Ghid pentru diagnosticul si tratamentul hipertiroidismului clinic manifest

Ministrul Sanatatii

Ordinul nr. 1324 din 2010

Hipertiroidismul este un sindrom clinic şi biochimic determinat de excesul de hormoni tiroidieni liberi la nivelul receptorilor tisulari responsivi; reprezintă una din cele mai frecvente patologii endocrine.

Cauzele   hipertiroidismului pot fi:

–        Guşa toxică difuză (boala Basedow-Graves)

–        Guşa multinodulară hipertiroidizată

–        Adenomul toxic tiroidian

–        Tiroidita subacută virală

–        Tiroidita silenţioasă, inclusiv tiroidita limfocitară şi post partum

–        Tireotoxicoza TSH dependentă şi tireotoxicoza paraneoplazică

–        Ingestia de hormoni tiroidieni       

Diagnostic clinic

Simptomele şi semnele hipertiroidismului (tireotoxicoză) sunt prezentate în toate cărţile de specialitate. Un pacient poate prezenta toate sau doar unele dintre acestea în funcţie de severitatea şi durata bolii. La pacienţii vârstnici tabloul clinic este de obicei diferit de cel clasic, predominând scăderea în greutate şi depresia- hipertiroidism „apatic”. La vârstnici, patologia cardiovasculară este frecventă, aceştia putându-se prezenta cu fibrilaţie atrială şi agravarea afectării cardiace preexistente.

Diagnostic paraclinic

Este esenţial ca orice suspiciune clinică de tireotoxicoză să fie confirmată sau infirmată de teste biochimice, înainte de instituirea tratamentului.

Cel mai important test biochimic este dozarea TSH-ului.

• Primul pas în diagnosticul hipertiroidismului este dozarea TSH folosind un test cu sensibilitate <0.02 mU/L (recomandare B)
• În cazul pacienţilor cu suspiciune de hipertiroidism, decelarea unei valori subnormale a TSH impune dozarea FT4   (recomandare B)
• În cazul pacienţilor cu valoare subnormală a TSH şi valoare normală a FT4 este necesară dozarea T3 pentru a identifica situaţiile de tireotoxicoza -T3   (recomandare B)
• Coexistenţa hipertiroidismului cu o afecţiune extratiroidiană poate avea ca rezultat un FT3 „aparent normal” (recomandare B)
• Este importantă identificarea cazurilor de tiroidită deoarece tratamentul standard cu antitiroidiene/ radioiod este ineficient şi contraindicat în această formă de hipertiroidism (recomandare B)
• Dozarea anticorpilor anti receptor de TSH şi a anticorpilor anti tiroidperoxidază nu este necesară de rutină pentru a determina cauza hipertiroidismului dacă aceasta este indicată de anumite semne clinice dar poate fi utilă în anumite cazuri (recomandare B), în special dacă determinarea cauzei influenţează atitudinea terapeutică (recomandare B)
• Pacienţii cu hipertiroidism confirmat trebuie evaluaţi în unităţi de specialitate pentru stabilirea diagnosticului şi planului terapeutic optim   (recomandare B)
• O atenţie deosebită trebuie acordată diagnosticului de hipertiroidism în cazul pacienţilor aflaţi în tratament cu amiodarona, fiind necesară dozarea TSH, FT4 şi FT3 (recomandare B)

Tratament

Pacienţii care au un diagnostic confirmat biochimic de hipertiroidism ( TSH< 0,1 mUI/L, FT4> standardul de referinţă) trebuie, în general, să înceapă tratamentul cu antitiroidiene (carbimazol, metimazol); acesta nu este esenţial pentru pacienţii cu afectare uşoară dacă pot primi rapid terapie cu radioiod (nivel de evidenţă II). Thionamidele pot fi folosite pe termen scurt (săptămâni-luni) în pregătirea pentru tratamentul radical cu radioiod sau chirurgical sau pe termen mediu (luni- 2 ani) în speranţa de a induce remisia pentru cazurile de boală Graves. Ocazional, thionamidele sunt prescrise pe termen lung (mai mult de 2 ani), de ex. la pacienţii vârstnici taraţi, cu speranţă de viaţă limitată, când terapia radicală este relativ contraindicată.

Administrarea beta-blocantelor poate fi indicată pentru ameliorarea rapidă a simptomelor. Blocantele beta-adrenergice sunt de obicei singura formă de terapie indicată/necesară în cazurile de tiroidită, deşi simptomele/semnele persistente severe din tiroidita „subacută” pot necesita terapie adiţională cu antiinflamatorii nesteroidiene sau glucocorticoizi.

Majoritatea pacienţilor cu hipertiroidism necesită tratament radical cu I¹³¹. Aceasta reflectă rata mică a remisiei doar cu tratament antitiroidian în boala Graves (<50%, în special în cazurile cu valori mult modificate ale testelor biochimice, guşă mare şi, posibil, la pacienţii de sex masculin) şi lipsa efectului curativ al acestor medicamente în guşa toxică multinodulară.

Tratamentul radical cu I¹³¹ poate fi indicat în cazurile cu hipertiroidie uşoară, după terapie cu thionamide de scurtă durată; în cazurile cu simptomatologie severă şi modificare marcată a testelor biochimice thionamidele trebuie administrate (tipic timp de 2-3 luni) până la normalizarea FT4. Propilthiouracilul (indisponibil în România), dar nu şi carbimazolul, poate induce radiorezistenţă relativă, necesitând doze mai mari sau repetate de radioiod.

Toţi pacienţii care vor fi trataţi chirurgical trebuie sa fie eutiroidizaţi (FT4 si FT3 normal) cu thionamide, chiar dacă TSH se menţine supresat. Pregătirea doar cu blocante beta-adrenergice sau cu iod în soluţie lugol nu este recomandată, cu excepţia situaţiilor în care thionamidele sunt contraindicate.

• Gradul creşterii nivelurilor serice ale FT4 si FT3 furnizeaza indicii despre severitatea hipertiroidismului şi trebuie interpretate în corelaţie cu semnele şi simptomele clinice pentru stabilirea terapiei de primă intenţie (recomandare B)

Urmărirea răspunsului la tratament

1. a)     Terapia cu thionamide. Dozarea regulată a FT4 si TSH este esenţială pentru ajustarea dozelor astfel încât să se obţină controlul bolii şi evitarea hipotiroidismului iatrogen. Nu este suficientă doar dozarea TSH deoarece TSH-ul poate rămâne supresat timp de săptămâni-luni astfel încât doza de antitiroidiene trebuie titrată în funcţie de FT4 (sau FT3 în cazurile de T3-toxicoza).

Testele de laborator trebuie repetate la interval de 4-6 săptămâni în primele luni de la iniţierea tratamentului apoi mai rar, la circa 3 luni. Scăderea nivelului FT4 aproape de limita inferioară a normalului sau sub aceasta necesită reducerea rapidă a dozelor de thionamida. O creştere a nivelului seric al TSH-ului indică de asemenea dezvoltarea hipotiroidismului primar iatrogen şi necesită reducerea dozelor. Persistenţa valorilor supresate ale TSH-ului seric nu trebuie obligatoriu să determine creşterea dozelor de thionamidă.

În cazul pacienţilor care vor fi trataţi cu terapie „block and replace”, aceştia primesc iniţial doar thionamide în primele 4-6 săptămâni (ex. carbimazol 40 mg/zi). Tiroxina (ex. 100 ug/zi) este adaugată când nivelul FT4 s-a normalizat, în timp ce se continuă tratamentul cu aceeaşi doză de antitiroidiene. Dupa 4-6 săptămâni este necesară dozarea TSH şi FT4 şi ajustarea dozei de tiroxina. FT4 şi TSH vor fi dozate după alte 4-6 săptămâni; dacă FT4 este în intervalul de referinţă şi TSH nu este crescut, se menţin aceleaşi doze iar testarea ulterioară se va face după 3 luni. Nivelul TSH-ului seric poate rămâne supresat câteva luni după iniţierea terapiei cu antitiroidiene şi decizia privind ajustarea dozelor trebuie luată în funcţie de valoarea FT4. După normalizarea TSH şi FT4, dozele de antitiroidiene, respectiv tiroxina vor rămâne relativ stabile şi testele funcţionale tiroidiene pot fi efectuate mai rar (ex. la 6 luni).

Persistenţa valorilor crescute ale FT4 seric, în pofida prescrierii corecte a tratamentului antitiroidian, indică de obicei o complianţă scăzută (recomandare B).

• Nivelul TSH-ului seric şi al FT4 trebuie măsurat în cazul tuturor pacienţilor ce primesc tratament cu antitiroidiene. În majoritatea cazurilor markerul ideal pentru ghidarea tratamentului este FT4   (recomandare B).
• Testele funcţionale tiroidiene trebuie repetate la fiecare 4-6 săptămâni după iniţierea terapiei. Frecvenţa testării trebuie redusă la fiecare 3 luni după stabilirea dozei de întreţinere (recomandare B).

1. b)      Terapia cu radioiod.

Selecţia pacienţilor care primesc radioiod se face după următoarele criterii:

Guşa multinodulară cu zone autonome mici, nodul autonom tiroidian, boala Graves cu guşa mică / medie, complianţă scazută la antitiroidiene de sinteză, contraindicaţii chirurgicale majore (patologie cardiacă severă, vârstnici) sau preferinţa pacientului pentru această metodă.

• Dozarea serică a FT4 si TSH trebuie efectuată tuturor pacienţilor care au primit radioiod. În majoritatea cazurilor valoarea FT4 este markerul de ales pentru ghidarea terapiei (recomandare B).
• Testele funcţionale tiroidiene trebuie repetate la fiecare 4-6 săptămâni pentru cel puţin 6 luni după administrarea radioiodului   (recomandare B). Frecvenţa testării poate fi redusă când FT4 rămâne în limitele intervalului de referinţă, dar efectuarea testelor tiroidiene anual rămâne necesară (recomandare B).
• O scădere a FT4 sub nivelul de referinţă sau o creştere a TSH peste nivelul de referinţă necesită reducerea promptă sau oprirea tratamentului antitiroidian la pacienţii care primesc această terapie după administrarea radioiodului şi testarea ulterioară, în absenţa tratamentului antitiroidian.
• O valoare a TSH-ului seric >20 mU/L după administrarea terapiei cu radioiod la un pacient care nu a primit tratament antitiroidian în ultimele 4-6 săptămâni, indică necesitatea terapiei cu thyroxină   (recomandare B).

Urmărirea pe termen lung

Toţi pacienţii care au primit radioiodoterapie pentru hipertiroidism sau tratament chirurgical (tiroidectomie subtotală) necesită urmărire pentru tot restul vieţii, pentru a identifica apariţia hipotiroidismului. Aceasta se realizează cel mai eficient testând funcţia tiroidiană (TSH si FT4) la fiecare 12 luni. Dozarea TSH-ului seric este metoda cea mai sensibilă şi specifică pentru a indica hipotiroidismul. Urmărirea poate de asemenea indica recurenţa hipertiroidismului; aceasta este rară în cazul pacienţilor care au primit radioiod, dar relativ frecventă în cazul pacienţilor cu tiroidectomie subtotală. Testarea regulată a funcţiei tiroidiene trebuie să se realizeze de asemenea regulat (la 6-12 luni) pentru pacienţii care primesc tratament antitiroidian pe termen lung.

• Testarea funcţiei tiroidiene pe toată durata vieţii este necesară pentru toţi pacienţii care au primit radioiod sau tratament chirurgical pentru hipertiroidism (recomandare B).
• Testarea regulată a funcţiei tiroidiene este necesară pentru toţi pacienţii care primesc tratament antitiroidian pe termen lung.

Hipertiroidismul subclinic

• Hipertiroidismul subclinic este definit ca o valoare scăzută a TSH-ului seric în prezenţa unor concentraţii normale ale FT4 şi FT3   (recomandare B).
• Pacienţii cu hipertiroidism subclinic ce nu poate fi explicat prin afecţiuni extratiroidiene sau interacţiuni medicamentoase necesită repetarea testelor tiroidiene cu o frecvenţă dictată de datele clinice (recomandare B).
• Hipertiroidismul subclinic persistent necesită prezentarea într-un serviciu de specialitate (recomandare B).
• Hipertiroidismul subclinic netratat trebuie urmărit pe termen lung prin testarea funcţiei tiroidiene la fiecare 6-12 luni (recomandare B).

Managementul Oftalmopatiei Graves

Oftalmopatia Graves (OG) este principala manifestare extratiroidiană a bolii Graves şi reprezintă o problemă majoră din punct de vedere clinic şi terapeutic.

Deşi este asociată în general hipertiroidiei, OG poate apare şi la pacienţi fără istoric sau semne actuale de hipertiroidie, sau chiar la pacienţi hipotiroidieni cu boala Hashimoto. OG este adesea uşoară şi autolimitantă, dar poate ajunge să ameninţe vederea în 3-5% din cazuri.

Managementul suboptimal al   OG pare să fie larg răspândit, în timp ce un management optim ar trebui să fie bazat pe o abordare coordonată a bolii tiroidiene şi a celei orbitale. Acest lucru necesită o colaborare strânsă între endocrinologi şi oftalmologi.

Îndrumarea pacienţilor cu OG către centre specializate

Toti pacienţii, cu excepţia cazurilor celor mai uşoare, ar trebui îndrumaţi către clinici mixte de Tiroidologie-Oftalmologie (sau către medici cu expertiză deosebită în tratamentul OG) pentru stabilirea optimă a diagnosticului şi tratamentului   Îndrumarea către specialist are caracter de urgenţă dacă există semne/ simptome sugestive pentru neuropatie optică distiroidiană (NOD) sau lezare corneeană ameninţătoare de vedere, cum ar fi deteriorarea inexplicabilă a acuităţii vizuale, modificări de intensitate sau calitate a vederii color, subluxaţie a globului ocular, opacitate corneană, lagoftalmie cu vizualizarea corneei sau edem papilar.

Măsuri terapeutice

Fumatul: Pacienţii trebuie informati că fumatul aduce un risc mare în OG, deoarece contribuie la dezvoltarea şi progresia acesteia, reduce eficienţa tratamentului, creşte probabilitatea de progresie a OG după terapia cu radioiod pentru hipertiroidie. Pacienţii trebuie îndemnaţi să renunţe la fumat, pentru că această acţiune poate fi asociată cu un prognostic mai bun al OG.

Disfuncţie tiroidiană: Starea de eutiroidie trebuie reinstalată cât mai curând şi menţinută în mod stabil la toţi pacienţii, pentru că atât hiper- cât şi hipotiroidia se asociază cu forme mai severe de OG.

terapia cu radioiod poate duce la progresia afectării oculare la aproximativ 15% din cazuri, mai ales la fumători.

Pentru a preveni acest efect nedorit, hipotiroidia post-radioiod trebuie corectată prompt la aceşti pacienţi prin substituţie cu L-tiroxina, şi pacienţii trebuie să primească o cură scurtă de corticoterapie orala, cu excepţia cazurilor în care OG este inactivă şi lipsesc alţi factori de risc pentru progresia OG (în principal fumatul).

Hipertiroidismul în sarcină

• Dacă se detectează un TSH subnormal în timpul sarcinii, diagnosticul diferenţial se face cu fiziologia sarcinii şi cu hiperemeza gravidică din cauza efectelor adverse ale hipertiroidismului clinic manifest asupra mamei şi fătului. Diferenţierea bolii Graves de tireotoxicoza de sarcină este sprijinită de evidenţierea autoimunităţii, a guşei şi prezenţa TRAb (Recomandare A).
• Pentru hipertiroidismul clinic manifest, prin boala Graves sau noduli autonomi, terapia cu antitiroidiene este iniţiată (pentru cele nou diagnosticate) sau continuată (pentru cele aflate în tratament) astfel ca să menţină nivelul matern de T4 liber în domeniul superior al normalului la negravidă (Recomandare A).
• Propilthiouracilul trebuie folosit ca terapie de primă linie, în special în timpul primului trimestru. Metimazolul poate fi prescris dacă nu există disponibil Propilthiouracil sau dacă apar reacţii adverse (Recomandare B).
• Tiroidectomia subtotală poate fi indicată în sarcină ca terapie pentru boala Graves dacă există reacţii adverse severe la ATS, dacă sunt necesare doze mari, timp îndelungat, sau dacă o pacientă nu este compliantă la ATS. Momentul optim pentru chirurgie este în al doilea trimestru (Recomandare B).
• Nu există dovezi că tratamentul hipertiroidismului subclinic îmbunătăţeşte prognosticul obstetrical, dar tratamentul ar putea să afecteze negativ dezvoltarea fătului (Recomandare B).
• Anticorpii anti receptor TSH (TRAb) traversează cu usurinţă placenta şi pot stimula tiroida fetală. Aceşti anticorpi ar trebui măsuraţi înainte de sarcină sau la sfârşitul celui de-al doilea trimestru la gravidele cu boala Graves, cu istoric de Graves şi tratament cu Iod131, sau tiroidectomie, sau cu istoric de Graves neonatal în antecedente. Femeile care au titru TRAb negativ şi nu necesită ATS au risc fetal sau neonatal de disfuncţie tiroidiană foarte scăzut (Recomandare B).
• Iod 131 nu ar trebui administrat la nici o femeie posibil gravidă. În cazul în care primeşte iod, pacienta trebuie informată imediat asupra riscului de iradiere fetală care include distrugerea tiroidei dacă administrarea a fost după a 12-a săptămână de sarcină (Recomandare A). Nu există date cu privire la recomandarea întreruperii terapeutice de sarcină după expunerea la iod 131 (Recomandare A).
• La femeile cu TRAb crescut sau tratate cu ATS, ecografia fetală este necesară pentru a căuta dovezi ale disfuncţiei tiroidei fetale care includ întârzierea creşterii, hidrops, guşă sau insuficienţă cardiacă (Recomandare B).
• Puncţia de cordon ombilical ar trebui utilizată doar dacă diagnosticul de afectare tiroidiană fetală nu este sigur din date clinice şi evaluarea mamei iar informaţia obţinută poate schimba tratamentul (Recomandare B).
• Toţi nou născuţii din mame cu boala Graves trebuie evaluaţi pentru disfuncţie tiroidiană şi, dacă este necesar, trataţi (Recomandare B).
• Testele funcţionale tiroidiene trebuie măsurate la toate pacientele cu disgravidie (scădere ponderala 5% deshidratare şi cetonurie). (Recomandare B).
• Unele femei cu disgravidie necesită terapie cu ATS. (Recomandare A).
• Hipertiroidismul clinic manifest care poate fi datorat unei boli Graves concomitente, trebuie tratat cu ATS. Hipertiroidismul gestaţional cu valori net crescute de hormoni tiroidieni (FT4 peste limita superioară sau T4 total peste 150% din limita superioară din sarcina şi TSH<0,1 uUI/ml) şi tablou de hipertiroidism pot necesita tratament pe o perioadă mai lungă (Recomandare B).