Ghidul EFNS pentru tratamentul migrenei – raportul revizuit asupra directivelor EFNS

Ghiduri

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1223/2010 

 

Istoric: Migrena este una dintre cele mai invalidante afecţiuni neurologice cu un impact major asupra calitaţii vieţii pacienţilor.

Obiective: elaborarea unor recomandări bazate pe dovezi sau pe opiniile experţilor în ceea ce priveste tratamentul medicamentos şi non-farmacologic în anumite sindroamele migrenoase, bazate pe cercetări în literatura şi pe consensul experţilor .

Metode: toate sistemele bibliografice medicale disponibile au fost cerecetate penru o gamă de studii în ceea ce priveşte migrena cu şi fără aură precum şi sindroamele migrena-like. Concluziile acestor studii au fost evaluate în concordanţă cu recomandările EFNS ( European Federation of Neurological Societies) astfel rezultând recomandari de nivel A, B sau C şi indicaţii de practică clinică corectă.

Recomandări: pentru tratamentul acut al atacurilor migrenoase sunt recomandate anitiinflamatoarele non-steriodiene (AINS) şi triptanii. Administrarea trebuie să urmeze conceptul de tratament stratificat. Inainte de administrarea AINS şi a triptanilor este recomandată administrarea orală de metoclopramid şi domperidon. In atacurile severe acidul acetilsalicilic administrat intravenos sau sumatriptanul administrat subcutan sunt de electie. Statusul migrenos poate fi tratat cu corticosteroizi, deşi aceştia nu s-au dovedit universal folositori, sau cu dihidroergotamină. Pentru profilaxia migrenei betablocantele (propranolol şi metoprolol), flunarizina, acidul valproic şi topiramatul sunt de prima alegere, însă pot fi folosite ca alternativă şi amitriptilina, naproxenul, extractul din radacina de brusture şi bisoprololul.

Obiective

Scopul acestor ghiduri este de a elabora recomandări bazate pe dovezi în ceea ce priveşte tratamentul medicamentos al atacurilor migrenoase precum şi în ceea ce priveşte tratamentul profilactic.

Tratamentul non-farmacologic (terapie comportamentala) nu va fi inclus.

Definiţiile urmăresc criteriile de diagnostic ale International Headache Society (IHS).

Istoric

A doua ediţie a clasificării IHS a furnizat o nouă subclasificare a diferitelor sindroame migrenoase [1]. Criteriile de bază pentru atacul migrenos au rămas neschimbate. însă diferitele sindroame migrenoase cu anumite trasături ale aurei au fost clasificate într-un nou sistem. Criteriile de diagnsotic pentru sindroamele migrenoase sunt publicate pe pagina de internet a IHS (http://www.i-h-s.org).

Recomandările se bazează pe dovezi stiintifice rezultate în urma studiilor clinice şi pe consensul facut de experţii în domeniu, conform directivelor EFNS. Aspectele legale în ceea ce priveşte prescrierea anumitor tratamente   şi disponibilitatea acestora în diferite ţări europene nu vor fi luate în considerare. Definirea nivelului de recomandare este în acord cu criteriile EFNS [2].

Strategia de cercetare

Cerecetarea în literatura în domeniu a fost facută folosindu-se bazele de date bibliografice MedLine, Science Citation Index, şi Cochrane Library; cuvintele cheie folosite fiind ‘migrena’ şi ‘aura’(ultima cautare în Ianuarie 2009). Toate documentele publicate în engleză, franceză, germană au fost luate în considerare atunci când acestea au prezentat un studiu clinic controlat sau o serie de cazuri în ceea ce priveşte tratamentul a cel puţin cinci pacienţi. In plus, a fost luat în considerare un volum revizuit [3] şi recomandările germane de tratament pentru migrena [4].

Metodele prin care s-a ajuns la un consens

Toti autorii au făcut cercetării în literatura. Prima schiţă a manuscrisului a fost facută de preşedintele comietului de lucru. Toţi ceilalţi membrii ai comitetului au citit prima schiţă şi au discutat modificarea acesteia prin poşta electronică. O a două schiţă a fost redactată de către preşedinte şi rediscutată. Toate recomandările au fost aprobate de toţi membrii în unanimitate.

Tratamentul medicamentos al atacului migrenos

Câteva studii randomizate, placebo-controlate au fost publicate în ceea ce priveste management-ul acut al migrenei. In cele mai multe dintre aceste studii succesul tratamentului atacului migrenos a fost definit prin urmatoarele criterii [5]:

  • Absenţa durerii după un interval de două ore
  • Imbunataţirea cefaleei de la o formă moderată sau severă până la uşoara sau absentă după un interval de două ore [6]
  • Eficaciate bună în două din trei atacuri
  • Absenţa recurentelor în lipsa tratamentului medicamentos la 24 ore după tratament (asa numitul interval liber de durere).

Analgezicele

Analgezicele reprezintă medicaţie de elecţie în tratamentul atacurilor migrenoase uşoare- moderate.   Dovada eficacitaţii acestora a fost obţinută în cel puţin un studiu pacebo-controlat, administrandu-se acid acetilsalicilic (ASA) 1000mg [7-10], ibuprofen 200-800 mg [8,10-12], diclofenac 50-100 mg [13-15], fenazonă 1000mg[16], metamizol 1000 mg [17], acid tolfenamic 200 mg [18], paracetamol 1000 mg [19]. In plus combinaţia fixă de ASA, paracetamol şi cafeina este eficientă în tratamentul migrenei acute şi este mult mai eficientă decât fiecare compus singur sau în combinaţie dar fără cafeina [20-22]. ASA administrată intravenos a fost mai eficientă decât ergotamina subcutan [23]; metamizolul intravenos a fost superior faţă de palcebo în migrena cu aură şi fără aură [24]. ASA-lizina în combinaţie cu metoclopramidul au eficienţă comparabilă cu sumatriptanul [9]. ASA efervescentă în doza de 1000 mg este probabil la fel de eficientă ca şi ibuprofenul în doză de 400 mg şi ca sumatriptanul în doza de 50 mg [10,25,26].

De asemenea inhibitorii COX-2 au fost investigaţi în câteva studii clinice. Valdecoxibul 20-40 mg şi rofecoxibul 25-50 mg, ultimul ne mai fiind disponibil pe piaţa, şi-au arătat eficacitatea în tratamentul acut al migrenei [27-30]. In tabelul 1 este facuta o prezentare generală a anlgezicelor eficiente în tratamentul acut al migrenei. Pentru a prevenii apariţia cefaleei prin exces medicamentos, folosirea analgezicelor trebuie restrictionată la 15 zile pe luna iar cea a analgezicelor combinate la 10 zile pe lună.

Tabelul 1 Analgezice folosite în tratamentul acut al migrenei, ce prezinta dovezi de eficienta în cel puţin un studiu, nivelul de recomandare tine seama atat de efectele secundare cât şi de consitenta studiilor

Substanţa

 

Doza, mg

Nivel de recomandare

Comentarii

 

Acid acetilsalicilic (ASA)

ASA iv

Ibuprofen

Naproxen

Diclofenac

Paracetamol

 

ASA plus paracetamol plus cafeina

Metamizol

 

Fenazona

Acid tolfenamic

1000 (oral)

 

1000 (i.v)

200-800

500-1000

50-100

1000 (oral)

1000 (sup)

250 (oral)

200-250

50

1000 (oral, i.v)

1000 (oral)

200 (oral)

A

 

A

A

A

A

A

A

A

 

 

B

B

B

B

Efecte adverse gasto-intestinale

 

Risc de sangerare

La fel ca la ASA

La fel ca la ASA

Inclusiv diclofenac-K

Atentie în in onsuficienta renala şi hepatica

La fel ca la ASA şi paracetamol

 

 

Risc de agranulocitoza

Risc de hipotensiune

Vedeţi paracetamol

Efecte secundare ca la ASA

Antiemeticele

Folosirea antiemeticelor în atacurile migrenoase este recomandată pentru a trata greaţa şi vărsătura precum şi deaorece acestea îmbunătătesc absorţia analgezicelor [31-33], însă nu există studii prospective placebo-controlate randomizate pentru a susţine aceasta afirmaţie. Metoclopramidul are deasemenea un uşor efect analgezic când este administrat oral [34], însă o eficienţă mult mai mare atuni când este administrat intravenos [35].

Nu există dovezi ca o combinaţie fixa între un antiemetic şi un analgezic este mult mai eficientă decât analgezicul singur. Metoclopramidul în doza de 20 mg este recomandat pentru adulţi şi adolescenţi, iar în cazul copiilor se foloseste domperidon 10 mg , datorită efectelor extrapiramidale ale metoclopramidului. Tabelul 2 prezintă antiemeticele recomandate în tratamentul atacului migrenos.

Tabelul 2: Antiemeticele recomandate pentru tratamentul atacurilor migrenoase

Substanţa

Doza, mg

Nivel de recomandare

Comentarii

 

Metoclopramid

 

 

 

Domperidon

10-20 (oral)

20 (supozitoare)

10(intramuscular, intravenos, subcutan)

20-30 (oral)

B

 

 

 

B

Efecte secundare: dischinezii, contraindicat la copii şi în sarcina; are şi efecte analgezice.

 

Efecte secundare mai puţin severe decât           metoclopramidul, poate fii administrat la copii

Alcaloizii de ergot

Există doar câteva studii clinice randomizate, placebo-controlate în ceea ce priveşte eficacitatea alcaloizilor de ergot în tratamentul acut al migrenei [36]. În studii comparative triptanii au arătat o eficienţă superioară faţă de alcaloizii de ergot [37-40]. Avantajul alcaloizilor de ergot este reprezentat de rata de recurenţa scazută la unii pacienţi. De aceea uzul acestor compuşi trebuie restricţionat la pacienţii cu atacuri cu durată foarte lungă sau cu recurenţe frecvente. Singurul compus cu suficiente dovezi de eficienţă este tartratul de ergotamina şi dihidroergotamina 2 mg (oral şi respectiv supozitoare). Alcaloizii de ergot pot induce foarte rapid şi în doze mici cefalee prin exces medicamentos [41] asfel încât uzul lor ar trebui restricţionat la 10 zile pe luna. Efectele advese majore ale acestora sunt greaţă, varsatură, parestezii şi ergotism. Sunt contraindicaţi în bolile cardio şi cerebrovasculare, sindrom Raynaud, hipertensiune arterială, insuficientă renală, sarcină şi lactaţia.

Triptanii (agonisti 5HT1B/1D)

Agonistii de receptori 5HT 1B/1D şi anume sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan, eletriptan şi frovatriptan (enumeraţi în funcţie de anul în care s-au lansat pe piaţă), aşa-zişii triptani, reprezintă medicaţie antimigrenoasă şi nu va fi folosită în tratamentul altor tipuri de cefalee cu excepţia cefaleei în “ciorchine”. Triptanii folosiţi în tratamentul migrenei sunt prezentaţi în tabelul 3. Eficacitatea triptanilor a fost demonstrată în trei studii largi placebo-controlate ale căror metaanalize au fost publicate [42,43]. Există studii comparative pentru sumatriptan [9,44] şi zolmitriptan [45] cu ASA şi metoclopramid. Triptanii au fost eficienţi in aproximativ 60% din cazurile neresponsive la AINS [46]. Sumatriptanul 6 mg administrat subcutan este mai eficient decât 1000 mg ASA administrate intravenos, însă are mai multe efecte secundare [47]. Triptanii pot fi eficienţi în orice moment pe parcursul atacului migrenos, însă există dovezi ca administrarea lor în faza iniţială a atacului le creşte eficienţa [48-52]. Este încă în dezbatere dacă administrarea lor după debutul alodiniei este mai puţin eficientă, însă studiile controlate randomizate nu arată o diferenţă în acest sens [52,54]. Strategia de a se administra triptani precoce poate să ducă în cazul unor pacienţi la o folosire frecventă a acestora. Conform criteriilor IHS folosirea triptanilor este restricţionată la maximum 9 zile pe lună; în studii epidemiologice riscul de cronicizare devine semnificativ după administrarea triptanilor 12 zile pe lună [55]. Inducerea cefaleei prin exces medicamentos este posibilă în cazul tuturor triptanilor [41.56,57].

O problema tipică în ceea ce priveşte tratamentul atacului migrenos este reprezentată de recurenţa cefaleei definita ca o cefalee agravată după un interval liber de durere sau durere uşoara obţinute prin tratament medicamentos, ce apare în 24 ore [58]. Aproximativ 15-40% ( în funcţie de eficienţa tratamentului) din pacienţii care sunt trataţi cu triptani oral prezintă o recurenţă. O a două doză de triptan este eficientă în cele mai multe cazuri [59]. Dacă prima doza de triptan nu este eficientă, o a două doză este inutilă. Combinarea unui triptan cu AINS (naproxen cu sumatriptan) reduce recurenţa cefaleei [60].

Au fost raportate efecte adverse severe cum ar fi infarctul de miocard, aritmii cardiace, atac cerebral după administrarea sumatriptanului. Incidenţa acestor evenimente a fost de 1 la 1.000.000 [61,62]. Există raportări ale unor efecte adverse severe şi în cazul altor triptani şi pentru tartratul de ergotamină, însă toţi aceşti pacienţi care au fost raportaţi aveau contraindicaţii pentru administrarea de triptani, fiind diagnosticaţi în mod eronat cu migrenă. În studii populaţionale nu a putut fi evidenţiat un risc crescut de evenimente vasculare la pacienţii ce folosesc triptan comparativ cu populaţia sănătoasă [63,64]. Contraindicaţiile pentru folosirea triptanilor sunt: hipertensiunea arterială netratată, boala coronariană, boala Raynauld, istoric de accident vascular cerebral ischemic, sarcina, lactaţia, insuficienţă renală şi hepatică severă.

Având în vedere siguranţa tratamentului, triptanii nu trebuie administraţi în timpul aurei migrenoase deşi nu s-au raportat efecte adverse severe în acest caz. Momentul oportun pentru administrarea acestora este la debutul cefaleei, aceştia nefiind eficienţi dacă sunt administraţi în timpul aurei înainte de apariţia cefaleei [65,66].

Tabelul 3 Diferite tipuri de triptani folosiţi în tratamentul atacului migrenos (ordinea în funcţie de momentul apariţiei pe piaţă), nu toate dozele şi formele de administrare sunt disponibile în ţările europene.

Substanţa

 

Doza, mg

Nivel

Comentarii

 

Sumatiptan

 

 

 

 

Zolmitriptan

 

Naratriptan

 

Rizatriptan

Almotriptan

 

Eletriptan

 

Frovatriptan

 

25,50,100 (oral inclusiv cu eliberare prelungita)

25 (supozitoare)

10,20 spray intranazal

6 (suncutan)

2,5; 5 (oral)

2,5; 5 (spray intranazal)

2,5 (oral)

 

10 (oral)

12,5 (oral)

 

20; 40 (oral)

 

2,5 (oral)

A

 

A

A

A

A

A

A

 

A

A

 

A

 

A

100 mg sumatriptan este de refeinta pentru toţi triptanii

 

 

 

 

 

Eficacitate mai mică dar mai îndelungată decât           sumatriptanul

 

Probabil mai puţine efecte adverse ca sumatriptanul

Se pot administa 80 mg dacă 40 mg nu sunt eficiente

Eficacitate mai mică dar mai lungă ca a sumatriptanului

Comparaţie între triptani

Există diferenţe minore între triptani însă acestea vor fi discutate pentru a vă putea ghida ce triptan trebuie ales în cazul fiecărui pacient. Un triptan poate fi eficient chiar dacă un altul a fost ineficient [67,68].

Sumatriptanul administrat subcutan are cel mai rapid efect eficient,   în aproximativ 10 minute [69]. Rizatriptanul şi eletriptanul administraţi oral necesită aproximativ 30 minute iar sumatriptanul oral, almotriptanul şi zolmitriptanul necesită aproximativ 45-60 minute până la instalarea efectului [42], iar naratriptanul şi frovatriptanul au nevoie de aproximativ 4 ore pentru a deveni eficienţi [70,71]. Zolmitriptanul spray intra-nazal are o durată mai scurtă până ce devine eficient decât   zolmitriptanul administrat oral [72]. Nu există dovezi ca formulele administrate oral cum ar fi cele cu eliberare sau dizolvare rapidă [73] actionează mai rapid decât altele.

Cel mai important parametru de eficacitate este reprezentat de dispariţia durerii la două ore, acest lucru fiind îndeplinit de către sumatriptan administrat subcutan în 80% din cazurile ce răspund la tratament [74]. Sumatriptanul spray intra-nazal are aceeaşi eficacitate ca şi cel administrat oral în doze de 50-100 mg administrarea doar a 25 mg având efecte secundare mai puţine dar fiind şi mai puţin eficient [42]. Sumatriptan supozitoare este aproape la fel de eficient ca cel administrat oral în doză de 50-100 mg şi este de elecţie în cazul pacienţilor care prezintă vărsături [75-77]. Naratriptanul şi frovatriptanul (2,5 mg) sunt mai puţin eficiente decât sumatriptanul 50-100 mg însă au efecte secundare mai putine,având şi cu un efect întârziat faţă de ceilalţi triptani. Rizatriptanul în doze de 10 mg este mai puţin eficient decât 100 mg sumatriptan. Zolmitriptanul oral în doze de 2,5-5 mg , almotriptanul în doză de 12,5 mg şi eletriptanul în doze de 40 mg au eficienţă şi efecte secundare similare [78-80].
Cea mai mare rată a recurenţei este observată în cazul sumatriptanului administrat subcutanat. Naratriptanul şi frovatriptanul au cele mai scăzute rate de recurenţă dar şi o rată scăzută de răspuns la începutul tratamentului. Frovatriptanul a fost comparat cu sumatriptanul dar ratele de recurenţă nu au fost făcute publice şi pune sub întrebare dacă întradevăr există o recurenţă scăzută. Se poate ca triptanii care au un timp de înjumătăţire mai lung să aibă şi o rată de recuenţă mult mai scăzută [81], deşi dacă frovatriptanul nu are o rată de recurenţă scazută   acestă ipoteză nu poate fi susţinută. O altă problemă întâlnită în practica clinică este inconsistenţa eficacităţii. Aşadar eficacitatea în două din trei atacuri este privită ca fiind bună, rizatriptanul în combinaţie cu dexametazona se pare că este mult mai eficientă decât   rizatriptanul singur, deşi aceasta combinaţie este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse [82].

Alte tratamente

Există dovezi că tratamentul intravenos cu acid valproic în doza de 300-800 mg este eficient în tratamentul acut al atacurilor migrenoase [83,84], în mod similar există un studiu mai vechi pentru administrarea flunarizinei intravenos [85]. Însă nu există dovezi solide în acest sens. Tramadolul în combinaţie cu paracetamolul şi-au arătat deasemenea eficienţa în atacurile migrenoase [86], însă opioizii au o eficienţă scazută şi nu există studii controlate pentru acestea; opioizii şi tranchilizantele nu ar trebui folosiţi în tratamentul acut al migrenei.

  Profilaxia migrenei

Agenţii farmacologici folosiţi în tratamentul profilactic al migrenei şi care au dovedit eficienţă şi tolerabilitate sunt betablocantele, blocantele de canale de calciu, antiepilepticele, AINS, antidepresivele şi combinaţiile medicamentoase. Folosirea acestora se bazează mai mult pe date empirice decât   pe un concept fiziopatologic dovedit. Decizia de a introduce un tratament profilactic trebuie dicutată cu atenţie cu pacientul. Trebuie luate în considerare eficienţa tratamentului, efectele secundare ale acestuia, interacţiunile medicamentoase pentru fiecare pacient în parte. Nu există o indicaţie comun acceptată în ceea ce priveşte iniţierea tratamentului profilactic.

În opinia Comitetului de lucru tratamentul profilactic al migrenei trebuie luat în considerare şi discutat cu pacientul atunci când:

  • Caliatea vieţii, prezentarea la locul de muncă sau la şcoala sunt sever afectate
  • Frecvenţa atacurilor în decursul unei luni este de cel puţin două sau mai multe
  • Atacurile migrenoase nu răpund la tratamentul acut

Profilaxia antimigrenoasă este considerată de succes atunci când frecvenţa atacurilor în decurs de o lună scade cu cel puţin   50% pe parcursul a trei luni. Pentru evaluarea răpunsului la tratament este extrem de folositor un jurnal al migrenei. În urmatoarele paragrafe sunt însumate câteva studii clinice placebo-controlate în ceea ce priveşte profilaxia migrenei. Medicaţia de primă intenţie este recomandată conform cu consensul Comitetului de lucru (tabelele 4,5 şi 6). Medicaţia recomandată ca fiind de alegere secundă sau terţiară, va fi folosită atunci când medicaţia de primă intenţie nu este eficientă, sau este contraindicată, sau comorbidităţile pacientului indică tratamentul cu medicaţie de alegere secundară sau terţiară.

Tabelul 4 Substante recomandate pentru tratamentul profilactic la migrenei

Substanţa                                                             Doza zilnică (mg)                                             Nivel

 

                Betablocante

Metoprolol                                                                 50–200                                                           A

Propranolol                                                                 40–240                                                             A

                Bocante de canale de calciu

Flunarizine                                                                 5–10                                                               A

                Medicaţie antiepileptică

Acid valproic                                                             500–1800                                                         A

Topiramate                                                                 25–100                                                             A

Tabelul 5 Tratamentul profilactic de alegere secundară ( dovezi de eficacitate, dar mai puţin eficiente şi cu reacţii adverse mai multe decât   medicaţia din tabelul 6)

Substanţa                                                             Doza zilnică (mg)                                             Nivel

Amitriptilina                                                                 50–150                                                             B

Venlafaxina                                                                 75–150                                                               B

Naproxen                                                                   2 x 250–500                                                       B

Petasites(extract de radacina de brusture)                 2 x75                                                                 B

Bisoprolol                                                                     5–10                                                               B

Tabelul 6 Tratamentul profilactic de alegere terţiara (eficienţa probabilă)

Substanţa                                                               Doza zilnică                                                     Nivel

Acid acetilsalicilic                                                 300 mg                                                                       C

Gabapentin                                                           1200–1600 mg                                                             C

Magnesium                                                           24 mmol                                                                     C

Tanacetum parthenium                                         3 x6.25 mg                                                                   C

Riboflavina                                                             400 mg                                                                       C

Coenzima Q10                                                       300 mg                                                                         C

Candesartan                                                         16 mg                                                                           C

Lisinopril                                                                 20 mg                                                                         C

Methisergida                                                         4–12 mg                                                                       C

Betablocantele

Betablocantele sunt în mod clar eficiente în profilaxia   migrenei şi au fost foarte bine studiate într-o multitudine de studii clinice   randomizate placebo-controlate. Cele mai bune dovezi au fost obţinute în ceea ce priveşte metoprololul [87-91] şi propranololul [87,88,92-97]. Deasemenea bisoprololul [91,99], timololul [93,100] şi atenololul [101] pot fi eficiente dar dovezile sunt mai puţin convingătoare decât   în cazul metoprololului şi propranololului.

Blocantele de canale de calciu

Frunarizina, un blocant de canale de calciu nespecific s-a dovedit a fi eficientă în profilaxia migrenei în câteva studii [90,98,102-111] . Doza folosita este de 5-10 mg, pacienţi de sex feminin având beneficiu de la doze mai mici decât pacienţi de sex masculin [112]. Un alt blocant de canale de calciu nespecific, ciclandelatul, a fost deasemenea studiat însă are rezultate contradictorii [107, 113-116] pe masură ce studiile mai bine puse la punct vor fi negative, ciclandelatul nu va mai fi recomandat.

Medicaţia antiepileptică

Acidul valproic în doză de cel puţin 600 mg [117-120] şi topiramatul în doze cuprinse între 25-100mg [121-124], au dovezi de eficacitate în mai mult de un studiu clinic placebo-controlat. Rata de eficacitate este comparabilă cu a metoprolorului, propranololului şi flunarizinei. Topiramatul   este de asemenea eficace în profilaxaia migrenei cronice şi poate avea unele efecte şi în migrena prin exces medicamentos [125, 126]. Alte tratamente anticonvulsivante studiate în profilaxia migrenei sunt lamotrigina şi gabapentinul. Lamotrigina nu a redus frecvenţa atacurilor migrenoase însă poate fi eficientă în reducerea frecvenţei aurei migrenoase [127,128]. Gabapentinul şi-a arătat eficienţa într-un studiu placebo-controlat în doze cuprinse între 1200-1600 mg folosind analiza de tip ‘fără- intenţie-de-a-trata’ [129] . Folosirea oxcarbazepinei nu a demonstrat nici un beneficiu într-un studiu foarte recent .

AINS

În unele studii comparative folosirea ASA a fost echivalată sau chiar cu rezultate mai slabe decât un comparator (cu eficienţă cunoscută în migrenă) şi niciodată nu au avut o eficienţă mai bună decât placebo într-o comparaţie directă. În două studii   cohorta ASA 200-300 mg a redus frecvenţa atacurilor migrenoase [131-132]. Naproxenul 1000 mg a avut rezultate mai bune decât   placebo în trei studii clinice controlate [133-135] . Deasemenea acidul tolfenamic şi-a arătat eficienţa în două studii placebo-controlate   [136-137].

Antidepresivele

Singurul antidepresiv cu eficienţă consistentă în ceea ce priveşte profilaxia migrenei este amitripltilina cu doze cuprinse între 10 şi 150 mg. Aceasta a fost studiată în trei studii placebo-controlate, toate cu rezultate pozitive [138-141]. Având în vedere că studiile cu amitriptilină au fost studii mici şi au arătat existenţa efectelor secundare, acest tratament are o indicaţie de nivel B. În cazul femoxetinei s-au realizat două studii mici placebo-controlate cu rezultate pozitive [142,143]. Fluoxetina în doze cuprinse între 10 şi 40 mg   a fost eficientă în trei studii placebo-controlate [144-146] şi ineficientă într-un altul[147].

Venflaxina cu eliberare prelungită (doze între 75-150 mg) şi-a arătat eficienţa într-un studiu placebo-controlat şi două studii deschise [149,150] astfel aceasta poate fi recomandată ca un antidepresiv de a doua alegere în profilaxia migrenei.

Alte medicamente

Lisinoprilul şi candesartanul, agenţi antihipertensivi, şi-au arătat eficienţa în profilaxia migrenei, în câte un studiu clinic placebo-controlat, însă aceste rezultate trebuie confirmate înainte ca acestea să fie definitiv recomandate. Acelaşi lucru este valabil şi în cazul dozelor crescute de riboflavina şi coenzima Q10 [153,154]. Pentru magneziu administrat oral există studii controversate (unul pozitiv şi unul negativ) [155, 156]. Un medicament provenit din plante este extractul din rădăcina de brusture (petasites hybridus). Acesta administrat în doza de 75 mg în două studii placebo-controlate a arătat un remediu [157, 158]. Un alt remediu din plante, extractul de iarbă moale (tanaceum parthenium) a fost studiat în câteva studii placebo-controlate având rezultate controversate. Deasemenea două studii recente şi bine puse la punct au arătat un rezultat negativ [159] şi unul pozitiv [160]; iar din revizuirea Cochrane a rezultat o metaanaliza negativă a tuturor studiilor controlate în ceea ce priveşte tanacetum [161].

În studiile mai vechi clonidina, pizotifenul şi metilsergida au fost eficiente în profilaxia migrenei. Studiile mai recente şi mai bine concepute asupra clonidinei nu au confirmat eficienţa acesteia. Metilsergida care este clar eficientă şi poate fi recomandată pentru tratamentul profilactic pe termen scurt (maxim 6 luni) datorita efectelor secundare [163]. Pizotifenul nu este recomandat în mod uzual dearece eficienţa acestuia nu este mai bună decât a substanţelor sus menţionate iar efectele advese sun considerate severe (ameţeală, scădere în greutate) şi de aceea uzul acestuia a fost limitat [164], însă unii experţi îl găsesc util în tratamentul migrenei la copii. Derivaţii de ergot au fost deasemenea folosiţi în profilaxia migrenei, însă dovezile pentru folosirea dihidroergotaminei sunt insuficiente, câteva studii având atat rezultate pozitive cât şi negative.

Toxina botulinică a fost studiată în patru studii placebo-controlate [165-168], însă numai unul dintre ele i-a arătat eficienţa în doză mică (dar nu şi în doză mare)[165]. Într-un alt studiu o analiza ‘post hoc’ a unui subgrup de pacienţi cu migrenă cronică fără alt tratament profilactic s-a demonstrat prezenţa benefiiilor prin administrarea toxinei botulinice de tip A [168], aceasta indicaţie fiind în prezent evaluată într-un studiu.

Remediile homeopatice [169-171], montelukastul [172], acetazolamida 500 mg pe zi [173], lanepitant-ul [174] nu sunt eficiente în profilaxia migrenei.

Situaţii speciale

Situaţii de urgenţă

Pacienţii cu atacuri migrenoase severe, aflaţi într-o situaţie de urgenţă de cele mai multe ori încearcă medicaţia orală însă fără nici un succes. În această situaţie tratmentul de primă intenţie este ASA 1000mg intravenos cu/fără metoclopramid [47]. Alternativ poate fi administrat sumatriptan 6 mg subcutan. Pentru tratamentul statusului migrenos experţii in domeniu recomanda administrarea de prednison 50-100 mg sau dexametazonă 10 mg desi în studiile placebo-controlate, nu există dovezi ale unei eficacităţi consistente [175] sau în prevenirea recurenţelor [176-179].

Deasemenea avand in vedere consensul la care au ajuns experţii şi rezultatele studiilor deschise dihidroergotamina în doza de 2 mg (spray intranazal sau supozitoare) este recomandată în atacurile migrenoase severe [29]. Metamizolul administrat intravenos este superior faţă de palcebo însă poate determina hipotensiune severă şi reacţii alergice [24,180]. Administrarea intravenoasă de paracetamol în atacurile migrenoase nu a fost eficientă în studiile placebo-controlate [181].

Migrena menstruală

Au fost studiate o serie de tratamente pentru migrena menstruală. Pe de o parte, au fost studiaţi triptanii demonstrându-se aceeaşi eficacitate ca şi în cazul atacurilor din cadrul migrenei non-menstruale, pe de altă parte a fost studiată profilaxia migrenei menstruale pe termen scurt. Naproxenul (550 mg de două ori pe zi) reduce cefaleea din sindromul pre-menstrual [182], evaluându-se şi efectele sale asupra migrenei menstruale [182]. În două studii placebo-controlate, naproxenul administrat în săptămâna premergatoare şi cea de după menstruaţie, a dus la diminuarea cefaleei premenstruale; într-unul nu a fost redusă severitatea cefaleei [185] iar în cel de-al doilea a fost redusă atât severitatea cât şi necesitatea de tratament antialgic [184]. Chiar şi triptanii au fost   folosiţi pe temen scurt în profilaxia migrenei menstruale. Există superioritate faţă de placebo pentru naratriptan (2x 1 mg pe zi timp de 5 zile începând cu două zile înainte de debutul menstrei) şi frovatriptan (2 x 2,5mg pe zi pentru 6 zile perimenstrual [186-188], însă se poate întâmpla ca atacul de migrena menstruală să fie întârziat şi să apară într-o altă perioadă a ciclului menstrual.

Un alt tratament profilactic este terapia de substituţie estrogenică. Cele mai bune dovezi există pentru estradiol transdermic ( nu< 100 microg pentru 6 zile, perimenstrual) însă acesta nu este la fel de eficace ca betablocantele sau medicaţia de primă intenţie în profilaxia migrenei [189-192]. Un studiu recent nu a evidenţiat nici un beneficiu al substituţiei hormonale în ceea ce priveşte frecvenţa atacurilor migrenose pe perioada întregului ciclu menstrual.

Migrena în sarcină

Nu există studii clinice speciale care să evalueze tratamentul migrenei în sarcina, având în vedere ca marea majoritate a medicamentelor sunt contraindicate în sarcină. Dacă apare migrena, pe tot percursul sarcinii este permisă doar admistrarea de paracetamol. AINS pot fi administrate doar în trimestrul al doilea. Aceste recomandări sunt făcute de către autorităţile de reglementare în cele mai multe ţări europene, dar pot exista diferenţe în anumite privinţe, între ţări (AINS pot fi folosite şi în trimestrul I).

Triptanii şi alcaloizii de ergot sunt contraindicaţi în sarcină. În ceea ce priveste sumatriptanul s-a întocmit un mare registru pe baza căruia s-a stabilit ca nu există efecte adverse sau complicaţii determinate de sumatriptan administrat pe parcursul sarcinii [194-198]. Rezultate similare au fost publicate şi pentru rizatriptan [199]. Bazându-se pe datele publicate, administrarea triptanilor în primul trimestru de sarcină este recomandată de experţi dacă copilul este supus unui risc mai mare prin atacuri migrenoase severe însoţite de vărsături decât   de potenţialul efect al triptanilor. Pentru profilaxia migrenei se poate folosi doar magneziul şi metoprololul (nevel B de recomandare)

Migrena la copii şi adolescenţi

Singurele analgezice cu dovezi de eficienţă în tratamentul acut al migrenei la copii şi adolescenţi sunt ibuprofenul 10 mg pe Kg corp şi paracetamolul 15 mg pe Kg corp [201]. Singurul medicament antiemetic ce poate fi folosit la copii până la 12 ani este demperidonul. Sumatriptanul spray intra-nazal în doză de 5-20 mg este singurul triptan cu studii pacebo-controlate pozitive în tratamentul acut al migrenei la copii şi adolescenţi [202-204], doza recomandată pentru adolescenţii peste 12 ani fiind de 10 mg. Triptanii administraţi oral nu au arătat o eficienţă semnificativă în primele studii placebo-controlate pentru copii şi adulţi [205-207]. Acest lucru s-a întâmplat datorită răspunsului crescut la placebo, de aproximativ 50% în cadrul acestei grupe de vârstă. Însă în analizele ‘post hoc’, zolmitriptanul în doze de 2,5-5 mg a fost eficient la adolescenţii cu vârsta cuprinsa între 12-17 ani [208,209]. În studii recente, zolmitriptanul administrat oral în doza de 2,5 mg [210], 5 mg intra-nazal şi rizatriptanul administrat oral în doza de 5-10 mg [212] au fost superioare administrării placebo în tratamentul acut al migrenei. Ergotamina nu trebuie folosită în cazul copiilor şi adolescenţilor. Atât copii cât şi adolescenţii pot dezvolta cefalee indusă medicamentos în cazul excesului de analgezice, ergotamină sau triptani.

Pentru profilaxia migrenei la copii şi adolescenţi cele mai eficiente s-au dovedit a fi flunarizina 10 mg şi propranololul 40-80 mg [206,213]. Recent s-a dovedit că şi topiramatul în doze cuprinse între 15-200 mg este eficient atal la copii cât şi la adolescenţi [214,215]. Alte medicamente nu au fost studiate sau nu şi-au arătat eficienţa

Necesitatea de reactualizare

Aceste recomandări trebuie să fie reactualizate în 3 ani şi trebuie completate cu recomandările pentru tratamentul non-farmacologic.

Conflicte de interes

Ghidul prezent a fost redactat fără sprijin financiar extern. Autorii au raportat sprijinul financiar după cum urmează: Stefan Evers: Salariu de la University of Munster; onorarii şi burse pentru cercetare plătite de Addex Pharm, AGA Medical, Allergan, Almirall, AstraZeneca, Berlin Chemie, Boehringer, CoLucid, Deşitin, Eisai, GlaxoSmithKline, Ipsen Pharma, Janssen Cilag, MSD, Novartis, Pfizer, Pharm Allergan,Pierre Fabre, Reckitt-Benckiser, UCB. Judit Afra: Salariu plătit de Hungarian Ministry of Health. Achim Frese: Private Praxis; onorariu de la Berlin Chemie. Peter J. Goadsby: Salariu de la University of California, San Francisco; onorarii şi burse pentru cercetare în 2008 plătite de Almirall, Boston Scientific, Colucid, Eli-Lilly, GSK, J&J, MAP Pharmaceuticals MSD, Medtronic and Neuralieve. Mattias Linde: Salariu plătit de Swedish government; onorarii de la AstraZeneca, Glaxo-SmithKline, MSD, Nycomed, Pfizer. Arne May: Salariu de la University Hospital of Hamburg; onorarii de la Almirall, AstraZeneca, Bayer Vital, Berlin Chemie,GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, MSD, Pfizer. Peter S. Sandor: Salariu de la University Hospital of Zurich; Onorarii de la AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Pfizer, Pharm Allergan.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *