Rezultate pozitive importante demonstrate de alfa olipudaza, prima și singura terapie experimentală aflată în stadiu avansat de dezvoltare, pentru deficitul de sfingomielinază acidă

Articole

Deficitul de sfingomielinază acidă (ASMD) este o boală rară, progresivă și cu
potențial de a pune viața în pericol, pentru care nu există tratamente
aprobate.

Alfa olipudaza, o sfingomielinază acidă umană recombinantă experimentală, a demonstrat rezultate pozitive în două studii clinice
separate care evaluează alfa olipudaza în tratamentul deficitului de sfingomielinază acidă (ASMD) la pacienții adulți și la pacienții copii și adolescenți. Alfa olipudaza este prima și singura terapie de substituție enzimatică experimentală aflată în stadiu avansat de dezvoltare, pentru tratamentul ASMD. În prezent nu există tratamente aprobate
pentru ASMD.
„Aceste rezultate semnificative ale alfa olipudazei marchează un progres științific major pentru ASMD și un important pas înainte în asigurarea unei posibile terapii pacienților adulți și copii și adolescenți care, în prezent, nu au opțiuni de tratament aprobate pentru această boală devastatoare,” a declarat John Reed,medic și doctor în științe medicale, director general al departamentului de cercetare și dezvoltare al companiei Sanofi. „Așteptăm cu nerăbdare angajamentul cu autoritățile de reglementare pentru a oferi pacienților acest potențial nou tratament.”

Studiul clinic realizat la pacienți adulți cu ASMD (ASCEND)
Studiul clinic de fază 2/3, randomizat, a înrolat 36 pacienți adulți cu ASMD în 24 centre din 16 țări. Pacienții au primit fie placebo, fie alfa olipudază prin perfuzie intravenoasă la interval de 2 săptămâni, în doză de până la 3 mg/kg administrată la interval de 2 săptămâni, pe parcursul a 52 de săptămâni.
Studiul clinic a cuprins două criterii de evaluare primare de eficacitate independente,pentru abordarea manifestărilor critice separate ale ASMD, boala pulmonară progresivă și splina mărită, care sunt caracteristici clinice importante la pacienții cu ASMD. Protocolul studiului definește rezultatul studiului ca fiind pozitiv dacă unul dintre criteriile de evaluare
a fost îndeplinit independent.
A fost îndeplinit primul criteriu de evaluare primar independent, care măsoară îmbunătățirea funcției pulmonare, folosind procentul predictiv al capacității de difuziune a monoxidului de carbon (DLco); prin urmare, ASCEND este declarat pozitiv. Îmbunătățirea relativă din momentul inițial până în săptămâna 52 a fost de 22% pentru brațul cu alfa olipudază, comparativ cu 3% pentru brațul cu placebo. Diferența dintre cele două brațe de tratament (19%) a fost semnificativă statistic (p = 0,0004).

Celălalt criteriu de evaluare primar independent care măsoară efectul alfa olipudazei asupra dimensiunii splinei, evaluat ca modificare procentuală față de momentul inițial în multipli ai volumului normal (MN) al splinei, a fost îndeplinit conform protocolului studiului.
Pentru brațul cu alfa olipudază, volumul splinei a fost redus cu 39,5 %, comparativ cu o creștere de 0,5 % în brațul cu placebo. Diferența dintre cele două brațe de tratament(40%) a fost semnificativă statistic (p<0,0001).
Pentru S.U.A., criteriul de evaluare referitor la volumul splinei a fost ulterior combinat cu un indicator de tipul rezultatelor raportate de pacienți (PRO, patient-reported outcome) al simptomelor asociate splinei mărite, denumit scorul asociat splenomegaliei (SRS, Splenomegaly Related Score). Comparativ cu momentul inițial, SRS a fost redus cu 8,0 puncte în brațul cu alfa olipudază și cu 9,3 puncte în brațul cu placebo (p=0,70); prin urmare, acest criteriu de evaluare combinat nu a fost îndeplinit.
„Acestea sunt date importante pentru o boală pentru care, în prezent, nu există tratamente disponibile aprobate”, a declarat Melissa Wasserstein, medic, șef al departamentului de medicină genetică pediatrică, Spitalul de copii din Montefiore,profesor de pediatrie și genetică, Colegiul de Medicină Albert Einstein și investigator în studiul clinic ASCEND. „Tratamentul cu alfa olipudază a demonstrat o îmbunătățire semnificativă clinic a funcției pulmonare și reducerea dimensiunilor splinei, manifestări critice ale acestei boli progresive. Ambele constatări sunt consecvente în studiile clinice cu alfa olipudază. Absența unui efect asupra SRS în acest studiu clinic necesită cercetare, având în vedere reducerea semnificativă a dimensiunilor splinei.”

În perioada de 52 de săptămâni, toți pacienții din ambele brațe, cu placebo și cu alfa olipudază, au prezentat cel puțin o reacție adversă. Numărul de reacții adverse a fost mai redus în brațul cu alfa olipudază (242 reacții) comparativ cu brațul cu placebo (267 reacții). Reacțiile adverse severe au fost mai puțin frecvente în brațul cu alfa olipudază (3 reacții) comparativ cu brațul cu placebo (13 reacții). Au existat cinci reacții adverse grave în brațul cu alfa olipudază și 11 în brațul cu placebo; nici una nu a fost legată de
tratament. Nu au existat reacții adverse care să determine întreruperea tratamentului sau retragerea din studiu. Cele mai frecvente reacții adverse (definite ca procente ale reacțiilor mai mari sau egale cu 2% și numărul de pacienți mai mare sau egal cu 2 la toți pacienții tratați cu alfa olipudază, apărând în procente mai ridicate la pacienții cu alfa olipudază comparativ cu pacienții cu placebo) constatate în acest studiu au fost cefaleea, rinofaringita, infecția de căi respiratorii superioare, tusea și artralgia.
Studiul clinic realizat la pacienți copii și adolescenți cu ASMD (ASCEND–Peds)
Studiul clinic de fază 2, deschis, cu un singur braț, a înrolat 20 pacienți copii și adolescenți (între naștere și <18 ani) cu ASMD, din 6 țări. Copiii cu afectare neurologică rapid progresivă au fost excluși. Obiectivul primar al studiului a fost evaluarea siguranței și tolerabilității alfa olipudazei la o doză de până la 3 mg/kg administrată intravenos la interval de 2 săptămâni, pe parcursul a 64 de săptămâni.

Pe parcursul perioadei de tratament de 64 de săptămâni, toți pacienții au prezentat cel puțin o reacție adversă. Aceste reacții au fost în mare parte ușoare și moderate, un pacient a prezentat o reacție adversă severă și gravă (a se vedea mai jos) de tip anafilactic, care a fost considerată legată de alfa olipudază. Au fost observate cinci reacții adverse grave legate de tratament: două cazuri de creștere tranzitorie asimptomatică a alaninaminotransferazei (ALT) la un pacient, câte un caz de urticarie și erupție cutanată tranzitorie la un pacient și o reacție anafilactică la un pacient.
Niciun pacient nu a necesitat întreruperea permanentă a tratamentului din cauza unei reacții adverse. Cele mai frecvente reacții adverse (definite ca procente de reacții mai mari sau egale cu 2% și numărul de pacienți mai mare sau egal cu 2 la toți pacienții tratați cu alfa olipudază) constatate în acest studiu clinic au fost pirexie, tuse, vărsături,
rinofaringită, diaree, cefalee, infecție de căi respiratorii superioare, contuzie, durereabdominală, congestie nazală, erupție cutanată tranzitorie, urticarie, grataj și epistaxis.
Studiul a cercetat, de asemenea, criteriile de evaluare secundare pentru boala pulmonară progresivă și splina mărită. După un an de tratament (52 săptămâni), procentul predictiv DLco a fost crescut cu o medie de 33% la 9 pacienți care erau capabili să efectueze testul la momentul inițial (copiii cu vârsta peste 5 ani au fost evaluați dacă erau capabili să
efectueze testul). În plus, la 52 de săptămâni, volumul splinei a scăzut cu 49%, evaluat prin media MN (scăderea individuală pentru fiecare pacient a variat între 23% și 61%).

Rezultatele acestor studii clinice vor fi prezentate la viitoare întâlniri medicale și vor reprezenta baza depunerilor de reglementare globale care sunt așteptate să înceapă în a doua jumătate a anului 2021.
Despre ASMD
Denumită în mod tradițional ca boala Niemann-Pick (NPD) tipul A și tipul B, ASMD este o boală de stocare lizozomală, rară, progresivă și cu potențial de a pune viața în pericol care se datorează unei activități deficitare a enzimei sfingomielinaza acidă (ASM), care se găsește în compartimentele speciale din celule numite lizozomi și este necesară pentru descompunerea lipidelor numite sfingomielină. Dacă ASM este absentă sau nu funcționează corespunzător, sfingomielina nu poate fi metabolizată corespunzător și se acumulează în celule, producând în cele din urmă moartea celulară și disfuncționalitatea organelor majore. Deficitul enzimei lizozomale ASM se datorează mutațiilor de la nivelul genei sfingomielin-fosfodiesteraza 1 (SMPD1). Prevalența estimată a ASMD este de aproximativ 2.000 de pacienți în S.U.A., Europa și Japonia.

ASMD reprezintă un spectru de boli cauzate de același deficit enzimatic, cu două tipuri care pot reprezenta capetele opuse ale unui continuum, menționate uneori ca boala Niemann-Pick tipul A și tipul B. Boala Niemann-Pick tipul A este o formă neurologică rapid progresivă a bolii care duce la deces în mica copilărie din cauza complicațiilor sistemului nervos central. Boala Niemann-Pick tipul B este o boală gravă, cu potențial de a pune
viața în pericol, care afectează predominant, dar nu exclusiv, plămânii, ficatul, splina și inima. Boala Niemann-Pick tipul A/B reprezintă o formă intermediară care include diferite grade de afectare neurologică. Alt tip de boală Niemann-Pick este boala Niemann-Pick tipul C, care nu are legătură cu ASMD.

Despre Sanofi
Sanofi se concentrează pe sprijinirea pacienților prin soluții terapeutice. Suntem o companie biofarmaceutică globală centrată pe sănătatea omului. Prevenim bolile prin vaccinuri, punem la dispoziție tratamente inovatoare împotriva durerii și pentru a ușura suferința. Suntem alături de cei
puțini care suferă de maladii rare și de milioanele care suferă de afecțiuni cronice pe termen lung.
Cu peste 100.000 de angajați în 100 de țări, Sanofi transformă inovația științifică în soluții terapeutice în întreaga lume.
 
Alfa olipudaza este o terapie de substituție enzimatică experimentală concepută pentru a înlocui ASM deficitară sau defectă, permițând descompunerea sfingomielinei. Alfa olipudaza este în prezent investigată pentru tratamentul ASMD tipul A/B și B. Alfa olipudaza nu a fost studiată la pacienții cu boala Niemann-Pick tipul A. Alfa olipudaza este un agent experimental, iar siguranța și eficacitatea sa nu au fost încă evaluate de către Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) din S.U.A., Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) sau alte autorități de reglementare.
FDA a acordat titlul de „terapie revoluționară” pentru alfa olipudază. Această desemnare este destinată să accelereze dezvoltarea și revizuirea medicamentelor destinate să trateze boli sau afecțiuni grave sau care pot pune viața în pericol. Criteriul pentru acordarea titlului de „terapie revoluționară” include dovezi clinice preliminare care indică faptul că molecula poate demonstra o îmbunătățire substanțială a unui criteriu de evaluare clinic semnificativ,față de alte terapii disponibile.

EMA a premiat alfa olipudaza cu titlul PRIority MEdicines (medicamente prioritare),cunoscut ca și PRIME. Această desemnare este concepută pentru a ajuta și a accelera procesul de reglementare al medicamentelor experimentale care pot oferi un avantaj terapeutic major față de tratamentele existente, sau de care pot beneficia pacienții fără opțiuni terapeutice.
Alfa olipudaza a fost premiată cu titlul de SAKIGAKE în Japonia. SAKIGAKE este destinat să promoveze cercetarea și dezvoltarea în Japonia pentru produsele medicale noi și inovatoare care corespund anumitor criterii, cum ar fi severitatea indicației destinate.

Pentru a fi în permanență la curent cu ultimele noutăți și informații din domeniul medical, urmărește-ne pe Facebook.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *