Ghidul de diagnostic şi atitudine terapeutică a sclerozei laterale amiotrofice

Ghiduri

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1223/2010 

 

O analiză bazată pe dovezi, cu indicaţii de bună practică medicală.

Deşi este una dintre cele mai devastatoare boli, exista puţine modalităţi de diagnosticare şi tratament al pacienţilor cu scleroză laterală amiotrofică (SLA). În ciuda faptului că nu există o terapie specifică, diagnosticul corect şi timpuriu precum şi iniţierea tratamentului specific, simptomatic poate avea o influenţă majoră asupra calităţii vieţii pacientului şi poate creşte supravieţuirea.

Acest document propune o abordare clinică optimă a SLA, ultimele cercetări în acest domeniu fiind făcute în primavara anului 2005. Recomandările unanime sunt făcute în acord cu îndrumările regulamentare ale EFNS. Acolo unde nu există evidenţe concrete dar există un consens clar, am hotărât ca acestea să reprezinte indicaţii de practică clinică corectă. Pacienţii suspectaţi de SLA trebuie examinaţi cât de curând posibil de un neurolog cu experienţă. Boala trebuie diagnosticată precoce şi anumite investigaţii trebuie efectuate cu prioritate. Pacientul trebuie informat despre diagnostic de către un consultant care cunoaşte bine atât pacientul cât şi boala. După diagnosticare pacientul şi persoanele înrudite acestuia trebuie să primească sprijin din partea unei echipe multidisciplinare de îngrijire. Medicaţia cu riluzol trebuie iniţiată precoce. Gastrostoma endoscopică percutană trebuie efectuată timpuriu şi este asociată cu îmbunătăţirea nutriţiei.  Acesta operaţiune este însă primejdioasă la pacienţii cu capacitate vitală sub 50%. Ventilaţia non-invazivă cu presiune pozitivă îmbunătăteşte supravieţuirea şi calitatea vieţii dar este puţin folosită. Pe tot parcursul bolii, toate eforturile trebuie făcute pentru a menţine autonomia pacientului. Anticiparea indicaţiilor pentru îngrijirea paliativă în ultimul stadiu al bolii este importantă şi trebuie discutată amplu, din timp, cu pacientul şi persoanele înrudite respectând fondul social şi cultural al pacientului.

 

Introducere

Screloza laterală amiotrofică ( SLA), deasemenea cunoscută ca boala neuronului motor este un sindrom fatal caracterizat de instalarea simptomelor şi semnelor de degenerare a neuronilor motori centrali (NMC) şi periferici (NMP), ce conduce la scăderea progresivă a forţei musculare la nivelul musculaturii  bulbare, a membrelor , toracale şi abdominale .

Alte funcţii cerebrale incuzând oculomotricitatea şi funcţiile sfincteriene sunt cruţate deşi acestea pot fi alterate în unele cazuri. Deteriorarea cognitivă apare în 20-50% din cazuri şi 3-5% din pacienţi dezvoltă demenţă  de obicei de tip fronto-temporal (Abrahams et al., 1996). Decesul datorat insuficienţei respiratorii survine în medie la 2-4 ani de la debut , doar o mică parte din pacienţi pot supravieţui pentru o decadă sau mai mult (Forcegren  et al., 1983). Vârsta medie de debut este de 47-52 de ani în cazurile familiale (SLAF) şi 58-63 ani în cazurile sporadice (SLAS) (Haverkamp et al., 1995). Riscul de a dezvolta SLA este de aproximativ 1:1000 (aproape jumătate din riscul de dezvolta scleroză multiplă),  sexul masculin, vârsta înaintată şi predispoziţia ereditară fiind principalii factori de risc (Bobowik and Brody, 1973). În dignosticarea şi supravegherea pacienţilor cu SLA este important de luat în considerare că SLA este un sindrom heterogen care se suprapune cu o serie de alte boli (fig. 1; Ince et al ., 1998; Brugman et al., 2005). Această analiză sistematică analizează dovezile privind diagnosticul  şi supravegherea clinică a pacienţilor cu SLA. Scopul a fost să stabilească ghiduri bazate pe dovezi , centrate pe pacient şi persoana care îl îngrijeşte,  având ca ţintă secundară identificarea domeniilor unde este necesară cercetare suplimentară .

 

Fig.1 Ilustrarea schematică a relaţiei între SLA şi alte sindroame de neuron motor  şi neuropatii motorii. În partea stângă sunt reprezentate sindroamele ce presupun afectarea neuronului motor periferic (NMP)  şi /sau axonii motori periferici. În partea dreaptă sunt reprezentate sindroamele de neuron motor central, ce implică afectarea tractului corticospinal/corticobulbar. Sunt reprezentate mutaţiile genelor implicate în aceste sindroame. În prezent există 44 de gene implicate în apariţia sindroamelor de neuron motor şi a neuropatiilor. CMT= Charcot-Marie-Tooth, HMN= neuropatii motorii ereditare distale, PMA= atrofie spinală progresivă, ALS=SLA, PLS= sindrom de scleroză laterală primitivă, HSP= paraplegie spastică ereditară

 

Metode

Doi cercetători au selectat datele bibliografice potenţial relevante, independent. Au fost analizate: the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library până în prezent); MEDLINE-OVID (Ianuarie 1966 până în prezent); MEDLINE-ProQuest; MEDLINE-EIFL; EMBASE-OVID (Ianuarie 1990 până în prezent); Science Citation Index (ISI); The National Research Register; Oxford Centre for Evidenced-based Medicine; American Speech  Language  Hearing Association (ASHA); the World Federation of Neurology ALS Page of reviews of published research; the Oxford Textbook of Palliative Medicine, and the UK Department of Health National Research Register (http://www.update-software.com/National/). Deasemenea au fost studiate bazele de date neurologice naţionale (http://www.alsa.org şi http://www.alsod.org) şi colecţiile personale de recomandări precum şi registrul articolelor de referinta. Nu au existat constrângeri în ceea ce priveste limba sau statusul publicaţiilor. Orice neînţelegere, la orice nivel al analizelor, a fost rezolvată prin discuţii.

 

Rezultate

Au existat zece obiective în ceea ce priveşte managementul SLA. În continuare va fi prezentată o versiune prescurtată a raportului. Întregul raport cu toate tabelele şi recomandările este disponibil numai la http://www.efns.org că tabele S1-S7. Ghidurile au fost redactate în conformitate cu criteriile EFNS (Brainin et al., 2004) iar nivelul de evidenţă şi de recomandare este în concordanţă cu acestea. Acolo unde nu au existat dovezi suficiente dar s-a ajuns la un consens,  recomandarile au fost considerate indicaţii de practică clinică corectă.

 

  1. Diagnosticul SLA/BNM

Diagnosticarea SLA în cazul în care pacientul prezintă o simptomatologie clară şi pe o perioadă îndelungată de timp nu este o problemă, însă diagnosticul precoce al bolii în cazul în care pacientul prezintă doar semne neurologice focale la nivelul a una sau două regiuni (la nivel bulbar, membre superioare, trunchi, membre inferioare) poate fi dificil şi depinde de prezenţa altor tulburări precum şi de o serie de investigaţii (Wilbourn, 1998; Meininger, 1999). Intervalul de timp mediu de la debutul simptomatologiei şi până la diagnosticul SLA este de 13-18 luni (Chio, 1999). Întârzierea diagnosticării poate fi o consecinţă a faptului că simptomele timpurii sunt de obicei intermitente, nespecifice şi pot fi negate sau uneori neobservate de către pacient. Trei studii au aratat că cele mai multe întârzieri în diagnosticarea SLA apar defapt, după ce pacientul a fost consultat de un neurolog (Chio, 1999). Există patru motive convingatoare pentru a diagnostica boala cât mai curând posibil:

   Din motive psihologice, deoarece pe măsură ce progresează simptomatologia motorize, aceasta determină anxietate şi discomfort alterând viaţa socială şi profesională a pacientului; din motive etnice, pacientul îşi poate plănui mai bine restul vieţii; din motive economice, deoarece pacienţii pornesc într-un tur prin sistemul sanitar fiind supuşi unei serii de investigaţii inutile (costisitoare); din motive neurologice având în vedere că este necesară iniţierea tratamentului de neuroprotecţie înainte de apariţia disfuncţiei şi pierderii neuronale. Deşi nu există evidenţe solide în ceea ce priveşte cinetica pierderii neuronale în SLA, este rezonabil să admitem faptul că iniţierea precoce a tratamentului determină un efect mai bun de neuroprotecţie (Bromberg, 1999). Studiile experimentale pe modele animale şi umane cu mutaţia genei SOD1 indică faptul că pierderea neuronilor motori este precedată de o perioadă de disfuncţie celulară (Aggarwal si Nicholson, 2002). Atât pe modelele experimentale animale cât şi umane, efectul  riluzolului pe creşterea supravieţuirii este cu atât mai mare, cu cât tratamentul este iniţiat mai precoce. Deasemenea, administrarea precoce a medicaţiei poate avea şi un profund efect psihologic asupra pacientului şi aparţinătorilor.

Obiectivul acestui ghid este ca diagnosticul să fie corect şi să fie făcut cât mai curând posibil. Deoarece nici o investigaţie nu este specifică, diagnosticul trebuie să fie făcut pe baza simptomatologiei, a unui examen clinic amănunţit, studiilor electrodiagnostice, neuroimagisticii şi analizelor de laborator (tabelele 1 si 2, Lima et al., 2003). Trebuie făcut cu grijă un diagnostic diferenţial cu boli care pot mima SLA (Tabel S1; Evangelista et al., 1996; Traynor  et al., 2000). În practica clinic, 2-8% din cazurile aparente de SLA au un alt diagnostic, boală care poate fi tratată în jumătate din cazuri (Belsh şi Schiffman, 1990; Davenport et al., 1996; Taynor et al., 2000). Evoluţia simptomelor atipice sau o evoluţie nefavorabilă a pacientului sunt cele mai importante “steguleţe roşii”, acestea sugerând  că diagnosticul poate fi eronat (Traynor et al., 2000). Criteriile revizuite El Escorial sunt criterii de diagnostic folosite în cercetare, în studiile clinice (Tabelul 3, adaptat după Brooks et al., 2000).

Aceste criterii sunt prea restrictive pentru a fi utilizate in practica clinică şi sunt necorespunzătoare în cazul în care obiectivul este un diagnostic precoce (Ross et al., 1998). În practica clinică nu este recomandat ca diagnosticul de SLA să fie comunicat pacientului ca fiind precis, probabil sau posibil. Clinicianul trebuie să decidă dacă un pacient are sau nu SLA chiar şi în absenţa unor semne clare de NMC şi NMP (Leigh et al., 2003).

 

Indicatii de practică clinică corectă

1.Diagnosticarea trebuie făcută cât mai precoce. Pacienţii la care se suspectează SLA trebuie consultaţi cu prioritate de un neurolog cu experienţă.

  1. Toate cazurile noi în care se suspectează diagnosticul de SLA trebuie fie investigaţi prin examene clinice şi paraclinice detaliate (Tabelele 1 si 2)
  2. În unele cazuri pot fi necesare investigaţii suplimentare (Tabelul 2)
  3. Repetarea investigaţiilor poate fi necesară în cazul în care seria de teste iniţiale nu pune diagnosticul.
  4. Este recomandată revizuirea diagnosticului în cazul în care nu există dovada progresiei bolii sau pacientul dezvoltă simptome atipice.
  5.  

Tabel 1 Criterii de diagnostic în SLA

Diagnosticul SLA necesită prezenţa (criterii pozitive)

    Semnelor de NMP ( inclusiv caracteristicile EMG la nivelul musculaturii neafectate)

    Semnelor de NMC

    Progresia simptomelor şi semnelor

Diagnosticul SLA necesită absenţa: (diagnostic prin excludere)

    Semnelor senzitive

    Tulburărilor sfincteriene

    Tulburărilor vizuale

    Disfuncţiei autonome

    Disfuncţiei ganglionilor bazali

    Demenţei de tip Alzheimer

    Sindroamelor ce ‘mimeaza’ SLA

Diagnosticul SLA este sprijinit de:

    Fasciculaţii într-una sau mai multe regiuni

    Modificări neurogene la EMG

    Viteze de conducere nervoasă senzitive şi motorii normale

    Absenţa blocului de conducere

 

Tabel 2.Diagnosticul SLA/BNM: investigaţii recomandate

Teste paraclinice

Testul

Clasa de evidenţă

Teste obligatorii recomandate

Teste suplimentare recomandate în cazuri selectate

Sânge

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LCR

 

 

 

 

 

 

Urina

 

 

 

 

Neurofiziologie

 

 

Radiologie

 

 

Biopsie

Viteza de sedimentare a hematiilor

Proteina C reactivă (PCR)

ASAT,ALAT,LDH

TSH, FT3, FT4

Vitamina B12 şi folat

Electroforeză proteinelor serice

Imunelecroforeză serică

Creatin-kinaza (CK)

Creatinină

Electroliţi (Na, K, Cl,Ca,PO4)

Glicemie

Angiotensin convertaza

Lactat

Hexoaminidaza A si B

Anticorpi anti-gangliozid GM-1

Anticorpi anti-Hu, anti-MAG

FR, ANA, anti-ADN

Anti-AChR, anti-MUSK

Serologie (Borrelia, virusi inclusiv HIV

Analiza ADN (pentru detalii vezi fig.

1)

Celularitate

Citologie

Proteinorahie

Glicorahie, lactat

Electroforeza proteinelor inclusiv Index IgG

Serologie (Borellia, virusi)

Anticorpi gangliozidici

Cadmiu

Plumb (secretie pe 24 ore)

Mercur

Mangan

Imunelectroforeză urinară

EMG

Viteze de conducere nervoasă

Potenţiale evocate motorii

RMN,CT (cerebral, cervical, toracic, lombar)

Radiografie cord-pulmon

Mamografie

Musculară

De nerv

Maduva osoasă

Ganglioni limfatici

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

 

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

III

III

IV

IV

IV

IV

III

IV

IV

IV

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

 

X

X

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

X

X

X

X

 

X

X

X

X

X

 

X

X

X

X

X

X

X

X

 

X

 

 

X

X

X

X

X

 

 

 

 

     Tabelul 3 Criteriile El Escorial revizuite, pentru diagnosticul SLA

SLA clinic definită

Semne şi simptome de NMP şi NMC în trei regiuni.

 

SLA clinic definită-sprijinită pe date paraclinice

Semne şi simptome de NMP şi NMC într-o regiune şi prezenţa unei mutaţii genetice

 

SLA probabilă clinic

Semne şi simptome de NMP şi NMC în două regiuni, cu unele semne de NMC rostral de cele de NMP

 

SLA probabilă clinic- sprijinită pe date paraclinice

Semne de NMC în una sau mai multe regiuni şi semnele de NMP definite prin EMG în cel puţin 2 regiuni

 

SLA posibilă clinic

Semne şi simptome de NMP şi NMC într-o regiune,sau

Semne de NMC în cel puţin două regiuni, sau

Semne şi simptome de NMP şi NMC în două regiuni, fără semne de NMC rostral de cele de NMP

 

  1. Comunicarea diagnosticului.

Comunicarea diagnosticului atât pacientului cât şi familiei este o sarcină destul de grea pentru clinician şi dacă nu este îndeplinită adecvat poate avea efecte devastatoare  asupra pacientului cât şi a relaţiei medic-pacient (Lind et al.,1996). Studiul altor boli fatale (Damian si Tattersall, 1991; Doyle, 1996; Davies si Hopkins, 1997) a demonstrat avantajele utilizării unor tehnici speciale (Tabelul 4). Sondajele efectuate în cazul pacienţilor cu SLA şi a însoţitorilor acestora au demonstrat că modul în care este comunicat diagnosticul este mai puţin decât satisfăcător în jumătate din cazuri (Borasio et al., 1998., McCluskey et al,. 2004). O performanţă mai bună în acest caz este atribuită unei comunicări eficiente precum şi unui timp mai îndelungat petrecut de către medic cu pacientul şi este corelată cu o satisfacţie crescută a pacientului/insoţitorului (McCluskey et al,. 2004). Un sondaj efectuat în centrele medicale de SLA a aratat că medicii din 44% din centre petrec de obicei 30 de minute sau chiar mai puţin pentru a discuta diagnosticul (Borasio et al., 2001a). O expunere insensibilă a diagnosticului  poate afecta adaptarea psihologică a pacientului.(Ackerman si Oliver, 1997)

 

Indicaţii de practică clinică  corectă

  1. Diagnosticul trebuie comunicat de către un consilier care cunoaşte bine pacientul.
  2. Medicul trebuie să înceapă consultaţia prin a întreba pacientul ceea ce ştie deja sau bănuieşte.
  3. Trebuie respectată condiţia socială şi culturală a pacientului, chestionând pacientul dacă acesta doreşte să primească informaţii sau doreşte ca acestea să fie comunicate unui membru al familiei.
  4. Medicul trebuie să comunice diagnosticul pacientului şi să discute treptat implicaţiile acestuia, să verifice dacă pacientul înţelege ceea ce i se spune, să reacţioneze adecvat la replicile pacientului.
  5. Diagnosticul trebuie întotdeauna comunicat personal şi niciodată prin poşta sau prin telefon, cu acordarea unui timp suficient (cel putin 45-60 minute).
  6. Este necesara furnizarea materialelor imprimate despre boală, despre organizaţii care oferă sprijin şi despre site-uri informative pe internet. Opţional o scrisoare sau bandă înregistrată audio care sintetizează ceea ce medicul a discutat cu pacientul poate fi foarte folositoare pentru pacient şi familie.
  7. Asigurarea pacientului că acesta precum şi familia acestuia, nu sunt pe cont propriu (abandonaţi) şi vor fi sprijiniţi de o echipă specializată în îngrijirea pacienţilor cu SLA (acolo unde este disponibilă) cu vizite periodice la neurolog şi programarea la vizite ulterioare care se va face înainte de sfârşitul consultaţiei, ideal în 2-4 saptămani (sau mai devreme dacă este necesar).
  8. Vor fi evitate următoarele: ascunderea diagnosticului; furnizarea unor informaţii insuficiente; expunerea insensibilă a informaţiilor; neîncrederea în speranţa de mai bine.

Discuţia cu pacientul trebuie să aibă loc într-un spatiu liniştit, fără întreruperi.

Tabelul 4  Cum ar trebui medicul să aducă la cunostinţă pacientului diagnosticul de SLA- modificat de Miller et al., 1999

Tema

Recomandări

Locaţia

 

 

 

 

Participanţi

 

 

 

Ce este spus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Incurajarea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cum se spune

 

 

Limbajul

 

Linistită, comfortabilă, intimă

În persoană, faţă în faţă

Acordarea perioadei de timp necesare (45-60 minute)

Timp sufucient pentru a asigura pacientul că nu există grabă, fară întreruperi

Medicul va avea contact vizual cu pacientul şi va sta aproape de pacient

Cunoasteţi pacientul înainte de întâlnire, inclusiv familia, situaţia socială şi emoţională, istoricul bolii şi toate rezultatele relevante ale investigaţiilor.

Trebuie să fie prezentă toată reţeaua de îngrijire a pacientului (rude), deasemenea trebuie să fie prezent un specialist în îngrijiri medicale.

 Aflaţi ceea ce pacientul ştie deja despre această boală

Asiguraţi-vă cât de mult vrea să ştie pacientul despre SLA şi informaţi pacientul în concordanţă cu acest lucru.

Avertizaţi pacientul că urmează o veste proastă.

Folosiţi termenii corecţi pentru a defini SLA, în nici un caz că reprezintă “uzură a neuronilor motori”

Explicaţi anatomia bolii (scheme simple)

Dacă pacienţii vor să afle cursul bolii, fiţi sinceri asupra progresiei bolii şi asupra prognosticului, dar acordaţi o perioadă mai lungă de timp şi recunoasteţi limita oricarei predicţii

Nu există tratament, simptomatologia tinde să se înrăutateasca iar prognosticul este foarte variabil

Unii pacienţi supravietuiesc 5-10 ani sau mai mult

Observaţi reacţia pacientului şi permiteţi-i exprimarea emoţiilor

Sintetizaţi discuţia verbal, în scris sau/şi pe o bandă înregistrată

Acordaţi timp suficient întrebărilor

Luaţi în seamă că aceasta este o veste devastatoare şi redaţi pacientului speranţa că există cercetări în domeniu, studii clinice şi o variabilitate a bolii

Explicaţi că există tratament pentru complicaţiile bolii

Asiguraţi pacientul că vor fi luate toate măsurile necesare pentru a-l menţine într-o stare cât mai bună, iar în ceea ce priveşte tratamentul decizia îi va fi respectată

Asiguraţi-vă că pacientul va fi îngrijit în continuare şi nu va fi abandonat

Informaţi pacientul asupra grupurilor de sprijin pentru pacienţi (oferiţi detalii de contact şi pliante)

Informaţi pacientul asupra tratamentului neuroprotector (riluzol) şi asupra cercetărilor în desfăşurare

Discutaţi oportunitatea de a participa la tratamente care sunt în cerecetare (dacă sunt disponibile)

Luaţi în seama dorinţa pacientului de a mai avea şi o a doua opinie

Într-o manieră emoţională: caldă, grijulie, cu empatie, respect

Fiţi oneşti, compătimitori dar nu sentimentali

Daţi vestea treptat, permiteţi-i pacientului să înteleagă ceea ce i se spune

Veţi alege cu grijă cuvinte simple, însă directe; fără eufemisme sau limbaj medical

 

  1. Ingrijirea multidisciplinară în management-ul SLA

Clinicile multidisciplinare specializate asigură asistenţă medicală secundară şi terţiară pacienţilor cu SLA. Aceste servicii includ o gamă largă de profesionişti în domeniu cu experienţă în SLA. În cazul ideal, aceste clinici asigură servicii atât de diagnostic cât şi de management şi facilitează continuitatea îngrijirilor  prin asigurarea legăturilor  între medicul ce asigură asistenţă medicală primară şi serviciile bazate pe comunitate (Chio et al., 2001; Howard and Orrell, 2002; Leigh et al., 2003; Traynor et al., 2003). Intensitatea îngrijirilor trebuie lasată la latitudinea pacientului. Pacienţii care apelează la îngrijiri în clinici multidisciplinare specializate sunt mai tineri şi au avut simptomatologie pentru o perioadă mai lungă de timp decât aceia care nu o fac (Lee et al., 1995; Traynor et al., 2003). Comparaţia între cohortele de pacienţi bazate pe clinică şi cele bazate pe populaţie a confirmat diferenţele ( Lee et al., 1995; Traynor et al., 2003). Însă un beneficiu independent asupra supravieţuirii a fost identificat în două studii, acesta fiind independent faţa de alţi factori de prognostic precum vârsta, durata bolii, debutul bulbar al bolii şi rata progresiei bolii (Taynor st al., 2003; Chio et al., 2004a).

Este important faptul că pacienţii care apelează la o astfel de clinică multidisciplinară au mai puţine internări în spital şi o perioada mai scurtă a internării decât cei care apelează la clinici nespecializate (Chio et al., 2004a). Folosirea ventilaţiei non-invazive, o atenţie crescută asupra nutriţiei şi îndrumarea pacienţilor către servicii de îngrijire paliativă contribuie probabil la o creştere a supravieţuirii în cazul pacienţilor care se adresează clinicilor multidisciplinare specializate (Leigh et al., 2003; Traynor et al.,).

 

Indicaţii de practică clinică corectă

  1. Asistenţa medicală multidisciplinară trebuie să fie disponibilă pentru pacienţii diagnosticaţi cu SLA deoarece îngrijirea într-o clinică multidisciplinară îmbunătăţeşte asistenţa medicală şi poate creşte supravieţuirea.
  2. Următorii specialişti trebuie să facă parte sau să fie disponibili imediat în echipa multidisciplinară: neurolog, pneumolog, gastroenterolog, medici de recuperare medicală, consilier social, terapeut ocupaţional, logoped, asistent specializat, dietetician, psiholog, dentist.
  3. Vizitele clinice trebuie programate la 2-3 luni sau mai frecvent dacă este necesar, mai ales în prima jumătate a anului în care boala a fost diagnosticată şi în stadiile avansate ale bolii. Pacienţii cu boală lent progresivă pot fi consultaţi o dată sau de două ori pe an.
  4. Este important ca între vizite, echipa ce asigură sprijin medical pacientului să menţină legatura periodică cu pacientul sau rudele acestuia (ex prin telefon, poştă sau poşta electronică).
  5. Ideal este, ca încă de la început, pacientul să fie urmărit de un singur neurolog care să lucreze în strânsă legatură cu medicul de asistenţă primară (medic de familie).
  6. Canalele eficiente de comunicare şi coordonare între echipa multidisciplinară, echipa de asistenţă medicală primară, cea de îngrijire paliativă şi serviciile comunitare sunt esenţiale.

 

  1. Tratamentul neuroprotector

În prezent doar riluzolul, un presupus antagonist al eliberării de glutamat a arătat întârzierea cursului bolii în două studii de clasa I (Bensimin et al., 1994; Lacomblez et al., 1996; Cohrane review by Miller et al., 2002).

Pacienţii cu stadii incipiente de boală (cu suspiciune sau posibilitate de SLA conform cu criteriile El Escorial) nu au fost incluşi. Administrarea orală de 100 mg riluzol pe zi prelungeşte supravieţuirea cu aproximativ 3 luni după 18 luni de tratament. A existat clar un efect de doză. În practica clinic, studiile retrospective de faza IV din 3 baze de date clinice  arată că beneficiul asupra supravieţuirii (pe tot parcursul bolii) se poate extinde de la aproximativ 6 luni pană la 20 de luni , însă aceste estimări sunt aproape sigur supuse controverselor statistice (Brooks et al., 2001; Turner et al., 2002; Traynor et al., 1003b). Acest medicament este sigur, cu câteva efecte secundare serioase. Au fost publicate ghiduri pentru monitorizare(http://www.nice.org.uk/search.aspx?search-mode=simple&ss=ALS). Deşi pacienţii cu atrofie musculară spinală progresivă (AMP) sau scleroză laterală primară (SLP) nu au fost incluşi în studiile clinice cu riluzol, studiile legate de patologie şi genetica arată că unele cazuri de AMP şi SLP se încadrează în sindromul SLA (fig. 1; Andersen et al., 2003; Brugman et al., 2005). Riluzolul are efect redus în stadiile avansate ale SLA şi încă nu este clar momentul în care tratamentul trebuie oprit. O serie de noi medicamente au fost testate în SLA însă cu rezultate negative (Tabelul 5).

 

Indicaţii de practică clinică corectă

  1. Pacienţilor cu SLA trebuie să li se recomande tratamentul cu riluzol 50 mg de două ori pe zi (Clasa IA)
  2. Pacienţii aflaţi în tratament cu riluzol necesită monitorizare regulată pentru siguranţa (Clasa IA).
  3. Tratamentul cu riluzol trebuie inţiat cât mai precoce după ce pacientul a fost informat de diagnostic luând în considerare beneficiile terapeutice şi potenţialele probleme de siguranţa (Clasa IA). Efectele terapeutice precum şi potenţialele efecte secundare trebuie discutate cu pacientul şi cu cei care îi asigură îngrijirea.
  4. Tratamentul cu riluzol trebuie luat în considerare la pacienţii cu AMP şi SLP care au o rudă de gradul I cu SLA.
  5. Ca regulă general, pacienţii cu AMP sporadică, SLP sporadică sau PSH, nu trebuie trataţi cu riluzol.
  6. Indiferent de predispoziţia familială, tuturor pacienţilor cu boală de neuron motor simptomatică, care prezintă mutaţia genei SOD1 trebuie să li se recomande tratamentul cu riluzol.
  7. În prezent există dovezi insuficiente pentru a recomanda tratamentul cu vitamine, testosteron, antioxidanţi, coenzima Q10, gingko biloba, terapie intravenoasă cu iumnoglobuline, ciclosporină, interferoni, copaxone, ceftriaxonă, minociclină, VEGF, celule stem.
  8.  

Tabelul 5 Rezumatul celor mai importante studii terapeutice controlate în SLA

Studii complete

  N-acetylcysteina*

  Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)*

  Branched-chain amino acids*

  Celecoxib*

  Ciliary neurotrophic factor (CNTF)* (doua studii)

  Creatina* (trei studii)

  Ciclosporin*

  Dextromethorphan*

  Gabapentin*

  Glial-derived neurotrophic factor (GDNF)*

  Indinavir*

  Interferon beta-1a*

  Insulin-like growth factor (IGF-1)*

  Lamotrigina* (two trials)

  Iradierea limfatica*

  Nimodipina*

  ONO-2506*

  Pentoxifillin*

  Riluzol

  Selegilina*

  TCH-346*

  Topiramat*

  Verapamil*

  Vitamina E* (doua studii)

  Xaliproden*

Studii de faza II/III în desfăşurare (vara 2005)

  Arimoclomol

  Ceftriaxona

  Polipeptidul IGF-1

  Minociclina

Studii de faza III ce sunt planificate sau luate în considerare

  AEOL 10150

  Celastrol

  Coenzima Q10

  Copaxone

  IGF-1 – viral delivery

  Memantin

  Inhibitori de NAALADaza

  Nimesulida

  Scriptaid

  Sodium phenylbutyrate

  Talampanel

  Tamoxifen

  Thalidomida

  Trehalose

*Nu au fost observate beneficii terapeutice.

 

  1. Tratamentul simptomatic

Ţinta tratamentului simptomatic este să îmbunătăţească calitatea vieţii pacienţilor şi a celor care îi îngrijesc. Simptomele trebuie tratate pe măsură ce ele devin evidente şi invalidante.

Sialoreea

Sialoreea (secreţia excesivă de salivă) este un simptom invalidant din punct de vedere social. Aceasta rezultă din faptul că există mai degrabă o tulburare de a manevra saliva, decât o producţie în exces a acesteia. Sialoreea este tratabilă, însă cele mai multe dovezi provin din studii făcute în alte boli. De obicei este folosită amitriptilina  cu o eficienţă rezonabilă şi cost scăzut (Forshew and Bromberg,2003). Doze administrate  per os nu mai mult de 25-50 mg de 2-3 ori pe zi sunt de obicei suficiente.

Picături de atropină pot fi administrate sublingual. Un studiu de clasa IV făcut pe 7 pacienţi cu boală Parkinson au demonstrat scăderea producţiei de salivă (Hyson et al., 2002). În cazul pacienţilor cu SLA se recomandă empiric 0,26-0,75 mg de trei ori pe zi (Leigh at al., 2003).

Glycopyrrolat-ul( în forma nebulizată sau iv) s-a arătat a fi eficace în cazul pacienţilor cu paralizie cerebrală sau anomalii de dezvoltare într-un studiu de clasa I (Mier et al., 2000), însă nu există sudii în ceea ce priveşte pacienţii cu SLA.

Hioscina (scopolamina) poate fi administrată oral sau sub formă de plasturi transdermici. Două studii de clasa IV (Talmi et al., 1989,1990) au arătat reducerea fluxului salivar cu scopolamină transdermic (1,5 mg la 3 zile), iar pacienţii cu scurgere de salivă excesivă pot necesita doi plasturi transdermici.

Benztropina a demonstrat într-un studiu de clasa I la pacienţii cu tulburări de dezvoltare o scădere a scurgerii salivei de până la 70% (Camp-Bruno et al., 1989).

O alternativă la medicaţia anticolinergică o reprezintă toxina botulinică: într-un studiu de clasa IV la pacienţii cu SLA, Giess si colab., 2000 au arătat reducerea sialoreei prin injectarea toxinei botulinice de tip A la nivelul glandelor salivare. Efectul acesteia a scăzut în câteva luni şi a fost necesară administrarea repetată. Studii cu rezultate similare au fost făcute şi în cazul pacienţilor cu alte boli neurologice ( Porta et al., 2001; Dogu et al., 2004) însă au fost raportate efecte secundare serioase (Tan et al., 2001, Winterholler et al., 2001). Nu există studii în ceea ce priveşte utilizarea toxinei botulinice de tip B.

O altă alternativă o reprezintă intervenţiile radiologice. Trei studii de clasa IV la pacienţii cu SLA au arătat rezultate satisfacătoare în tratamentul scurgerii de salivă prin iradierea externă a glandei parotide precum şi submandibulare (Andersen et al., 2001; Harriman et al., 2001; Stalpers and Moser, 2002). Doze mici de radiaţii paliative într-o singură şedinţă de 7-8 Gy pe glanda parotidă este o procedură rapidă, simplă, sigură şi necostisitoare pentru a reduce scurgerea de saliva la pacienţii cu SLA.

Intervenţiile chirurgicale cum ar fi nervectomia transtimpanică, ligaturarea ductelor parotide şi relocarea şi excizia glandei submandibulare au avut rezultate satisfacatoare la copii cu exces de salivă ( Burton, 1991; Hockstein et al., 2004). Studii de caz sugerează o eficacitate mai mică la pacienţii cu SLA cu secreţie crescută de mucus gros şi efecte secundare cum ar fi dislocarea mandibulei şi inflamaţia articulatiei (Janzen et al., 1988; Winterholler et al., 2001).   

 

Indicaţii de practică  clinică  corectă

 

  1. Tratamentul sialoreei în SLA se va face cu hioscina oral sau transdermic, picături de atropină, gycopyrrolat sau amitriptilină.
  2. Pacienţilor li se va asigura un dispozitiv mecanic portabil de sucţiune.
  3. Injectarea toxinei botulinice la nivelul glandei parotide poate fi încercată, însă nu există date suficiente pentru siguranţa şi eficacitatea acesteia pe termen lung şi este încă considerată o manevra experimentală.
  4. Iradierea glandelor salivare poate fi încercată atunci când eşuează tratamentul farmacologic.
  5. Intervenţiile chirurgicale nu sunt recomandate.

 

Secreţiile bronşice

Curăţarea secreţiilor trenante poate fi dificilă pentru pacientul cu insuficienţă respiratorie determinând o mare suferintă pentru pacient. Mucoasa cavităţii nazale, laringelui, traheei, căile aeriene bronhice şi plămânul contribuie la existenţa unui flux constant de fluide seroase şi în special mucoase. Stimularea receptorilor colinergici produce secreţii fine seroase în timp ce stimularea receptorilor beta-adrenergici produce secreţii groase, bogate în mucus şi proteine. Un dispozitiv portabil de sucţiune al secreţiilor este foarte folositor pentru a îndeparta secreţiile din căile aeriene superioare (si excesul de saliva de la nivelul cavităţii bucale). Însă îndepărtarea secreţiilor din căile aeriene inferioare este greu de îndeplinit. Tratamentul cu mucolitice cum ar fi guaifenesina sau N-acetilcisteina, un antagonist al receptorilor beta (cum ar fi metoprololul sau propranololul) şi/sau un bronhodilatator precum ipatropiumul şi/sau teofilina sau chiar furosemidul poate fi de valoare însă nu există studii controlate în SLA (Newall et al., 1996). Dispozitivele mecanice de asistare a tusei (insuflator/exuflator) comparativ cu măştile faciale, au fost foarte eficiente la pacienţii cu SLA, în studii necontrolate (Hanayama et al., 1997; Sancho et al., 2004).

       

Indicaţii de practică  clinică   corectă

  1. Învătaţi pacientul şi pe cei care îl îngrijesc tehnica asistării mişcărilor expiratorii folosind un manual de asistenţă a actului de tuse (poate fi făcut şi de un terapeut).
  2. Asiguraţi-i pacientului un dispozitiv portabil de sucţiune a secreţiilor precum şi un umidificator de cameră.
  3. Luaţi în considerare folosirea unui agent mucolitic precum N-acetilcisteina 200-400 mg de două ori pe zi.
  4. Dacă aceste măsuri nu sunt suficiente, încercaţi cu un nebulizator cu soluţie salină si antagonist de beta receptor şi/sau cu bronhodilatator anti-colinergic şi/sau mucolitic şi/sau furosemid în combinaţie.
  5. Folosirea unui insulator/exuflator mecanic poate fi folositor mai ales în cazul în care există o infecţie acută de căi aeriene .
  6. Miotomia cricofaringiană poate fi de ajutor în cazuri rare în care există episoade frecvente de spasme cricofaringiene şi secreţii bronşice severe.

 

Labilitatea emoţională  pseudobulbară

Semnele pseudobulbare cum ar fi plânsul patologic, râsul sau căscatul pot invalida pacientul din punct de vedere social. Labilitatea emoţională apare în cel puţin 50% dintre pacienţii cu SLA şi poate apărea la acei pacienţi care nu prezintă simptome motorii bulbare (Gallagher,1989). Ocazional izbucnirile emoţionale sunt mult mai supărătoare pentru rude şi personalul de îngrijire decât pentru pacient şi tratamentul poate să nu fie necesar. Un studiu randomizat, controlat pentru o combinaţie de dextrometorphan şi quinidina a arătat că aceasta este eficientă în îmbunătăţirea labilităţii emoţionale şi a calităţii vieţii (Brooks et al., 2004). Efectele secundare au apărut la 89% dintre pacienţi şi 24% dintre pacienţi au urmat tratamentul intermitent pe parcursul studiului cu durată de 4 saptămâni .

Fluvoxamina (Iannaccone and Ferini-Strambi, 1996), amitriptilina, citalopramul şi chiar dopamina şi litiul au fost testate, cu efecte satisfăcătoare în alte boli neurologice (Schiffer et al., 1985; Andersen et al., 1993). Se pare că nu există un avantaj pentru un anume tratament aşa că trebuie luată în considerare tolerabilitatea, siguranţa şi costul.

 

Indicaţii de practică clinică corectă

  1. Informaţi pacientul şi rudele acestuia despre faptul că labilitatea emoţională nu este un semn al tulburării dispoziţiei ci este datorată unei leziuni organice la nivelul creierului (Poeck,1996).
  2. Va fi tratată numai labilitatea emoţională supărătoare. Dacă tratamentul este considerat necesar este suficientă administrarea unui antidepresiv precum amitriptilina, fluvoxamina sau citalopram.

3.O combinaţie de dextrometorphan şi chinidina s-a aratat a fi eficientă într-un studiu de clasa IA, dar trebuie acumulată experienţă asupra efectelor pe termen lung şi tolerabilitate.

 

Crampele

Crampele pot fi un simptom precoce şi supărător în SLA, în special înainte ca pacientul să adoarmă. Studiile de clasa I cu chinină sulfat şi vitamina E (Connolly et al., 1992; Dener et al., 2002) la pacienţii cu crampe la nivelul membrelor inferioare, dar fără SLA, au arătat un efect pozitiv al chininei. În mod empiric masajul, exerciţiul fizic (efectuat seara), hidroterapia, Mg 2+, carbamazepina, diazepamul, fenitoinul, verapamilul, gabapentinul pot diminua crampele musculare.

 

Indicaţii de practică clinică corectă

  1. Crampele din SLA vor fi tratate cu fizioterapie, exerciţiu fizic şi/sau hidroterapie
  2. Dacă este necesar crampele din SLA vor fi tratate cu chinina sulfat.
  3. Mg2+, carbamazepina, fenitoinul, verapamilul, gabapentinul reprezintă o alternativă.

 

Spasticitatea

Spasticitatea poate fi un simptom incomfortabil la pacienţii cu SLA. Terapia fizică este vitală şi ajută la reducerea spasticităţii conform studiilor de clasa II B (Drory et al., 2001). Alte modalităţi precum hidroterapia, căldura, frigul, ultrasunetele, stimularea electrică şi în cazuri rare  chirurgia, pot fi folosite deşi nu exista studii controlate în ceea ce priveşte folosirea acestor metode în SLA. Într-un studiu de clasa III în care au fost înrolaţi 20 de pacienţi cu leziuni la nivelul măduvei spinale cervicale, folosirea hidroterapiei în bazine încălzite, de trei ori pe săptămână a determinat o scădere semnificativă a severităţii spasticităţii şi o reducere a dozei zilnice de baclofen (Kesiktas et al., 2004). Crioterapia muşchilor faciali a redus spasticitatea şi a facilitat îngrijirea dentară în cazul a 24 de pacienţi cu paralizie cerebrală (dos Santos and Oliveira, 2004). Într-un studiu mic, baclofenul administrat oral (până la 80 mg zilnic) a arătat un efect nesemnificativ în cazul spasticităţii din SLA (Norris et al., 1979).

Baclofenul administrat intratecal în cazul a doi pacienţi cu SLA ce prezentau spasticitate refractară la tratament a fost mult mai eficient decât administrat oral şi a îmbunatăţit cu mult calitatea vieţii pacientului (Marquardt and Seifer, 2002). Alte tratamente nu au fost testate oficial în SLA, dar în practica clinică gabapentinul (900-2400 mg/zi), tizanidina (6-24 mg/zi), memantina (10-60 mg/zi), dantrolenul (25-100 mg/zi) şi diazepamul (10-30 mg/zi) au fost folosite având şi rezultate.

În studii de caz toxina botulinică de tip A a fost folosită cu succes în tratamentul trismusului şi al stridorului (Winterholler et al., 2002).

 

Indicaţii de practică clinică corectă

  1. Terapia fizică trebuie să fie disponibilă în mod regulat în cazurile în care există spasticitate semnificativă.
  2. Hidroterapia cu exerciţii în bazine încălzite cu apă caldă până la 32-34 grade şi crioterapia trebuie luate în considerare.
  3. Se poate încerca medicaţie antispastică precum baclofenul şi tiazinidina.

 

Depresia, anxietatea şi insomnia

Depresia precum şi insomnia apar frecvent în toate stadiile bolii la pacienţii cu  SLA (Dengler,1999). Anxietatea poate deveni marcată când apare insuficienţa respiratorie. Cele 4 antidepresive cel mai frecvent folosite în SLA sunt amitriptilina, sertralina, fluoxetina şi paroxetina. Amitriptilina are cel mai bun efect terapeutic şi cele mai mici costuri. Pentru insomnie în cazul pacienţilor cu SLA cele mai folosite sunt amitriptilina şi zolpidemul (Foreshew and Bromberg, 2003). Nu există studii sistematice în ceea ce priveşte anxioliticele în SLA, dar diazepamul oral şi lorazepamul sublingual sunt folositoare.

 

Indicaţii de practică clinică corectă

  1. Tratamentul depresiei în SLA se va face cu un antidepresiv adecvat, ex. Amitriptilină sau un SSRI.
  2. Tratamentul insomniei se va face cu amitriptilină sau un hipnotic adecvat (ex. zolpidem, difenhidramina).
  3. Tratamentul anxietaţii se va face cu bupropion sau benzodiazepine cum ar fi diazepamul tablete sau supozitoare, temesta tablete de 0,5 mg de 2-3 ori pe zi sau lorazepam sublingual.

Durerea

Durerea apare frecvent în SLA. Unele forme familiale SLA includ durere de tip neuropatic. Nu există tratament specific şi trebuie urmate principiile acceptate. Pot fi folosite opioidele în conformitate cu ghidurile WHO-1990, atunci când medicaţia non-narcotică eşuează (Miller,2001). Tratamentul se începe cu analgezice simple cum ar fi paracetamolul, urmat de opioide simple precum tramadolul, apoi opioide puternice precum morfina sau ketobemidon. Folosirea opioidelor poate fi adecvată când non-narcoticele eşuează şi are avantajul că diminuă dispneea şi anxietatea, însă constipaţia poate deveni o problemă.

 

Indicaţii de practică clinică corectă

Tratati durerea din SLA conform ghidurilor acceptate.

Tromboza venoasă

Pacienţii cu paralizii ale membrelor inferioare au un risc crescut de a face tromboza venoasă.

Indicaţii de practică clinică corectă

Pot fi folosite fizioterapia, ridicarea membrelor, şosetele compresive. Nu este recomandat tratamentul profilactic cu anticoagulante.

 

  1. Testarea genetică şi consilierea

În populaţii diferite frecvenţa formei familiale de SLA este raportată ca fiind de 5-10% din toate cazurile de SLA (Tabelul 6) dar poate fi subestimată dintr-o serie de motive (Tabel S2). În prezent au fost decoperite ca fiind implicate în apariţia SLA (Fig 1 si 2), mutaţiile genei SOD1, VAPB, SETX si ALSIN . În prezent mutaţiile la nivelul ultimelor trei gene menţionate sunt foarte rare şi analizarea acestora se face în scopuri pur ştiinţifice.

Începând cu anul 1993 s-au descoperit 119 mutaţii ale genei SOD1 cu 5 modalităţi de transmitere (Fig 2; http://www.ALSOD.org; Andersen et al., 2003). Cea mai frecventă mutaţie este D90A care în cele mai multe ţări este cu transmisie recesivă, cu un fenotip cu caracter lent progresiv (Andersen et al., 1996). 12 până la 23% dintre formele familiale de SLA şi 2-7% dintre formele sporadice de SLA prezintă o mutaţie SOD1 (Tabel 7).  Trebuie subliniat faptul că penetranţa diminuată a bolii nu este rară şi că mutaţia SOD1 poate fi găsită şi în cazurile aparent sporadice de SLA (Tabelul S3 si S4; Jones et al., 1995). Un test diagnostic la ADN-SOD1 grăbeşte procesul de diagnostic şi poate fi de ajutor pacienţilor cu caracteristici atipice (Andersen et al., 2003) precum şi pentru furnizarea unor informaţii despre prognosticul bolii ( Tabelul S5 si S6; Andersen et al., 1996). Testarea genetică pre-simptomatica (predictivă) trebuie făcută numai rudelor de sânge de gradul I ale pacienţilor ce prezintă mutaţia genei SOD1, testarea fiind făcută strict voluntarilor. Sunt necesar precauţii suplimentare în cazul formei familiale de SLA unde mutaţia este asociată cu o penetranţă scăzută a bolii (Tabel S3) sau cu un prognostic variabil (Tabel S5), înainte de a efectua testarea pre-simptomatică.

 

Tabel 6 Frecvenţa formei familiale de SLA în câteva studii epidemiologice

Zona de studiu

% forma familiala de SLA

n

Anul

 

Bibliografie

 

Germania

Finlanda centrala

SUA

Belgia

Nova Scotia, Canada

Wärmland, Suedia

Anglia

SUA

Suedia de nord

Sardinia, Italia

Jutland, Danemarca

Hong Kong

Finlanda

13,5

11.6

9.5

8.6

5.8

5.6

5.0

4.9

4.7

4.4

2.7

1.2

0.8

251

36

1200

140

52

89

580

668

128

182

186

84

255

1959

1983

1995

2000

1974

1984

1988

1978

1983

1983

1989

1996

1977

Haberlandt (1959)

Murros and Fogelholm (1983).

Haverkamp et al. (1995)

Thijs et al. (2000)

Murray et al. (1974)

Gunnarsson and Palm (1984)

Li et al. (1988)

Rosen (1978)

Forsgren et al. (1983)

Giagheddu et al. (1983)

Højer-Pedersen et al. (1989)

Fong et al. (1996)

Jokelainen (1977)

 

Tabelul 7 Frecvenţa mutaţiilor genei CuZn-SOD (SOD1) în SLA

In formele sporadice de SLA

7.3% (3/41) în Italia (Corrado L. et al., personal communication June 2005)

7% (4/56) în Scotia (Jones et al., 1995)

6% (3/48) în Italia (Gellera, 2001)

4% (14/355) în Scandinavia (Andersen et al., 1997)

3% (5/175) în  UK (Shaw et al., 1998)

3% (5/155) în Anglia (Jackson et al., 1997)

1.2% (1/87) în Spania (Garcia-Redondo et al., 2002)

0% (0/225) în Italia (Battistini et al., 2005)

În formele familiale de SLA

23.5% (12/51) în Scandinavia (Andersen et al., 1997)

23.5% (68/290) în SUA (Cudkowicz et al., 1997)

21% (8/38) în UK (Shaw et al., 1998)

19.7% (14/71) în UK (Orrell et al., 1997)

18% (2/11) în Spania (Garcia-Redondo et al., 2002)

18% (7/39) în Italia (Battistini et al., 2005)

14.3% (10/70) în Francta (Boukaftane et al., 1998)

12% (9/75) în Germania (Niemann et al., 2004)

Fară clasificarea dispoziţiei ereditare:7,2% (148/2045) în America de Nord ( Andersen et al., 2003)

 

Indicaţii de practică clinică corectă

1.Analiza clinică a ADN pentru mutaţia genei SOD 1 trebuie efectuată în cazurile în care există istoric clar de SLA sau în cazurile sporadice de SLA cu fenotipul caracteristic al mutaţiei D90A

  1. Analiza clinică a ADN pentru mutaţia genei SOD1 nu trebuie efectuată în cazurile de SLA sporadică cu un fenotip clasic tipic.
  2. Înainte de recoltarea sângelui pentru analiza ADN, pacientul trebuie să primească consiliere genetică. Acordaţi pacientului timp pentru a lua în considerare toate oportunităţile. Analiza ADN nu trebuie facută fără consimţământul pacientului .
  3. Testarea genetică pre-simtomatică trebuie efectuată la rudele adulte de sânge de gradul I ale pacienţilor cu o mutaţie a genei SOD1 cunoscută. Testarea trebuie făcută numai pe baza voluntariatului (Tabelul S7).
  4. Rezultatul analizei ADN efectuate asupra pacienţilor şi a rudelor acestora ca parte a unui proiect de cercetare nu trebuie folosite în practică clinică sau relatate unei rude neafectate. Deasemenea rezultatele trebuie ţinute într-un dosar separat, nu în fişa medicală a pacientului.

 

Fig. 2 Diferite tipuri de transmitere genetică în SLA. Este important de ştiut că în multe familii cu SLA există o transmitere cu penetranţă scăzută a bolii. Unele cazuri diagnosticate ca SLAS sunt defapt forme de SLAF cu penetranţă foarte scazută, transmitere recesivă sau transmitere oligogenică prin modalităţi complexe care nu sunt pe deplin înţelese.CuZn-SOD=cupru-zinc-superoxiddismutaza.

 

  1. Ventilaţia non- invazivă şi invazivă la pacienţii cu SLA.

 

Insuficienţa respiratorie la pacienţii cu SLA este determinată în principal de paralizia musculaturii respiratorii sau bulbare şi poate fi agravată de aspiraţie şi bronho-pneumonie (Howard and Orrell, 2002). Unii pacienţi se prezintă cu paralizie toracică şi insuficienţă respiratorie (Tabel 8). Capacitatea vitală (CV) este unul dintre testele cele mai larg disponibile pentru evaluarea funcţiei muşchilor respiratori şi trebuie măsurată regulat  în paralel cu evaluarea simptomelor sugestive pentru insuficienţa respiratorie (Leigh et al.,2003). Presiunea de aspiraţie nazală (PAN) poate fi un predictor mult mai precis al insuficienţei respiratorii decât CV , dar nici CV nici PAN nu sunt factori de predicţie sensibili pentru insuficienţa respiratorie cu implicare bulbară severă (Lyall et al.,2001). Oximetria nocturnă poate identifica hipoventilaţia pe parcursul nopţii şi se poate monitoriza şi la domiciliu. Anomaliile la nivelul schimburilor gazoase sanguine (creşterea PCO2) sunt în general depistate în stadiu avansat . Ventilaţia noninvazivă  cu presiune pozitivă (VNIPP) şi ventilaţia mecanică invazivă prin traheostoma (VT) sunt folosite pentru a uşura simptomele respiratorii , a îmbunătăţi calitatea vieţii şi a prelungi supravieţuirea. Nu există dovezi clare în ceea ce priveşte momentul sau criteriile de folosire a VNIPP sau VT la pacienţii cu SLA (Tabelul 9) . Folosirea ventilaţiei mecanice variază de la o ţară la alta   în funcţie de diferenţele culturale  şi  etnice (Miller et al 1999., Bourke and Gibson .,2004). Posibilitatea de a alege ventilaţia depinde de simptomele legate de hipoventilaţie şi simptomele date de obstrucţia căilor aeriene  superioare, secreţiile bronşice şi de factori precum disponibilitatea , costul sau preferinţa pacientului.

VNIPP a devenit terapia iniţială preferată pentru a uşura  simptomatologia respiratorie la pacienţii cu SLA înaintea VT (Miller et al., 1999; Annane et al., 2000; Leigh et al .,2003; Bourke and Gibson 2004). Este de obicei folosită iniţial pentru suport nocturn intermitent pentru a diminua simptomele hipoventilatiei nocturne (Tabelul 8).

Studii observaţionale sugerează că VNIPP îmbunătaţeşte supravieţuirea şi calitatea vieţii (Bourke et al., 2003). Management-ul secreţiilor este un factor major în succesul VNIPP (Leigh et al., 2003, vezi secţiunea secreţiile bronşice ). Pe masură ce scade forţa musculaturii respiratorii  VNIPP devine de obicei necesară şi pe parcursul zilei şi pacienţii  pot deveni dependenţi de ventilaţia continuă. Pacienţii ce nu pot folosi VNIPP ar trebui informaţi de faza terminală a bolii în care pot folosi VT, de azile şi de îngrijirea paliativă . Pacienţii cu pareză flască a musculaturii faciale pot avea dificultăţi în folosirea VNIPP , însă această metodă trebuie propusă pacienţilor cu pareză bulbară de tip central şi cu atrofii uşoare .

VT poate fi propusă atunci când tratamentul cu VNIPP nu mai este eficient datorită progresiei bolii sau când pacientul nu poate coopera pentru VNIPP din cauza pierderii tonusului bulbar şi a dificultăţii de a evacua secreţiile (Fig. 3 ; Miller et al.,1999). VT poate prelungi supravieţuirea cu mulţi ani şi poate fi convenabilă pentru unii pacienţi şi pentru cei care oferă asistenţă medicală şi în aceste cazuri, poate îmbunătăţi calitatea vieţii pacienţilor, deşi unii pacienţi devin incapabili de a comunica, într-un status de ‘locked-in’ (Leigh et al.,2003). Totuşi, VT la domiciliu este costisitoare şi are un impact semnificativ emoţional şi social asupra pacienţilor şi a însoţitorilor (Cazzolli and Oppenheimer , 1996., Miller et al., 1999). Avantajele şi inconvenientele sunt sintetizate în tabelul 10 . O problemă dificilă este oprirea suportului ventilator. Dimorfina administrată parenteral , o benzodiazepină şi un antiemetic trebuie folosite când pacientul decide îndepărtarea suportului ventilator (Miller et al., 1999) . Pentru tratamentul simptomatic al dispneei, cu opioide  şi/sau oxigen , există evidenţe de clasa IA în cazul cancerului sau bolii pulmonare obstructive cronice (Jennings et al., 2002; Bruera et al., 2003) însă nu există studii controlate în cazul SLA .

 

Fig. 3 Managementul tulburărilor respiratorii în SLA.

 

Indicaţii de practică clinică corectă

  1. Simptomele şi semnele de insuficienţă respiratorie (inclusiv simptomele de hipoventilaţie nocturnă) trebuie verificate la fiecare vizită la medic.
  2. CV este cel mai disponibil şi practic test pentru monitorizarea funcţiei respiratorii. Dacă este posibil CV trebuie măsurată în decubit, în şezut şi în ortostatism.
  3. PAN poate fi folosită pentru monitorizarea forţei musculaturii respiratorii, mai ales în cazul pacienţilor cu afectare bulbară care nu pot efectua cu acurateţe CV.
  4. Oximetria nocturnă, disponibilă la domiciliu este recomandată pacienţilor cu simptome de hipoventilaţie nocturnă.
  5. Semnele şi simptomele de insuficienţă respiratorie trebuie să determine iniţierea discuţiilor despre toate posibilităţile de tratament cum ar fi VNIPP, VT şi despre faza terminală a bolii. Discuţiile începute într-un stadiu precoce al bolii permit o mai bună planificare a intervenţiilor terapeutice. Pacientul trebuie informat asupra caracterului temporar al VNIPP (care este în principal direcţionat spre îmbunătăţirea calităţii vieţii decât spre prelungirea supravieţuirii (contrar cu VT). Asigurarea asistenţei medicale trebuie adaptată la necesităţile pacientului, în continuă schimbare pe parcursul bolii.
  6. VNIPP trebuie luată în considerare înaintea VT la pacienţii cu insuficienţă respiratorie.
  7. VT poate să prelungească supravieţuirea cu mai multe luni şi poate să îmbunătăţească calitatea vieţii pacientului, dar are un impact major asupra însoţitorilor, şi va fi luată în considerare numai după discutarea cu pacientul şi însoţitorii acestuia a argumentelor pro şi contra.
  8. VT neplanificată (de urgenţă) trebuie evitată până la discutarea în prealabil a problemelor ce ţin de ultima fază a bolii şi de îngrijirea paliativă.
  9. Oxigenoterapia trebuie evitată deoarece poate exacerba retenţia de CO2 şi uscăciunea gurii.
  10. Tratamentul medicamentos al dispneei intermitente:

-în cazul episoadelor scurte: calmarea anxietăţii, tratament cu lorazepam 0,5-2,5 mg sublingual

-în cazul episoadelor lungi de dispnee (>30 minute): se va administra morfina.

  1. Tratamentul medical al dispneei cronice: se începe cu morfina 2,5 mg administrată oral de 4-6 ori pe zi. În cazul dispneei severe se va administra morfina subcutan sau intravenos. Se începe cu 0,5 mg/h şi se titrează.

 

Tabelul 8 Semne şi simptome de insuficienţă respiratorie la pacienţii cu SLA

Simptome

Semne

Dispnee la încercarea de a vorbi

Ortopneea

Trezirile nocturne frecvente

Somnolenţa diurnă excesivă

Fatigabilitate diurnă

Dificultatea de a elimina secreţiile

Cefalee la trezire

Nicturie

Depresie      

Apetit scăzut

Scăderea capacitaţii de concentrare şi/sau a memoriei

Tahipnee

Folosirea musculaturii respiratorii auxiliare

Mişcări paroxistice ale abdomenului

Scăderea mişcărilor toracice

Tuse uşoară

Transpiraţie

Tahicardie

Scădere în greutate

Confuzie, halucinaţii, ameţeală

Edem papilar (rar)

Sincopa

Uscăciunea gurii

 

Tabelul 9 Criteriile propuse pentru VNIPP (modificate după Leigh et al., 2003)

1. Simptome legate de epuizarea musculaturii respiratorii, cel puţin unul dintre următoarele:

A  Dispnee

B  Ortopnee

C  Tulburări de somn ce nu apar din cauza durerii

D  Cefalee în cursul dimineţii

E  Scăderea capacităţii de concentrare

F  Pierderea apetitului

G  Somnolenţa diurnă excesivă (ESS>9)

2. Semne şi simptome de epuizare a musculaturii respiratorii (CV fortata<80% sau SNP<40 cm H2O)

3. Existenţa a uneia dintre urmatoarele:

A  Desaturare nocturnă semnificativă evidenţiată prin oximetrie nocturnă, sau

B  Gazele sanguine în cursul dimineţii pCO2>6,5 Kpa

 

Tabelul 10 Avantajele şi dezavantajele ventilaţiei invazive prin traheostoma

  1. Avantaje

Previne aspiraţia

Interfaţă ventilator-pacient mai sigură

Capacitatea de a asigura presiuni mai mari de ventilaţie

  1. Dezavantaje

Generează mai multe secreţii

Tulburări de deglutiţie

Creşte posibilitatea de aspiraţie

Risc crescut de infecţii

Fistula traheoesofagiană

Stenoza traheală şi traheomalacie

Costurile

Asistenta medicală pe 24 ore

 

  1. Nutriţia enterală la pacienţii cu SLA

 

Management-ul iniţial al disfagiei la pacienţii cu SLA presupune consiliere asupra dietei, modificarea consistenţei alimentelor şi lichidelor (  amestecarea alimentelor, adăugarea de agenţi care diminuă consistenţa lichidelor), prescrierea suplimentelor alimentare bogate în proteine şi calorii precum şi educarea pacientului şi a celor care îi oferă îngrijire în ceea ce priveşte tehnicile de înghiţire şi hrănire, cum ar fi înghiţitul supraglotic şi modificările posturale (Miller et al., 1999; Desport et al., 2000; Heffernan et al., 2004). Flectarea gâtului înainte şi inghiţitul în acest timp pentru a proteja căile aeriene (manevra de ascundere a bărbiei) poate fi folositoare. Unii pacienţi care au dificultăţi la înghiţirea apei plate pot folosi apa carbogazoasă sau lichide reci sau calde. În mod empiric, acesta este în mod particular cazul pacienţilor cu disfagie spastică.

Aportul suficient de lichide este de asemenea important pentru a îmbunătăţi exprimarea, pentru a menţine o igiena orală corespunzătoare şi pentru a reduce riscul de constipaţie. Pe masură ce disfagia progresează aceste măsuri devin ineficiente şi este necesară introducerea unui tub pentru hrănire.

Trei proceduri preîntâmpină necesitatea pentru intervenţii chirurgicale majore şi anestezie generală: gastrostoma endoscopică percutană (GEP), gastrostoma radiologică percutană (GRP sau GIR, gastrostoma introdusă radiologic) şi sonda nazo-gastrică. GEP este procedura standard pentru nutriţie enterală în SLA şi este disponibilă la scara largă (Despot et al., 2000; Heffernan et al., 2004). Procedura necesită sedare uşoară şi este, din această cauză, primejdioasă la pacienţii cu disfuncţie respiratorie şi/sau într-un stadiu avansat al bolii (Miller et al., 1999; Despot et al., 2000; Heffernan., 2004). Ventilaţia non-invazivă pe parcursul procedurii PEG poate fi convenabilă în cazul pacienţilor cu SLA, care prezintă şi tulburare respiratorie (Heffernan et al., 2004). Momentul în care se practică GEP, este în principal bazat pe simptomatologie, statusul nutriţional şi funcţia respiratorie (Miller et al 1999; Heffernan et al., 2004). Pentru a minimaliza riscurile, datele existente  sugerează că GEP trebuie să fie efectuată înainte că CV să scadă sub 50% din valoarea prezisă (Mathus-Vliegen et al., 1994).

GRP este o alternativă nouă la GEP la pacienţi cu SLA (Chio et al., 2004b; Heffernan et al.,2004; Shaw et al .,2004). Un avantaj major al GRP este acela că nu necesită sedare astfel fiind mult mai potrivită la pacienţi cu tulburare respiratorie sau aflaţi într-o stare alterată. Rata de suces al procedurii este mai mare decât în cazul GEP (Thoron et al.,2002; Chio et al ., 2004B). Însă aceasta procedură, nu este disponibilă la scară largă şi este mai puţin documentată decât GEP.

Introducerea SNG este o procedură minoră şi non-invazivă care poate fi efectuată în cazul tuturor pacienţilor cu SLA însă prezintă numeroase dezavantaje care îi limitează uzul (Scott and Austin,1994; Heffernan et al .,2004). Prezenta SNG duce la creşterea secreţiilor orofaringiene şi este asociată cu disconfort nazofaringian, durere şi chiar ulceraţie .

 

Indicţii de practică clinică corectă

  1. Disfuncţia bulbară şi statusul nutriţional, sau cel puţin greutatea corporală trebuie verificate la fiecare vizită.
  2. Pacientul şi soţul/soţia acestuia trebuie îndrumaţi către un dietetician îndată ce a apărut disfagia. Un terapeut specializat poate sfătui pacientul în ceea ce priveşte tehnicile de înghiţire .
  3. Momentul potrivit pentru GEP/GRP depinde de o abordare individuală luându-se în considerare simptomatologia bulbară, malnutriţia (scadere în greutate mai mult de 10%), funcţia respiratorie şi starea generală a pacientului. Totuşi intervenţia precoce este recomandată.
  4. Când GEP este recomandată, pacientul şi insoţitorii acestuia trebuie informaţi despre: (i) beneficiile şi riscurile procedurii; (ii) faptul că se va hrăni pe cale bucală atâta timp cât este posibil; (iii) faptul că GEP efectuată în stadii avansate ale bolii poate creşte riscul procedurii.
  5. Gastrostoma radiologică percutană (GRP ;GIR) este o alternativă corespunzatoare la GEP . Aceasta procedură poate fi folosită că alternativă la GEP în cazul în care aceasta este primejdioasă.
  6. Tuburile cu diametrul relativ mare (Ex.18-22 Charriere) sunt recomandate atât în cazul GEP cât şi în cazul GRP pentru a preveni obstrucţia tubului.
  7. Tratamentul profilactic cu antibiotice în ziua intervenţiei poate reduce riscul de infecţie.
  8. SNG poate fi folosită pentru alimentaţia pe termen scurt când GRP sau GEP nu sunt adecvate.

 

  1. Comunicarea în cazul pacienţilor cu SLA.

Cele mai mari dificultăţi în comunicare la pacienţii cu SLA sunt rezultatul dizartriei progresive, limbajul ramânând intact însă uneori pot apare şi tulburări de limbaj mai ales la pacienţii cu tulburare cognitivă de tip frontal. Aceasta debutează cu scăderea fluenţei verbale, în cazuri rare ducând la mutism, scăderea abilităţii de a silabisi, dificultate în găsirea cuvintelor şi înţelegerea unor  construcţii lexicale complexe (Bak and Hoges, 2004). În cazul altor pacienţi aceste deficienţe sunt subtile şi apar numai în cazul testărilor formale (Cobble,1998). Tulburarea de limbaj poate avea efecte dăunătoare asupra calităţii vieţii pacientului şi asupra celor din jur şi poate face managementul clinic al pacientului, dificil (Cobble 1998; Murphy, 2004).

Limbajul trebuie evaluat periodic de un logoped. Scopul managementu-lui tulburărilor de comunicare la pacienţi cu SLA este să optimizeze eficacitatea comunicării pentru cât mai mult timp şi să se concentreze nu numai asupra pacientului ci şi asupra comunicării personale de la partener la partener.

Când dizartria progresează utilizarea unui sistem de comunicare alternativă este necesară.

Tratamentele de protezare (ridcarea palatului şi/sau augmentarea palatină cu proteza) pot fi folositoare în reducerea vocii nazonate şi îmbunătăţirea articulării. Pentru pacienţii ventilaţi, dispozitivele de comunicare de înaltă tehnologie sunt folositoare.

Interfeţele computer –creier, metodele EEG & EP (SCP) prin dispozitive de traducere pot fi folosite ca noi modalităţi de comunicare.

 

Indicaţii de practică clinică corectă

1.Este recomandată evaluarea periodică (la fiecare 3-6 luni) a comunicării de către un logoped.

  1. Folosirea unor sisteme de comunicare potrivite (începând de la tabele cu cifre şi cuvinte, până la sintetizatorii computerizaţi) trebuie să fie asigurată.
  2.  
  3. Ingrijirea paliativă şi în stadiul terminal

Abordarea îngrijirii paliative trebuie înglobată într-un plan de asistenţă medicală pentru pacient şi cei din jur, încă de la momentul diagnosticului (Borasio etal., 2001b; recomandare de clasa III). Îndrumarea precoce a pacientului spre o echipă specializată în asistenţă medicală paliativă este de obicei adecvată. Îngrijirea paliativă în comunitate sau prin intermediul unităţilor  specializate poate continua într-un parteneriat cu asistenţa medicală multidisciplinară neurologică. Scopul asistenţei paliative este să crească calitatea vieţii pacientului şi a familiei acestuia prin ameliorarea simptomatologiei, precum şi de a asigura suportul emoţional, psihologic şi spiritual dacă este necesar, îndepărtând obstacolele către un sfârşit liniştit şi sprijinind familia îndurerată (Oliver et al., 2000). Alte aspecte ale asistenţei medicale în stadiul terminal al bolii au fost dezbătute în sectiunile 5,7,8 şi 9.

Indicaţii de practică clinică corectă

  1. Oricând este posibil, oferiţi pacientului informaţii despre îngrijirea paliativă şi îndrumaţi-l pe parcursul bolii către o echipă specializată în domeniu.
  2. Deschideţi discuţia despre deciziile din stadiul terminal al bolii de fiecare dată când pacientul doreşte acest lucru
  3. Discutaţi opţiunile în ceea ce priveşte suportul respirator şi problemele ce apar în stadiul terminal al bolii, în cazul în care pacientul a prezentat dispnee, alte simptome de hipoventilaţie ( Tabelul 8) sau CV forţată <50%.
  4. Informaţi pacientul asupra situaţiei legale şi a deciziilor ce trebuie luate precum şi despre numirea unui împuternicit.
  5. Rediscutaţi cu pacientul despre modalităţile de menţinere în viaţă la fiecare 6 luni.
  6. Indrumarea precoce a pacientului către unităţi specializate în îngrijirea pacientului sau către echipe specializate în îngrijiri la domiciliu, înainte de stadiul terminal al SLA.
  7. Luaţi în considerare importanţa problemelor spirituale în ceea ce priveşte calitatea vieţii şi opţiunile de tratament.
  8. Pentru tratamentul simptomatic al dispneei şi/sau durerii rezistente folosiţi opioizi sau combinaţii ale acestora cu benzodiazepine dacă pacientul prezintă şi anxietate. Titrarea dozelor în pofida simptomatologiei clinice, nu va avea aproape niciodată ca rezultat depresie respiratorie ameninţătoare de viaţă (Sykes and Thorns, 2003, recomandare de clasa IA).
  9. Pentru tratarea oboselii şi confuziei datorate hipercapniei din stadiile terminale, pot fi folosite neuroleptice (clorpromazina 12,5 mg la 4-12 ore po, iv, ir).
  10. Se va folosi oxigenoterapie doar dacă este prezenta hipoxia.
  11.  

Evoluţia ulterioară

 

Fiind un sindrom  cu incidenţă scăzută şi supravieţuire scurtă, cele mai multe recomandări sunt indicaţii de practică clinică corectă bazate pe consensul experţilor în domeniu. Sunt de preferat studiile clinice randomizate dublu-orb şi acestea sunt necesare urgent pentru a îmbunătăţi managementul SLA.

 

Recomandări de cercetare

  1. Sunt necesare studii suplimentare pentru a depista mijloace de diagnostic specifice, mai ales în ceea ce priveşte legătura cu mielopatia cervicală, miozita cu incluziuni şi neuropatiile motorii.
  2. Nu există date în ceea ce priveşte efectul clinicilor multidisciplinare asupra calităţii vieţii sau a povarei asupra asistenţei medicale.
  3. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma beneficiile clinicilor multidisciplinare şi care să identifice factorii care influenţează rezultatul.
  4. Studii suplimentare sunt necesare pentru a optimiza tratamentul simptomatic, în special tratamentul crampelor musculare, sialoreei şi al secreţiilor bronşice.
  5. Sunt necesare urgent criterii mai riguroase pentru folosirea GEP si GRP, VNIPP şi VT.
  6. Studii suplimentare care să evalueze efectele GEP/GRP, dispozitivelor de asistare a tusei şi suportului ventilator asupra calităţii vieţii şi supravieţuirii.
  7. Sunt necesare studii suplimentare care să evalueze tulburarea de limbaj şi tratamentul acesteia la pacienţii cu SLA.
  8. Sunt necesare studii asupra impactului medico-economic al multor proceduri costisitoare (VNIPP, VP, dispozitive de asistare a tusei, echipamente avansate de comunicare)

 

Aceste ghiduri vor fi actualizate când va fi necesar, dar în nici un caz în mai puţin de 3 ani de la publicare

 

Conflicte de interes.

Ghidurile prezente au fost redactate fără sprijin financiar extern. Nici unul dintre autori nu a raportat existenţa conflictelor de interes.

 

Material suplimentar

Următorul material este diponibil online la http:// www. Blackwell-synergy.com

Tabelul S1 Bolile care pot mima SLA/BNM

Tabelul S2 Factori care influenteaza reprezentarea cazurilor de SLA familială.

Tabelul S3 Penetranta bolii în cazul SLA asociată cu mutaţia genei SOD1

Tabelul S4 Mutaţia genei SOD1 raportată în cazurile de SLA aparent sporadică.

Tabelul S5 Timpul de supravieţuire în cazul mutaţiei genei SOD1 (fără ventilaţie artificială; het, heterozigoti; hom, homozigoti)

Tabelul S6 Mutaţia genei SOD1 asociată cu trăsături atipice pentru SLA (sindromul de durere neuropatică, tulburări ale vezicii urinare)

Tabelul S7 Ghidurile pentru testarea genetică presimptomatică în SLA.

 

Bibliografie

Abrahams S, Goldstein LH, Kew JJ et al. (1996). Frontal lobe dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. A PET study.Brain 119:2105–2120.

Ackerman GM, Oliver D (1997). Psychosocial support in an outpatient clinic. Palliat Med 11:167–168.

Aggarwal A, Nicholson G (2002). Detection of preclinical motor neurone loss in SOD1 mutation carriers using motor unit number estimation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 73:199–201.

Andersen G, Vestergaard K, Riis JO (1993). Citalopram for post-stroke pathological crying. Lancet 342:837–839.

Andersen PM, Forsgren L, Binzer M et al. (1996). Autosomal recessive adult-onset ALS associated with homozygosity for Asp90Ala CuZn-superoxide dismutase mutation. A clinical and genealogical study of 36 patients. Brain 119:1153–1172.

Andersen PM, Nilsson P, Kera¨nen M-L et al. (1997). Phenotypic heterogeneity in MND-patients with CuZn superoxide dismutase mutations in Scandinavia. Brain 10:1723–1737.

Andersen PM, Gronberg H, Franzen L, Funegard U (2001). External radiation of the parotid glands significantly reduces drooling in patients with motor neurone disease with bulbar paresis. J Neurol Sci 191:111–114.

Andersen PM, Sims KB, Xin WW et al. (2003). Sixteen novel mutations in the gene encoding CuZn-superoxide dismutase in ALS. Amyotrop Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2:62–73.

Annane D, Chevrolet JC, Chevret S, Raphael JC (2000). Nocturnal mechanical ventilation for chronic hypoventilation in patients with neuromuscular and chest wall disorders. Cochrane Database Syst Rev (2):CD001941.

Bak TH, Hodges JR (2004). The effects of motor neurone disease on language: further evidence. Brain Lang 89:354–361.

Battistini S, Giannini F, Greco G et al. (2005). SOD1 mutations in amyotrophic lateral sclerosis: results from a multicenter Italian study. J Neurol 252:782–788.

Belsh JM, Schiffman PL (1990). Misdiagnosis in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Arch Intern Med 150:2301–2305.

Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V et al. (1994). A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group. N Engl J Med 330:585–591.

Bobowick AR, Brody JA (1973). Epidemiology of motorneuron diseases. N Engl J Med 288:1047–1055.

Borasio GD, Sloan R, Pongratz DE (1998). Breaking the news in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 160(Suppl.1):S127–S133.

Borasio GD, Shaw PJ, Hardiman O, Ludolph AC, Sales Luis ML, Silani V, for the European ALS Study Group (2001a). Standards of palliative care for patients with amyotrophic lateral sclerosis: results of a European survey. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2:159–164.

Borasio GD, Voltz R, Miller RG (2001b). Palliative care in amyotrophic lateral sclerosis. Neurol Clin 19:829–847.

Boukaftane Y, Khoris J, Moulard B et al. (1998). Identification of six novel SOD1 gene mutations in familial amyotrophic lateral sclerosis. Can J Neurol Sci 25:192–196.

Bourke SC, Gibson GJ (2004). Non-invasive ventilation in ALS: current practice and future role. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:67–71.

Bourke SC, Bullock RE, Williams TL, Shaw PJ, Gibson GJ (2003). Noninvasive ventilation in ALS: indications and effect on the quality of life. Neurology 61:171–177.

Brainin M, Barnes M, Baron J-C et al. (2004). Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. Eur J Neurol 11:577–581.

Bromberg M (1999). Accelerating the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Neurologist 5:63–74.

Brooks BR, Belden DS, Roelke K et al. (2001). Survival in Non-Riluzole treated ALS patients is identical before and since 1996: a clinic-based epidemiological study. Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders 2(Suppl. 2):60–61 (abstract P15).

Brooks BR, Miller RG, Swash M et al. (2000). El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 1:293–299.

Brooks BR, Thisted RA, Appel SH et al. (2004). Treatment of pseudobulbar affect in ALS with dextromethorphan/quinidine: a randomized trial. The AVP-923 ALS Study Group. Neurology 63:1364–1370.

Bruera E, Sweeney C, Willey J et al. (2003). A randomized controlled trial of supplemental oxygen versus air in cancer patients with dyspnea. Palliat Med 17:659–663.

Brugman F, Wokke JH, Vianney de Jong JM, Franssen H, Faber CG, Van den Berg LH (2005). Primary lateral sclerosis as a phenotypic manifestation of familial ALS. Neurology 64:1778–1779.

Burton MJ (1991). The surgical management of drooling. Dev Med Child Neurol 33:1110–1116.

Camp-Bruno JA, Winsberg BF, Green-Parsons AR, Abrams JP (1989). Efficacy of benztropine therapy for drooling. Dev Med Child Neurol 31:309–319.

Cazzolli PA, Oppenheimer EA (1996). Home mechanical ventilation for amyotrophic lateral sclerosis: nasal compared to tracheostomy-intermittent positive pressure ventilation. J Neurol Sci 139(Suppl.):123–128.

Chio A (1999). Survey: an international study on the diagnostic process and its implications in amyotrophic

lateral sclerosis. J Neurol 246(Suppl. 3):III1–5.

Chio A, Silani V, Italian ALS Stud Group (2001). ALS care in Italy: a nationwide study in neurological centres. J Neurol Sci 191:145–150.

Chio A, Moral G, Balzarino C, Mutani R (2004a). Interdisciplinary ALS Centres: effect of survival and use of health services in a population-based survey. Neurology 62(5):S23.003 (Abstract).

Chio A, Galletti R, Finocchiaro C et al. (2004b). Percutaneous radiological gastrostomy: a safe and effective method of nutritional tube placement in advanced ALS. J Neurol

Neurosurg Psychiatry 75:645–647.

Cobble M (1998). Language impairment in motor neurone disease. J Neurol Sci 160(Suppl. 1):S47–52.

Connolly PS, Shirley EA, Wasson JH, Nierenberg DW. (1992). Treatment of nocturnal leg cramps. A crossover trial of quinine vs vitamin E. Arch Intern Med 152:1877–1880.

Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Sapp PE et al. (1997). Epidemiology of mutations in superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 41:210–221.

Damian D, Tattersall MHN (1991). Letters to patients: improving communication in cancer care. Lancet 338:923– 925.

Davenport RJ, Swingler RJ, Chancellor AM, Warlow CP (1996). Avoiding false positive diagnoses of motor neuron disease: lessons from the Scottish Motor Neuron Disease Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 60:147–151.

Davies E, Hopkins A (1997). Good practice in the management of adults with malignant cerebral glioma: clinical guidelines. Working Group. Br J Neurosurg 11:318–330.

Dengler R (1999). Current treatment pathways in ALS: a European perspective. Neurology 53:S4–10.

Desport JC, Preux PM, Truong CT, Courat L, Vallat JM, Couratier P (2000). Nutritional assessment and survival in ALS patients. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 1:91–96.

Diener HC, Dethlefsen U, Dethlefsen-Gruber S, Verbeek P (2002). Effectiveness of quinine in treating muscle cramps: a double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter trial. Int J Clin Pract 56:243–246.

Dogu O, Apaydin D, Sevim S et al. (2004). Ultrasound-guided versus _blind_ intraparotid injections of botulinum toxin-A for the treatment of sialorrhoea in patients with Parkinson’s disease. Clin Neurol Neurosurg 106:93–96.

Doyle D (1996). Breaking bad news. J R Soc Med 89:590–591. Drory VW, Goltsman E, Renik JG et al. (2001). The value of muscle exercise in patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 191:133–137.

Evangelista T, Carvalho M, Conceicao I, Pinto A, de Lurdes M, Luis ML (1996). Motor neuropathies mimicking amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. J Neurol Sci 139(Suppl.):95–98.

Fong KY, Yu YL, Chan YW et al. (1996). Motor neuron disease in Hong Kong Chinese: Epidemiology and clinical picture. Neuroepidemiology 15:239–245.

Forsgren L, Almay BG, Holmgren G, Wall S (1983). Epidemiology of motor neuron disease in northern Sweden. Acta Neurol Scand 68:20–29.

Forshew DA, Bromberg MB (2003). A survey of clinicans_practice in the symptomatic treatment of ALS. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 4:258–263.

Gallagher JP (1989). Pathologic laughter and crying in ALS: a search for their origin. Acta Neurol Scand 80:114–117.

Garcia-Redondo A, Bustos F, Juan Y, Seva B et al. (2002). Molecular analysis of the superoxide dismutase 1 gene in Spanish patients with sporadic or familial amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 26:274–278.

*Gasser T, Dichgans M, Finsterer J et al. (2001). EFNS task force on molecular diagnosis of neurologic disorders. Part 1. Eur J Neurol 8:299–314.

Gellera C (2001). Genetics of ALS in Italian families. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2(Suppl. 1):S43–46.

Giagheddu M, Puggioni G, Masala C et al. (1983). Epidemiologic study of amyotrophic lateral sclerosis in Sardinia, Italy. Acta Neurol Scand 68:394–404.

Giess R, Naumann M, Werner E et al. (2000). Injections of botulinum toxin A into the salivary glands improve sialorrhoea in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 69:121–123.

Gunnarsson L-G, Palm R (1984). Motor neuron disease and heavy labour: an epidemiological survey of Varmland county, Sweden. Neuroepidemiology 3:195–206.

Højer-Pedersen E, Christensen PB, Jensen NB (1989). Incidence and prevalence of motor neuron disease in two Danish counties. Neuroepidemiology 8:151–159.

Haberlandt WF (1959). Genetic aspects of amyotrphic lateral sclerosis and progressive bulbar paralysis. Acta Genet Med Gemellol (Roma) 8:369–373.

Hanayama K, Ishikawa Y, Bach JR (1997). Amyotrophic lateral sclerosis: successful treatment of mucous plugging bymechanical insufflation-exsufflation. Am J Phys Med Rehabil 76:338–339.

Harriman M, Morrison M, Hay J et al. (2001). Use of radiotherapy for control of sialorrhea in patients

with amyotrophic lateral sclerosis. J Otolaryngol 30:242–245.

Haverkamp LJ, Appel V, Appel SH (1995). Natural history of amyotrophic lateral sclerosis in a database population. Validation of a scoring system and a model for survival prediction. Brain 118:707–719.

Heffernan C, Jenkinson C, Holmes T et al. (2004). Nutritional management in MND/ALS patients: an evidence based review. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:72–83.

Hockstein NG, Samadi DS, Gendron K, Handler SD (2004). Sialorrhea: a management challenge. Am Fam Physician 69:2628–2634.

*Howard RS, Orrell RW (2002). Management of motor neurone disease. Postgrad Med J 78:736–741.

Hyson HC, Johnson AM, Jog MS (2002). Sublingual atropine for sialorrhea secondary to parkinsonism: a pilot study. Mov Disord 17:1318–1320.

Iannaccone S, Ferini-Strambi L (1996). Pharmacologic treatment of emotional lability. Clin Neuropharmacol 19:532– 535.

Ince PG, Lowe J, Shaw PJ (1998). Amyotrophic lateral sclerosis: current issues in classification, pathogenesis andmolecular pathology. Neuropathol Appl Neurobiol 24:104–117.

Jackson M, Al-Chalabi A, Enayat ZE, Chioza B, Leigh PN, Morrison KE (1997). Copper/zinc superoxide dismutase 1 and sporadic amyotrophic lateral sclerosis: analysis of 155 cases and identification of a novel insertion mutation. Ann Neurol 42:803–807.

Janzen VD, Rae RE, Hudson AJ (1988). Otolaryngologic manifestations of ALS. J Otolaryngology 17:41–42.

*Jennings AL, Davies AN, Higgins JP, Gibbs JS, Broadley KE (2002). A systematic review of the use of opioids in themanagement of dyspnoea. Thorax 57:939–944.

Jokelainen M (1977). Amyotrophic lateral sclerosis in Finland.II: Clinical characteristics. Acta Neurol Scand 56:194–204.

Jones CT, Swingler RJ, Simpson SA, Brock DJ (1995). Superoxide dismutase mutations in an unselected cohort of Scottish amyotrophic lateral sclerosis patients. J Med Genet 32:290–292.

Kesiktas N, Paker N, Erdogan N, Gulsen G, Bicki D, Yilmaz H (2004). The use of hydrotherapy for the management of spasticity. Neurorehabil Neural Repair 18:268–273.

Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN et al. (1996). Doseranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis/Riluzole Study Group II. Lancet. 347:1425–1431.

Lee JRJ, Annegers JF, Appel S (1995). Prognosis of ALS and the effects of referral selection. J Neurol Sci 132:207–215.

*Leigh PN, Abrahams S, Al-Chalabi A et al. (2003). The management of motor neurone disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70(Suppl. IV):iv32–iv47.

Li TM, Day SJ, Alberman E, Swash M (1986). Differential diagnosis of motoneurone disease from other neurological conditions. Lancet 2:731–733.

Li T-M, Alberman E, Swash M (1988). Comparison of sporadic and familial disease amongst 580 cases of motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 51:778–784.

Lima A, Evangelista T, de Carvalho M (2003). Increased creatine kinase and spontaneous activity on electromyography, in amyotrophic lateral sclerosis. Electromyogr Clin

Neurophysiol 43:189–192.

Lind SE, Good MD, Seidel S, Csordas T, Good BJ (1989). Telling the diagnosis in cancer. J Clin Oncol 7:583–589.

Lyall RA, Donaldson N, Polkey MI, Leigh PN, Moxham J (2001). Respiratory muscle strength and ventilatory failure in amyotrophic lateral sclerosis. Brain 124:2000–2013.

Marquardt G, Seifert V (2002). Use of intrathecal baclofen for treatment of spasticity in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 72:275–276.

Mathus-Vliegen LM, Louwerse LS, Merkus MP, Tytgat GN, Vianney de Jong JM (1994). Percutaneous endoscopic gastrostomy in patients with amyotrophic lateral sclerosis and impaired pulmonary function. Gastrointest Endosc 40:463–469.

McCluskey L, Casarett D, Siderowf A (2004). Breaking the news: a survey of ALS patients and their caregivers. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:131–135.

Meininger V (1999). Getting the diagnosis right: beyond El Escorial. J Neurol 246(Suppl. 3):III10–III15.

Mier RJ, Bachrach SJ, Lakin RC, Barker T, Childs J, Moran M (2000). Treatment of sialorrhea with glycopyrrolate: a double-blind, dose-ranging study. Arch Pediatr Adolesc Med 154:1214–1218.

Miller RG (2001). Examining the evidence about treatment in ALS/MND. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2:3–7.

*Miller RG, Rosenberg JA, Gelinas DF et al. (1999). Practice parameter: the care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology: ALS Practice Parameters Task Force. Neurology 52:1311–1323.

Miller RG, Mitchell JD, Lyon M, Moore DH (2002). Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev (2):CD001447.

Murphy J (2004). Communication strategies of people with ALS and their partners. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:121–126.

Murray TJ, Pride S, Haley G (1974). Motor neuron disease in Nova Scotia. CMAJ 110:814–817.

Murros K, Fogelholm R (1983). Amyotrophic lateral sclerosis in middle-Finland: an epidemiological study. Acta Neurol Scand 67:41–47.

Newall AR, Orser R, Hunt M (1996). The control of oral secretions in bulbar ALS/MND. J Neurol Sci 139(Suppl.): 43–44.

Niemann S, Joos H, Meyer T et al. (2004). Familial ALS in Germany: origin of the R115G SOD1 mutation by a founder effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:1186– 1188.

Norris FH Jr, U KS, Sachais B, Carey M. (1979). Trial of baclofen in amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 36:715–716.

Oliver D, Borasio GD, Walsh D, eds. (2000). Palliative Care in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Oxford University Press, Oxford.

Orrell RW, Habgood JJ, Gardiner I et al. (1997). Clinical and functional investigation of 10 missense mutations and a novel frameshift insertion mutation of the gene for copperzinc superoxide dismutase in UK families with amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 48:746–751.

Poeck K (1996). Pathologisches lachen und weinen bei bulber amyotrophischer lateralsklerose. Dtsch Med Wochenschr 94:310–314.

Porta M, Gamba M, Bertacchi G, Vaj P (2001). Treatment of sialorrhoea with ultrasound guided botulinum toxin A injection in patients with neurological disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70:538–540.

Rosen AD (1978). Amyotrophic lateral sclerosis. Clinical features and prognosis. Arch Neurol 35:638–642.

Ross MA, Miller RG, Berchert L et al. (1998). Towards earlier diagnosis of ALS. Revised criteria. Neurology 50:768–772.

Sancho J, Servera E, Diaz J, Marin J (2004). Efficacy of mechanical insufflation-exsufflation in medically stable patients with amyotrophic lateral sclerosis. Chest 125:1400–1405.

dos Santos MT, de Oliveira LM (2004). Use of cryotherapy to enhance mouth opening in patients with cerebral palsy. Spec Care Dentist 24:232–234.

Schiffer RB, Herndon RM, Rudick RA (1985). Treatment of pathological laughing and weeping with amitriptyline. N Engl J Med 312:1480–1482.

Scott AG, Austin HE (1994). Nasogastric feeding in the management of severe dysphagia in motor neurone disease. Palliat Med 8:45–49.

Shaw CE, Enayat ZE, Chioza BA et al. (1998). Mutations in all five exons of SOD-1 may cause ALS. Ann Neurol 43:390– 394.

Shaw AS, Ampong MA, Rio A, McClure J, Leigh PN, Sidhu PS (2004). Entristar skin-level gastrostomy tube: primary placement with radiologic guidance in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Radiology 233:392–399.

Stalpers LJ, Moser EC (2002). Results of radiotherapy for drooling in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 58:1308.

Sykes N, Thorns A (2003). The use of opioids and sedatives at the end of life. Lancet Oncol 4:312–318.

Talmi YP, Finkelstein Y, Zohar Y (1989). Reduction of salivary flow in amyotrophic lateral sclerosis with Scopoderm TTS. Head Neck 11:565.

Talmi YP, Finkelstein Y, Zohar Y. (1990). Reduction of salivary flow with transdermal scopolamine: a four-year experience. Otolaryngol Head Neck Surg 103:615–618.

Tan EK, Lo YL, Seah A, Auchus AP (2001). Recurrent jaw dislocation after botulinum toxin treatment for sialorrhoea in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 190:95–97.

Thijs V, Peeters E, Theys P, Matthijs G, Robberecht W (2000). Demographic characteristics and prognosis in a Flemish amyotrophic lateral sclerosis population. Acta Neurol Belg 100:84–90.

Thornton FJ, Fotheringham T, Alexander M, Hardiman O, McGrath FP, Lee MJ (2002). Amyotrophic lateral sclerosis: enteral nutrition provision–endoscopic or radiologic gastrostomy?

Radiology 224:713–717.

Traynor BJ, Codd MB, Corr B, Forde C, Frost E, Hardiman O (2000). Amyotrophic Lateral sclerosis mimic syndromes. Arch Neurol 57:109–113.

Traynor BJ, Alexander M, Corr B et al. (2003a). Effects of a multidisciplinary ALS clinic on survival. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74:1258–1261.

Traynor BJ, Alexander M, Corr B, Frost E, Hardiman O (2003b). An outcome study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis – a population-based study in Ireland, 1996–2000. J Neurol 250:473–479.

Turner MR, Bakker M, Sham P, Shaw CE, Leigh PN, Al-Chalabi A (2002). Prognostic modelling of therapeutic interventions in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 3:15–21.

Wilbourn AJ (1998). Clinical neurophysiology in the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis: the Lambert and the El Escorial criteria. J Neurol Sci 160(Suppl. 1):S25–29.

Winterholler MG, Erbguth FJ, Wolf S, Kat S (2001). Botulinum toxin for the treatment of sialorrhoea in ALS: serious side effects of a transductal approach. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70:417–418.

Winterholler MG, Heckmann JG, Hecht M, Erbguth FJ (2002). Recurrent trismus and stridor in an ALS patient: successful treatment with botulinum toxin. Neurology 58:502–503.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *