momentul actual. În absenţa dovezilor publicate, ele sunt bazate pe consensul experţilor din cadrul specialităţii. Totuşi, ele nu reprezintă în mod necesar punctele de vedere şi opiniile tuturor clinicienilor şi nu le reflectă în mod obligatoriu pe cele ale Grupului Coordonator.

Ghidurile clinice nu sunt gândite ca directive pentru un singur curs al diagnosticului, managementului, tratamentului sau urmăririi unui caz, sau ca o modalitate definitivă de îngrijire a pacientei. Variaţii ale practicii medicale pot fi necesare pe baza circumstanţelor individuale şi opţiunii pacientei, precum şi resurselor şi limitărilor specifice instituţiei sau tipului de practică medicală. Acolo unde recomandările acestor ghiduri sunt modificate, abaterile semnificative de la ghiduri trebuie documentate în întregime în protocoale şi documente medicale, iar motivele modificărilor trebuie justificate detaliat.

Instituţiile şi persoanele care au elaborat acest ghid îşi declină responsabilitatea legală pentru orice inacurateţe, informaţie percepută eronat, pentru eficacitatea clinică sau succesul oricărui regim terapeutic detaliat în acest ghid, pentru modalitatea de utilizare sau aplicare sau pentru deciziile finale ale personalului medical rezultate din utilizarea sau aplicarea lor. De asemenea, ele nu îşi asumă responsabilitatea nici pentru informaţiile referitoare la produsele farmaceutice menţionate în acest ghid. În fiecare caz specific, utilizatorii ghidurilor trebuie să verifice literatura de specialitate specifică prin intermediul surselor independente şi să confirme că informaţia conţinută în recomandări, în special dozele medicamentelor, este corectă.

Orice referire la un produs comercial, proces sau serviciu specific prin utilizarea numelui comercial, al mărcii sau al producătorului, nu constituie sau implică o promovare, recomandare sau favorizare din partea Grupului de Coordonare, a Grupului Tehnic de Elaborare, a coordonatorului sau editorului ghidului faţă de altele similare care nu sunt menţionate în document. Nici o recomandare din acest ghid nu poate fi utilizată în scop publicitar sau în scopul promovării unui produs.

Toate ghidurile clinice sunt supuse unui proces de revizuire şi actualizare continuă. Cea mai recentă versiune a acestui ghid poate fi accesată prin internet la adresa www.sogr.ro.

CUPRINS
1 Introducere 5
2 Scop 8
3 Metodologie de elaborare și revizie 9
3.1 Etapele procesului de elaborare 9
3.2 Principii 10
3.3 Etapele procesului de revizie 10
3.4 Data reviziei 10
4 Structură 10
5 Evaluare şi diagnostic 11
5.1 Evaluarea şi diagnosticul stării de sănătate a femeilor la menopauză 11
6 Conduită 12
6.1 Indicaţiile terapiei hormonale la menopauză 12
6.2 Contraindicaţiile terapiei hormonale la menopauză 13
6.3 Consilierea pacientelor cu privire la beneficiile/riscurile THM pe termen scurt, mediu şi lung 14
6.4 Alegerea THM 14
6.5 Regimuri de THM 16
6.5.1 Alegerea între terapia cu estroprogestative sau estrogeni neopozați 16
6.5.2 Alegerea între THM pe termen scurt sau pe termen lung 16
6.5.3 Alegerea între terapia secvențială sau continuu-combinată în terapia estro-progestativă 16
6.6 Conduita în cazul efectelor adverse 17
6.6.1 Efectele adverse ale THM 17
6.6.2 Cum se începe THM? 17
6.6.3 Cum se oprește THM? 18
6.7 Alternative la THM 18
6.8 Conduita în sângerarea anormală/amenoreea sub THM 18
6.9 Recomandări terapeutice în menopauză 19
6.9.1 Simptomele vasomotorii 19
6.9.2 Tulburările genito-urinare 21
6.9.3 Tulburările de cogniție și/sau psihologice la menopauză 22
6.9.4 Osteoporoza 23
6.10 Consilierea pacientelor în raport cu riscurile potențiale ale THM 24
6.10.1 Patologia veziculei biliare la menopauză și THM 24
6.10.2 Patologia cardiovasculară la menopauză 25
6.10.2.1 Boala coronariană la menopauză și THM 25
6.10.2.2 Accidentele vasculare cerebrale la menopauză și THM 26
6.10.2.3 Riscul tromboembolic la menopauză 27
6.10.3 Patologia neoplazică în menopauză 27
6.10.3.1 Hiperplazia și cancerul endometrial 27
6.10.3.2 Riscul cancerului ovarian subTHM 28
6.10.3.3 Riscul cancerului mamar subTHM 28
6.10.3.4 Riscul cancerului colorectal în menopauză sub THM 30
7 Urmărire şi monitorizare 30
8 Aspecte administrative 31
9 Bibliografie 32
10 Anexe 40
Anexa 1. Lista participanţilor la Reuniunea de Consens de la Bucureşti, 29 – 30 Martie 2019 41
Anexa 2. Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor 42
Anexa 3. THM în menopauză 43

Grupul de Coordonare a Elaborării ghidurilor (2009)

Comisia Consultativă de Obstetrică şi Ginecologie a Ministerului Sănătăţii Publice

Profesor Dr. Gheorghe Peltecu, președinte

Profesor Dr. Radu Vlădăreanu, secretar

Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Colegiului Medicilor din România

Profesor Dr. Vlad I. Tica, președinte

Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România

Profesor Dr. Florin Stamatian, președinte

Casa Națională de Asigurări de Sănătate

Dr. Roxana Radu, reprezentant

Preşedinte – Profesor Dr. Florin Stamatian

Co-preşedinte – Profesor Dr. Gheorghe Peltecu

Secretar – Profesor Dr. Radu Vlădăreanu

Membrii Grupului Tehnic de Elaborare a ghidului (2009)

Coordonator

Profesor Dr. Decebal Hudiță

Scriitor

Conferențiar Dr. Manuela C. Russu

Membri

Conferențiar Dr. Gheorghe Bacalbașa

Șef Lucrări Dr. Ruxandra Stănculescu

Asistent Univ. Dr. Iuliana Ceaușu

Asistent Univ. Dr. Șerban Nastasia

Preparator Dr. Alina Ursuleanu

Integrator

Dr. Alexandru Epure

Evaluatori externi

Profesor Dr. Gabriel Bănceanu

Profesor Dr. Nicolae Crişan

Profesor Dr. Florentina Zenovia Pricop

Grupul de Coordonare a Reviziei ghidurilor (2019)

Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România

Profesor Dr. Radu Vlădăreanu, preşedinte

Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Ministerului Sănătăţii

Profesor Dr. Nicolae Suciu, preşedinte

Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Colegiului Medicilor din România

Profesor Dr. Radu Vlădăreanu, preşedinte

Membrii Grupului Tehnic de Revizie a ghidului (2019)

Coordonator

Profesor Dr. Manuela C. Russu

Scriitor

Profesor Dr. Manuela C. Russu

Membri

Profesor Dr. Decebal Hudiță

Conferențiar Dr.Ruxandra V. Stănculescu

Conferențiar Dr. Iuliana Ceaușu

Șef Lucrări Dr. Șerban Nastasia

Șef Lucrări Dr. Ilinca Gussi

Asist. Univ. Dr. Alina Ursuleanu

Asist. Univ. Dr. Nicolae Bacalbașa

Integrator

Dr. Alina-Gabriela Marin

Evaluatori externi

Profesor Dr. Radu Vlădăreanu

Profesor Dr. Monica Mihaela Cîrstoiu

Abrevieri

AVC

Accident vascular cerebral

BA

Boala Alzheimer

BCV

Boala cardiovasculară

COC

Contraceptive orale combinate

DXA

Dual energy x-ray absorptiometry (absorbţiometrie cu raze X cu energie duală)

DHEA

Dehidroepiandrosteron 

EEC

Estrogeni equini conjugaţi

EKG

Electrocardiogramă

EPAT

Estrogen in the prevention of atherosclerosis (estrogen în prevenția aterosclerozei)

FSH

Hormon foliculo-stimulant

HDL colesterol

High density lipoprotein colesterol

HERS

The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study

HTA

Hipertensiune arterială

GIM

Grosime intimă/medie

IC

Interval de confidenţă

IMC

Indice de masă corporală

IMO

Indice de masă osoasă

ISRS

Inhibitor selectiv al recaptării serotoninei

LDL-colesterol

Low density lipoprotein colesterol

MORE

Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation randomized trial

MPA

Medroxiprogesteron acetat

MWS

Million Women Study

NHANES

National Health and Nutrition Examination Survey

NHS

Nurses’ Health Study

PAI

Inhibitorul activatorului plasminogenului

PEPI

The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions

PERF

Preventive Effects on bone mass and osteoporotic fractures

PROSPER

Pravastatinum in elderly individuals at risk of vascular disease

RCT

Randomized controlled trial (trial controlat randomizat)

RO

Rația Odds

RR

Risc relativ

RUTH

Raloxifeneum Use for the Heart

SERM

Selective estrogen-receptor modulators (modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici)

SGU

Sindromul geniro-urinar asociat menopauzei

STEAR

Selective Tissue Estrogenic Activiy Regulator (regulatorul selectiv al activităţii tisulare estrogenice)

SVM

Simptome vasomotorii

TH/THM

Terapie hormonală în menopauză

THMS

Terapie hormonală de substituţie

vs.

Versus

WELL-HART

Women’s Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial Research Group

WEST

Women’s Estrogen for Stroke Trial

WHI

Women Health Initiative

1.Introducere

Ghidul clinic pentru obstetrică şi ginecologie pe tema „Terapiei menopauzei” este conceput la nivel naţional. Acest ghid reevaluează şi precizează standardele, principiile şi aspectele fundamentale ale managementului femeii la menopauză, cu accentuarea importanţei terapiei individualizate (legat de cale de administrare, doze, durată), faţă de Ghidul elaborat/publicat în 2007 şi cu analiza şi luarea în seamă a evidenţelor şi reinterpretărilor, a urmăririi îndelungate a pacientelor înrolate supravieţuitoare, în special a celor de vârsta de 50−59 ani la înrolare, realizate de comunitatea medicală nord-americană şi internaţională, după publicarea rezultatelor celor două părţi ale studiului  multicentric, intervenţional, nord-american, Women’s Health Initiative (WHI), cu cele mai largi şi noi studii randomizate şi meta-analize ale studiilor randomizate, ale unor studii longitudinale observaţionale din cele mai avansate centre de studiu al menopauzei.

Menopauza este perioada din viaţa fiecărei femei marcată de dispariţia permanentă a menstruaţiei secundară reducerii secreţiei hormonale ovariene, ce apare natural sau indusă prin chirurgie, chimioterapie, iradiere. În prezent, atenţia noastră se îndreaptă spre menopauza precoce şi prematură, înregistrate la 1% din femei,(1) şi perioada de perimenopauză. Menopauza naturală se recunoaşte după o perioadă de 12 luni de amenoree, care nu este asociată cu o altă patologie, cu excepţia terminării perioadei reproductive feminine. Vârsta medie de debut a menopauzei este de 51 ani, cu variaţii individuale între 35 şi 55 ani. Insuficienţa ovariană prematură inductoare de o formă de menopauză prematură este discutată la vârsta de 40 ani şi afectează 1% din femei.(1)

Perimenopauza este definită prin stadiile precoce şi tardive ale tranziţiei la menopauză, precum şi primul an de postmenopauză şi este perioada sau fereastra de vulnerabilitate pentru cea mai mare parte din simptome, sindroame minore şi mai ales majore, care afectează calitatea vieţii pe terme scurt, mediu şi lung, în acest sens timing-ul fiind esenţial, adică efectuarea intervenţiei terapeutice anterior instalării unor leziuni asupra cărora terapia are mai multe riscuri decât beneficii. Se apreciază că la femeia în menopauza naturală vârsta optimă de administrare a terapiei hormonale este între 50 şi 59 ani, unde riscul absolut este mic.(2)

Tranziţia la menopauză poate acoperi câţiva ani din viaţa fiecărei femei, începând cu variaţiile de lungime ale ciclului menstrual, ca răspuns al ovarului ce-şi epuizează rezerva foliculară la nivelele crescute de hormon foliculo-stimulant (FSH), cu scăderea până la dispariţia iniţial a progesteronului şi ulterior a estrogenilor.

Vârsta medie a debutului perioadei de tranziţie la menopauză este de 47,5 ani şi durează de obicei 4-5 ani.(3, 4) Este o perioadă analizată din ce în ce mai mult din punctul de vedere al simptomelor şi semnelor deficienţei estrogenice. Menopauza se întinde până la 65 ani, după care urmează perioada de senescenţă. Aceste clasificări sunt similare celor recomandate de OMS (1996)(5) şi din SUA conform Stages of Reproductive Aging Workshop (2001).(6)

Manifestările menopauzei sunt consecinţa îmbătrânirii şi disfuncţiei ovarului, a suprarenalei (adrenopauza) care se instalează treptat şi care în raport cu particularităţile persoanei determină intensitatea simptomatologiei şi afectările organice. La femeile de  vârstele menţionate mai sus  instal area menopauzei se caracterizează prin apariţia unei simptomatologii specifice:

  • simptome vasomotorii – „SVM” (valuri de căldură, transpiraţii nocturne) – la 75- 80% din femei;
  • simptome genito-urinare (uscăciune vaginală – la o treime din cazuri, dispareunie la aproximativ 40% femei), afectarea continenţei urinare;
  • tulburări ale somnului (favorizate în special de simptomele vasomotorii ) la 40-50% din cazuri;
  • iritabilitate şi depresie;
  • alte tulburări inconstante şi cu frecvenţă variabilă (tulburări menstruale, urinare, ale sexualităţii, ale calităţii vieţii).

Simptomele vasomotorii apar la multe femei cu mulţi ani anterior ultimei menstre, din anii perimenopauzei, din perioada tranziţiei la menopauză (7,8) fiind  înregistrate pe o durată medie de 7,4 ani, cu o persistenţă de aproximativ 4,5 ani după ultima menstră, având o durată mai mare la afro-americane – Study of Women’s Health Across The Nation (SWAN), SUA (2015) – iar  la  30% dintre femei sindromul persită şi peste 10 ani în forma moderată şi severă. (9,10) S-a elaborat indexul Kupperman de apreciere a intensităţii SVM. SVM se asociază cu tulburări ale somnului ce apar concomitent din perioada tranziţiei la menopauză, femeile având dificultăţi legate de continuitatea somnlui, (11) cu afectarea calităţii vieţii. (12)

Printre primele modificări instalate sunt cele de atrofie a epiteliului vaginal şi vezical, elemente ce conduc la infecţii vaginale şi urinare frecvente, tulburări de micţiune şi de continenţă, cum ar fi micţiuni frecvente şi imperioase, dispareunie.

Atrofia epiteliului vaginal, scăderea vascularizaţiei, alterarea musculaturii netede, scăderea colagenului şi elastinei, pierderea terminaţiilor nervoase sunt baza complicaţiilor genitale – infecţii vaginale, laxitate vaginală până la prolaps, scăderea libidoului, dispareunie și urinare – de tip infecţios,  tulburări de micţiune şi de continenţă de tip „urge” (micţiunile frecvente şi imperioase).

Studii recente vest-europene, nord-americane şi canadiene au reluat rezultatele unor studii canadiene mai vechi şi fac legătura între sindromul genito-urinar menopauzal şi scăderea estrogenilor şi androgenilor, a  DHEA – androgen de origine suprarenaliană precursor al hormonilor steroizi sexuali (estrogenii şi testosteronul), care se accentuează paralel cu age-ingul feminin.(13) Androgenii sunt apreciaţi complementar estrogenilor pentru structura şi funcţionalitatea genito-urinară, procesele mediate de androgeni pot fi implicate în rezolvarea completă sau parţială a sindromului genito-urinar de menopauză. (14)

Menopauza mai determină şi alte modificări somatice care nu sunt imediat simptomatice, dar care au impact asupra sănătăţii pe termen lung:

–      boala vasculară coronariană şi cerebrală

–      osteoporoza, aşa numita „epidemie silenţioasă”, precum şi

–      deteriorarea funcţiilor nervoase superioare: anxietate, depresie, tulburări ale memoriei, tulburări de concentrare

–      prin creşterea ratei cancerelor în sfera genitală, şi în afara ei. (3)

Deficienţa estrogenică are impact diferit asupra economiei organismului: manifestările patologice au grade diferite de la caz la caz şi depind de intervalul de la instalarea menopauzei, iar mai recent după rezultatele studiului RCT nord-american „Women’s Health Initiative” (WHI), se discută şi se analizează simptomatologia din perioada de tranziţie la menopauză.

Study of Women’s Health Across The Nation (SWAN) se desfăşoară în 7 instituţii/centre medicale de renume din SUA, fiind început în 1994 şi continuă şi în 2018. SWAN s-a focalizat pe suferinţele femeilor de-a lungul vieţii, dar se pune accentul pe patologia îmbătrânirii, din perioada de tranziţie la menopauză. În concluziile SWAN legate de SVM (7) se apreciază  existenţa unei subestimare a simptomatologiei ce apare din perioada tranziţiei la menopauză, cu o persistenţă  destul de lungă în menopauză şi postmenopauză,  şi astfel prin subestimare nu se fac corecţiile terapeutice în „fereastra de oportunitate” şi că durata mai lungă a SVM  aduce la multe femei şi alte suferinţe ca anxietatea, stressul, simptomele depresive. Din urmărirea  prospectivă (SWAN) pe 8 ani a femeilor cu sindrom depresiv din fazele tranziţiei la menopauză a reieşit asocierea acestora cu nivelul crescut al testosteronului, care influenţează neuromodulatorii serotonină şi norepinefrină implicaţi în desfăşurarea sindroamelor depresive majore (16) şi mai puţin nivelul estradiolului şi al FSH. Se ştie din studiile clinice şi pe animale că androgenii, produşi direct sau indirect prin conversia periferică a precursorilor adrenali sau ovarieni, influenţează comportamentul şi atitudinea, în special  agresivitatea şi comportamentul sexual. (17)

Pe de altă parte, studii multicentrice europene (Belgia, Elveţia, Italia, Polonia) au constatat agravarea sindromului depresiv din faza tardivă a tranziţiei la menopauză în perioada de postmenopauză precoce. Nivelul seric al allopregnenolonului – un metabolit al progesteronului cu efect asupra sistemului nervos central, în faza postmenopauzei precoce – se corelează cu timpul scurs de la ultima menstruaţie, cu intensitatea SVM,  prezenţa simptomelor depresive şi cu indexul Hamilton de severitate al unor simptome depresive (somn superficial, tulburări ale somnului, simptome de tract digestiv superior existente din faza tardivă a tranziţiei la menopauză, acuze de proprie invinovăţire) şi cu simptome somatice generale ale femeilor din postmenopauza precoce. (18)

Boala cardiovasculară (BCV) este prima cauză de mortalitate şi morbiditate în multe din ţările lumii, (19) fiind în  România răspunzătoare de 60% dintre decesele populaţiei, chiar dacă s-au realizat unele realizări  în domeniul cardiologiei româneşti. Debutul bolii coronariene apare de obicei cu 10-20 ani mai târziu la femei decât la bărbaţi, iar creşterea riscului de boală coronariană la femei este legată de debutul menopauzei. (20,21) Deşi în mod eronat în trecut a fost considerată  ”boala bărbaţilor”, boala coronariană este principalul ucigaş al femeilor la menopauză în întreaga lume. Scăderea producţiei estrogenice în menopauza naturală sau indusă a fost considerată de mulţi cercetători drept cauza primară a creşterii riscului cardiac şi este apreciată a se asocia cu multiple efecte negative asupra vaselor, profilului lipidic, metabolismului carbohidraţilor, sistemelor fibrinolitic şi al coagulării. (20) Mai mult, SWAN a evidenţiat o corelare a SVM din perioada de tranziţie la menopauză cu debutul bolii vasculare (22) scăderea estrogenilor corelându-se cu afectarea structurii şi funcţionalităţii sistemului vascular periferic (23) funcţia endotelială estrogen-dependentă de vasodilataţie fiind alterată precoce, cum se poate constata prin examenul sonografic al arterei brahiale. (24) La cazurile ce raportează zilnic valuri de căldură frecvente, aceste pot fi un semnal de afectare a sistemului vascular anterior afectării estrogenilor şi factorilor standard de risc cardiovascular,  valurile de căldură fiind apreciate ca un marker fenotipic de vulnerabilitate vasculară la femei de vârstă medie. (25) Intensitatea SVM s-a corelat cu un marker al funcţiei cardiovasculare cu raportul între grosimea intimei/mediei a arterei carotide interne, mai ales la femei supraponderale şi obeze. (26) Aceste date sunt substratul fiziopatologic al protocoalelor mai vechi  (2006) şi actuale (după 2015) ce susţin importanţa terapiei hormonale estrogenice precoce, înaintea apariţiei şi consolidării leziunilor aterosclerotice (aortice, coronariene, carotidiene) sau degenerative, în aşa numita perioadă de „ferestră de oportunitate”, (27) care începe din perioada de tranziţie la menopauză, când apare SVM şi  când BCV este subclinică. (22) Boala vasculară  coronariană şi cerebrală, ca şi  cea degenerativă  cerebrală,  sindroamele depresive  minore şi majore  sunt  legate de deficiența estrogenică şi există tot mai multe evidenţe asupra importanţei prevenţiei lor din perimenopauză, fiind  recunoscut  de mult  timp  rolul estrogenilor asupra creierului şi rata crescută a acestor suferinţe la femei faţă de bărbaţii de aceeaşi vârstă. (28) Un alt argument este creşterea mortalităţii prin boala cardiovasculară la femeile cărora li se efectuează ooforectomie înainte de 45 ani. (29) Riscul aterosclerozei obiectivat conform consensusului Mannheim (2004,2006,2011) (30) prin raportul de grosime intimă/medie (GIM) şi placa aterosclerotică carotidiană (arie distinctă focală protruzivă în lumenul vascular, cu 50% mai groasă decît GIM) a fost asociat cu SVM la femei de vârstă medie (40-60 ani) fie în perimenopauză (cu 2-12 luni de amenoree) fie  în postmenopauză (≥12 luni de amenoree). (25) Valurile de căldură din perioada de veghe se corelează mai bine cu ateroscleroza decât cele ce trezesc din somn, (22,31) dar deşi femeile cu peste 10 valuri de căldură/zi au avut un profil mai prost al aterosclerozei, autorii consideră necesitatea unei mai bune corelări între BCV şi afectarea endocrină.

Datele cumulate din RCT au demonstrat clar că există 2 categorii popuaţionale feminine după răspunsul la THM  în raport cu timing-ul iniţierii terapiei relativ la vârstă şi/sau timpul de la instalarea menopauzei.  Femeile mai tinere, de până la 60 ani au beneficii clare de la THM dacă se iniţiază terapia în apropierea debutului menopauzei (< 10 ani de la debutul menopauzei), pe când femeile mai vârstnice (> 60 ani) sau cu interval mai lung de la debutul menopazei (> 20 ani de la debutul menopauzei) când încep THM nu au beneficii sau au posibile efecte adverse. (32) O metaanaliză a 23 RCT asupra 191.340 femei a analizat efectele benefice asupra BCV în raport cu timing-ul iniţierii THM (33) ca şi mortalitatea prin BCV asociată THM. (34)

Studii recente arată că pierderea de os trabecular (pumn, coloana lombară, şold) începe la femei de la 20 ani, (35) iar masa de os apreciată la majoritatea femeilor că este stabilă de la 30 ani până la menopauză depinde de rasă, genetică (până la 60%), fenotip, istoricul familial, dietă şi exerciţii fizice (până la 25%) și de indicele de masă corporală (IMC – fiind mai redus la femeile cu IMC <21 kg/m2). Factorii de risc pentru un indice redus de masă osoasă (IMO) includ un IMC redus, perioade de amenoree, activitate fizică redusă, fumat, dietă săracă în calciu sau vitamină D, istoric personal sau familial de fracturi, rasă caucaziană sau asiatică. (36) Pierderea de os ste minimă în timpul sarcinii şi alăptării, iar ceea ce se pierde se corectează de regulă după terminarea alăptării. (37) S-a calculat necesarul de calciu/zi la femei pe diferite grupe de vârste şi naţionalităţi, fiind discutat un necesar de 700-1.200 mg/zi la menopauză. Efectele adverse ale excesului de calciu se discută în legătură cu BCV, demenţa şi chiar cu fracturile. (38) La menopauză, pierderea de os este mai mare decât osteoformarea datorită scăderii estrogenilor, ceea ce determină ca frecvenţa secvenţelor osteoresorbţie – osteoformare să fie crescută şi în dauna cantităţii de os nou, scade densitatea osoasă cu aproximativ 2% în fiecare an din primii 5 ani postmenopauză, apoi cu 1% pe an până la sfârşitul vieţii şi apar osteopenia, apoi osteoporoza, cu schimbarea arhitecturii osoase, cu creşterea riscului fracturar. Pe această bază, până la 70% din femeile peste 80 ani suferă de osteoporoză. Peste vârsta de 50 ani o femeie din 3 are o fractură de os osteoporotic de-a lungul vieţii şi o femeie din 3 cu fractură de şold moare la 6 luni după accident prin complicaţiile ei.

În prezent se discută osteoporoza femeilor la vârste tinere, la  premenopauză, fie în forma idiopatică, fie în forma secundară. Se apreciază că la jumătate dintre cazuri este vorba de lipsa atingerii peak-ului de masă osoasă, de pierderea de masă osoasă sau din ambele cauze, iar la 50% este vorba de o formă de osteoporoză secundară. (39) Peak-ul de masă osoasă este normal atins la 30 ani, cu 90% realizat  la 18 ani, fiind condiţionat genetic  la 60-70% din femei. (40) Osteoporoza secundară a fost înregistrată ca fiind rezultatul amenoreei secundare (34%), anorexiei nervoase (16%), folosirii glucocorticoizilor pentru alte diferite boli (13%) sau a bolii celiace (10%). (41) Masa osoasă rămâne stabilă până la menopauză, când prin declinul estrogenilor asociat îmbătrânirii începe şi pierderea de os. Istoricul familial (57% din cazuri), (41)  rasa, sexul sunt responsabile la majoritatea oamenilor de peak-ul masei osoase, la care dieta (alimentaţia săracă, anorexia) şi regularitatea exerciţiilor fizice sunt responsabile de pierderea a până la 25% din IMO. Femeile sănătoase la vârsta premenopauzei pierd anual 0,25- 1% din IMO după ce şi-au atins peak-ul osos, fără a se discuta un risc de fractură la femeile sănătoase, (42) dar femeile cu fracturi la premenopauză au un risc fracturar crescut de 1,5-3 ori  la postmenopauză (36) faţă de cele fără fracturi la premenopauză.  La femeile de premenopauză cu osteoporoză secundară, nivelul masei osoase  este mai redus la nivelul coloanei vertebrale (la DXA au score Z=2,39 vs =1,58; p=0.001) şi la şold faţă de femeile cu osteoproza idiopatică. (41,43)

Paralel cu aceste modificări anatomice şi funcţionale, se descriu la menopauză o serie de modificări metabolice, care constituie componentele unui presupus sindrom metabolic menopauzal, în care se menţionează modificări lipoproteice, glucidice şi de coagulare:

–      creşterea concentraţiei serice a trigliceridelor şi scăderea eliminării lor

–      creşterea concentraţiei serice a LDL-colesterolului cu creşterea particulelor mici dense de LDL-colesterol, scăderea concentraţiei serice a HDL-colesterolului

–      creşterea concentraţiei insulinei cu scăderea eliminării ei şi a secreţiei pancreatice de insulină, situaţii ce generează insulino-resistenţă (situaţie progresiv agravată prin scăderea nivelelor estrogenilor paralel cu avansarea în vârstă şi cu creşterea ponderală)

–      creşterea acidului uric

–      creşterea fibrinogenului, factorului VII şi VIIc, scăderea activităţii antitrombinei III (9), creşterea inhibitorului activatorului plasminogenului – 1 (PAI-1), modificări care se asociază cu creşterea adipozităţii centrale, situaţie asemănătoare celei masculine.

Aceste modificări se constituie într-o situaţie cât se poate de favorabilă dezvoltării aterosclerozei, hipertensiunii arteriale, diabetului zaharat tip 2 (45) şi sunt asemănătoare sindromului X, descris ca o asociere de 3 boli majore (diabet zaharat non-insulinodependent, hipertensiune esenţială, boală arterială coronariană, unite prin insulino-rezistenţă). (46,47)

Probabilitatea ca o femeie din 100 femei să dezvolte diferite boli cronice de-a lungul vieţii s-a estimat în Statele Unite (49) a fi:

–      46% pentru boala coronariană

–      20% pentru accidente vasculare

–      15% pentru fracturi de şold

–      13,3% pentru cancer de sân

–      2,6% pentru cancer endometrial

–      1,7% pentru cancer ovarian

–      6% pentru cancer colorectal, cu peste 90% după 50 ani. (50)

În America de Nord, 7-8% din femeile de 75 până la 84 de ani suferă de demenţă, femeile la postmenopauză având un risc pentru boala Alzheimer de 1,4-3 ori mai mare decât bărbaţii. (51)

Simptomele depresive şi episoadele depresive majore sunt asociate cu perimenopauza, care este momentul  „ferestrei de vulnerabilitate” a creierului (52) mai ales la femeile care au suferit de depresie în alte momente de deficienţă estrogenică în depresia legată de reproducere („reproductive-related depression”), cum sunt depresia din sindromul premenstrual/disforia (53) sau din postpartum. (54) Depresia şi cogniţia sunt conectate de mulţi ani cu statusul hipoestrogenic într-un continuum al creierului de la sindromul premenstrual la menopauză. (55)

Acest ghid ia în considerare următoarele situaţii patologice:

–      Sindromul climacteric/vasomotor (SVM)

–      Tulburările uro-genitale (SGU)

–      Prevenirea osteoporozei şi a fracturilor osteoporotice

–      Riscul patologiei vasculare coronariene sau cerebrale

–      Riscul tromboembolic

–      Riscul patologiei veziculei biliare

–      Riscul cancerului mamar, de endometru, ovar, colorectal

–      Calitatea vieţii

–      Mortalitatea femeilor la menopauză.

2.Scop

Prezentul ghid clinic pentru „Terapia menopauzei” se adresează medicilor de specialitatea obstetrică – ginecologie, endocrinologie, medicină de familie, geriatrie, ca și altor specialiști ce tratează aspecte legate de patologia indusă/asociată de menopauză, de exemplu cardiologi, reumatologi, ortopezi, neurologi, psihiatri, diabetologi/nutriţionişti, etc. ce se confruntă cu problematica abordată.

  • Ghidul clinic propus este redactat pentru controlul patologiei specifice menopauzei, cu recomandări referitoare şi la patologia cronică asociată/ agravată de menopauză.

Prezentul ghid clinic pentru obstetrică şi ginecologie este elaborat pentru satisfacerea următoarelor deziderate:

  • creşterea calităţii unui serviciu medical, a unei proceduri medicale
  • referirea la o problemă cu mare impact pentru starea de sănătate sau pentru un indicator specific
  • reducerea variaţiilor în practica medicală (cele care nu sunt necesare)
  • reducerea unui risc sau eliminarea unei incertitudini terapeutice
  • aplicarea evidenţelor în practica medicală; diseminarea unor noutăţi ştiinţifice
  • integrarea unor servicii sau proceduri (chiar interdisciplinare)
  • creşterea încrederii personalului medical în rezultatul unui act medical
  • ghidul constituie un instrument de consens între clinicieni, facilitând comunicarea dintre aceștia
  • ghidul protejează practicianul din punct de vedere al malpraxisului
  • ghidul asigură continuitatea între serviciile oferite de medici şi de asistente
  • ghidul permite structurarea documentaţiei medicale
  • ghidul permite oferirea unei baze de informaţii pentru analize şi comparaţii
  • armonizarea practicii medicale româneşti cu principiile medicale internaţional acceptate.

Acest ghid clinic pentru obstetrică şi ginecologie este conceput pentru aplicare la nivel naţional. Ghidul clinic precizează standardele, principiile şi aspectele fundamentale ale managementului particularizat unui caz concret clinic, care trebuie respectate de practicieni, indiferent de nivelul unităţii sanitare în care activează.

Se prevede ca acest ghid să fie adaptat la nivelul secţiilor de obstetrică şi ginecologie sub forma unor protocoale. Ghidurile clinice sunt mai rigide decât protocoalele, ele fiind realizate la nivel naţional de grupuri tehnice de elaborare respectând nivele de dovezi ştiinţifice, tărie a afirmaţiilor, grade de recomandare. Protocoalele reprezintă modalitatea de aplicare a ghidurilor clinice naţionale în context local şi specifică exact într-o situaţie clinică anume ce anume trebuie făcut, de către cine şi când. Ele permit un grad mai mare de flexibilitate şi reflectă circumstanţele şi variaţiile locale datorate diferitelor tipuri de îngrijire clinică la un anumit nivel.

3.Metodologie de elaborare și revizie

3.1 Etapele procesului de elaborare

Ca urmare a solicitării Ministerului Sănătăţii Publice de a sprijini procesul de elaborare a ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie, Fondul ONU pentru Populaţie (UNFPA) a organizat în 8 septembrie 2006 la Casa ONU o întâlnire a instituţiilor implicate în elaborarea ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie.

A fost prezentat contextul general în care se desfăşoară procesul de redactare a ghidurilor şi implicarea diferitelor instituţii. În cadrul întâlnirii s-a decis constituirea Grupului de Coordonare a procesului de elaborare a ghidurilor. A fost, de asemenea, prezentată metodologia de lucru pentru redactarea ghidurilor, a fost prezentat un plan de lucru şi au fost agreate responsabilităţile pentru fiecare instituţie implicată. A fost aprobată lista de subiecte ale ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie şi pentru fiecare ghid au fost aprobaţi coordonatorii Grupurilor Tehnice de Elaborare (GTE) pentru fiecare subiect.

În data de 14 octombrie 2006, în cadrul Congresului Societăţii de Obstetrică şi Ginecologie din România (SOGR) a avut loc o sesiune în cadrul căreia au fost prezentate, discutate în plen şi agreate principiile, metodologia de elaborare şi formatul ghidurilor.

Pentru fiecare ghid, coordonatorul a nominalizat componenţa Grupului Tehnic de Elaborare, incluzând un scriitor şi o echipă de redactare, precum şi un număr de experţi evaluatori externi pentru recenzia ghidului. Pentru facilitarea şi integrarea procesului de elaborare a tuturor ghidurilor a fost contractat un integrator. Toate persoanele implicate în redactarea sau evaluarea ghidurilor au semnat Declaraţii de Interese.

Scriitorii ghidurilor au fost contractaţi şi instruiţi asupra metodologiei redactării ghidurilor, după care au elaborat prima versiune a ghidului, în colaborare cu membrii GTE şi sub conducerea coordonatorului ghidului.

Pe parcursul ghidului, prin termenul de medic(ul) se va înţelege medicul de specialitate Obstetrică – Ginecologie, căruia îi este dedicat în principal ghidul clinic. Acolo unde s-a considerat necesar, specialitatea medicului a fost enunţată în clar, pentru a fi evitate confuziile de atribuire a responsabilităţii actului medical.

După verificarea principiilor, structurii şi formatului acceptat pentru ghiduri şi formatare a rezultat versiunea 2 a ghidului, care a fost trimisă pentru evaluarea externă la experţii selectaţi. Coordonatorul şi Grupul Tehnic de Elaborare au luat în considerare şi încorporat după caz comentariile şi propunerile de modificare făcute de evaluatorii externi şi au redactat versiunea 3 a ghidului.

Această versiune a fost prezentată şi supusă discuţiei detaliate punct cu punct în cadrul unei Reuniuni de Consens care a avut loc la Sinaia în perioada 2-4 februarie 2007, cu sprijinul Agenţiei pentru Cooperare şi Dezvoltare a Guvernului Elveţian (SDC) şi a Fondului ONU pentru Populaţie (UNFPA). Ghidurile au fost dezbătute punct cu punct şi au fost agreate prin consens din punct de vedere al conţinutului tehnic, gradării recomandărilor şi formulării.

Evaluarea finală a ghidului a fost efectuată utilizând instrumentul AGREE. Ghidul a fost aprobat formal de către Comisia Consultativă de Obstetrică şi Ginecologie a Ministerului Sănătăţii Publice, Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Colegiul Medicilor din România şi Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România.

Acest ghid a fost aprobat de Ministerul Sănătăţii Publice prin Ordinul 1524 din 4 decembrie 2009 şi de Colegiul Medicilor prin documentul nr. 3994 din 20 septembrie 2007 şi de Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România în data de 7 august 2007.

3.2 Principii

Ghidul clinic pentru „Terapia menopauzei” a fost conceput cu respectarea principilor de elaborare a ghidurilor clinice pentru obstetrică şi ginecologie, aprobate de Grupul de Coordonare a elaborării ghidurilor şi de Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România.

Fiecare recomandare s-a încercat a fi bazată pe dovezi ştiinţifice, iar pentru fiecare afirmaţie a fost furnizată o explicaţie bazată pe nivelul dovezilor şi a fost precizată puterea ştiinţifică (acolo unde există date). Pentru fiecare afirmaţie a fost precizată alăturat tăria afirmaţiei (Standard, Recomandare sau Opţiune) conform definiţiilor din Anexa 2.

3.3 Etapele procesului de revizie

  • În luna Februarie 2018, conducerea Societății de Obstetrică și Ginecologie (SOGR) a inițiat primii pași pentru revizia ghidurilor clinice pentru obstetrică și ginecologie, stabilindu-se o listă a revizorilor. În cadrul celui de-al 17-lea Congres Național de Obstetrică-Ginecologie, din 20-22 Septembrie 2018, s-a luat decizia ca noua conducere să aibă ca prioritate revizia imediată a ghidurilor clinice.
  • Astfel, noua conducere a SOGR a definitivat și aprobat coordonatorii Grupului Tehnic de Revizie (GTR) pentru fiecare subiect. Pentru fiecare ghid, coordonatorul a nominalizat componenţa GTR, incluzând un scriitor şi o echipă de redactare, precum şi un număr de experţi externi pentru recenzia ghidului. Pentru facilitarea şi integrarea procesului de elaborare a tuturor ghidurilor, SOGR a contractat un integrator.
  • Ghidul revizuit, odată finalizat de coordonator, a fost trimis pentru revizia externă la 2 experţi selectaţi. De asemenea, forma revizuită a fost postată pentru transparență, propuneri și comentarii pe site-ul SOGR: https://sogr.ro/ghiduri-clinice. Coordonatorul şi GTR au luat în considerare şi au încorporat după caz comentariile şi propunerile de modificare făcute de către evaluatorii externi și de pe site, redactând versiunea finală a ghidului.
  • Această versiune a fost prezentată şi supusă discuţiei în cadrul unei Reuniuni de Consens care a avut loc la București, 29-30 martie 2019, organizată și finanțată de SOGR. Revizia ghidului a fost dezbătută şi agreată prin consens din punct de vedere al conţinutului tehnic, gradării recomandărilor şi formulării. Participanţii la Reuniunea de Consens sunt prezentaţi în Anexa 1.
  • Evaluarea finală a reviziei ghidului a fost efectuată utilizând instrumentul AGREE. Ghidul a fost aprobat formal de către Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Ministerului Sănătăţii, Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Colegiul Medicilor din România şi Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România, inițiatorul.
  • Acest ghid a fost aprobat de Ministerul Sănătăţii Publice prin Ordinul ………..şi de Colegiul Medicilor prin documentul ……….… şi de Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România în data de 30 Martie 2019.

3.4 Data reviziei

Acest ghid clinic pentru obstetrică şi ginecologie va fi revizuit în 2022 sau în momentul în care apar dovezi ştiinţifice noi care modifică recomandările făcute.

4.Structură

Acest ghid clinic pentru obstetrică şi ginecologie este structurat în 4 capitole specifice temei abordate:

–      Evaluare (aprecierea riscului) şi diagnostic

–      Conduită (prevenţie şi tratament)

–      Urmărire şi monitorizare

–      Aspecte administrative.

5.Evaluare şi diagnostic

 

5.1 Evaluarea şi diagnosticul stării de sănătate a femeilor la menopauză

 

Standard

Medicul trebuie să stabilească diagnosticul menopauzei, al tulburărilor ei, pe baza următoarelor criterii clinice:

–      vârsta pacientei: 40-55 ani

–      amenoree de minim un an

–      existenţa sindromului climacteric: valuri de căldură, transpiraţii, insomnie, iritabilitate

–      manifestări ale sindromului genito-urinar (SGU)

–      scăderea libidoului, apariţia dispareuniei

–      suferinţe osteo-articulare

–      tulburări ale dispoziţiei, memoriei şi cogniţiei

–      anamneza

–      examenul clinic general – talie, greutate, tensiune arterială, alură ventriculară.

A

Argumentare

Acest context clinic nu impune dozări hormonale pentru dovedirea scăderii estrogenilor şi creşterea FSH-ului. (1)

Ib

 

Standard

Medicul trebuie să stabilească stărea de sănătate şi a tulburărilor induse de menopauză, indicând:

–         glicemia

–         lipidograma (colesterol total, HDL și LDL- colesterol, trigliceride)

–         funcţia hepatică

–         explorarea coagulării

–         citologia cervico-vaginală

–         mamografia ambilor sâni şi axile

–         EKG.

A

Argumentare

THM interferă cu BCV, cu coagularea, cu funcţia hepatică şi creşte riscul neoplaziilor estrogeno-dependente. (63)

Ib

 

Opțiune

Medicul poate opta, în vederea stabilirii stării de sănătate şi a tulburărilor induse de menopauză, pentru interogare doppler:

–            pe artera carotidă internă pentru evaluarea raportului între grosimea intimei și muscularei pe artera carotidă comună/internă; 

–            evidenţierea calcificărilor pe vasele coronare şi aortă.

E

 

>Recomandare

Medicul va recomanda dozările estrogenilor şi FSH-ului în cazuri particulare:

–      la femeile sub vârsta de 40 de ani

–      după intervenţii în sfera genitală (histerectomie, ovarectomie)

–      după terapii oncologice.

E

 

 

 

Recomandare

Pentru evaluarea genitală medicul va recomanda ultrasonografie (transvaginal, unde este posibil, pentru mai mare acurateţe).

A

Argumentare

Examenul ecografic pelvin permite aprecierea grosimii endometrului în dublu strat şi a ovarelor. (99, 100)

Ia

 

Standard

Pentru aprecierea densităţii masei osoase medicul trebuie să recomande la toate cazurile:

–      măsurarea taliei

–      greutăţii corporale.

E

 

Recomandare

Se recomandă ca medicul să indice pentru evaluarea osteopeniei/osteoporozei:

–      osteodensitometrie (falangiană/calcaneu)

–      dual energy x-ray absorptiometry (DXA).

C

Argumentare

DXA este de preferat când este posibil pentru: şold, col femural, coloana lombară, cu stabilirea scorurilor de densitate minerală osoasă. Femeile cu osteoporoză secundară – prin amenoree cu debut sub 40 ani (34% cazuri), anorexie nervoasă (16% cazuri), corticoterapie (13% cazuri), boală celiacă (10% cazuri) – au densitate osoasă mai redusă  la nivelul coloanei vertebrale (scor Z=2,39 vs =1,58; p=0,001) și șoldului decât femeile cu osteoporoză idiopatică. (1)

IV

 

Recomandare

Medicul va recomanda efectuarea DXA, în următoarele cazuri:

–      la toate femeile ≥ 65 ani

–      la toate femeile cu istoric medical de pierdere osoasă

–      la femei sănătoase < 65 ani, care au unul sau mai mulţi factori de risc:

–      fracturi anterior debutului menopauzei (altele decât ale craniului, oaselor feţei, gleznei, degetelor mâinilor, halucelui)

–      femei slabe (greutate < 58 kg) sau IMC <21 kg/m2

–      istoric de fracturi de şold la un părinte

–      fumătoare

–      consumatoare de alcool

–      sub terapie cortizonică de peste 3 luni pentru alte boli. (2,3)

C

6.Conduită

Standard

Medicul trebuie să selecţioneze candidatele pentru tratament, din populaţia ţintă – femeile din România cu SVM, SGU, tulburări ale somnului şi patologia asociată menopauzei.

E

 

Standard

Medicul trebuie să identifice particularităţile patologiei de  menopauză a fiecărei femei, pentru individualizarea terapiei. (1)

A

 

 

 

 

6.1 Indicaţiile terapiei hormonale la menopauză (THM)

 

Standard

Medicul trebuie să indice terapia hormonală pentru femeile cu valuri de căldură moderate şi severe sau alte simptome vasomotorii:

–         terapia sistemică este de primă intenție.

B

Argumentare

THM elimină complet SVM la 80% cazuri şi reduce frecvenţa şi intensitatea sindromului la restul femeilor. (1,3)

IIb

 

Standard

Medicul trebuie să indice terapia hormonală pentru femeile cu sindrom genito-urinar

–         prin terapia locală.

E

 

Standard

BCV nu este indicaţie pentru THM. THM se va prescrie la femeile aflate în primii 5 ani după 50 ani, care nu au leziuni ateromatoase instalate.

B

Argumentare

RCT recente (ELITE)(2,3) arată că la femei în primii 6 ani de la debutul menopauzei, THM încetineşte semnificativ progresia aterosclerozei (apreciată prin raportul intimă/medie pe artera carotidă internă)  la femei tratate cu  17β-estradiol (1 mg/zi), cu sau fără  progesteron micronizat vaginal gel 4% (45 mg/zi  x 10 zile/lună), ceea ce nu se întâmplă la femei aflate de 10 ani în menopauză. Aceste date sunt o confirmare a studiiilor observaţionale (Nurses Health Study, din anii 1990), fapt pe care trebuie să-l avem în atenţie când întrerupem THM deoarece apar accidente cardiovasculare fatale la prăbuşirea estrogenică. (4)

IIb

 

>Opțiune

Medicul poate recomanda TH la pacientele cu sindrom climacteric în scopul prevenirii osteoporozei şi reducerii riscului de apariție a fracturilor.

A

Argumentare

THM nu este indicaţie de primă linie datorită riscurilor şi existenţei altor medicamente alternative antiresorbtive eficiente, deşi THM s-a dovedit eficientă pentru osteoporoză în creşterea densităţii osoase şi reducerii fracturilor.

La femei sub 40 ani cu menopauză prematură folosirea THM se recomandă pentru tratamentul osteoporozei secundare, în special cea după terapii cu glucocorticoizi pentru LES, acesta fiind superioară terapiei cu calcitriol (5) sau asociat cu terapiile specifice ale osteoporozei stabilite cu medicul endocrinolog.

Ib

 

Standard

Sindroamele depresive și alterarea cogniției nu reprezintă indicație pentru THM ca primă linie de tratament.

B

Argumentare

Deşi THM s-a dovedit eficientă pentru femei cu sindroame depresive, cu alterarea cogniţiei terapia de primă linie este cea recomandată de medicul psiholog/neurolog; THM este preventivă sau adjuvantă la cazuri cu boala instalată. (1)

IIb

 

Standard

La femei sub 40 ani cu menopauză prematură folosirea THM se recomandă până la vârsta menopauzei naturale.

E

 

Opțiune

Medicul poate indica THM pentru modificările de comportament – labilitate emoţională/depresie, fie ca monoterapie, fie în asociere cu un antidepresiv cum ar fi un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (ISRS).

B

Argumentare

La femei în perioda tranziţiei la menopauză apar labilitatea comportamentală şi depresia, care se agravează paralel cu reducerea nivelului estrogenic, iar THM este apreciată cu potenţial efect; terapia cu ISRS nu controlează SVM. (6,7,8)

IIb

 

Opțiune

Medicul poate indica THM pentru ameliorarea durerilor articulare, fapt reieşit din WHI. (9,10)

A

 

 

6.2 Contraindicaţiile terapiei hormonale la menopauză

 

Standard

Medicul trebuie să contraindice THM, chiar dacă au valuri de căldură intolerabile, femeilor cu:

–      sângerări vaginale neexplicate

–      boli hepatice active

–      tromboze active/istoric de tromboze venoase profunde sau pulmonare

–      boala cardiovasculară diagnosticată

–      lupus eritematos diseminat

–      femei cu antecedente de cancer mamar

–      femei cu melanom malign actual/istoric de melanom malign

–      istoric de cancer endometrial

–          stadiul ≥ II, sau

–          stadiul I cu invazie profundă sau ganglioni pozitivi; se poate folosi în cazul unei femei cu istoric de stadiul I fără invazie endometrială sau miometrială.

E

 

Recomandare

Se recomandă medicului să contraindice relativ THM femeilor cu:

–      boli active ale veziculei biliare

–      istoric de migrene

–      creşterea trigliceridelor serice

–      istoric puternic de cancer de sân (mai mult decât un caz la rude grad I)

–      istoric de fibroame

–      hiperplazie atipică ductală mamară

A

Argumentare

Terapia hormonală la menopauză interferă cu patologia cardiovasculară, hepatică, creşte riscul neoplaziilor mamare. (63)

Ib

 

 

6.3 Consilierea pacientelor cu privire la beneficiile/riscurile THM pe termen scurt, mediu şi lung

 

Standard

Înainte ca THM să fie iniţiată sau continuată, femeile trebuie avertizate de către medic asupra faptului că folosirea THM se asociază cu riscuri potenţiale. THM este terapia cea mai adecvată femeilor cu simptome vasomotorii moderate şi severe.

E

 

 

 

Standard

THM se asociază cu risc crescut de tromboembolie pulmonară, accidente vasculare coronariene şi/cerebrale şi cancer mamar. La femeile ≥ 65 ani creşte şi riscul bolii Alzheimer.

A

Argumentare

Aceste riscuri cresc cu vârsta femeii şi durata folosirii, dar sunt variabile ca rată după preparatele folosite. (1,3)

Ib

 

 

 

Standard

Medicul trebuie să administreze THM în cea mai redusă doză pentru controlul simptomelor.

E

 

 

 

Standard

Medicul trebuie să reevalueze necesitatea continuării THM la intervale de 6-12 luni.

E

 

 

 

Standard

Timpul maxim admis pentru THM sistemică este de 5 ani.

E

 

 

 

Standard

La femeile cu menopauză prematură la vârsta sub 40 ani se recomandă administrarea până la vârsta medie a menopauzei naturale (50-51 ani). (11)

A

 

 

6.4 Alegerea THM

 

Standard

Medicul trebuie să:

–      administreze THM în cea mai redusă doză şi pentru intervalul cel mai scurt, necesar controlului simptomelor

–      reevalueze necesitatea continuării THM la intervale de 6-12 luni

–      limiteze prescrierea THM sistemic la maxim 5 ani.

E

 

Standard

Medicul trebuie să ţină cont în procesul de stabilire a terapiei de următorii factori:

–      istoric

–      evaluare şi diagnostic

–      riscurile

      şi

–      beneficiile terapiei propuse.

C

Argumentare

Terapia estrogenică elimină complet valurile de căldură la 75-80% din femei şi reduce frecvenţa şi severitatea sindromului la restul cazurilor. Toate căile de administrare par a fi la fel de eficace pentru controlul SVM, dar le diferenţiază efectele metabolice, pe coagulare.

Estrogenii orali au efect mai bun pe profilul lipidic, dar nu sunt evidenţe că acest efect ar fi benefic clinic pe termen lung. Pe de altă parte estrogenii orali cresc nivelul trigliceridelor şi proteinei C reactive.

Estrogenii orali cresc nivelul seric al sex hormone-binding globulin (SHBG) mai mult decât cei transdermici, ceea ce reduce concentraţia de testosteron liber şi asupra thyroxine-binding globulin (TBG), cu scăderea biodisponibilității T4, la creşterea cortisol-binding globulin (CBG) şi a cortizolului seric.

Riscurile de tromboembolism venos şi accident vascular cerebral sunt mai mari cu estrogenii orali comparativ cu cei transdermici. (12,13)

IV

 

Standard

Medicul trebuie să recomande femeilor în menopauză, cu uter intact, terapie combinată estroprogesteronică/estroprogestativă pentru substituţie hormonală în raport cu perioada amenoreei.

A

Argumentare

TH influenţează endometrul în mod variat după situaţia histopatologică – proliferare, transformare secretorie sau atrofie (37); atrofia se instalează la un interval mediu de 2 ani de amenoree.

Ib

 

Standard

Medicul trebuie să aleagă pentru femeile cu uter intact cu amenoree de 1 an până la 2 ani preparate pentru administrare secvenţială, cu progesteron/progestativ 10-14 zile.

A

Argumentare

TH influenţează endometrul în mod variat după situaţia histopatologică – proliferare, transformare secretorie sau atrofie; progestativul/progesteronul previne hiperplazia/ cancerul endometrial. (29, 37)

Ib

 

Standard

Medicul trebuie să aleagă pentru femeile cu uter intact cu amenoree de peste 2 ani preparate pentru administrare continuu-combinată cu estrogen și progesteron/ progestativ zilnic.

A

Argumentare

Se apreciază că după 2 ani de la instalarea menopauzei endometrul este atrofic şi THM continuu – combinată este indicată. (24)

Ib

 

>Opţiune

Medicul poate să indice femeilor sănătoase, nefumătoare, între 35-50 ani, cu IMC ≤27, cu sindrom climacteric, estrogeni sintetici (2 μg etinlestradiol) + progestativ/ zilnic x 28 zile, sub formă de COC.

A

Argumentare

Terapia cu COC controlează sindromul climacteric, este urmată de hemoragia de privaţie estroprogesteronică şi previne cancerul endometrial. (71, 79) Noua revoluţie în contracepţie a introdus estradiol valerat – un estrogen natural – alături de un progestativ (dienogest).

Ib

 

>Opţiune

Medicul poate să indice tratamente cu administrare vaginală (altele decât cele estroprogesteronice):

–      promestrienă

–      topice vaginale (preparate ce conțin în diverse combinații de acid hialuronic, hialuronat de sodiu, ulei de parafină, bismut, colagen, benzilalcool, acid lactic, glicerină)

–      tratament local cu androgeni DHEA (prasterone 6,5 mg/pesar).

C

Argumentare

DHEA un prehormon, metabolizat în celulele vaginale şi vulvare, dar nu şi de cele endometriale la estrogeni şi are efect benefic pe toate straturile vaginului şi vulvei îmbunatățește troficitatea, libidoul şi satisfacţia sexuală. (21,22)

IV

 

>Recomandare

Se recomandă medicului să indice medicamente adjuvante:

–      Suplimentare cu calciu

–      Suplimentare cu vitamina D3

–      Suplimentare cu vitamina E

–      Suplimente de acid folic, vitamină B6. (7)

A

 

Standard

Estrogenii transdermici rămân prima opțiune la femeile cu SVM.

Medicul trebuie să informeze pacienta că aceştia au avantajul evitării primului pasaj hepatic, nu cresc trigliceridele, influenţează în măsură mai mică factorii inflamatori ai aterosclerozei şi au efecte hipercoagulante reduse, chiar şi în condiţiile celor cu trombofilii congenitale. (11,13,14,15)

A

 

 

6.5 Regimuri de THM (vezi Anexa 3)

 

 

6.5.1  Alegerea între terapia cu estroprogestative sau estrogeni neopozați

 

Standard

Femeile care au suferit histerectomie vor fi tratate de medic cu estrogeni neopozaţi.

A

Argumentare

Nu există nici un motiv de a adăuga progestativ/progesteron femeilor fără uter. (18,23)

Ia

 

Standard

Femeilor cu uter intact, medicul trebuie să le administreze obligatoriu şi progestativ/ progesteron.

A

Argumentare

Administrarea progestativului/progesteronului evita riscul de hiperplazie/carcinom endometrial. (18,23)

Ia

 

 

6.5.2 Alegerea între THM pe termen scurt sau pe termen lung

 

Standard

THM pe termen scurt reprezintă în prezent strategia rezonabilă care trebuie aleasă de medic pentru pacientele cu valuri de căldură moderate/severe.

A

Argumentare

THM trebuie iniţiată acestor paciente, cu explicarea completă a riscurilor (În WHI (23) pacientele au fost urmărite numai pe interval de 5,2 ani, interval în care s-au înregistrat creşteri mici, dar semnificative, ale efectelor adverse). (24) Se apreciază  că folosirea de maxim 5 ani este fără riscuri. Studii noi nord-europene (Finlanda) atrag atenţia asupra riscurilor fatale cardiovasculare la oprirea THM datiorită prăbuşirii acute estrogenice (4) şi atrag atenţia asupra riscurilor  întreruperii THM la 1-2 ani.

Ia

 

Standard

Medicul trebuie să discute la intervale regulate subiectul întreruperii THM.

A

Argumentare

Deşi THM pe termen lung nu este recomandată, unele paciente decid să o continue, în ciuda informaţiilor despre efectele adverse.(23,24)

Ia

 

Standard

Dacă apar efecte adverse (tromboze venoase profunde, infarct miocardic, accident vascular cerebral, cancer mamar) medicul trebuie să întrerupă THM.(23,24)

A

 

 

6.5.3  Alegerea între terapia secvențială sau continuu-combinată în terapia estro-progestativă

 

Standard

Când se foloseşte terapia combinată, medicul va indica administrarea progestativului/ progesteronului fie secvenţial, fie continuu.

Când medicul recomandă regimul secvenţial, estrogenul trebuie administrat zilnic (oral sau transdemic) şi progestativul/progesteronul trebuie administrat timp 10-14 zile în fiecare lună.

Regimul secvenţial este urmat de sângerare ciclică (hemoragia de privație) care apare, de regulă, după terminarea administrării progestativului/progesteronului.

A

Argumentare

O durată mai redusă de progestativ/progesteron creşte riscul de hiperplazie sau de carcinom endometrial.

Ia

 

Recomandare

Acest regim se recomandă de regulă de către medic, cazurilor intrate recent în menopauză (de 1 până la 2 ani).

E

 

Standard

Pacienta căreia i se administrează THM în regim continuu-combinat estrogen + progestativ/progesteron zilnic în doze mici, trebuie informată de medic că în primul an poate apare sângerarea vaginală la intervale neregulate, impredictibile.

A

Argumentare

În decurs de 9-12 luni endometrul devine atrofic – la aproximativ 75% din cazuri – şi sângerarea vaginală dispare. (26)

Ia

 

Standard

Dacă sub regimul continuu-combinat apare sângerare excesivă (mai mare decât în perioada reproductivă) sau dacă apare sângerare înaintea zilei a 6-a sub regimul secvenţial, medicul trebuie să efectueze biopsia endometrială.

E

 

 

6.6 Conduita în cazul efectelor adverse

 

 

6.6.1 Efectele adverse ale THM

 

Standard

Medicul trebuie să informeze pacienta că cele mai frecvente efecte secundare ale estrogenilor sunt:

–      greaţă

–      cefalee

–      tensiune mamară

–      sângerare vaginală

Dacă efectele adverse persistă, doza de estrogen poate fi redusă, sau THM poate fi întreruptă.

E

 

Standard

Medicul trebuie să informeze pacienta că efectele secundare asociate progestativului sunt:

–      tensiune mamară

–      creştere ponderală

–      edeme

–      sindrom asemănător celui premenstrual

–      depresie

–      Iritabilitate.

Dacă apare unul din aceste efecte secundare, schimbarea frecvenţei de administrare lunară cu cea la fiecare 3 luni câte 14 zile poate fi mai acceptabilă pentru paciente, sau prin adaptarea tipului de estrogen/progestativ/progesteron, a dozei, a ratei de administrare sau a tipului de regim.

E

 

 

6.6.2 Cum se începe THM?

 

Standard

Pentru paciente în perimenopauză (adică încă menstruate, dar adesea neregulat şi care au SVM), se pot recomanda COC cu doze estrogenice mici pe un interval de 1-2 ani (cu contraindicaţie la fumătoare).

Dacă nu se controlează SVM, se poate trece la THM secvenţială.

Dacă apare sângerare abundentă, pacienta poate reîncepe COC pentru încă un an şi apoi se recomandă retrecerea la THM. Reapariţia sângerării abundente impune consult ginecologic.

Începerea THM în timp ce femeia este încă menstruată sau recent în menopauză (în primele 6 luni de amenoree) conduce la nivele impredictibile ale estrogenilor şi sângerări neregulate, fapt care nu este recomandat a fi o practică curentă.

E

 

 

6.6.3 Cum se oprește THM?

 

Standard

Medicul trebuie să recomande THM pe o durată de până la 5 ani, fără să depășească vârsta de 60 ani.

A

Argumentare

De la publicarea rezultatelor ambelor ramuri ale WHI (2002, 2004) (23,26) se apreciază că în general riscurile folosirii pe termen lung a THM depăşesc beneficiile. După revederea datelor WHI şi a altor studii (27,28) s-a sugerat o durată de 5 ani şi să nu se depăşească vârsta de 60 ani, deşi SVM poate dura, după cum s-a menţionat anterior, 7,4 ani.

Având în vedere că există unele riscuri (foarte mici) de efecte adverse, pacientele care folosesc THM pentru alte motive decât controlul simptomelor postmenopauzale trebuie încurajate să oprească terapia.

Ib

 

Recomandare

Se recomandă oprirea lentă, cu scăderea treptată a dozelor, asemănător ageing-ului ovarian.

C

Argumentare

Date recente arată că oprirea brutală este riscantă pentru accidente fatale cardiovasculare (4) datorită prăbuşirii estrogenice acute.

IV

 

 

6.7 Alternative la THM

 

Opțiune

Medicul are la dispoziție pentru femeile cu sindrom climacteric care nu doresc THM, o serie de medicamentele alternative:

–      STEAR – tibolon (considerat de unii cercetători în cadrul THM deoarece combină activitate estrogenică, progesteronică şi are o slabă acţiune androgenică).

–      SERM – raloxifen

–      fitoestrogeni – estrogeni derivaţi din plante, ce se leagă şi activează receptorii estrogenici α şi β, având efecte estrogenice şi antiestrogenice.Includ isoflavonele derivate de soia sau de trifoi, lignani şi cumestani.

–      antidepresive – venlafaxina (37,5-75 mg/zi), paroxetina (12,5-25mg/zi) sau fluoxetina (20 mg/zi). Dacă nu există contraindicaţii, antidrepresivele pot fi administrate femeilor cu valuri de căldură ce nu doresc sau nu pot fi tratate hormonal, inclusiv cele cu cancer de sân în antecedente. Aceste medicamente se pot folosi şi în controlul tulburărilor de dispoziţie – ex: depresia.

–      agonişti alfa 2 adrenergici: clonidină oral (0,1 sau 0,2 mg /zi). Se poate folosi în controlul SVM, deşi cu mai puţină eficienţă decât noile antidepresive; are şi unele efecte secundare ce-i limitează administrarea. Doza iniţială pentru SVM este de 0,05 mg x 2/zi, deşi unele femei necesită cel puţin 0,1 mg x 2/zi. Când se face terapie cu doze mari există posibilitatea reducerii treptate a dozei pentru a evita efectele adverse.

E

 

 

6.8 Conduita în sângerarea anormală/amenoreea sub THM

 

Standard

Medicul trebuie să indice biopsia endometrială la pacientele sub THM la menopauză, dacă:

–         pacientele sub THM secvenţială au sângerare neprogramată sau înaintea zilei a 6 a de progestativ (29)

–         pacientele sub THM continuu-combinată, sângerează după 6-9 luni de tratament (30)

–         pacientele sângerează după instalarea amenoreei (93)

–         pacientele sub THM continuu-combinată sângerează abundent, mai mult decât în perioada menstruală naturală. (30,31)

A

 

Recomandare

Dacă biopsia endometrială arată un endometru proliferativ, medicul poate dubla doza de progestativ/progesteron, sau pacienta poate fi trecută pe regim secvenţial. (32)

A

 

Standard

La pacientele cu sângerare anormală sub THM medicul va recomanda ultrasonografie transvaginală, considerând că limită pentru grosimea endometrului în dublu strat valoarea de 4 mm.

A

Argumentare

Această limită are valoare predictivă negativă de 99% la femei sub THM continuu- combinată. (33, 34)

Ib

 

Standard

Se apreciază că 25-50% din femei au o grosime endometrială > 5 mm şi în aceste cazuri se recomandă medicului să biopsieze endometrul.

A

Argumentare

În cazurile tratate numai cu estrogeni neopozaţi (ceea ce nu se recomandă), această grosime are o valoare predictivă pozitivă redusă (de 12%), deoarece endometrul este mai gros.

Ia

 

Standard

Testul are mare dependenţă de pregătirea ecografistului.

E

 

Standard

Multe femei care utilizează THM secvenţială de mulţi ani nu mai au sângerare de privaţie şi acest fapt nu trebuie considerat ca fiind anormal de către medic. (35)

A

 

Standard

Medicul trebuie să informeze pacientele care încep THM după mulţi ani de la instalarea menopauzei că nu vor avea sângerare de privaţie. (36)

A

 

 

6.9 Recomandări terapeutice în menopauză

 

Standard

Se recomandă medicului să indice tratamentul simptomatologiei menopauzei.

E

 

 

6.9.1 Simptomele vasomotorii

 

Standard

THM (estroprogesteronică/estroprogestogenică) este terapia cea mai adecvată femeilor cu simptome vasomotorii moderate şi severe.

THM trebuie administrată în cea mai redusă doză şi pentru interval scurt necesar controlului simptomelor (oral 17-beta estradiol 0,5 mg/zi sau transdermic 0,025 mg estradiol/zi).

THM trebuie individualizată fiecărui caz, luând în calcul vârsta şi timpul scurs de la ultima menstruaţie.

THM trebuie indicată după calcularea riscului individual de BCV, cancer mamar. (37) Se sugerează terapii non-hormonale pentru femeile cu SVM, cu risc crescut (>10% 10 ani- risc) de BCV sau cu risc moderat (1,67 la 5% 5 ani-risc) la risc crescut (>5%) de cancer mamar. La femei cu risc moderat de BCV (5-10% 10 ani-risc) se sugerează estrogeni transdermici în locul celor orali şi progesteon pentru protecţia uterului. In SUA există un sistem de calcul pentru riscul populaţional de BCV şi de cancer mamar (38) (http://www.cancer.gov/bcrisktool/).

La femei suple, nefumătoare, non-diabetice şi non-hipertensive nu se pune asemenea problemă de calcul a riscului cardiovascular.

Pacientelor tinere cu menopauză prematură (≤ 40 ani), THM li se va administra până la vârsta menopauzei (51-52 ani).

A

 

Standard

Medicul trebuie să indice terapia cu estrogeni pentru reducerea episoadelor de trezire din somn ce se asociază cu afectarea somnului pe parcursul nopții.

B

 

Standard

Medicul trebuie să indice THM (atât monoterapia cu estrogeni, cât şi terapia combinată) deoarece aceasta este eficientă în terapia valurilor de căldură.

A

Argumentare

O meta-analiză a Cochrane Grup (39) asupra a 21 de RCT dublu-orb, placebo-control ce au înrolat 2.511 femei pe interval între 3 luni şi 3 ani, arată că THM sistemică estroprogesteronică reduce semnificativ atât frecvenţa – cu aproximativ 77%, cât şi severitatea – cu 87% (IC 95% 0,08- 0,22) valurilor de căldură comparativ cu placebo. La cele tratate placebo valurile de căldură s-au redus cu 51% la sfârşitul studiului faţă de înrolare. De asemenea, s-a observat o reducere semnificativă a valurilor de căldură, mai ales la cazurile recent în menopauză – în studiul WHI, 2002. (26)

Ia

   

Opțiune

Terapia cu COC se poate recomanda femeilor tinere, nefumătoare, sănătoase între 35-50 ani cu SVM. Se explică efectul prin doza mare de estrogen şi progestativ din COC comparativ cu preparatele propriu-zise de THM.

A

Argumentare

Un RCT Canadian dublu-orb, placebo-control asupra a 131 femei perimenopauzale (40-55 ani), nefumătoare, cu valuri de căldură tratate cu COC cu etinilestradiol 0,02 mg şi norethindrone acetat 1mg arată: reducerea frecvenţei şi severităţii a valurilor de căldură, dar nu a fost mai eficient decât placebo. (25)

Un studiu RCT pe 3 ani cu un COC trifazic cu doză mică de etinilestradiol la 200 femei perimenopauzale a redus semnificativ valurile de căldură în comparaţie cu lotul control. (40)

Ib

 

 

Recomandare

Terapia cu estrogeni naturali (estrogeni equini conjugaţi – EEC) combinaţi cu SERM (bazedoxifene) este recomandată în SUA pentru SVM şi prevenţia osteoporozei – dovedită pe 7 ani, deşi combinaţia a fost studiată pe o perioadă mai scurtă.

B

Argumentare

Se realizează protecţia endometrului de hiperplazie, ceea ce face nenecesară administrarea de progestativ/progesteron, nu determină tensiune mamară şi nici nu creşte riscul cancerului mamar, (11) dar este crescut riscul tromboembolic.(41-43)

Ghidurile nord-americane recomandă EEC/bazedoxifene la femei în postmenopauză pentru tratamentul SVM, cu uter şi fără contraindicaţii, contribuind la prevenţia pierderii osoase, dar nu se specifică durata terapiei. (37)

IIb

 

 

Standard

Terapia cu Tibolon (un STEAR luat în considerare în cadrul THM, deoarece combină activitatea estrogenică, progesteronică cu o slabă acţiune androgenică) se poate recomanda pentru terapia SVM la menopauză, fiind eficient pentru reducerea severităţii şi a frecvenţei valurilor de căldură şi se recomandă pentru terapia SVM.

A

Argumentare

Este eficient pentru reducerea severităţii şi a frecvenţei valurilor de căldură şi se recomandă pentru terapia SVM. (14)

  Ib

 

 

Recomandare

Femeilor cu cancer mamar cu SVM li se poate recomanda Venlafaxină oral: 37,5-75 mg/zi, care s-a dovedit a reduce semnificativ SVM vs placebo.

A

Argumentare

Un studiu RCT (44) ce a înrolat 229 femei cu minim 14 valuri de căldură /săptămână (69% luau tamoxifen) şi fie aveau istoric de cancer de sân sau au refuzat THM cu estroprogestative.

S-au administrat randomizat venlafaxină 37,5-75-150 mg/zi sau placebo.

La terminarea studiului: cazurile sub venlafaxină au avut o reducere a valurilor de căldură de: 37% (la 37,5mg/zi) şi de 60% (la ambele doze mai mari) şi de 27% cu placebo. Rezultatele s-au înregistrat în timp de 1-2 săptămâni.

  Ib

 

 

Recomandare

Paroxetina în doză de 12,5- 25 mg/zi, se poate recomanda de către medic femeilor cu cancer mamar cu SVM, deoarece s-a dovedit a controla SVM menopauzal.

A

Argumentare

Un studiu RCT (45) placebo-control apreciază paroxetina la 165 femei fără istoric de cancer mamar şi cu 2 sau 3 valuri de căldură zilnic; se administrează 6 săptămâni fie 12,5 fie 25 mg/zi.

Se înregistrează scăderea simptomatologiei cu 62,2% (la 12,5 mg/zi) şi 64% (la 25 mg/zi) în comparaţie cu reducerea cu 37,8% la placebo.

  Ib

 

 

Recomandare

Medicul poate recomanda Fluoxetină femeilor cu cancer mamar cu SVM.

A

Argumentare

Fluoxetina s-a dovedit a reduce semnificativ simptomele vasomotorii vs placebo.

Un studiu RCT (46) placebo-control crossover, ce a studiat 81 de femei cu istoric de cancer de sân sau cu risc crescut pentru cancer mamar, cu minim 14 valuri căldură /săptămână au fost tratate cu fluoxetină (20 mg/zi) sau placebo timp de 4 săptămâni şi încă 4 săptămâni prin inversarea terapiei. La analiză s-a dovedit o scădere cu 20% valurilor de căldură sub tratament faţă de placebo. Rezultatele sunt mai puţin bune decât cele cu venlafaxină.

Ib

 

 

Recomandare

Medicul poate recomanda Clonidină (agonist alfa 2 adrenergic) pentru SVM al femeilor menopauzale.

A

Argumentare

Două studii RCT (cu 10 şi respectiv 29 cazuri) arată reducerea frecvenţei valurilor de căldură cu 46% (la 0,4 mg/zi) şi respectiv cu 80% la femei sănătoase. (40)

Ib

 

 

Recomandare

Progestativele în doze mari se recomandă de către medic, femeilor cu cancer mamar cu SVM.

A

Argumentare

Medroxiprogesteron acetat depot – doze mari – i.m.

Megestrol acetat – doze mari – oral

Un studiu RCT (46) pe femei în postmenopauză cu cancer mamar au fost tratate cu medroxiprogesteron acetate depot (500 mg la 14 zile) şi altele tratate oral cu megestrol acetate (40 mg/zi) au redus cu 86 % valurile de căldură vs  placebo ce scade cu 20%.

Ib

 

 

Opțiune

Fitoestrogenii: isoflavonele, derivate de soia sau de red clover (trifoi), lignani şi cumestani. Se pot recomanda femeilor cu SVM care refuză sau au contraindicaţii la THM.

A

Argumentare

Sunt studii RCT limitate asupra eficacităţii şi siguranţei pe termen lung a unor tratamente cu fitoestrogeni în alimente sau preparate farmaceutice.

Despre extractele de black cohosh: un studiu RCT dublu-orb, placebo-control la 69 femei cu istoric de cancer de sân tratate 60 zile cu black cohosh nu a arătat superioritatea acesteia, (47) fapt confirmat de un review sistematic. (48)

O meta-analiză (49) arată că dieta cu soia, extractele de soia şi de red clover (trifoi) nu ameliorează valurile de căldură sau alte simptome menopauzale vs placebo.

Ib

 

 

 

Ia

 

 

Standard

Orice tratament pentru valurile de căldură trebuie schimbat de către medic în timp.

A

Argumentare

Deoarece se reduce gradual nivelul hormonilor ovarieni la perimenopauză şi datorită apariţiei unor probleme medicale nelegate de menopauză sau de terapia menopauzei. (96,119)

Ib

 

 

Standard

Noi cercetări şi schimbarea ideilor despre o terapie sau alta pot avea impact asupra deciziilor. Înaintea schimbării de la o terapie la alta se impune o perioadă de „wash-out”.

E

 

 

 

6.9.2 Tulburările genito-urinare

 

Recomandare

Se recomandă ca medicul să trateze tulburările genito-urinare induse de menopauză (uscăciune vaginală, dispareunie, micţiuni imperioase/incontinenţă urinară, infecţii urinare recurente), prin estrogeni administraţi pe cale vaginală (estriol) sub formă de cremă sau ovule.

Medicul va recomanda administrarea zilnică timp de 2 săptămâni, apoi la 2-3 zile.

A

Argumentare

Deoarece se reduce gradual nivelul hormonilor ovarieni la perimenopauză şi datorită apariţiei unor probleme medicale nelegate de menopauză sau de terapia menopauzei.(50)

Ib

 

 

Recomandare

Estrogenii cu potenţă redusă se recomandă pentru administrare orală (estriol) pentru ameliorarea atrofiei vaginale.

A

Argumentare

Terapia este eficientă, iar în opinia unor autori necesită administrare de progestativ/ progesteron sau monitorizarea endometrului. (50)

Ib

 

 

Opțiune

Se poate recomanda femeilor cu atrofie vaginală administrarea de promestrienă – preparat hormonal de uz vaginal, cu efect de creştere a troficităţii vaginale.

E

 

 

 

Opțiune

Se poate recomanda femeilor cu atrofie vaginală administrarea de prasterone – preparat hormonal de uz vaginal, cu efect de creştere a troficităţii vaginale, a libidoului şi orgasmului.

E

   

 

Opțiune

Se poate recomanda femeilor cu atrofie vaginală administrarea de preparat  nehormonal de uz vaginal, cu efect de creştere a troficităţii vaginale, care au în componență hialuronat de sodiu, acid hialuronic, bismut, glicerină, colagen.

E

 

 

 

Recomandare

Se poate recomanda femeilor susceptibile de infecţii urinare recurente terapia vaginală cu estrogeni pe termen de 6-8 luni.

A

Argumentare

Pentru a scădea recurenţele de infecţii de tract urinar. (50)

Ib

 

 

 

Recomandare

Medicului nu i se recomandă indicarea administrării terapiei orale cu estrogeni pentru prevenţia infecţiilor recurente ale tractului urinar. (50)

B

 

 

 

Opțiune

Medicul poate indica terapia orală/ vaginală cu estrogeni, alături de alte terapii non- hormonale pentru incontinenţa urinară la menopauză, dar nu există evidenţe suficiente sau consistente în acest sens.

E

 

 

 

Opțiune

Medicul poate recomanda terapie LASER (LASER CO2 sau LASER smooth Erbium YAG) femeilor cu SGU, cu vulvo-vaginită atrofică, laxitate vaginală, incontinenţă urinară tip urge sau mixtă. (51)

E

 

 

 

Opțiune

Se poate recomanda tibolon pentru reducerea uscăciunii vaginale la menopauză. (14)

A

 

 

 

 

6.9.3  Tulburările de cogniție și/sau psihologice la menopauză

 

Recomandare

THM estrogenică/estroprogesteronică se poate recomanda de către medic femeilor în primii ani de la instalarea menopauzei pentru tulburările cogniţiei şi/sau psihologice.

B

Argumentare

Studiile experimentale umane şi pe animale (52) ca şi cele observaţionale (53) au sugerat o reducere a dezvoltării bolii Alzheimer (BA) la femei la începutul menopauzei sub THM.

Dacă la începutul anilor 2000 era neclar dacă există o vârstă critică sau o durată de terapie estrogenică pentru prevenţie, putând exista o ”fereastră de oportunitate” (54) în menopauza precoce,  în primii 5 ani după 50 de ani, când procesul ce conduce la BA este iniţiat şi când THM poate avea efect preventiv. (55,56)

Perioada de tranziţie la menopauză este apreciată ca „o fereastră critică” pentru protecţia neurosteroidă, de prevenţie a tulburărilor neurologice legate de ageing. (57,58,59)

IIa

 

 

 

Standard

Medicul trebuie să nu recomande terapia estrogenică la femei vârstnice (≥ 65 ani) cu BA instalată (de intensitate uşoară sau medie).

A

Argumentare

THM nu ameliorează memoria, concentrarea şi atenţia, abilităţile verbale  la femei > 65 ani. WHI (2002) (26,60,61) descoperă la femei randomizate sub THM estroprogesteronică sau numai cu estrogeni că nu se observă îmbunătăţiri ale cogniţiei şi chiar apare o creştere a riscului de dezvoltare a demenţei la femei cu vârsta peste 65 ani (RR de 2,05 la 10.000 femei-ani la femei sub THM faţă de placebo).

Dacă riscul demenţei la aceste femei este de 22 la 10.000 femei- ani la cele ce nu fac THM, sub THM (în medie de 4 ani) rata demenţei (BA) a fost de 45 la 10.000 femei- ani.

Se remarcă rezultatele unui studiu de cohortă (The Medication and Alzheimer’s Disease – MEDALZ, 2018) pe populaţia feminină finlandeză, (62) care generează concluzia deosebirilor etnice legate de cogniţie şi susţine individualizarea THM. Dintr-un total de 70,718 femei (cu vârste între 34,5-104,6 ani), 46.116 cazuri au fost diagnosticate cu BA şi au fost urmărite între 2005-2011, fiind  tratate cu estrogeni (oral sau transdermic) 3,1% femei cu BA şi 4,3% fără BA;  mai puţin de 0,5% au iniţiat tratamentul în perioada de follow-up, şi 3,7% au continuat terapia până la moarte. Prevalenţa folosirii estrogenilor la 1 an după diagnosticul BA a scăzut în intervalul 2005-2011, în raport cu recomandările existente. Nu s-au identificat diferenţe majore în folosirea sistemică a estrogenilor la finlandezele cu BA comparativ cu cazurile fără BA  şi deşi unele paciente au iniţiat terapia estrogenică sistemică după diagnosticul BA şi/sau la o vârstă avansată, patternul observat al folosirii a fost conform recomandărilor internaţionale curente.

Ia

 

 

 

Standard

Pentru tulburările libidoului la femei în postmenopauză medicul trebuie să recomande Tibolon.

A

Argumentare

Se au în vedere efectele sale estrogenice, progesteronice şi slab androgenice. (63)

Ia

 

 

 

Standard

Terapia estroprogestogenică/progesteronică nu se justifică a se prescrie pentru:

–       ameliorarea dispoziţiei sau a depresiei

–       ameliorarea libidoului la femei cu libidou pierdut.

E

Argumentare

Sunt date insuficiente şi inconsistente asupra evidenţei eficienţei THM.

 

 

 

 

Opțiune

Terapia cu DHEA oral sau topic (prasterone 6,5 mg/pesar) îmbunătăteşte libidoul.

C

Argumentare

DHEA are efecte pe structurile epiteliale, conjunctive şi pe terminaţiile nervoase vaginale, şi prin mecanism reflex influenţează libidoul. (21,22)

IV

 

 

 

 

6.9.4 Osteoporoza

 

Recomandare

La femei între 50-59 ani medicul va recomanda THM deoarece previne osteopenia şi scade riscul fracturar.

E

 

 

 

Standard

Medicul trebuie să nu recomande THM ca terapie de primă linie în prevenţia şi terapia osteoporozei.

A

Argumentare

WHI (2002, 2003) (23) arată scăderea riscului de fractură de şold la 10 per 10.000 femei-ani la cele sub THM combinată (în medie timp de 5 ani) faţă de riscul estimat de 15 cazuri per 10.000 femei-ani.

S-a mai dovedit că la femei sănătoase THM administrată pe 2-3 ani poate avea efecte pe termen lung de a reduce riscul fracturar. (64)

Ib

 

 

 

Standard

Medicul va recomanda pentru prevenţia şi terapia osteoporozei Raloxifen 60 mg/zi, oral.

A

Argumentare

–         Într-un studiu RTC (65) – arată că derivaţii SERM cresc cu 2-3% densitatea osoasă vertebrală, a şoldului şi scad fracturile vertebrale (dar nu şi pe cele non- vertebrale) cu 30-50%

–         Trialul RUTHM (66) concluzionează scăderea cu 1,3 a riscului de fractură vertebrală faţă de riscul global de 3,7 la 1.000 femei/an

–         Scade colesterolul total şi LDL-colesterol, dar nu cresc HDL-colesterolul (67)

–         Studiul RCT MORE (66,68,69) arată că nu reduce numărul atacurilor cardiace

–         Nu creşte rata de hiperplazii endometriale sau de sângerări vaginale [67)

–         Nu au influenţă pe SVM sau pe tulburările genito-urinare, cu posibila creştere a valurilor de căldură în unele cazuri. 

–         Raloxifenul scade riscul de cancer de sân (68,69,70)  

–         asemănător cu tamoxifenul, induc cu 1,2 mai puţine cancere de sân comparativ cu placebo, sub care riscul este de 3,7 la 1000 femei-an

–         Raloxifenul creşte riscul tromboembolic cu 1,2 ca şi riscul de 0,7 de accidente vasculare cerebrale fatale ceea ce determină ca efectele de prevenţie a cancerului mamar să fie reduse de aceste riscuri. (69)  

Ib

 

 

 

Recomandare

Medicul poate recomanda bifosfonați femeilor în menopauză (acid alendronic).

B

Argumentare

Se asociază cu creşterea densităţii osoase şi scade riscul de fracturi vertebrale (cu 40-50%) şi de şold. Sunt aprobate pentru prevenţie şi terapia osteoporozei.

Spre deosebire de THM, nu există studii care să arate că ele reduc riscul fracturar la femei cu densitate osoasă normală. (64)

IIb

 

 

 

Standard

Femeilor la menopauză medicul trebuie să le recomande supliment de calciu.

A

Argumentare

Necesarul de calciu creşte la menopauză, datorită reducerii absorbţiei şi pierderii renale prin scăderea estrogenilor.

Necesarul zilnic este de 1.200 mg/zi.

Creşte efectele protective ale estrogenilor asupra oaselor şi un aport suficient de calciu este esenţial terapiei în cazul osteoporozei instalate. (71)

Este benefic şi în alte patologii non-scheletice ca hipertensiunea primară, cancerul colorectal, obezitatea, nefrolitiaza, efecte care nu sunt suficient de bine elucidate.

Ib

 

 

 

6.10 Consilierea pacientelor în raport cu riscurile potențiale ale THM

 

 

6.10.1 Patologia veziculei biliare la menopauză și THM

 

Standard

Terapia hormonală la menopauză creşte riscul patologiei veziculei biliare şi a chirurgiei de căi biliare.

E

 

 

 

Standard

Femeilor cu patologie veziculară simptomatică medicul trebuie să le recomande începerea THM numai după colecistectomie.

A

Argumentare

Un studiu prospectiv arată creşterea riscului patologiei veziculare şi biliare şi a riscului chirurgical. (72)

Studiul cohortei Nurses’ Health (72) a raportat o creştere a riscului pentru colecistite printre cele ce folosesc curent THM (RR de 1,8 [95%IC:1,6-2,0]) şi pentru folosirea îndelungată (>5 ani) (RR de 2,5 [95% IC: 2,0-2,9]) comparativ cu cele ce nu fac THM (şi rămâne ridicat la acest nivel la femeile care au folosit THM pe 10 sau mai mulţi ani. Printre femeile care au folosit vreodată THM, riscul scade între 1,4 – 1,7, dar rămâne crescut faţă de cele ce nu au folosit niciodată.

Studiul observaţional „Nurses’ Health Study” (72) arată o creştere de aproximativ 2 ori a ratei colecistectomiei la cele ce folosesc curent THM orală.

Similar, studiile HERS I (1998) (73) şi  HERS II (2002) (49):  arată un RR de 1,38 de dezvoltare a patologiei colecistului.  Acest risc creşte cu cât pacientele sunt mai vârstnice şi mai obeze. (43)

Ib

 

 

 

       

 

 

6.10.2 Patologia cardiovasculară la menopauză

 

 

 

6.10.2.1 Boala coronariană la menopauză și THM

 

 

Standard

Medicul trebuie să nu indice THM ca primă alegere pentru prevenţia primară a bolii coronariene la femeile la peri şi postmenopauză.

A

 

Argumentare

Deoarece sunt riscuri în raport cu vârsta şi patologia asociată, tipul, doza de estrogeni, de progestativ/progesteron folosite.

Rezultatele studiilor randomizate controlate (73,74,75) sugerează fie nici un beneficiu cardiac, fie un risc crescut de evenimente cardiovasculare, în ciuda datelor din studiile observaţionale (Nurses’ HealTHM Study, 1997) care arată că femeile tratate imediat după începutul menopauzei au un risc redus semnificativ de boală coronariană (RR = 0,66; IC 95% de 0,54- 0,80 cînd primesc numai estrogeni şi de 0,72; IC 95% de 0,56-0,92 când iau terapie estroprogesteronică, oral.

Alt RCT (Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial, Papworth HRT Atherosclerosis Study) (76) a arătat de asemenea că THM nu are beneficii cardiovasculare.

Studiul WHI asupra 16.000 femei sănătoase (vârsta medie 63 ani) arată o creştere precoce, tranzitorie, mică a evenimentelor cardiovasculare sub THM estrogesteronică combinată. Per global nu s-au înregistrat efecte semnificative ale THM. Riscul absolut la 50-59 ani a fost de 5, la 60-69 ani de 1 şi la 70-79 ani de 23 cazuri de infarcte miocardice non-fatale şi decese datorită bolii coronariene per 10.000 femei per an. (26)

Studiul WHI numai cu estrogeni (EEC oral) la 10.000 femei histerectomizate a arătat o reducere nesemnificativă a riscului de patologie coronariană, care a fost mai marcat la femei mai tinere (50-59 ani).(23,74) În acest subgrup s-a înregistrat o reducere semnificativă a evenimentelor coronariene şi a procedurilor, şi că nu a existat o creştere semnificativă a evenimentelor la femei mai vârstnice. Riscul absolut s-a redus cu 10 cazuri la grupa de vârstă 50-59 ani, cu 5 cazuri la 60-69 ani şi a crescut cu 4 cazuri la femeile de 70- 79 ani. (81)

Studiul RCT (EPAT)” (77) la femei la menopauză fără ateroscleroză instalată concluzionează că comparativ cu placebo, 17 b-estradiolul singur administrat oral a redus progresia GIM pe carotidă.

In RCT dublu-orb „Women’s Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial (WELL-HART)” (78) după urmărirea anuală angiografică a coronarelor la femeilor sub 75 ani, cu afectarea cel puţin a unei coronare, sub 17 b-estradiol micronizat administrat singur oral sau sub 17 b-estradiolul oral + MPA şi placebo timp de 3 ani arată că femeile la menopauză cu ateroscleroză instalată nu    beneficiază nici un regim de THM, chiar dacă se ameliorează  profilul lipidic (scade LDL-c < 130mg/dl), aşa cum s-a dovedit cu EEC sau cu EEC plus MPA. Rezultatele divergente ale celor 2 studii se pot interpreta prin momentul administrării THM în raport cu stadiile aterosclerozei: în EPAT (77) S-a apreciat grosimea peretelui carotidei – un marker precoce de ateroscleroză subclinică asimptomatică, iar în WELL-HART (78) angiografia coronariană a evaluat stadii tardive de ateroscleroză simptomatică.

Reevaluarea studiului observaţional Nurses’Health Study, 1997 (72,79)  şi a rezultatelor experimentale (80,81) a determinat să afirme că în ecuaţia THM – boala coronariană/ cardiovasculară “alegerea momentului de începere a THM înseamnă totul”. (79,82)  Autorii  nord- americani (79) s-au concentrat asupra subgrupelor de femei demografic similare celor din studiul WHI şi au înregistrat că femeile mai tinere, la menopauză pot să-şi reducă riscul bolii coronariene: cele care au luat fie estrogeni (risc relativ –RR, de 0,66), fie estrogeni + progestativ (RR de 0,72) în primii 4 ani de la începutul menopauzei au avut un risc cu 30% mai redus de boală coronariană faţă de femeile de aceeaşi vârstă ce nu au luat THM şi că nu  există beneficii coronariene la femeile ce încep THM la ³ 10 ani de la începutul menopauzei, sau după 60 ani.

Din analiza recentă (2017) (83) a numeroase trialuri europene şi nord americane cu peste 39.000 femei reiese că dacă femeile au început la 50 ani THM (estrogen cu sau fără progestativ) pentru sindromul climacteric, scad decesele cu 32% faţă de cele cu placebo sau netratate; în cazul femeilor peste 60 ani în primul an de THM creşte riscul atacurilor cardiace, dar după 2 ani la femeile tratate riscul atacurilor cardiace începe să scadă.

Ib

 

 

 

 

 

Standard

În aprecierea efectului ateroprotector al estrogenilor, medicul trebuie să aibă în vedere deosebirile induse de tipul de estrogen, doză şi calea de administrare.

A

 

Argumentare

THM orală creşte nivelul trigliceridelor şi a proteinei C reactive (86,87); elemente de risc ateromatos THM transdermică are efecte reduse în dezvoltarea ateromatozei. (85,87,88,89,90,91)

Ib

 

 

 

 

 

Standard

THM estroprogesteronică este contraindicată pentru prevenţia secundară cardiovasculară la cazurile cu boala coronariană instalată.

A

 

Argumentare

Studiul HERS (75) ce a inclus femei cu boală coronariană preexistentă tratate cu THM orală (ECC + MPA) pe o durată medie de 4 ani a arătat creşterea neaşteptată accidentelor în primul an în ciuda unei modeste scăderi a LDL-c şi creşterii HDL-c, iar în anii 4 şi 5 scade rata accidentelor coronariene la femeile tratate, faţă de cele netratate.

Chiar după o urmărire mai îndelungată (75) nu apar evidenţe că estrogenii scad semnificativ patologia cardiacă.

Ib

 

 

 

 

 

Standard

La femei cu boala coronariană instalată medicul trebuie să nu recomande THM estroprogesteronică nici pentru alte indicaţii, cum ar fi SVM sever sau osteoporoza.

A

 

Argumentare

THM creşte riscurile de accidente coronariene. (92) THM creşte riscul tromboembolic. (93)  

Ib

 

 

 

 

 

Standard

Medicul nu trebuie să recomande THM pentru ameliorarea profilului lipidic, chiar dacă THM are efecte în acest sens.

A

 

Argumentare

Datorită riscului crescut de boli coronariene (HERS I şi II). (74,75)

Ib

 

 

 

 

 

Opțiune

Medicul poate recomanda THM cu precauţie în prevenţia bolii coronariene la femei tinere (35-45 ani) cu menopauză prematură sau chirurgicală.

B

 

Argumentare

Există evidenţe insuficiente asupra beneficiilor sau riscurilor. (75)

IIb

 

 

 

 

 

Standard

La femei la peri- şi postmenopauză medicul trebuie să recomande prevenţia primară şi secundară a BCV prin:

–         tratamentul factorilor de risc cardio-vascular

–         modificarea stilului de viaţă: dietă, menţinerea greutăţii corporale, exerciţii fizice (94)

–         evitarea fumatului

–         medicaţie de reducere a colesterolului (67)

–         tratarea HTA

–         tratarea diabetului

–         suplimente de acid folic (400 μg/zi)

–         vitamină B6 (2 mg/zi) şi B12 (6 μg/zi) ca modulatori ai homocisteinei „colesterolul acestui secol” (92)

A

 

   

 

 

 

6.10.2.2 Accidentele vasculare cerebrale la menopauză și THM

 

 

Standard

Medicul trebuie să nu recomande THM pentru prevenţia accidentelor vasculare cerebrale (AVC).

A

 

Argumentare

La femei de 50-79 ani s-a relevat un risc absolut de 34 cazuri noi la 10.000 femei pe an sub THM (în medie 5 ani) comparativ cu 16 cazuri/10.000 femei-ani la cele netratate. (26)

Datele WHI (26) asupra THM combinate estroprogestogene infirmă faptul că THM scade riscul de AVC (1999) şi confirmă datele altor studii observaţionale (72) sau RCT americane (18) de creştere a ratei de AVC la femei sănătoase urmărite pe o perioadă medie de 5,2 ani (creştere de 4,7%). La femei de 50-59 ani s-au înregistrat 4 cazuri noi, la 60-69 ani 9 cazuri, iar la 70-79 ani 13 cazuri la 10.000 femei-ani.

Riscul absolut al estrogenilor singuri (WHI, 2004) (23) – arată creşterea riscului de stroke la 50-59 ani de 0 cazuri, la 60-69 ani de 19 cazuri şi la 70-79 ani de 14 cazuri per 10.000 femei-ani.

Terapia cu estrogeni singuri la femei histerectomizate creşte rata de AVC non-fatale. (16)

Ib

 

 

 

 

 

Standard

Medicul trebuie să nu recomande terapia cu estrogeni singuri pentru a reduce riscul recurenţei AVC.

A

 

Argumentare

Un RCT placebo-control, Women’s Estrogen for Stroke trial (WEST) (96) pe 664 femei postmenopauzale a relevat că estrogenii nu reduc mortalitatea şi recurenţa AVC ischemice la femei în postmenopauză care au avut un AVC sau un accident ischemic tranzitor, ci din contră femeile tratate au risc crescut de AVC fatal sau de mai multe tulburări  în primele 90 zile după accident, decât cele cu placebo.

Ib

 

 

 

 

 

 

6.10.2.3 Riscul tromboembolic la menopauză

 

 

Standard

Medicul trebuie să nu recomande THM femeilor cu istoric de tromboembolism.

A

 

Argumentare

Deoarece s-a dovedit că riscul se dublează faţă de femeile netratate. Riscul este variat după tipul de estrogeni folosiţi, calea de administrare.

Tromboembolismul venos profund şi pulmonar cresc de aproximativ de 2 ori la femei tratate cu estrogeni equini conjugaţi (EEC) şi MPA, comparativ cu placebo (WHI, 2002) (96) cu monoterapia cu estrogeni (97), cu estrogeni esterificaţi (98) sau cu estrogeni transdermici (99). Acest risc este mai crescut în primii 2 ani de utilizare. (23) Creşterea riscului pentru tromboembolism este explicată prin efectul estrogenilor asupra amplificării coagulării (măsurată prin factorul VII) şi reducerii fibrinolizei (măsurată prin anticoagulantul natural, antitrombina III), efecte evidente la terapia orală şi absente în terapia transdermică atât la femei sănătoase cât şi la cele cu mutaţii trombofilice. (100) Rația Odds de 3,5 (IC 95% de 1,8- 6,8) în cazul tromboembolismului din terapia orală şi transdermică faţă de pacientele netratate, iar riscul estimat al terapiei orale vs transdermice a fost de 4,0 (IC 95% de 1,9- 8,3 (99)

Ia

 

 

 

 

 

Standard

Medicul trebuie să nu recomande THM femeilor cu boală coronariană.

A

 

Argumentare

Riscul absolut de tromboembolism venos şi pulmonar este mai mare la femei cu boală coronariană şi creşte cu folosirea THM combinate – 23 cazuri per 10.000 femei-ani la netratate faţă de 62 per 10.000 femei-ani la cele tratate (WHI, 2002). (23)

Ib

 

 

 

 

 

Standard

Medicul va recomanda femeilor la menopauză să oprească THM perioperator în cazul fracturilor membrelor inferioare sau pentru alte motive chirurgicale.

A

 

 

Pentru a preveni tromboembolismul pulmonar. Există dovezi insuficiente şi contradictorii în acest sens. Se arată că folosirea THM cu estrogeni transdermici în perioada perioperatorie nu are impact asupra riscului global postoperator de tromboembolism (RO = 0,66; IC 95% de 0,35 -1,18) (101)

Ib

 

 

 

 

 

 

6.10.3 Patologia neoplazică în menopauză

 

 

6.10.3.1 Hiperplazia și cancerul endometrial

 

Standard

Medicul trebuie să nu recomande terapie numai cu estrogeni femeilor cu uter intact, datorită riscului crescut de hiperplazie şi carcinom.

A

Argumentare

PEPI trial (1995) (80) a arătat că estrogenii neopozaţi cresc cu 34% incidenţa hiperplaziei atipice endometriale – leziune preneoplazică.

Meta-analiza (102) studiilor arată creşterea riscului hiperplaziei şi cancerului endometrial în raport cu anii de folosire a THM fără progestativ sau cu mai puţin de 6 zile de progestativ/progesteron Riscul de carcinom endometrial creşte de aproximativ 10 ori când se folosesc estrogeni singuri pe o durată de 10 ani. (103,104)

THM continuu combinată nu creşte RR de carcinom endometrial, fapt dovedit de RCT. (105,106)

Ib

 

 

 

Standard

Medicul trebuie să recomande THM numai cu estrogeni femeilor histerectomizate, dacă acest fapt este indicat.

E

 

 

 

Opțiune

Medicul poate recomanda diferite regimuri estroprogesteronice.

A

Argumentare

Pentru a evita fie sângerarea, fie sindromul premenstrual se poate opta pentru regimuri:

–         secvenţiale cu progesteronul/progestativul administrat pe 10-14 zile, lunar, sau

–         secvenţiale cu progesteronul/progestativul administrat pe 14 zile la interval de 3 luni (107) sau mai recent

–         secvenţiale cu progesteronul/progestativul administrat câte 3 zile/săptămână alături de estrogen administrat zilnic. (108)

Cea mai bună protecţie este oferită de regimul estroprogesteronic continuu- combinat. (106)

În formula de administrare ciclică pe termen lung în Cochrane Review (2004) (39) se apreciază un risc mai mare de hiperplazie endometrială, dar nu şi de cancer endometrial.

Ib

 

 

 

 

6.10.3.2 Riscul cancerului ovarian sub THM

 

Standard

THM nu se recomandă pentru prevenţia cancerului ovarian la menopauză.

A

Argumentare

Femeile cu istoric de cancer ovarian sub terapie estrogenică pe mai puţin de 4 ani nu au risc crescut de recurenţă sau mortalitate, cum reiese dintr-un studiu prospectiv al 240.073 femei peri şi postmenopauzale. (108)  S-a analizat prospectiv rata cancerelor ovariene fatale asociate THMS; pe o durată de 7 ani (din 1982) s-au înregistrat 436 decese prin cancer ovarian.

WHI nu a relevat un risc crescut de cancer ovarian sub terapia combinată estroprogestogenică. (26,63)

Intr-o meta-analiză (110) a 9 studii privind riscul carcinomului invaziv ovarian epitelial s-a arătat că administrarea THMS se asociază cu un risc crescut (RO 1,15; 95% IC: 1,05-1,27). Utilizarea THMS pe mai mult de 10 ani s-a asociat cu cel mai crescut risc de cancer ovarian (RO 1,27; 95% IC: 1,00-1,61).

Studiu retrospectiv suedez (53) arată creşterea RR de cancer ovarian la 1,43 la femei ce au folosit vreodată THM vs femei netratate şi la 1,54 sub THM secvenţială vs netratate, riscul crescând cu potenţa estrogenilor administrați.

Un studiu multicentric de cohortă (89) arată o dublare a cancerului ovarian după utilizarea de peste 20 ani a terapiei estrogenice (3,2 faţă de RR de 1,8 la 10-19 ani de utilizare).

Ia

 

 

 

Opțiune

Medicul poate recomanda femeilor la postmenopauză THM continuu-combinată în doze mici.

C

Argumentare

Nu există studii suficiente asupra riscurilor de cancer ovarian.

IV

 

 

 

 

6.10.3.3 Riscul cancerului mamar sub THM

 

Standard

Medicul trebuie să nu recomande THM femeilor cu istoric de cancer mamar.

A

 

THM se asociază cu risc de cancer mamar, diferit după tipul de terapie- estroprogesteronică sau numai estrogenică, cu durata terapiei, riscul scade după întreruperea terapiei.(111)

Ib

 

 

 

Standard

THM apare cu un risc similar celui asociat menopauzei naturale (2,3% vs 2,8%).

A

Argumentare

The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: (111,113) a reanalizat datele mondiale asupra studiilor observaţionale asupra folosirii THM > 5 ani şi a relevat o creştere a riscului la femei ce încep THM la 50+ ani (RR de 1,35; IC 95% 1,20- 1,49. În risc absolut există cu 2 mai multe cancere per 1000 femei ce iau THM de la vârsta de 50+, > 5 ani. Acest efect nu se observă la femei ce încep THM pentru menopauză prematură, indicând legătura între hormonii steroizi sexuali şi durata expunerii la ei. Adăugarea progestativului creşte riscul, dar el este necesar protecţiei endometriale. (104,112) 

Ib

 

 

 

Standard

Riscul de cancer mamar este crescut cu durata folosirii THM, apărând a fi limitat la femeile slabe (IMC <25 kg/m2) (113) şi când se începe la ≥ 50 ani (RR 1,35), risc care nu se observă când TH se începe în menopauza prematură la femei mai tinere. Această observaţie arată că durata expunerii în viaţă la hormonii sexuali este relevantă. (114)

A

Argumentare

Studiul WHI (26) a confirmat descoperirile studiilor observaţionale anterioare, și anume că terapia estroprogesteronică se asociază cu o creştere a cancerului mamar, deşi riscul absolut după o medie de urmărire de 5,2 ani a fost foarte redus (190 cazuri de cancer de sân invaziv printre 16.000 de femei, 166 apărute la femei sub THM sau o creştere de 26% a riscului la cele tratate comparativ cu placebo). Riscul a crescut după primii 3 ani de la randomizare, dar numai la cazurile care au mai utilizat anterior THM.

Legat de monoterapia cu estrogeni (23) s-a înregistrat o rată mai redusă de cancer mamar la femeile tratate, și anume: cu 4 cazuri mai puţin la grupa de vârstă 50-59 ani, cu 5 cazuri mai puţin la 60-60 ani şi cu 1 caz mai puţin la 70-79 ani per 1.000 femei.

Se apreciază că dacă se analizează ambele studii WHI (2002, 2004) ambele regimuri terapeutice arată per global un beneficiu. (116)

Million Women Study (MWS) (14) arată creşterea riscului de cancer mamar cu ambele regimuri (estrogeni singuri şi estroprogestativ), iar riscul cel mai mare este cu regimul combinat, fără a exista deosebiri între căile de administrare a terapiei. Schimbarea estrogenului sau progestativului nu schimbă riscul, cum nu-l influenţează nici regimul- secvenţial sau continuu-combinat. Se apreciază că MWS – un studiu observaţional a supraestimat riscul de cancer mamar – având în vedere rezultatele studiului WHI în partea cu estrogeni neopozaţi, de asemenea, creşterea numărului cancerelor într-un interval scurt (de 1 la 2 ani) de la începerea studiului şi depistarea cancerului mamar este apreciată prin rolul de promotor al terapiei şi nu de inductor (14) ca şi subestimării administrării THM anterior înrolării. Pe de altă parte dispariţia completă a riscului după 14 luni de la întrerupere, chiar după folosire îndelungată, pare a fi biologic implauzibilă. (14)

Ib

 

 

 

Standard

Indiferent de regimul prescris, riscul de cancer mamar scade după întreruperea THM, riscul nefiind mai mare după 5 ani de THM faţă de cel al femeilor netratate.

B

Argumentare

Dimensiunile tumorilor şi stadiul cancerului mamar sub THM estroprogesteronică sunt similare celor cu placebo, supravieţuirea este uşor mai redusă la 10 ani, iar în cazurile tratate numai cu estrogeni dimensiunile tumorilor sunt mai mari, stadiile sunt asemănătoare celor cu placebo, cum este şi supravieţuirea la 10 ani. (113)

Supravieţuirea după cancer mamar – se apreciază după rezultatele studiilor obsevaţionale şi /sau prin predicţia prognostică stabilită prin caracteristicile biologice ale tumorii, deoarece nici un studiurandomizat, nici chiar WHI nu a fost suficient de lung pentru această apreciere. Marea majoritate a studiilor observaţionale sugerează că THM nu influenţează semnificativ  supravieţuirea comparativ cu a femeilor netratate (111) a raportat creşterea mortalităţii la cele ce folosesc curent THM, dar acest fapt se apreciază a fi de semnificaţie limită întrucât în absenţa informaţiilor despre tumori, stadiu, tratament aplicat nu se pot trage concluzii definitive. Creşterea mortalităţii  poate fi apreciată şi prin aceea că s-au depistat cancere mai numeroase la cele sub THM. In studiul WHI, THM estroprogesteronică s-a asociat cu tumori în medie cu 2 mm mai mari decît la placebo, şi mai multe cazuri cu ganglioni pozitivi, deşi şi acest fapt poate avea semnificaţie limită. (15)

In partea de THM numai cu estrogeni tumorile la cele tratate au fost în medie cu 3mm mai mari, fără să existe deosebiri în ceea ce priveşte pozitivitatea ganglionară, dar tumorile au fost de grad mai scăzut (de ex, I/II) comparativ cu grupul placebo. (117)  În raport cu studiul WHI, diferenţa în supravieţuirea estimativă la 10 ani este foarte mică (1,5%) şi arată un plus de 1,4 decese prin cancer la 1000 femei din grupa 50-59 ani cu istoric de expunere la THM estroprogesteronică cu 5 ani anterior diagnosticului. (115) Nu se consemnează nici o diferenţă în supravieţuire cînd se compară terapia numai cu estrogeni vs placebo. (117)

IIb

 

 

 

Standard

Medicul trebuie să nu recomande femeilor cu istoric de cancer mamar nici un regim de THM, nici un tip de preparat hormonal.

A

Argumentare

Creşterea riscului de cancer mamar invaziv este asociată tuturor formelor de preparate (orale, transdermice, implanturi) şi de regimuri terapeutice (secvenţial, continuu-combinat).(14)

Ib

 

 

 

Standard

Tibolonul nu se recomandă femeilor cu cancer mamar în istoric sau în investigaţie.

A

Argumentare

Tibolonul se asociază unui risc crescut de cancer mamar (MWS, 2003). (14)

Ib

 

 

 

 

6.10.3.4 Riscul cancerului colorectal în menopauză sub THM

 

Standard

THM nu va fi administrat de către medic, de primă intenţie pentru prevenţia cancerului colorectal.

A

Argumentare

Revederea sistematică a studiilor epidemiologice [118] privind asocierea cancerului colorectal cu THM a arătat în 7 studii tip cohortă un risc relativ de 1 sau sub 1, cu o asociere inversă între ele în 2 dintre studii; din 12 studii tip caz-control 5 au raportat o reducerea semnificativă a riscului la cele ce au folosit vreodată THM, în timp ce 2 au arătat numai o asociere inversă moderată, nesemnificativă statistic.

Meta-analiza (119)a 23 trialuri observaţionale sugerează că femeile în postmenopauză care au luat  vreodată THMS au un risc relativ de 0,80 (95% IC 0,72-0,92). Este o reducere de 20% a cancerului colo-rectal, dar se apreciază că acest  rezultat este supus biasurilor non-randomizării.

Efectul THM de reducere a incidenţei cancerului colorectal la femeile sub tratament estroprogesteronic comparativ cu placebo a fost confirmat de trialul larg randomizat placebo–control, WHI (26]  (cu 6 cancere colorectale mai puţin decât la placebo); RO a fost 0,63 cu 95% IC: 0,43-0,92. A doua parte a studiului WHI (23) a relevat faptul că formele diagnosticate sub THM au fost mai avansate (regional şi cu metastaze) decât la placebo şi nu a confirmat efectul preventive al cancerului colorectal.

Se ştie foarte puţin ce se întâmplă cu acest risc când se opreşte THM.

Nu sunt informaţii asupra efectelor THM într-o populaţie cu risc crescut de cancer colorectal.

Ia

         

7.Urmărire şi monitorizare

Standard

Medicul trebuie să urmărească şi să monitorizeze anual, TH sau alternativa ei la pacientele aflate la menopauză.

E

 

Standard

Medicul trebuie să efectueze urmărirea  pacientelor, vizând următoarele obiective:

–      discutarea evoluţiei simptomatologiei pentru care s-a început terapia

–      efectuarea examenului clinic general

–      efectuarea examenului genito-mamar

–      efectuarea examenului citologic Babeş-Papanicolau

–      efectuarea examenului mamografic

–      determinarea glicemiei

–      determinarea profilului lipidic

–      determinarea transaminazelor.

E

 

Standard

Medicul trebuie să efectueze monitorizarea pacientelor, căutând următoarele aspecte:

–         amenoree/ sângerare vaginală

–         apariţia patologiei mamare

A

 

 

 

Recomandare

Se recomandă medicului să indice efectuarea osteodensitometriei (falange/ calcaneu/ coloană vertebrală).

E

8.Aspecte administrative

Recomandare

Se recomandă ca fiecare unitate medicală care efectuează tratamentul menopauzei să redacteze protocoale proprii bazate pe prezentele standarde.

Se recomandă  abordare interdisciplinară a patologiei induse şi/sau asociată de menopauză

Investigaţiile patologiei menopauzei sunt bugetate prin programele de sănătate existente

Terapia va fi recomandată în raport cu medicaţia existentă în România.

E

9.Bibliografie

Introducere

  1. Webber L, Davies M, Anderson R, Bartlett J, Braat D, Cartwright B, Citkova R, de Muinck Keizer- Schrama S, Hegervorst E, Jansen E, Liao L, Vlaisavljevic V, Zillikens C, Vermeulen N- European Society for Human R, Embryology Guideline Group on POI. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod 2016; 31:926–937
  2. Manson JA,  Aragaki AK, Rossouw EJ, Anderson GL, Prentice LR, laCroix ZA, Chlebowski TR, Howard VB, Thomson AC,  Margolis L K, Lewis EC, Stefanick LM, Jackson DR, Johnson CK, Martin WL, Shumaker AS, Espeland AM, Wactawski- Wende J,  for the WHI  – Menopausal hormone therapy and long term all- cause and cause-specific mortality.  JAMA. 2017,  318, 927-938  doi:10.1001/jama.2017.11217
  3. McKinlay MS, Brambilla DJ, Posner JD (1992) – The normal menopause transition. Maturitas 14, 105-15
  4. North American Menopause Society (2005)- USA management in menopause. www.menopause.org.
  5. World Health Organization Scientific Group. Research on the Menopause in the 1990s. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1996. WHO Technical Report Series 866.
  6. Soules MR, Sherman S, Parrott E, Rebar R, Santoro N, Utian W, Woods N. Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) 2001;4(4):267–272.
  7. Avis NE, Crawford SL, Greendale G, Bromberger JT, Evereson Rose AS, Gold BE, Hess R, Joffe H, Kravitz, Tepper GP, Thurston CR, for the Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN)- Duration of menopausal vasomotorsymptoms over the menopause transition. JAMA Internal Medicine. 2015; 175,. 531-539.
  8. Roberts H, Hickey M – Managing the menopause; An update. Maturitas 2016 Apr;86:53-8. doi: 10.1016
  9. Freeman  EW, Sammel  MD, Lin  H, Liu  Z, Gracia  CR.  Duration of menopausal hot flushes and associated risk factors. Obstet Gynecol. 2011;117(5):1095-1104.
  10. Freeman E, Sammel  MD, Sanders  RJ.-  Risk of long term  hot flashes after natural menopause:  evidence from the Penn Ovarian Aging Cohort    Menopause. 2014; 21, 924-932
  11. Slopien R, Wichniak A, Pawlak M, Slopien A, Szymankiewiics A, Sajdak S. Disturbances of sleep continuity in women during the menopausal transition. Pshychiatr Pol. 2015;49(3):615-23/
  12. Baker FC, Lampio L, Saaresranta P, Polo- Kantola P- Sleep and Sleep Disorders in the Menopausal Transition. Sleep Med Clin 2018; ;13(3):443-456.
  13. Labrie F, Archer D, Bouchard C, Fortier M, Cusan L, Gomez JL, Girard G, Baron M, Ayotte N, Moreau M, Dubé R,  Côté I,   Labriee C, Lavoie L, Berger L, Gilbert L, Martel C, Balser J (2009)- Intravaginal dehydroepiandrosterone (Prasterone), a physiological and highly efficient treatment of vaginal atrophy.. Maturitas., 16(5):907-22
  14. Traish MA, Vignozzi L, Simon AJ, Goldstein I, Kim NN (2018)- Role of Androgens in Female Genitourinary Tissue Structure and Function: Implications in the Genitourinary Syndrome of Menopause. Sexual Medicine Reviews. 6(4), 558-571
  15. American Cancer Society (2002) – Special Section: Colorectal Cancer and Early Detection. Cancer Facts & Figures
  16. Bromberger JT, Schott LL, Kravitz HM, Sowers M, Avis NE, Gold EB, Randolph JF Jr, Matthews KA Longitudinal change in reproductive hormones and depressive symptoms across the menopausal transition: results from the Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN). Arch Gen Psychiatry 2010;67(6):598-607. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2010.55.
  17. Fink G, Sumner B, Rosie R, Wilson H, McQueen J. Androgen actions on central serotonin neurotransmission: relevance for mood, mental state and memory. Behav Brain Res. 1999;105(1):53–68.
  18. Slopień R, Pluchino N, Warenik- Szymankiewics A, Sajdak S, Luisi M, Drakopoulos P, Genazzani AR- Correlation between allopregnanolone levels and depressive symptoms during late menopausal transition and early postmenopause.Gynecol Endocrinol 2018 Feb;34(2):144-147.
  19. Acs N, Vajo Z, Miklos Zsuzsanna, Paulin F, et al (2000)- Postmenopausal Hormone Replacement Therapy and Cardiovascular Mortality in Central-Eastern Europe The Journals of Gerontology Series A. Biological Sciences and Medical Sciences; 55: M160-M162.
  20. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA (1997) – Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med: 336: 1769-1775.
  21. Stevenson JC, Flather M, Collins P (2000)- Coronary heart disease in women. N Engl J Med; 343:1891–3.
  22. Thurston CR, Sutton- Tyrrell K, Everson- Rose SA, Hess R, Matthews KA (2008)- Hot flashes and subclinical cardiovascular disease: findings from the Study of Women’s Health Across the Nation Heart Study. Circulation 2008; 118 (12):1234-40.
  23. Wildman RP, Colvin AB, Powell LH, Matthews KA, Everson-Rose SA, Hollenberg S, Johnston JM, Sutton-Tyrrell K (2008). Associations of endogenous sex hormones with the vasculature in menopausal women: the Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) Menopause. 2008;15:414–421
  24. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, Celermajer D, Charbonneau F, Creager MA, Deanfield J, Drexler H, Gerhard-Herman M, Herrington D, Vallance P, Vita J, Vogel R (2002)- Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol. 2002; 39:257–265.
  25. Thurston CR, Chang Y, Barinas-Mitchell, Jennings JR, Landssittel DP, Santoro N, von Kanel R, Matthews KA. Menopausal hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women. STOKE 2016 ;47(12):2910-2915.
  26. Thurston CR, Sutton-Tyrell K, Everson-Rose SA, Hess R, Powell LH, Matthews KA. Hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women. MENOPAUSE. 2011 Apr; 18(4): 352-8.
  27. Ho JE, Mosca L (2002)- Postmenopausal hormone replacement therapy and atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep: 2002, 4 (5): 387-95.
  28. McCarrey AC, An Y, Kitner-Triolo MH, Ferrucci L, Resnick SM- (2016)- Sex differences in cognitive trajectories in clinically normal older adults. Psychol Aging. 2016;31(2):166–175
  29. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ, et al. Increased cardiovascular mortality after early bilateral oophorectomy. Menopause 2009; 16:15-23.
  30. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Bornstein N, et al (2012)-. Mannheim carotid intima-media thickness and plaque consensus (2004–2006–2011). An update on behalf of the advisory board of the 3rd, 4th and 5th watching the risk symposia, at the 13th, 15th and 20th european stroke conferences, mannheim, germany, 2004, brussels, belgium, 2006, and hamburg, germany, 2011. Cerebrovasc Dis. 2012;34:290–296.
  31. Lambrinoudaki I, Augoulea A, Armeni E, Rizos D, Alexandrou A, Creatsa M, et al.(2012)- Menopausal symptoms are associated with subclinical atherosclerosis in healthy recently postmenopausal women. Climacteric.;15:350–357.
  32. Hodis HN, Mack WJ. (2011)- A window of opportunity: the reduction of coronary heart disease and total mortality with menopausal therapies is age and time dependent. Brain Res.;1379:244–252.
  33. Salpeter SR, Walsh JME, Greyber E, et al. (2006)-Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women: A meta-analysis. J Gen Intern Med.; 21: 363–366.
  34. Salpeter SR, Walsh JME, Greyber E, et al (2004)- Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: A meta-analysis. J Gen Intern Med.;19:791–804.
  35. Bainbridge KE, Sowers MF, Crutchfield M, Lin X, Jannausch M, Harlow SD.(2002)- Natural history of bone loss over 6 years among premenopausal and early postmenopausal women. J. Epidemiol.; 156(5), 410–417.
  36. Vondracek SF, Hansen LB, McDermott MT- Osteoporosis risk in premenopausal women. Pharmacotherapy 2009; 29(3),305–317.
  37. National Osteoporosis Foundation. What Women Need to Know. National Osteoporosis Foundation, Washington, DC, USA, 2013.
  38. Cano A, et al (2017)- Calcium in the Prevention of Postmenopausal Osteoporosis : EMAS Clinical Guide” Maturitas. 2017.doi.org/10.1016/j. 7.10.004.
  39. Martinez-Morillo M, Grados D, Holgado S (2012)- Premenopausal osteoporosis: how to treat? Clin. ; 8(2),93–97.
  40. NIH Osteoporosis and Related Bone Diseases National Resource Center. Osteoporosis: Peak Bone Mass in Women. 2012; NIH, Bethesda, MD, USA.
  41. Cohen A, Fleischer J, Freeby M, McMahon D, Irani D, Shane E (2009)-. Clinical characteristics and medication use among premenopausal women with osteoporosis and low BMD: the experience of an osteoporosis referral center. Womens Health 2009; 18(1), 79–84.
  42. McLendon NA, BrockWoodis C-(2014)- A review of osteoporosis management in young premenopausal women.s health. Women’s Health, 2014; 13 (3);59-77.
  43. Peris P, Monegal A, Martinez MA, Moll C, Pons F, Guanabens N (2007)- Bone mineral density evolution in young premenopausal women with idiopathic osteoporosis. Rheumatol. 2007; 26(6),958–961.
  44. Meade TW, Dyer S, Howarth DJ, Imeson JD, Stirling Y (1990) – Antithrombin III and procoagulant activity: sex differences and effects of the menopause. Br J. Haematol: 74: 77- 81.
  45. Winkler UH (1992) – Menopause, hormone replacement therapy and cardiovascular disease: a review of haemostareological findings .Fibrinolysis:  6 (suppl 3): 5-10.
  46. Godsland FI, Crook D, Stevenson JC, Collins P, Rosano GMC, Lees B, Sidhu M, Poole Wilson PA (1995)- The insulin resistence syndrome in postmenopausal women with cardiological syndrome X.Heart J.:74: 47-52.
  47. Godsland FI, Stevenson JC (1995) – Insulin resistence: syndrome or tendency. Lancet: 346: 100-103.
  48. Anagnostis P, Christou K, Artzouchaltzi A-M, Paschou SA, Potoupnis M, Tsiridis E, Lambrinoudaki I, Goulis DG (2018) Early menopause and premature ovarian failure are associated with increased risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. 54th EASD Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Berlin, Germany, 01-05/10/18; Diabetologia 2018, 61 (Suppl 1):S445.
  49. Grady D, Rubin SM, Petitti DB, Fox CS, Black D, Ettinger B, et al (1992 ) – Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med : 117: 1016-37.
  50. North American Menopause Society (2005)- USA management in menopause. www.menopause.org.
  51. American Cancer Society (2002) – Special Section: Colorectal Cancer and Early Detection. Cancer Facts & Figures.
  52. Lokuge S, Frey BN, Foster JA, Soares CN, Steiner M. (2011)- Depression in women: windows of vulnerability and new insights into the link between estrogen and serotonin. J Clin Psychiatry 2011; 72:e1563–e1569.
  53. Yonkers KA, O’Brien PM, Eriksson E (2008)- Premenstrual syndrome. Lancet ; 371:1200–1210.
  54. Bloch M, Rotenberg N, Koren D, Klein E – (2006) – Risk factors for early postpartum depressive symptoms. Gen Hosp Psychiatry ; 28:3–8.
  55. Arpels JC (1996) – The female brain hypoestrogenic continuum from the premenstrual syndrome to menopause. A hypothesis and review of supporting data. J Reprod Med 1996; 41:633–639.

Metodologie de elaborare și revizie

  1. Asociaţia Medicală de Menopauză din România (AMMR) (2004)- Consensul privind terapia hormonală pentru menopauză al Asociaţiei Medicale de Menopauză din România. Sinaia, 27-29 februarie 2004
  2. Lewiecki EM, Watts NB, McClung MR, et al. (2004) – Official positions of the international society for clinical densitometry. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(8),3651–3655 (The diagnostic criteria for premenopausal osteoporosis are contained in these guidelines. The need for additional fracture risks beyond low Z-scores is also discussed)
  3. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. (2007)- Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007;115:840-845. 
  4. National Osteoporosis Foundation. What Women Need to Know. National Osteoporosis Foundation, Washington, DC, USA (2013).
  5. Hodis HN, Shoupe D, Azen SP, Henderson VW, et al. (2014)- Testing the menopausal hormone therapy timing hypothesis: the Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE). Circulation. 2014;22(4):391–401.
  6. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al-(2015) Treatment of symptoms of the Menopause. An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100;3975 http://www.cancer.gov/bcrisktool/.
  7. Barber RJ, Panay N, Fenton A, and the IMS Writing Group (2016)-. IMS Recommendations on womem’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19 (2): 109-150
  8. Bassuk SS, Manson JE. The timing hypothesis: Do coronary risks of menopausal hormone therapy vary by age or time since menopause onset? Metabolism, 2016; 65(5):794-803.
  9. De Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV, Cerdas Perez S, Rees M, Yang C, et al. Revised global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric. 2016 Aug. 19(4):313-5.
  10. The Nams 2017 – Hormone therapy position statement advisory panel. The 2017 hormone therapy position statement of the north amenrican menopause society. Menopause 2017;24:728.
  11. Haelle T. (2016)- New Menopause Guidelines Update HT Safety Evidence. Medscape Medical News. August 18, 2016. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/867600.
  12. Barber RJ, Panay N, Fenton A, and the IMS Writing Group (2016)-. IMS Recommendations on womem’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19 (2): 109-150
  13. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A, Lee J (Gynecology and Fertility Group) (2017)- Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017, CD004143.
  14. Mikkila TS, Savolainen-Peltonen H et al. New evidence for cardiac benefic of postmenopausal hormone therapy. Climacteric;20(1):5-10.
  15. US preventive services task force. Grossman DC, Curry SJ et al. Hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions in postmenopausal women: Recommendation statement. Jama 2017 Dec 12.318(22):2224-2233.

Evaluare şi diagnostic

  1. Cohen A, Fleischer J, Freeby M, McMahon D, Irani D, Shane E. (2009)- Clinical characteristics and medication use among premenopausal women with osteoporosis and low BMD: the experience of an osteoporosis referral center. Womens Health; 18(1), 79–84.
  2. Compston Juliet  (2005)- Guidelines for the management of osteoporosis: the present and the future Osteoporosis International Journal vol 16, no 10
  3. Vondracek SF, Hansen LB, McDermott MT (2009)- Osteoporosis risk in premenopausal women. Pharmacotherapy; 29(3),305–317.

Conduită

  1. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2015)- UK guideline 23 on Menopause: Diagnosis and Management, published in November 2015.
  2. Hodis HN, Shoupe D, Azen SP, Henderson VW, et al.  (2014)-Testing the menopausal hormone therapy timing hypothesis: the Early versus Late Intervention Trial with Estradiol. Circulation. 2014;22(4):391–401.
  3. Hodis HN, Mack WJ et al. Vascular effects of early vs late postmenopausal treatment with estradiol. NEJMED; 374(13)1221-31.
  4. Mikkola TS, Savolainen-Peltonen H, Venetkoski M et al. New evidence for cardiac benefit of postmenopausal hormone therapy. Climacteric; 20(1):5-10.
  5. Kung AW, Chan TM, Lau CS, Wong RW, Yeung SS (1999)- Osteopenia in young hypogonadal women with systemic lupus erythematosus receiving chronic steroid therapy: a randomized controlled trial comparing calcitriol and hormonal replacement therapy. Rheumatology; 38(12),1239–1244.
  6. Gleason CE, Dowling NM, Wharton W, et al. (2015)- Effects of Hormone Therapy on Cognition and Mood in Recently Postmenopausal Women: Findings from the Randomized, Controlled KEEPS-Cognitive and Affective Study. PLoS Med ; doi: 12:e1001833.
  7. Joffe H, Soares CN, Petrillo LF, et al. (2007)- Treatment of depression and menopause-related symptoms with the serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor duloxetine. J Clin Psychiatry; 68:943.
  8. Worsley R, Davis SR, Gavrilidis E, et al. (2012)- Hormonal therapies for new onset and relapsed depression during perimenopause. Maturitas ; 73:127.
  9. Barnabei VM, Cochrane BB, Aragaki AK, et al. (2005)- Menopausal symptoms and treatment-related effects of estrogen and progestin in the Women’s Health Initiative. Obstet Gynecol ; 105:1063.
  10. Chlebowski RT, Cirillo DJ, Eaton CB, et al (2013)- Estrogen alone and joint symptoms in the Women’s Health Initiative randomized trial. Menopause; 20:600.
  11. The NAMS 2017- Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause; 24:728.
  12. Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G. (2003)- Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet; 362: 428-432. 
  13. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. (2007)- Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007;115:840-845. 
  14. Million Women Study Collaborators (2003)- Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet; 362: 419-427.
  15. Sunday Lorraine, Tran MM, Krause N. Diana, Duckles P. Sue (2006) – Estrogen and progestagens differentially modulate vascular proinflammatory factors. Am J Physiol Endocrinol Metab, 291: 261-7.
  16. Simon JA, Hsia J, Cauley JA, et al. (2001)- Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS). Circulation;103:638-642.
  17. Cicinelli E, Ziegler D, Bulletti C, Matteo Maria Giuseppina, Schonauer LM, Galantino P (2000) – Direct Transport of Progesterone From Vagina to Uterus: Obstetrics & Gynecology; 95: 403-406.
  18. The Writing Group for the PEPI Trial (1995)-Effects of estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA, 273:199- 208.
  19. Fitzpatrick LA, Good A (1999)- Micronized progesterone: Clinical indications and comparison with current treatments. Fertility Sterility,: 72(3): 389–397.
  20. Gaudard AM, Silva de Souza S, Puga ME, Marjoribanks J, da Silva EM, Torlonii MR- Bioidentical hormones for women with vasomotor symptoms. Cochrane Database Syst Rev , 2018, (8):CD010407. doi: 10.1002/14651858.CD010407.pub2.
  21. Labrie F, Archer DF, Koltun W, Vachon A, Young D, Frenette L, Portman D, Montesino M, Côté  I, Parent J, Lavoie L, Beauregard A, Martel C, Vaillancourt LM,  Balser J, Moyneur E, VVA Prasterone Research Group  (2016)-. Efficacy of intravaginal dehydroepiandrosterone (DHEA) on moderate to severe dyspareunia and vaginal dryness, symptoms of vulvovaginal atrophy, and of the genitourinary syndrome of menopause. Menopause. ;23(3):243-256.
  22. Traish MA, Vignozzi L, Simon AJ, Goldstein I, Kim NN (2018)- Role of Androgens in Female Genitourinary Tissue Structure and Function: Implications in the Genitourinary Syndrome of Menopause. Sexual Medicine Reviews. 6(4), 558-571.
  23. The Women’s Health Initiative Steering Committee (2004)- Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA; 291:1701-1712.
  24. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A, Lee J (Gynecology and Fertility Group) (2017)- Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017, CD004143.
  25. Socièté d’Obstètrique et Gynecologie de Canada (SOGC) (1998)- Hormone Replacement Therapy: an update…the benefits of HRT and counseling issues related to breast cancer. SOGC  Clinical Practice Guidelines. Policy statement73.
  26. Roussouw JE, Prentice RL et al (2002) – Risks and benefits of estrogen plus progestins in healthy postmenopausal women: principal results from the WHI randomized controlled trial. JAMA: 288: 321- 333
  27. Martin KA, Manson JE (2008). Approach to the patient with menopausal symptoms. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:4567.
  28. Manson JA,  Aragaki AK, Rossouw EJ, Anderson GL, Prentice LR, laCroix ZA, Chlebowski TR, Howard VB, Thomson AC,  Margolis L K, Lewis EC, Stefanick LM, Jackson DR, Johnson CK, Martin WL, Shumaker AS, Espeland AM, Wactawski- Wende J,  for the WHI   (2017)– Menopausal hormone therapy and long term all- cause and cause-specific mortality.  JAMA.,  318, 927-938.
  29. Van de Weijer PHM, Barentsen P (1998)- Estrogen replacement and vaginal bleeding. Menopause Review,; vol 3: 13-6.
  30. Thomas AM, Hickey M, Fraser IS (2000)- Disturbances  of endometrial bleeding with hormone replacement therapy.   Reprod., 15, suppl 3: 7-17.
  31. Sturdee DW, Barlow D H, Ulrich LG (1994)- Is the timing of withdrawl bleeding a guide to endometrial safety during sequential oestrogen- progestogen replacement therapy?, Lancet, , 344: 979-82.
  32. Whitehead M I, Hillard T C, Crook D (1990)- The role and use of progestogens, Gynecol,75:59-76.
  33. Karlsson B, Granberg S, Wikland M, Ylöstalo P, Torvid K, Marsal K, Valentin L (1995) -Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding- a Nordic multicenter study.J. of Obstetr.&Gyn, , 172, 1488- 94.
  34. Granberg S, Wickland M, Karlsson B (1991)- Endometrial thickness as measured by endovaginal ultrasound for indentifying endometrial abnormality. J. Obst.Gyn., 164; 47-52.
  35. Studd JW, Zakaria FBP (1997)- The management of hormone replacement therapy, bleeding and compliace, Endocrinol., Vol 11, Suppl.2, 5-10.
  36. Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F (1994) – Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuos combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate, for the Menopause Study Group, Obstetrics & Gynecol, , 83, 686-693
  37. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al- (2015) Treatment of symptoms of the Menopause. An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab.; 100;3975.
  38. http://www.cancer.gov/bcrisktool/.
  39. MacLennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. (2004) – Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev.
  40. The North American Menopause Society (2004)- Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms: position statement of The North American Menopause Society. Menopause; 11(1):11-33.
  41. Sanchez KC, Rumbellow S (2018)- Hormone Replacement Therapy for Menopausal Symptoms. US Pharm. 2018;43(9):21-26.
  42. Palacios S, Silverman SL, de Villiers TJ, et al. (2015)- A 7-year randomized, placebo-controlled trial assessing the long-term efficacy and safety of bazedoxifene in postmenopausal women with osteoporosis: effects on bone density and fracture. Menopause;22(8):806-813.
  1. ACOG Practice Bulletin No. 141 (2014)- Management of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. 2014;123(1):202-216.
  2. Evans ML, Pritts E, Vittinghoff E, McClish K, Morgan KS, Jaffe RB. (2005) Management of postmenopausal hot flushes with venlafaxine hydrochloride: a randomized, controlled trial. Obstet Gynecol;105:161-166.
  3. Stearns V, et al. (2003)-  Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: A randomized controlled trial. JAMA, 289(21): 2827–2834.
  4. von Schoultz E, Rutqvist LE (2005) -Menopausal hormone therapy after breast cancer: the Stockholm randomized trial.  J Natl Cancer Inst; 97: 533–535
  5. Kimmick GG, Lovato J, McQuellon R, Robinson E, Muss HB. (2006)- Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of sertraline (Zoloft) for the treatment of hot flashes in women with early stage breast cancer taking tamoxifen. Breast J; 12:114-122. 
  6. Borrelli F, Ernst E (2002)- Cimicifuga racemosa: a systematic review of its clinical efficacy. Eur J Clin Pharmacol:  58: 235–241.
  7. Krebs EE, Ensrud KE, et al. (2004)- Phytoestrogens for Treatment of Menopausal Symptoms: A Systematic Review. Obstet Gynecol  104: 824-836.
  8. Cardozo L, Bachmann G, McClish D, Fonda D, Birgerson L (1998)-  Meta-analysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol; 92:722-727.
  9. Palacios S, Castelo-Branco C, Currie H, et al. (2015)-  Update on management of genitourinary syndrome of menopause: a practical guide. Maturitas 2015;82:307–12.
  10. Shaywitz SE, Shaywitz BA, Pugh KR, et al (1999)-  Effect of estrogen on brain activation patterns in postmenopausal women during working memory tasks. JAMA;281:1197-202.
  11. Rasgon NL, Magnusson C, Johansen A L, et al. (2005) -Endogenous and exogenous hormone exposure and risk of cognitive impairment in Swedish twins: a preliminary study. Psychoneuroendocrinology; 30: 558-67.
  12. Herrigton DM, Fong J, Sempos CT (1998) – Comparison of the Estrogen/Progestin replacement Study (HERS) cohort with coronary disease from the National Health and Nutrition Examination Survey ( NHANES III). Amer. Heart J:136 : 115-124.
  13. Barber B, Daley S, O’Brien J. (2005) Dementia.  In Menopause, postmenopause and ageing. Eds Keith L, Rees M, Mander T. p20-34.
  14. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, et al.  (2002)- Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women: the Cache County Study. JAMA. ; 288(17):2123-9.
  15. Henderson VW. Cognition and cognitive aging. Climacteric. Suppl 2:88-91.
  16. Maki PM (2012)-  Minireview: effects of different HT formulations on cognition. Endocrinology; 153, 3564–3570
  17. Maki PM (2015)-  Verbal memory and menopause. Maturitas. 2015;82(3):288-290.
  18. Shumaker SA, Legault C et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the women’s health initiative memory study: a randomized controlled trial. JAMA 289(20):2651-62.
  19. Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA,et al (2004)- Women’s Health Initiative Memory Study. Conjugated equine estrogens and global cognitive function in postmenopausal women: Women’s Health Initiative Memory Study. JAMA; 291: 2959-68.
  20. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, Tiihonen J, Hartikanen S (2018) – Systemic Estrogen Use and Discontinuation After Alzheimer’s Disease Diagnosis in Finland 2005–2012: A Nationwide Exposure-Matched Cohort Study. Drugs Aging. 2018;35 (11):985-997.
  21. Swegle JM, Kelly MW. (2004) – Tibolone: a unique version of hormone replacement therapy. Ann Pharmacother; 38: 874-81.
  22. Bagger YZ, Tankó LB, Alexandersen P, Hansen HB, Møllgaard A, Ravn P, Qvist P, Kanis JA, Christiansen C (2004). Two to three years of hormone replacement treatment in healthy women have long-term preventive effects on bone mass and osteoporotic fractures: the PERF study. Bone; 34: 728-35.
  23. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al.  (1999)- Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA; 282:637-645
  24. Barrett-Connor E, Cauley JA, Kulkarni PM, Sashegyi A, Cox DA, Geiger MJ. (2004) -Risk-benefit profile for raloxifene: 4-year data from the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) randomized trial. J Bone Miner Res;19:1270-1275. 
  25. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al.  (1997)- Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med; 337:1641-1647. 
  26. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. (2006)- Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med; 355:125-137.
  27. Barrett-Connor E, Grady D, Sashegyi A, Anderson PW, Cox DA, Hoszowski K, Rautaharju P, Harper KD; MORE Investigators (2002)-  Raloxifene and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women: four-year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial. JAMA; 287: 847–857.
  28. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. (2006)- Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial. JAMA; 295: E1-15.
  29. Barclay Laurie (2006)- Updated Position Statement for Calcium Intake in Postmenopausal Women. Menopause; 13: 859-862.
  30. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, et al for Nurses’ Health Study (1997) – Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med: 336 (25): 1769-75.
  31. Herrigton DM, Fong J, Sempos CT (1998) – Comparison of the Estrogen/Progestin replacement Study (HERS) cohort with coronary disease from the National Health and Nutrition Examination Survey ( NHANES III). Amer. Heart J:136 : 115-124.
  32. Hulley S, Grady D, Bush T,  Furberg C,  Herrington D,  Riggs B; Vittinghoff E for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group- Randomized Trial of Estrogen Plus Progestin for Secondary Prevention of Coronary Heart Disease in Postmenopausal Women. (1998)  Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.JAMA, Vol. 280 No. 7, 605-613. 
  33. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, et al, for the HERS Research Group (2002)- Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Follow-up (HERS II). JAMA; 288:58-66.
  34. Clarke SC, Kelleher J, Lloyd-Jones H, et al (2002) – A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischaemic heart disease: the Papworth HRT atherosclerosis study. BJO;109:1056-1062.
  35. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al (2001)-  Estrogen in the prevention of atherosclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med, 2001;135: 939-953.
  36. Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, Lobo RA, et al  for  Women’s Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial Research Group (2003)- Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med.; 349 (6): 535-45.
  37. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ (2006)- Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause  and age at hormone initiation. J Women’s Health ; 15:35-44.
  38. Adams MR, Kaplan JR, Manuck SB, Koritinik DR, Parks JS, Wolfe MS, Clarkson TB (1990)- Inhibition of coronary artery atherosclerosis by 17-ß estradiol in ovariectomized monkeys. Lack of an effect of added progesterone. Arteriosclerosis. 10: 1051–1057.
  39. Adams RM, Register C T, Golden L Deborah, Wagner D Janice, Williams J. K (1997)-  Medroxyprogesterone Acetate Antagonizes Inhibitory Effects of Conjugated Equine Estrogens on Coronary Artery Atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular  Biology. 17: 217-221.
  40. Phillips LS, Langer DR-  Emory and UCSD Researchers Offer New Unifying Hypothesis to Guide Postmenopausal Hormone Therapy. Fertility and Sterility, May, 2005.
  41. Gervat M-O, Stevenson CJ (2017)- Establishing the risk related to hormone replacement therapy and cardiovascular disease in women. Clinical Pharmacist,  9 (1) online. DOI: 10.1211/CP.2017.20202066.
  42. Stevenson J (2005)- Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. The Obstetrician & Gynecologist,  7 (1), 1-4.
  43. de Vries CS, Bromley S.E, Farmer RDT (2006)-  Myocardial infarction risk and hormone replacement therapy. Differences between produces. Maturitas,   53, 3,  343-351.
  44. Cushman M, Legault C, Barrett-Connor E, et al.  (1999)- Effect of postmenopausal hormones on inflammation-sensitive proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Study. Circulation. 1999; 100: 717–722.
  45. Langer RD, Pradhan AD, Lewis CE, Manson JE, Rossouw JE, Hendrix SL, LaCroix AZ, Ridker PM (2005)- Baseline associations between postmenopausal hormone therapy and inflammatory, haemostatic, and lipid biomarkers of coronary heart disease. The Women’s Health Initiative Observational Study. Thromb Haemost.; 93(6):1108-16.
  46. Oger E, Alhenc- Gelas M, Plu- Bureau G, Mennen L, Cambillau M, Guize L, Pujol Y, Scarabin PY (2001)- Association of circulating cellular adhesion molecules with menopausal status and hormone replacement therapy. Time-dependent change in transdermal, but not oral estrogen users. Thromb Res; 101 (2): 35-43.
  47. Lacut K, Oger E, Abalain JH, et al; SARAH Investigators (2004)-  Effects of oral and transdermal 17 beta-estradiol combined with progesterone on homocysteine metabolism in postmenopausal women: a randomised placebo-controlled trial. Atherosclerosis; 174 (1):173-80.
  48. Modena MG, Sismondi P, Mueck AO, Kutten F, Lignieres B, Verhaeghe J, Foidart JM, Caufriez A, Genazzani AR, The  TREAT (2005) – New evidence regarding hormone replacement therapies is urgently required transdermal postmenopausal hormone therapy differs from oral hormone therapy in risks and benefits.  Maturitas 52-55.
  49. Oger E, Alhenc- Gelas M, Lacut K, Scarabin PY, Mottier D, et al SARAH Investigators (2003)- Differential effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on sensitivity to activated protein C among postmenopausal women: a randomized trial. Atheroscl. Thromb  Vasc Biol; 23(9):1671-6.
  50. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ, Berra K, Chandra-Strobos N, Fabunmi RP, Grady D, Haan CK, Hayes SN, Judelson DR, Keenan NL, McBride P, Oparil S, Ouyang P, Oz MC, Mendelsohn ME, Pasternak RC, Pinn VW, Robertson RM, Schenck-Gustafsson K, Sila CA, Smith SC Jr, Sopko G, Taylor AL, Walsh BW, Wenger NK, Williams CL (2004). Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women. Circulation; 109: 672–693.
  51. Hoibraaten E, Abdelnoor M, Sandset PM (1999) – Hormone replacement therapy with estradiol and risk of venous thromboembolism: a population-based case-control study. Thromb Haemost: 82 (4): 1218-21.
  52. Sesso HD, Paffenbarger RS, Ha T, et al. (1999)- Physical activity and cardiovascular disease risk in middle-aged and older women. Am J Epidemiol;150: 408–16.
  53. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. (2002)- Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet;360: 1623–30.
  54. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI (2001)- A clinical trial of estrogen replacement therapy after ischemic stroke. New Engl. J. Med: 345: 1243-49.
  55. Curb J. D, Prentice LR, Bray P, Langer DR, Van Horn Linda,  Barnabei M.Vanessa, et al (2006) – Venous Thrombosis and Conjugated Equine Estrogen in Women Without a Uterus. Arch Intern Med;166: 772-780.
  56. Smith NL, Heckbert SR, Lemaitre RN, Reiner AP, Lumley T, Weiss NS, Larson FB, Rosendaal FR, Psaty BM (2004)- Esterified estrogens and conjugated equine estrogens and the risk of venous thrombosis JAMA; 292 (13): 1581-7.
  57. Straczek C, Oger E, Yon de Jonage- Canonico MB, Plu- Bureau G, Scarabin PY et al, Estrogen and THromboEmbolism Risk (ESTHER) Study Group (2005)- Prothrombotic mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration. Circulation; 112 (22): 3495-500.
  58. Oger E, Alhenc- Gelas M, Lacut K, Scarabin PY, Mottier D, et al SARAH Investigators (2003)- Differential effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on sensitivity to activated protein C among postmenopausal women: a randomized trial. Atheroscl. Thromb  Vasc Biol; 23(9):1671-6.
  59. Douketis J (2005) – Hormone replacement therapy and risk for venous thromboembolism: what’s new and how do these findings influence clinical practice? Curr Opin Hematol ; 12 (5): 395- 400.
  60. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petiti D (1995)- HRT  and endometrial cancer risk, a meta- analysis.  Obst.- Gynecol.,1995, 85, 304-313.
  61. Adami H-O, Persson I, Hoover R, Schairer Catharine, Bergkvist L (1989)- Risk of cancer in women receiving hormone replacement therapy. Int.J. Cancer,;44: 833-839.
  62. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Magnusson C, Bergstrom R, Lindgren A, Correia N, Persson I (1999)- Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Int: 91 (13): 1131-7.
  63. Hill A. Deirdre, Weiss NS, Beresford SA, Voigt LF, Daling JR, Stanford JL, Self S, National Cancer Institute (2000)-  Continuous Combined HRT May Decrease Endometrial Cancer Risk . American Journal Obstetrics and Gynecology; 183: 1456-1461.
  64. Wells M Sturdee W DBarlow  HDUlrich G Lian ,  O’Brien Karen ,  Campbell J MVessey P M,  Bragg JA for the UK Continuous Combined Hormone Replacement Therapy Study Investigators  (2002)-    Effect on endometrium of long term treatment with continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy: follow up study BMJ ; 325: 239.
  65. Ettinger B, Li DK, Klein R (1998)- Unexpected vaginal bleeding and associated gynaecologic care in postmenopausal women using hormone replacement therapy; comparison of cyclic versus continuos combined schedules. Fertil- Steril, , 69(5), 865-9.
  66. Ylikorkala O, Wahlstrom T, Caubel P, Lane R  (2002) –  Intermittent progestin administration as part of hormone replacement therapy: long-term comparison between estradiol 1 mg combined with intermittent norgestimate and estradiol 2 mg combined with constant norethisterone acetate. Acta Obstet Gynecol Scand.; 81 (7):654-60.
  67. Rodriguez Carmen, Calle EE, Coates RJ, Miracle-McMahill HL, Thun MJ, Heath CW Jr (1995) Estrogen replacement therapy and fatal ovarian cancer. Am J Epidemiol 1; 141 (9): 828-35.
  68. Garg PP, Kerlikowske K, Subak L, Grady D (1998) – Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a meta-analysis. Obstet Gynecol ; 92 (3): 472-9.
  69. La Vecchia C, Brinton LA, McTiernan A (2002)- Cancer risk in menopausal women. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol; 16:293-307.
  70. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, et al; Women’s Health Initiative Investigators. (2003)- Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA  290: 1739-48.
  71. Collaborative Group on Hormone Factors in Breast Cancer (1997)- Breast cancer and HRT. Lancet: 350; 1047-59.
  72. Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M, et al. (2010)- Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA. 2010 Oct 20. 304(15):1684-92.
  73. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. (2003)- Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA ; 289:3243-3253.
  74. Stevenson J (2005)- Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. The Obstetrician & Gynecologist,  7 (1), 1-4.
  75. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, et al. (2006)- Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA; 295:1647-57.
  76. Fernandez E , Franceschi Silvia, La Vecchia C (2000) Colorectal cancer and hormone replacement therapy. A review of epidemiologic studies. J Br Meno Soc: 6:1:  8-14.
  77. Grodstein F, Newcomb PA, et al. (1999)- Postmenopausal hormone therapy and the risk of colorectal cancer: A review and meta-analysis. Am J Med. 106: 574-582.

10.ANEXE

Anexa 1. Lista participanților la Reuniunea de Consens de la București, 29 – 30 martie 2019

Anexa 2. Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor

Anexa 3. THM în menopauză

  • Lista participanţilor la Reuniunea de Consens de la Bucureşti, 29 – 30 Martie 2019

Prof. Dr. Radu Vlădăreanu, București

Prof. Dr. Daniel Mureșan, Cluj-Napoca

Prof. Dr. Nicolae Suciu, Bucureşti

Prof. Dr. Gabriel Bănceanu, Bucureşti

Prof. Dr. Elvira Bratilă, București

Prof. Dr. Ștefan Buțureanu, Iaşi

Prof. Dr. Crîngu Ionescu, București

Prof. Dr. Claudiu Mărginean, Târgu Mureș

Prof. Dr. Claudia Mehedințu, Bucureşti

Prof. Dr. Dan Mihu, Cluj-Napoca

Prof. Dr. Marius Moga, Brașov

Prof. Dr. Mircea Onofriescu, Iași

Prof. Dr. Gheorghe Peltecu, București

Prof. Dr. Lucian Pușcașiu, Târgu-Mureş

Prof. Dr. Liana Pleș, București

Prof. Dr. Manuela Russu, Bucureşti

Prof. Dr. Demetra Socolov, Iași

Prof. Dr. Răzvan Socolov, Iași

Prof. Dr. Florin Stamatian, Cluj-Napoca

Prof. Dr. Anca Stănescu, Bucureşti

Prof. Dr. Vlad Tica, Constanţa

Conf. Dr. Costin Berceanu, Craiova

Conf. Dr. Elena Bernad, Timișoara

Conf. Dr. Iuliana Ceaușu, Bucureşti

Conf. Dr. Radu Chicea, Sibiu

Conf. Dr. Alexandru Filipescu, București

Conf. Dr. Gheorghe Furău, Arad

Conf. Dr. Dominic Iliescu, Craiova

Conf. Dr. Laurentiu Pirtea, Timișoara

Conf. Dr. Ștefania Tudorache, Craiova

ȘL Dr. Șerban Nastasia, Bucureşti

Dr. Marius Calomfirescu, București

Asist. Univ. Dr. Mihaela Boț, București

Dr. Alina Marin, București

Anexa 2.Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor

Tabel 1. Clasificarea tăriei aplicate gradelor de recomandare

Standard

Standardele sunt norme care trebuie aplicate rigid şi trebuie urmate în cvasitotalitatea cazurilor, excepţiile fiind rare şi greu de justificat.

Recomandare

Recomandările prezintă un grad scăzut de flexibilitate, nu au forţa Standardelor, iar atunci când nu sunt aplicate, acest lucru trebuie justificat raţional, logic şi documentat.

Opţiune

Opţiunile sunt neutre din punct de vedere a alegerii unei conduite, indicând faptul că mai multe tipuri de intervenţii sunt posibile şi că diferiţi medici pot lua decizii diferite.  Ele pot contribui la procesul de instruire şi nu necesită justificare.

Tabel 2. Clasificarea puterii ştiinţifice gradelor de recomandare

Grad A

Necesită cel puţin un studiu randomizat şi controlat ca parte a unei liste de studii de calitate publicate pe tema acestei recomandări (nivele de dovezi Ia sau Ib).

Grad B

Necesită existenţa unor studii clinice bine controlate, dar nu randomizate, publicate pe tema acestei recomandări (nivele de dovezi IIa, IIb sau III).

Grad C

Necesită dovezi obţinute din rapoarte sau opinii ale unor comitete de experţi sau din experienţa clinică a unor experţi recunoscuţi ca autoritate în domeniu (nivele de dovezi IV). 

Indică lipsa unor studii clinice de bună calitate aplicabile direct acestei recomandări.

Grad E

Recomandări de bună practică bazate pe experienţa clinică a grupului tehnic de elaborare a acestui ghid.

Tabel 3. Clasificarea nivelelor de dovezi

Nivel Ia

Dovezi obţinute din meta-analiza unor studii randomizate şi controlate

Nivel Ib

Dovezi obţinute din cel puţin un studiu randomizat şi controlat, bine conceput

Nivel IIa

Dovezi obţinute din cel puţin un un studiu clinic controlat, fără randomizare, bine concepute

Nivel IIb

Dovezi obţinute din cel puţin un studiu quasi-experimental bine conceput, preferabil de la mai multe centre sau echipe de cercetare

Nivel III

Dovezi obţinute de la studii descriptive, bine concepute

Nivel IV

Dovezi obţinunte de la comitete de experţi sau experienţă clinică a unor experţi recunoscuţi ca autoritate în domeniu

Anexa 3.THM în menopauză

1. Alegerea terapiei la menopauză

 

Medicul trebuie să aleagă din mai multe variante terapeutice ]n raport cu particularităţile pacientei: istoric, evaluare şi diagnostic, riscurile şi beneficiile terapiei propuse, răspunsul la tratament.

Terapie hormonală de substituţie

A. Estrogeni naturali în preparate cu substanţă unică:

·   oral

·   transdermic – gel, plasture, matrice

·   implant subcutan

·   vaginal: estriol, estradiol

B. Progestativ/Progesteron

·   oral

·   vaginal

·   Sistem intrauterin cu progestativ/progesteron

C. Medicul trebuie să recomande femeilor în menopauză cu uter intact terapie combinată estroprogesteronică/estroprogestativă pentru substituţie hormonală în raport cu perioada amenoree.

 

2. Alegerea între terapia secvenţială sau continuu – combinată în cadrul terapiei estroprogestative/estro-progestreronice

 

Medicul trebuie să aleagă pentru femeile cu uter intact cu amenoree de 1 an până la 2 ani:

I. Preparate pentru administrare secvenţială:

·         estrogeni de administrare orală 21-28 zile + progestativ 10-14 zile

·         estrogeni de administrare orală 21-8 zile + progesteron micronizat/retroprogesteron 10-14 zile administrat oral

·         estrogeni de administrare orală 21-28 zile + progesteron micronizat vaginal 10-14 zile

·         estrogeni de administrare transdermică 21-28 zile + progestativ 10-14 zile

·         estrogeni de administrare transdermică 21-28 zile + progesteron micronizat/retroprogesteron 10-14 zile administrat oral

·         estrogeni de administrare transdermică 21-28 zile + progesteron micronizat vaginal 10-14 zile

 

Medicul trebuie să aleagă pentru femeile cu uter intact cu amenoree de peste 2 ani:

II. Preparate pentru administrare continuu – combinată:

·         estrogeni naturali de administrare orală + progestativ/zilnic x 28 zile

·         estrogeni naturali de administrare orală + progesteron micronizat/retroprogesteron administrat oral/zilnic x 28 zile

·         estrogeni naturali de administrare orală + progesteron micronizat vaginal/zilnic x 28 zile

·         estrogeni naturali de administrare transdermică + progestativ/zilnic x 28 zile

·         estrogeni naturali de administrare transdermică 28 zile + progesteron micronizat/retroprogesteron zilnic x 28 zile

 

Medicul trebuie să recomande femeilor la menopauză histerectomizate, terapie numai cu estrogeni.

Estrogeni naturali în preparate cu substanţă unică:

·         oral

·         transdermic – gel, plasture, matrice

·         implant subcutan

Medicul trebuie să trateze femeile la menopauză cu acuze urogenitale, prin terapie estrogenică locală nebalansată cu progesteron/progestative:

·   vaginal: estriol, estradiol

 

Medicul trebuie să asocieze la femeia la menopauză cu uter intact, progestativ/progesteron minim 10 zile în condiţiile administrării unui derivat de testosteron administrat transdermic sau injectabil, când se indică pentru ameliorarea libidoului.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *