Recomandări EFNS privind sindromul picioarelor neliniştite şi sindromul mişcării periodice a membrelor în somn

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1223/2010 

 

Cuvinte cheie:

Benzodiazepine, dopaminergice, indicații ale medicamentelor, sindromul mişcării periodice a membrelor în somn, sindromul picioarelor neliniștite

 

În 2003, a fost constituit un Grup de Lucru EFNS pentru a stabili recomandări privind managementul Sindromului Picioarelor Neliniștite (RLS) și al Sindromului mişcării periodice a membrelor în somn (PLMD). După determinarea obiectivelor de management și a strategiei de cercetare pentru RLS și PLMD primare și secundare, s-a desfășurat o analiză a literaturii științifice publicate până în 2004, pentru clasele de medicamente și procedurile folosite în tratament (medicamente ce acţionează la nivelul adrenoreceptorilor, medicamente antiepileptice, benzodiapine/hipnotice, agenți dopaminergici, opioizi, alte tratamente). S-au consultat ghidurile anterioare. Au fost analizate toate studiile luând în considerare clasele de evidență și s-au formulat recomandări  în conformitate cu criteriile EFNS 2004 pentru clasificare. S-a constatat că medicația dopaminergică are cele mai bune dovezi de eficiență în RLS primar. Efectele adverse raportate au fost de obicei  uşoare și reversibile;efectul de amplificare a fost o caracteristică a agenților dopaminergici. Nu au fost disponibile studii controlate pentru RLS la copii și RLS în timpul sarcinii. Pot fi oferite următoarele recomandări de nivel A pentru RLS primar: cabergolina, gabapentinul, pergolidul, ropinirole, levodopa și rotigotina administrată transdermic (ultimele două pentru uz pe termen scurt) sunt eficiente în ameliorarea simptomelor. Estradiolul transdermal este ineficient în PLMD.

 

Context

Sindromul Picioarelor Neliniștite (RLS) a fost identificat prima dată de Willis [1] și analizat in formă completă monografică de către Ekbom [2]. În consecinţă, este de asemenea numit și ‘sindromul Ekbom’. RLS mai este cunoscut și ca ‘anxietas tibiarum’ și colocvial este denumit in literatura de limba engleza ‘leg jitters’. RLS are un duplicat motor important sub forma mișcărilor recurente bruşte numite ‘mișcări periodice ale membrelor în somn’ (PLMS, denumit anterior ‘nocturnal myoclonus’ și ‘mișcarea periodică a picioarelor în somn’). Deși PLMS poate să apară independent de RLS ca o descoperire incidentală polisomnografică, Clasificarea Internațională a Dereglărilor Somnului recunoaște PLMD datorită potenţialului său impact asupra calității somnului și datorită faptului că poate fi o sursă a somnolenței excesive în timpul zilei, mai ales când PLMS este asociat cu trezirea din somn (PLMS-A) [3]. Severitatea PLMS/PLMD este evaluată cu ajutorul indexulului PLMS (PLMS I: PLMS per oră de înregistrare polisomnografică).

Grupul Internațional de Studiu al Sindromului Picioarelor Neliniștite a propus 4 criterii minimale de diagnostic clinic pentru RLS [4] revizuite în 2003 [5]: (i) nevoia imperioasă de a mișca picioarele, de obicei însoțită sau cauzată de o senzație neplăcută sau neconfortabilă la nivelul picioarelor; (ii) nevoia de mișcare sau senzațiile neplăcute încep sau se înrăutățesc în timpul perioadei de odihnă sau inactivitate cum ar fi statul întins sau statul în şezut; (iii) nevoia de mișcare sau senzațiile neplăcute sunt parțial sau total ameliorate de mișcare, cum ar fi plimbarea sau întinderea, cel puțin  cât timp activitatea continuă; (iv) nevoia de mișcare sau senzațiile neplăcute se înrăutățesc seara sau noaptea mai mult decât ziua, sau apar doar seara sau noaptea.

Severitatea este măsurată pe Scala internațională de evaluare RLS, care conține 10 întrebări pentru evaluarea severităţii bolii [6]. Recent, a fost validată o Scală de evaluare a calităţii vieţii la pacienţii cu RLS[7]. RLS poate fi primar sau secundar [8]. RLS primar reprezintă deseori o boală familială. RLS poate fi și secundar sarcinii, sau unor condiţii patologice ca neuropatiile periferice, mielopatiile, uremia, artrita reumatoidă, boala Parkinson, deficiența de fier, ADHD la copii. Implicarea disfuncției sistemului opioidelor endogene și sistemului dopaminergic în RLS este bazată în principal pe efectele favorabile ale intervențiilor farmacologice. Dovezile cu privire la defectul dopaminergic central sunt  încă controversate. Rolul fierului şi al  depozitelor de fier în fiziopatologia sindromului este derivat din studiile metabolismului fierului în RLS.

Scopul tratamentului în RLS și PLMD este de a controla simptomele. Scopul acestui ghid este de a examina cele mai bune dovezi disponibile despre eficiența fiecărui tratament în aceste afecţiuni.

 

Obiective

Pentru a determina eficiența și efectul menținut al medicamentelor și procedurilor  fizice în tratamentul RLS și PLMD, au fost testate următoarele ipoteze:

1. Orice medicament este mai eficient decât lipsa totală de tratament sau tratament cu placebo:
2. în abolirea sau reducerea apariției RLS și PLMS;
3. în îmbunătățirea calității vieț
4. O clasă sau o moleculă este mai bună decât alta.
5. Orice procedură fizică este mai eficientă decât lipsa tratamentului sau tratamentul cu placebo:
6. în abolirea sau reducerea apariției RLS și PLMS
7. în îmbunătățirea calității vieț
8. Efectele secundare ale clasei sau moleculelor și ale tratamentelor fizice care s-au dovedit a fi eficiente, nu depășesc efectele terapeutice.
9.  

Metode și strategii de cercetare

S-a căutat cea mai relevantă dovadă disponibilă pentru a aborda fiecare întrebare, cu o schemă de clasificare a tipurilor de studii în conformitate cu documentul  EFNS referitor la ghiduri (Clasa I până la Clasa IV de evidenţă, [9]). Dacă cea mai înaltă clasă de evidenţă nu a fost suficientă sau necesita actualizarea literaturii, s-a extins cercetarea literaturii la clasa adiacentă inferioară. Au fost luați în calcul pacienții cu RLS și/sau PLMD, cu orice altă comorbiditate și medicație asociate. Criteriile explicite de diagnostic ale RLS nu au fost necesare pentru includere. Au fost incluse terapiile cu orice fel de medicamente (orice dozaj, orice regim) și cu orice fel de proceduri fizice. S-au luat în considerare următoarele clase de medicamente: cele ce acţionează asupra adrenoreceptorilor, medicamentele antiepileptice, benzodiazepinele/hipnoticele, agenții dopaminergici (levodopa, dopaminergice derivate din ergot sau nederivate din ergot), opioidele, alte tratamente. Durata tratamentului în fiecare studiu a fost împărțită în termen scurt (≤30 zile) sau termen lung (>30 zile).

Pentru RLS, rezultatele urmărite au fost din  următoarele domenii:

1. Parestezii/disestezii, sau durere (prin simplă raportare subiectivă sau prin scale/chestionare subiective validate).
2. Indexuri polisomnografice ale disfuncției somnului (indexul mediu PLMS-I în somn, media PLMS-A, eficiența somnului, latența somnului, activitatea actigrafică în somn).
3. Calitatea vieț
4. Reacții adverse: efectul de amplificare, definit ca ‘simptome RLS amplificate semnificativ în după-amiaza sau seara înainte de luarea următoarei dozei de noapte’, a fost clasificat printre efectele adverse, la ultima actualizare.
5. Abandon terapeutic.
6. Rata pacienților care au ales să continue tratamentul după finalizarea studiului.

Pentru PLMD, rezultatele urmărite au aparţinut următoarelor domenii:

1. Indexurile polisomnografice ale disfuncției somnului.
2. Calitatea vieț
3. Reacții adverse.
4. Abandon terapeutic.

 

În strategia de identificare a studiilor, s-au generat termeni de căutare pentru căutarea în următoarele baze de date electronice (vezi Tabel S1 pe site): Biblioteca Cochrane, Biblioteca Națională a Medicinei MEDLINE (din 1966), EMBASE (din 1980), CINAHL (din 1982). Ghidurile existente au fost de asemenea căutate și analizate.

Au fost revăzute toate referințele până la sfârșitul anului 2004 pentru a identifica potențialele studii de inclus, și s-a desfășurat extragerea datelor. Pentru fiecare întrebare cheie s-a creat un tabel de evidență, enumerând design-ul și clasificarea metodologică a fiecărui studiu. Pentru formularea recomandărilor de ghid, volumul evidențelor, aplicabilitatea, generalitatea, consistența și impactul clinic au fost rezumate de fiecare membru al Grupului de Lucru. Clasele de evidențe  și nivelurile de recomandare au fost atribuite în conformitate cu Ghidul EFNS al Grupului de Lucru [9]. Dezacordurile s-au rezolvat prin discuții. La final, fiecare membru al grupului a trebuit să declare un potențial conflict de interese, dacă exista vreunul.

Rezultate

Studiile de clasă I până la III sunt raportate aici și se face referire la ele în Tabelul S2 (pe site). Studiile de clasă IV au fost luate de asemenea în considerare, dar nu se face referire la ele decât în Tabelul S3 (pe site).

 Medicamente ce acţionează asupra adrenoreceptorilor

15 rapoarte au făcut referire la folosirea medicamentelor ce acţioneză asupra adrenoreceptorilor  (clonidină,  fenoxibenzamină,propranolol,talipexol). În RLS primar, într-un studiu de clasă II [10], clonidina (doză medie 0,5 mg cu 2h înaintea debutului simptomelor) administrată timp de 2-3 săptămâni a ameliorat paresteziile și neliniștea motorie (1,6 și 1,7 puncte respectiv, pe o scală nevalidată) și latența somnului (35,5 min), dar PLMS-I, PLMS-A, actigrafia și eficienţa somnului au rămas neschimbate. Efectele adverse ale clonidinei (uscăciunea gurii, tulburările cognitive, constipația, libidoul scăzut, senzatia de „plutire”, somnolența, cefaleea) nu au dus la renunțări. Există dovezi de clasă III [11] conform cărora talipexolul (agonist atât al receptorilor dopaminergici D2 cât și al autoreceptorilor adrenergici a2) în doză de 0,4-0,8 mg administrat la culcare, a îmbunătățit simptomele și eficiența somnului și a redus PLMS-I și PLMS-A.

În RLS secundar, există  dovezi de clasă III [12] conform cărora administrarea de două ori pe zi a 0,075 mg clonidină, pentru o perioadă de trei zile, la pacienţi cu uremie cronică, a dus la reducerea/ atenuarea simptomelor în 9 din 10 cazuri comparativ cu unul din 10 pacienți tratați cu placebo.

Recomandări

Clonidina este probabil eficientă în reducerea simptomelor și a latenței somnului în RLS primar pe termen scurt (nivel B). Clonidina a avut mai multe efecte adverse care au fost tolerate (uscăciunea gurii, tulburări cognitive, scăderea libidoului, senzatia de „plutire”, somnolență, cefalee) (nivel B). Nu există suficiente dovezi pentru a emite o recomandare referitoare la talipexol,propranolol, fenoxibenzamină și la clonidină în RLS secundar.

Medicamente antiepileptice

22 de rapoarte au vizat utilizarea medicamentelor antiepileptice (gabapentin, carbamazepină,  lamotrigină, topiramat, valproat). În RLS primar există dovezi de clasă II [13] dintr-un studiu pe termen lung (5 săptămâni) conform cărora carbamazepina în doză de 100-300 mg (doză medie 236 mg) administrată la culcare a scăzut frecvența simptomelor RLS reducând atacurile de la o medie de 2,9 la 1,5 pe săptămână. Efectele adverse raportate ca ‘nefiind importante’ au apărut la 34 din 84 de pacienți versus 20 din 90 pacienți tratați cu placebo.  Există dovezi de clasă II [14]  despre efectul benefic al carbamazepinei comparativ cu placebo, dar fără a se fi calculat semnificația statistică. Există dovezi de clasă I [15] conform cărora gabapentinul administrat în doză de 1800 mg pe zi (o treime din doza totală la ora 12 și două treimi la ora 20) versus placebo a redus simptomele RLS cu 8,4 puncte conform Scalei de Clasificare RLS, a îmbunătățit eficiența somnului cu 9,8% și a redus PLMS-I cu 9,8 episoade, pentru o perioadă de urmărire de 6 săptămâni. Efectele adverse au fost mai frecvente la pacienţii trataţi cu gabapentin (48% vs 20,8%) și au inclus stare de rău general, somnolență și simptome gastrointestinale. Nici unul dintre efectele adverse nu a dus la întreruperea tratamentului. Studii de clasă III cu gabapentin [16-19] au raportat o îmbunătățire a simptomelor RLS pe termen lung (6-18 luni) cu efecte adverse minore (amețeală, somnolenţă, sporirea efectelor alcoolului și cefalee).

Într-un studiu de clasă II pe 20 de pacienți [20], administrarea de valproat cu eliberare prelungită, într-o doză medie de 600 mg, versus placebo a redus semnificativ intensitatea simptomelor RLS cu 1,7 puncte, în conformitate cu o scală nevalidată, și durata simptomelor RLS cu 92,3 min/24 h, dar nu a redus şi PLMS-I și PLSM-A, pentru o perioadă de urmărire de 3 săptămâni. Cel mai frecvent efect advers a fost somnolenţa.

În RLS secundar la pacienții hemodializaţi, există evidențe de clasă II [21] conform cărora gabapentinul, administrat intr-o doză de 200/300 mg după fiecare ședință de hemodializă, versus placebo a redus simptomele RLS cu 2,8 puncte, pentru o perioadă de urmărire de 6 săptămâni. Doi pacienți au renunțat din cauza somnolenței și letargiei datorate gabapentinului. Într-un studiu de clasă III [22], subiecților cu RLS secundar și abuz de heroină, în program de detoxificare rapidă,  cărora li s-a administrat gabapentin în doză de 1200 mg, li s-au redus simptomele cu 2 puncte pe o scală nevalidată, la 1 h după administrare.

Recomandări

Gabapentinul, în doză de 800-1800mg/zi poate fi considerat eficient în RLS primar (nivel A) și probabil eficient în RLS secundar după hemodializă (nivel B). Efectele adverse sunt blânde și reversibile. Carbamazepina, în doză de 100-300mg și valproatul cu eliberare prelungită, în doză de 600mg/zi, pot fi considerate ca probabil eficiente în RLS primar (nivel B). Nu există dovezi suficiente pentru a face recomandări despre topiramat și lamotrigină și despre utilizarea medicamentelor antiepileptice în PLMD.

Benzodiazepine / hipnotice

36 de rapoarte au studiat eficacitatea benzodiazepinelor/hipnoticelor (alprazolam, clonazepam, diazepam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, triazolam și zolpidem).

Pentru RLS primar, există dovezi conflictuale de clasă II [23,24] conform cărora clonazepamul, în doză de 0,5-2mg, a redus/eliminat sau nu semnificativ paresteziile/disesteziile comparativ cu placebo (discrepanța este legată probabil de modul diferit de administrare: înainte de culcare versus 4 doze/în timpul zilei). În ceea ce privește indicii polisomnografici, numai o îmbunătățire de 14% a eficienței somnului a fost raportată într-un studiu de clasă III pe termen scurt cu 1mg de clonazepam  administrat înainte de culcare [25]. Într-un studiu de clasă II [23], 1mg de clonazepam administrat înainte de culcare a îmbunătățit subiectiv calitatea somnului. Efectele adverse au fost absente într-un studiu de clasă II dar, în alt studiu de clasă II, cu clonazepam în doză de 0,5-2 mg, administrat în patru prize în timpul zilei, somnolența zilnică s-a raportat la 3 pacienți (din 6) versus unul tratat cu placebo [24].

Pentru PLMD, există dovezi de clasă II conform cărora clonazepamul 1 mg nu a fost mai eficient decât temazepamul 30 mg [26] iar clonazepamul 0,5-1,5 mg nu a fost mai eficient decât terapia cognitiv-comportamentală [27]. Mai multe studii de clasă III au arătat că clonazepamul 0,5-2mg administrat la culcare a micșorat PLMS-I și uneori PLMS-A [26,28-31]. Efectele adverse la administrarea de clonazepam 0,5mg la culcare au fost anxietate crescută, ducând la renunțare la unul din 6 pacienți ([27], studiu clasă II) şi somnolență sau amețeală la 2 pacienţi, unul din 10 pacienți renunţând ([29], test clasa III). Există două studii de clasă II conform cărora triazolamul (0,125-0,50 mg) a îmbunătățit eficiența somnului și a redus somnolența diurnă, fără efect asupra PLMS, la urmărirea pe termen scurt [32,33]. Există teste singulare de clasă III care arată că temazepamul (30 mg) [26] și nitrazepamul (2,5-10 mg) [34] au îmbunătățit eficiența somnului, latența somnului și PLMS-I.

Recomandări

Clonazepamul trebuie considerat probabil eficient în îmbunătățirea simptomelor în RLS primar când este administrat în doză de 1mg la culcare, şi probabil ineficient când este administrat în 4 doze pe parcursul zilei (nivel B). În PLMD, clonazepamul (0,5-2mg/zi) este probabil eficient în ameliorarea PLMS-I și PLMS-A (nivel B) iar triazolamul (0,125-0,50mg/zi) este probabil eficient în ameliorarea eficienței somnului și probabil ineficient în reducerea PLMS (nivel B). Efectele adverse ale benzodiazepinelor (sedare matinală, tulburări de memorie, somnolență diurnă și slăbiciune musculară) au fost de obicei blânde, dependente de doză și reversibile. Nu există dovezi suficiente pentru recomandări referitoare la alprazolam, nitrazepam, temazepam și zolpidem. De asemenea nu pot fi făcute recomandări despre benzodiazepine/hipnotice în RLS secundar.

Agenți dopaminergici

Levodopa

52 de rapoarte s-au concentrat pe utilizarea levodopei. Există dovezi de clasă I [35] că în RLS primar, pe o perioadă de urmărire de 4 săptămâni, levodopa/ benserazidă, administrată în doză unică la culcare (doza medie: 159/40mg) versus placebo a îmbunătățit calitatea somnului cu 0,7 puncte pe o scală de la 1 la 5, a redus latența somnului cu 26 minute, a îmbunătățit calitatea vieții și a redus PLMS-I cu 27,8 evenimente/oră. Acest studiu nu a avut drept obiectiv ameliorarea simptomelor RLS.

Există studii de clasă II [20,36-41] care arată că pe termen scurt (1 noapte/4 săpt) levodopa, administrată în doză unică la culcare (100-200 mg), cu sau fără o doză suplimentară de 100 mg administrată la 3 ore după culcare, a redus moderat  simptomele RLS, cu 0,5 puncte pe o scală de 4 puncte, cu 1,9 puncte pe o scală de 10 puncte, și cu 29,3 puncte pe o Scală Vizuală Analoagă (VAS). Nu a mai fost demonstrat același lucru într-un alt studiu. Într-un studiu de clasă II pe pacienți cu RLS s-au comparat levodopa/benserazidă cu eliberare imediată (doze de la 100/25 la 200/50 mg) cu levodopa/ benserazidă cu eliberare imediată plus levodopa/benserazidă cu eliberare prelungită (doză 100/25 mg), administrate la culcare. Al doilea regim a redus simptomele RLS în a doua jumătate a nopții, a îmbunătăţit subiectiv calitatea somnului și a redus latența acestuia [40]. Efecte adverse raportate de majoritatea studiilor au fost diareea, greața, dispepsia, scaderea globala a controlului, slăbiciunea musculară, somnolenţa și cefaleea. Înrăutățirea RLS a fost raportată la 2 din 37 de pacienţi și la 4 din 20 de pacienți, sau la 16,7-26,7% dintre pacienți.

Pe termen lung (2-24 luni), în studii deschise de clasă III, levodopa s-a dovedit încă ‘eficientă’ la 70,2% din pacienţi, 29-31% din  pacienți fiind satisfăcuți de terapie, a ameliorat simptomele RLS cu 6,0-6,5 puncte pe o scală de 7 puncte și a redus latența percepută a  somnului cu 131 minute. Renunțările au fost numeroase, 30-70% în aceste serii, iar agravarea simptomatologiei a variat între 18,6% și 82%.

Pentru RLS secundar, la urmărirea pe termen scurt, două studii de clasă II [38,42] au evaluat levodopa (plus benserazidă sau carbidopa) într-o doză unică la culcare (100-200 mg) versus placebo, la pacienții cu uremie. Într-un studiu, simptomele RLS s-au redus (îmbunătăţire cu 0,9 puncte pe o scală de la 0 la 10). De aseemenea, PLMS-I și PLMS-A s-au redus iar calitatea vieții s-a îmbunătăţit. Totuși, în studiul lui Walker et al. [42], s-a îmbunătățit doar indexul PLMS nu și simptomele RLS.

 Pentru PLMD, există studii de clasă II cu levodopa (plus benserazidă sau carbidopa; 200 mg la culcare sau 100 mg de 5 ori pe zi) versus placebo în PLMD, cu sau fără RLS [43], PLMD cu narcolepsie [44] și PLMD la pacienții cu leziuni spinale complete [45]: PLMS-I și PLMS-A s-au redus.

Recomandări

În RLS primar, pe termen scurt, levodopa a fost eficientă în reducerea simptomelor RLS, în ameliorarea calității  somnului, în ameliorarea calităţii vieții și în  reducerea PLMS (nivel A). Efectele adverse au fost minore dar mai frecvente decât la placebo (nivel A). Pe termen lung, levodopa a fost probabil eficientă, dar 30—70% din pacienți au renunțat din cauza efectelor adverse sau lipsei eficienței (nivel C). Agravarea simptomatologiei s-a produs probabil la 20-82% dintre pacienții tratați, conducând pentru un număr încă necunoscut dintre ei, la oprirea tratamentului. În RLS secundar uremiei, pe termen scurt, levodopa a fost probabil eficientă în reducerea simptomelor, ameliorând calitatea vieții și reducând PLMS-I și PLMS-A (nivel B). În PLMD, pe termen scurt, levodopa a fost probabil eficientă în îmbunătăţirea PLMS-I și PLMS-A (nivel B).

Derivaţii de Ergotamină

39 de rapoarte au studiat utilizarea derivatelor ergotamină (a-dihidroergocriptină, bromocriptină, cabergolină, lisurid, pergolid și tergurid).

Într-un studiu de clasă III, a-dihidroergocriptina în doză de 10-40 mg a redus subiectiv simptomele RLS primar; s-a îmbunătățit de asemenea calitatea somnului [46]. Într-un studiu de clasă II [47] bromocriptina, în doză de 7,5 mg, a adus îmbunătățiri parțiale subiective ale senzaţiei de neliniște și ale paresteziilor la 5 din 6 pacienți, fără efecte adverse semnificative. Pentru cabergolină (0,5, 1 și 2 mg o dată pe zi), un studiu de clasă I pe 86 pacienți [48] a arătat o schimbare de la situația inițială de, respectiv,  -13,1, -13,5 și

-15,7 puncte pe Scala Internaţională RLS, comparativ cu -3,3 la placebo, pentru o perioadă de urmărire de 5 săptămâni. Dispariţia  simptomelor s-a obsevat la 36,4% dintre pacienţii grupului ce a primit 2 mg de cabergolină comparativ cu 4,4% dintre cei ce au primit placebo. Pe termen lung (1 an) tratamentul cu doze medii de 2,3 mg/zi sau 1,5 mg/zi timp de 26 săptămâni [49] a rămas eficient (clasa III). În cazul tratamentului pe termen lung, efectele adverse au dus la renunţarea a 11 pacienţi din 85; S-a observat agravarea simptomelor la 11% pacienți. Pentru pergolid, există 6 studii pe termen scurt și 5 pe termen lung. Într-un studiu de  clasă I (număr total pacienți 100) pergolidul, în doze de 0,05-1,5 mg, cu o doză medie de 0,4-0,55 mg/zi, a ameliorat semnificativ severitatea RLS, a ameliorat semnificativ calitatea somnului și a diminuat semnificativ PLMS-I și PLMS-A [50]. Rata respondenților (‘mult îmbunătățit’ sau ‘foarte mult îmbunătățit’ pe Scala Globală a Impresiilor Pacientului) la 6 săptămâni a fost 68% în grupul ce a primit pergolid versus 15% în grupul ce a primit placebo. Continuarea administrării tratamentului zilnic, intr-o doză medie de 0,52 mg/zi, pe o perioadă de 12 luni,  a dus la scăderea  semnificativă a PLMS-I și PLMS-A (clasă III). Efectele adverse au fost raportate de 40-70% dintre pacienți ca fiind blânde: greață, cefalee, congestie nazală, amețeală, hipotensiune ortostatică, controlate ușor într-un studiu cu domperidone 20mg. Nu s-au observat fenomene de rebound sau agravări ale simptomelor în studiile de clasă I și II. Un studiu comparativ de clasă II, ce a studiat eficienţa pergolid-ului vs levodopa [51], a arătat un rezultat mai bun al tratamentului cu  pergolid: pergolid 0,125 mg zilnic a atenuat complet simptomatologia la 82% dintre pacienți comparativ cu 9% în cazul administrării de levodopa 250 mg; mai mult, pergolidul a dus la o scădere cu 79% a PLMS-I față de o scădere cu 45% obţinută cu levodopa. Terguride 0,25-0,5 mg/zi a îmbunătățit simptomele RLS într-un studiu de  clasă III.

 

În RLS secundar uremiei, la pacienţi hemodializaţi, pergolide 0,05-0,25 mg administrat pe termen scurt (10 nopți) nu a modificat momentul debutului somnului, numărul trezirilor și actigrafia pentru PLMS. Într-un studiu de clasă II s-au observat  ameliorări subiective ale calității somnului și ale simptomelor RLS la 5 din 8 pacienți, dar rezultatele nu au fost validate prin analiză statistică versus placebo [52]. Efectele adverse au fost greața la un subiect și coșmaruri la un altul. Există dovezi de clasă II că în PLMD din narcolepsie [53] bromocriptina (7,5 mg) a fost eficientă.

 

Recomandări

În RLS primar, s-a stabilit că pergolidul este eficient la doze medii de 0,4-0,55 mg/zi (nivel A) și este posibil eficient pe termen lung (nivel C). PLMS-I și PLMS-A s-au îmbunătățit și ele după administrarea de pergolid. Cabergolina este eficientă la doze de 0,5-2mg/zi (nivel A) și posibil eficientă pe termen lung (nivel C). Bromocriptina 7,5 mg poate fi recomandată ca probabil eficientă (nivel B). În RLS secundar asocia hemodializei cronice, pergolidul administrat pe termen scurt este probabil ineficient la doza de 0,25mg/zi (nivel B). În PLMD asociat cu narcolepsie, bromocriptina este probabil eficientă (nivel B). Cele mai frecvente efecte adverse ale agoniştilor dopaminergici derivaţi din ergotamină (greață, cefalee, congestie nazală, amețeală și hipotensiune ortostatică) au fost controlate de domperidone. În studiile de clasă I nu s-a evaluat agravarea simptomatologiei după administrarea de pergolid. Nu există dovezi suficiente pentru a face recomandări cu privire la a-dihidroergocriptină, lisurid și tergurid.

 

Agonişti dopaminergici non-ergot derivaţi

39 rapoarte au studiat utilizarea agoniştilor dopaminergici non-ergotaminici (pramipexole, ropinirole, rotigotine). La momentul alcătuirii acestui document, ropinirole era cel mai studiat medicament pentru RLS în studiile de clasă I. Pentru RLS primar, într-un test de clasă I pe 284 pacienți [54], tratamentul cu ropinirole, în doză medie efectivă de 1,9 mg/zilnic, a dus la o reducere semnificativă pe Scala Internațională RLS (11,04 puncte vs. 8,03 la placebo) iar calitatea vieții s-a ameliorat după 12 săptămâni. S-au obținut rezultate similare în alte două studii de clasă I, unul pe 266 de pacienți trataţi cu ropinirole în doză medie efectivă de 1,5 mg/zilnic (11,2 puncte reducere pe Scala Internațională RLS vs. 8,7 cu placebo) [55] și un altul pe 22 de pacienți trataţi cu ropinirole în doză medie de 4,6 mg/zilnic [56]. Efectele adverse blânde și tranzitorii au inclus: greața, cefaleea, oboseala și amețeala. În ce privește indicii polisomnografici ai întreruperii somnului, într-un studiu de clasă I cu polisomnografie [57], ropinirole în doză medie de 1,8 mg/zilnic a ameliorat semnificativ PLMS-I (cu 76,2% vs. 14% placebo), PLMS-A și latența somnului. Efectele adverse au fost cefaleea și greața, şi mai puțin frecvent amețeala. Agravarea RLS, posibil din cauza efectului de amplificare, s-a observat la 4 din 59 (7%) pacienți.

În ceea ce priveşte pramipexol-ul, un studiu de  clasă II (0,75-1,5 mg cu o oră înainte de culcare) pe 10 pacienți [58] a demonstrat reducerea semnificativă a scorurilor subiective  RLS și ameliorări importante ale PLMS-I. Efectele adverse (greața, constipația, pierderea apetitului la 90% din pacienți; amețeală la 40%; oboseală diurnă la 30%) au fost raportate ca blânde și tranzitorii, dar greața persistentă s-a observat la 33% dintre pacienţi la doza de 1,5 mg/zi. Tratamentul  îndelungat cu pramipexol s-a dovedit eficient în studiile de clasă III.

Rotigotina (patch cu eliberare continuă transdermală – 1,125, 2,25 și 4,5 mg/zi) a ameliorat simptomele RLS (cu 10,5-15,7 puncte comparativ cu 8 la placebo) într-un studiu de clasă I pe termen scurt pe 63 de pacienți, semnificativ la doza de 4,5 mg/zi [59]. Efectele adverse și tolerabilitatea pielii au fost similare cu placebo. Pentru că aceste date s-au obținut după 1 săptămână de studiu, râmâne de văzut care este eficiența rotigotinei pe termen mediu și lung.

Pentru RLS secundar uremiei, la pacienţii hemodializaţi, există un studiu de clasă II pe 11 pacienți în care ropinirole 1,45 mg/zi a ameliorat simptomele mai bine ca levodopa 190mg/zi [60].

Recomandări

În RLS primar, ropinirole în doză de 1,5-4,6 mg/zi are un nivel de eficiență A. Rotigotina, sub formă de patch cu eliberare transdermală, este eficientă pe termen scurt (nivel A) iar pramipexole este probabil eficient (nivel B). În RLS secundar uremiei, ropinirole este probabil eficient (nivel B). Efectele adverse au fost acelea comune tuturor agenților dopaminergici. Efectul de amplificare nu a fost bine studiat pentru niciunul dintre aceste medicamente și a fost raportată de 7% din pacienții trataţi cu ropinirole (clasa I de evidenţă). Nu există probe suficiente pentru a face recomandări referitoare la utilizarea agoniştilor dopaminergici non-ergot derivaţi în PLMD.

Opioizii

22 de rapoarte au studiat utilizarea opioizilor (codeină și dihidrocodeină, dextrometorfan, metadonă, morfină, oxicodon, propoxifen, tilidină și tramadol). Pentr RLS primar există dovezi de clasă II [61] conform cărora oxicodonul pe termen scurt într-o doză medie de 11,4 mg/zi a generat o îmbunătățire cu 52% a simptomelor RLS conform scalelor subiective. În acest studiu, oxicodonul a redus mult PLMS-I (cu 34%) și PLMS-A (cu 23%), pe lângă îmbunătățirea  eficienţei somnului (cu 25%). Efectele adverse au fost constipația ușoară la 2 din 11 pacienţi și letargie în timpul zilei la 1 din 11 pacienți.

Pentru PLMD, există dovezi de clasă II [43] conform cărora propoxifenul pe termen scurt, în doze de 100-200 mg, administrat la culcare, nu a îmbunătățit latența somnului, eficiența acestuia și PLMS-I, dar a redus PLMS-A cu 28,6 evenimente/oră versus placebo. Efectele adverse au fost depresia ușoară, amețeala, greața și unul din 6 pacienți a renunțat din cauza urticariei și tumefacţiei linguale.

Recomandări

Pentru RLS primar, oxicodona în doză medie de 11,4 mg poate fi considerată probabil eficientă în ameliorarea simptomelor RLS și PLMS-I, PLMS-A și eficienței somnului pe termen scurt (nivel B). Efectele adverse (sedarea blândă și rare disfuncţii respiratorii nocturne atunci când este utilizată îndelungat) au fost în general blânde și reversibile, probleme legate de dependență putând fi observate foarte rar. Pentru PLMD, propoxifenul pe termen scurt este probabil ineficient în îmbunătăţirea calității somnului și a PLMS-I (nivel B). Nu există probe suficiente pentru a face recomandări referitoare la  morfină, tramadol, codeină și dihidrocodeină, tilidină și metadonă și despre o cale intratecală de administrare. Nu există probe suficiente pentru a face o recomandare referitoare la utilizarea opioizilor în RLS secundar.

Alte tratamente

82 de rapoarte au studiat utilizarea altor tratamente. Subiecte ale acestor studii au fost: intervențiile non-farmacologice cognitive sau cu agenţi fizici, medicamentele ce produc relaxare musculară, vitaminele/mineralele, hormonii (estrogeni, melatonină, eritropoietină) și antidepresivele. Intervențiile chirurgicale cu stimulare cerebrală profundă în boala Parkinson, scleroterapia venoasă și transplantul de rinichi au fost de asemenea disponibile.

Pentru RLS primar, un studiu de clasă II cu administrare de sulfat de fier, 325 mg în formă lichidă, per os, timp de 12 săptămâni (în paralel cu alte tratamente) nu a arătat nici un efect semnificativ asupra simptomelor RLS sau calității somnului; 7 din 28 de pacienți au renunțat și efecte adverse relevante au fost greața, constipația, colorarea dinților, scaune închise la culoare, fracturi vertebrale și înrăutățirea RLS [62]. Într-un studiu de clasă II nu s-a observat nici un efect al vibrațiilor [23]. S-au raportat ameliorarea severității RLS, a eficienței somnului sau diminuarea PLMS-I în studii de clasă III ce au evaluat eficacitatea dextranului de fier, administrat intravenos în doză unică de 1000 mg [63], oxidului de magneziu 12,4 mmoli [64] și amantadinei 100-300mg/zi [65].

Pentru RLS secundar uremiei, există dovezi de clasă II [66] pentru ameliorarea simptomelor RLS la administrarea intravenoasă de 1000 mg de dextran de fier; eficiența a scăzut la 4 săptămâni după tratament. Într-un studiu de  clasă III, transplantul de rinichi a dus la dispariţia simptomelor RLS pe termen scurt la toți cei 11 pacienți, și la 4 din 11 pe termen lung [67].

În PLMD, un studiu de clasă I cu estradiol administrat transdermal sub formă de gel, în doză de 2,5g/zi (sau 50μg/24 h pentru pacienții cu vârsta peste 55 ani) nu a arătat nici un efect asupra PLMS-I și PLMS-A la 3 luni [68]. Studii de clasă II au arătat că, în PLMD asociat narcolepsiei [69] modafinilul în doză de 200-440 mg/zi  şi o şedinţă de hemodializă nocturnă [70] au fost ineficiente. În PLMD asociat insomniei, un studiu de clasă II bazat pe terapie cognitiv-comportamentală (educația somnului, controlul stimulilor, restricția la somn) nu a găsit nici o diferență faţă de clonazepam 0,5-1,5 mg/zi [27]. Mai multe studii de clasă III bazate pe aplicarea unei presiuni pozitive nazale continue la pacienții cu apnee obstructivă de somn au dus la rezultate conflictuale: PLMS-I fie a rămas neschimbat, fie a crescut, fie a scăzut. În PLMD ascociat insomniei din depresie, trazodonul în doză de 100 mg nu a modificat calitatea somnului sau PLMS-I, sau dimpotrivă a redus PLMS-I cu 10,8  (două studii de clasă III pe durata unei noapţi [71,72]). În studii de clasă III, 5-OH-triptofanul în doză de 500 mg nu a modificat PLMS-I/PLMS-A [73], în timp ce apomorfina, în doză unică de 0,5 mg administrată fie subcutanat fie transdermic [74,75] și exercițiile fizice la pacienții cu PLMD cu leziuni spinale complete [76-78] au redus PLMS-I.

Recomandări

În RLS primar, atât sulfatul de fier cât și vibrațiile sunt probabil ineficiente (nivel B). Nu există dovezi suficiente pentru a face recomandări referitoare la administrarea dextranului de fier intravenos, oxidului de magneziu și amantadinei. În RLS secundar uremiei, dextranul de fier, 1000 mg în doză unică întravenoasă, este probabil eficient pe termen scurt (< 1 lună) (nivel B). În PLMD, s-a stabilit că estradiolul transdermal este  ineficient (nivel A) iar modafinilul și o şedinţă de hemodializă nocturnă sunt probabil ineficiente, în timp ce terapia cognitiv-comportamentală nu este diferită faţă de clonazepam (nivel B).  5-OH-triptofanul și trazodona sunt posibil ineficiente iar apomorfina și exercițiul fizic (în mielopatie) sunt  posibil eficiente (nivel C).

 

Discuții

Înainte de a furniza comentariile finale, dorim să subliniem faptul că agenții dopaminergici sunt la momentul actual cele mai bine studiate medicamente datorită interesului crescut al companiilor farmaceutice de a obţine indicații oficiale de tratament în RLS. Totuși, cum s-a efectuat numai un număr mic de studii despre compuşii non-dopaminergici, iar unele au arătat efecte terapeutice promițătoare, sperăm că atât industia cât și cercetătorii vor face eforturi pentru a dezvolta noi alternative de tratament. În acest sens, lipsa studiilor controlate pentru multe clase de medicamente nu trebuie privită ca generatoare de dovezi negative de ineficiență. Punctele slabe cel mai des observate ale sus-menționatelor studii controlate sunt defecte ale procedurilor de randomizare, absența obiectivului primar predefinit, folosirea peste măsură a obiectivelor primare nevalidate sau surogate în loc de obiective relevante clinic şi orientate către pacient (ex. rata remisiunii, calitatea vieții). Astfel de probleme sunt comune în general, dar nu numai,  pentru studiile anterioare anului 2000. Recent validatele scale internaţionale ale severităţii bolii şi ale calităţii vieţii în cazuri specifice de boală [6,7] vor reprezenta instrumente valoroase pentru a proiecta noi studii cu obiective primare relevante clinic. Mai mult, efectul de amplificare nu a fost evaluat adecvat în cazul multor medicamente (atât dopaminergice cât și non-dopaminergice) și se speră că, cu cât mai specifice și mai de încredere sunt instrumentele în curs de dezvoltare, cu atât mai mult ele vor permite o evaluare mai bună atât al eficacităţii pe termen lung și cât și  al efectului de amplificare.

Recomandări

Pentru RLS primar, ropinirol-ul administrat în doze medii de 1,5-4,6 mg/zi și pergolidul administrat în doze de 0,4-0,55 mg/zi au nivel A confirmat de eficiență în atenuarea paresteziilor și neliniștii motorii. Cabergolina, levodopa și rotigotina administrată transdermal sunt considerate de asemenea eficiente, ultimele două numai pentru utilizare de scurtă durată  până acum (nivel A). Dintre medicamentele antiepileptice, gabapentinul trebuie considerat eficient în RLS primar (nivel A).

Alte dopaminergice (pramipexol, bromocriptină) și valproatul, carbamazepina, clonidina și oxicodonul sunt considerate a fi  probabil eficiente (nivel B), în timp ce clonazepamul este probabil eficient (atunci când este administrat în doză de 1 mg la culcare) și probabil ineficient (atunci când este administrat în 4 doze/zi), în funcție de orarul de dozelor (nivel B). Sulfatul de fier și vibrațiile sunt probabil ineficiente (nivel B). Pe termen lung, levodopa este posibil eficientă (nivel C).

Pentru RLS secundar uremiei, levodopa, ropinirol-ul 1,45 mg/zi, gabapentinul 200-300 mg/zi și dextranul de fier 1000 mg i.v. sunt pobabil eficiente, ultimul atunci când este utilizat pe termen scurt (nivel B). Pentru PLMD, estradiolul transdermic este ineificient (nivel A). Clonazepamul și levodopa sunt probabil eficiente în timp ce propoxifenul, triazolamul, modafinilul și hemodializă de o noapte sunt probabil ineficiente (nivel B). Bromocriptina este probabil eficientă în PLMD asociat narcolepsiei (nivel B). 5-OH-triptofanul și trazodona sunt posibil ineficiente iar apomorfina și exercițiul fizic posibil eficiente (nivel C).

În ce privește efectele adverse, acestea au fost raportate în general ca fiind blânde și reversibile la întreruperea tratamentului în majoritatea studiilor. În particular, efectele secundare periferice ale dopaminergicelor au fost atenuate cu ușurinţă de domperidon. Pentru această clasă de medicamente, efectul de amplificare reprezintă un efect advers supărător; deși este raportat în special  la levodopa, este greu de obținut date comparative de încredere, mai ales în asbsența unei scale de amplificare. Recent, interesul pentru derivaţii de ergotamină a crescut datorită descoperirii mai multor defecte grave cardiace multivalvulare și pericarditei constrictive și fibrozei pleuropulmonare după uzul îndelungat în Boala Parkinson (raportate la cabergolină, pergolid și bromocriptină). Dozele zilnice în aceste cazuri au fost egale sau mai mari de 4 mg pentru pergolid pentru mai multe luni. Regresia spontană ecocardiografică a insuficienței valvulare, împreună cu îmbunătățirea marcată clinică, s-a raportat după oprirea derivatelor ergot în anumite cazuri. S-a sugerat că dozele mari ar trebui evitate și că pacienții trataţi cu agonişti dopaminergici ar trebui să fie evaluaţi clinic cardiologic la intervale de 3-6 luni şi dacă există vreo suspiciune trebuie evaluaţi  ecocardiografic. Totuși, fibroza cardiopulmonară, ca efect secundar al derivatelor ergot a fost descrisă prea recent pentru a putea fi analizată relevant, în funcție de diferiţii compuşi.

Comparația ghidurilor contradictorii deja publicate [79-81] demonstrează diferențe minore de raționament, parțial legate de diferitele seturi de probe utilizate. În toate ghidurile, agenții dopaminergici sunt recomandați de elecţie pentru tratamentul RLS. Opioizii au o indicaţie încă discutabilă în prezentul document, iar pentru suplimentele cu fier am găsit numai studii favorabile de clasă II (pe termen scurt) sau chiar dovezi de ineficiență. Fierul a fost mai eficient la paciențe cu deficit de fier. Din nefericire, sunt disponibile doar dovezi parțiale pentru RLS secundar, aproape toate fiind legate de RLS secundar uremiei și de PLMD. Nu pot fi făcute  recomandări pentru RLS în timpul sarcinii sau la copii, unde sunt necesare studii de calitate.

În sfârșit, este util să subliniem faptul că aceste indicații nu trebuie considerate ca epuizând toate metodele de tratament al RLS sau PLMD. În funcţie de particularităţile fiecărui pacient, raționament final referitor la tipul de îngrijire necesară rămâne întotdeauna a latitudinea medicului curant.

 

Recomandări finale de nivel A

Pentru RLS primar:

• Cabergolina (0,5-2mg o dată pe zi) ajută la îmbunătățirea scorurilor RLS.
• Gabapentinul (doză 800-1800mg/zi) reduce scorurile RLS și îmbunătăţeşte eficiența somnului și PLMS-I.
• Levodopa/benserazida (doză medie 159/40 mg administrată la culcare) ameliorează simptomele RLS, calitatea somnului, latența acestuia, PLMS-I și calitatea vieț
• Pergolidul (doze medii 0,4-0,55 mg/zi) este eficient în reducerea severității RLS și în ameliorarea subiectivă a calității somnului.
• Ropinirole (doze medii 1,5-4,6 mg/zi) este eficient în ameliorarea scorurilor scalare RLS, a calității vieții, şi în îmbunătăţirea latenței somnului și a PLMS-I/PLMS-A.
• Rotigotine, administrară transdermic sub formă de patch (4,5 mg) și folosită pe termen scurt ameliorează simptomele RLS.

Pentru PLMD:

• Estradiolul administrat transdermic este ineficient.

Conflicte de interese

Dr. Billiard a beneficiat de o educație medicală continuă din partea GlaxoSmithKline. Dr. Clarenbach a fost implicat într-un studiu cu Schwarz Pharma iar Dr. Montagna în studii  cu GlaxoSmithKline, Schwarz Pharma și a primit onorarii de consultant din partea Boehringer-Ingelheim. Dr. Trenkwalder a primit grant-uri/ suport de cercetare din partea  GlaxoSmithKline, este consultant pentru Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline și Novartis, și a primit onorariu pentru discursurile la simpozioanele educationale din partea GlaxoSmithKline, Hoffman La Roche și Pfizer. Dr. Garcia-Borreguero a primit grant-uri  de cercetare din partea Pfizer și este consultant pentru Pfizer, GlaxoSmithKline, Schwarz Pharma și Boehringer-Ingelheim.

Mulțumiri

Dorim să mulțumim pentru ajutorul doamnei A. Laffi în tehnoredactarea manuscrisului și doamnei S. Muzzi pentru ajutorul cu bibliografia. Susținut de MURST, 60% grant.

Material suplimentar

Următorul material suplimentar poate fi găsit la:                                              http://www.blackwellsynergy.com/toc/ene/13/10

Tabel S1: Strategia de cercetare pentru identificarea studiilor.

Tabel S2: Studii de Clasă I, II și III

Tabel S3: Studii de Clasă IV.