Ghid de management al cancerului colorectal avansat

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1221/2010

 

Recomandări ESMO pentru diagnostic,tratament şi monitorizare 

Cancerul colorectal avansat:

1. J. D. Van Cutsem¹ & J. Oliveira²

Din partea   Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice* 

¹Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium;

²Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal 

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv61–iv63, 2009

doi:10.1093/annonc/mdp130 

Incidenţa

În anul 2006, în Europa s-au înregistrat 412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceea ce reprezintă 12,9% din totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru 217.400 decese, reprezentând 12,2% din decesele prin cancer. Aproximativ 25% din pacienţi se prezintă de la debut cu metastaze şi aproximativ 50%   din pacienţii cu neoplasm de colon vor dezvolta ulterior metastaze.  

Diagnostic

Suspiciunea clinică de boală metastatică trebuie întotdeauna confirmată prin examene radiologice imagistice adecvate (de obicei prin CT abdomen) si/sau ecografie hepatică şi radiografie toracică.

În general, prima apariţie a unei metastaze trebuie confirmată citologic sau histopatologic. Acest examen poate fi omis doar în cazul în care originea leziunilor este clară (imaginea este compatibilă cu metastaze hepatice sau pulmonare, a apărut după 2-3 ani de la diagnosticarea tumorii primare, la pacienţi cu risc crescut). Evaluarea stării generale, a funcţiei diferitelor organe şi a patologiei asociate sunt factori determinanţi ai strategiei terapeutice la pacienţii cu neoplasm de colon, stadiul metastatic.  

Stadializare si strategia terapeutica

Pentru identificarea pacienţilor care pot beneficia de intervenţia chirurgicală cu viza potenţial curativa sunt necesare efectuarea examenului clinic, hemogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, determinarea valorii antigenului carcinoembrionar, evaluare tomografică a toracelui şi abdomenului. Starea generală a pacientului (inclusiv statusul de performanţă) este un important factor pronostic şi predictiv. Se recomandă efectuarea suplimentară a altor evaluări necesare a fi făcute înaintea unor intervenţii chirurgicale ample toracice sau abdominale cu intenţie curativă. Examinarea FDG-PET poate furniza informaţii suplimentare valoroase în cazul leziunilor cu aspect incert şi poate identifica noi leziuni în cazul în care se planifică rezecţia metastazelor.

Alegerea opţiunii terapeutice optime trebui dezbătută în cadrul unei comisii multidisciplinare, mai ales dacă sunt diagnosticate metastaze potenţial rezecabile.  

Tratament

Intervenţia chirurgicală trebuie luată în considerare la pacienţii cu metastaze unice hepatice sau pulmonare.

După rezecţia completă a metastazelor hepatice sau pulmonare (R0) supravieţuirea la 5 ani este în jur de 25-35% [II,A]. Rezecţia parţială paliativă a leziunilor nu pare a aduce beneficii. Este în curs de evaluare utilitatea ablaţia cu radiofrecvenţă în asociere cu tratamentul sistemic, ca o terapie alternativă sau complementară rezecţiei chirurgicale a metastazelor hepatice, în cazul în care aceasta nu este posibilă sau completă.

În cazul pacienţilor cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapia preoperatorie cu 5-Fluorouracil(5FU)/Leucovorin(LV)/oxaliplatin (regimul FOLFOX) prelungeşte supravieţuirea fără progresie (DFS) cu 7-8% la 3 ani [I, B]. Chimioterapia perioperatorie trebuie administrată 3 luni (şase cicluri) înainte şi 3 luni după rezecţia chirurgicală a metastazelor.

Metastazele hepatice iniţial nerezecabile pot fi convertite la rezecabilitate după chimioterapie, iar în această situaţie trebuie luată în discuţie intervenţia chirurgicală de către o echipă multidisciplinară (diminuarea doar a numărului de metastaze nu poate fi luată în considerare, deoarece majoritatea metastazelor care apar imagistic în remisiune completă conţin încă celule tumorale viabile). Combinaţiile de chimioterapice sunt recomandate la pacienţii cu metastaze potenţial rezecabile. Există puţine date referitoare la combinaţia de trei medicamente citotoxice, dar acestea susţin o creştere a ratei de rezecabilitate după utilizarea combinaţiei 5-FU, oxaliplatin, irinotecan, deşi preocuparea privind toxicităţile limitează utilizarea acestui regim la cazuri atent selecţionate. Combinaţia dintre doua medicamente citotoxice asociate cu cetuximab la pacienţii fără mutaţii KRAS (wild-type) sau cu bevacizumab pare să crească rata de rezecabilitate a metastazelor hepatice iniţial nerezecabile.

Chimioterapia paliativă de linia I trebuie aplicată precoce şi constă din fluoropirimidine (5-Fluorouracil administrat intravenos sau fluoropirimidine orale) în variate combinaţii si regimuri terapeutice. Fluoropirimidinele orale, capecitabină şi uracil-tegafur (UFT)/LV în monochimioterapie reprezintă o alternativă la administrarea intravenoasă de 5-FU/leucovorin, dar nu se cunoaşte încă profilul lor de siguranţă şi eficienţa faţă de 5-FU.

Combinaţia chimioterapică dintre 5-FU/LV/oxaliplatin (regimul FOLFOX) sau 5FU/LV/irinotecan (regimul FOLFIRI) determină rate de supravieţuire superioară faţă de 5FU/LV(I, B). FOLFOX si FOLFIRI au eficienţă similara, dar diferă în ceea ce priveşte profilul de toxicitate: alopecia şi neutropenia apar mai frecvent la pacienţii trataţi cu irinotecan, în schimb neuropatia apare mai frecvent după oxaliplatin (I, B). Doua studii (FOCUS şi CAIRO) au arătat că combinaţia de chimioterapice nu a fost superioară tratamentului secvenţial, astfel încât iniţierea cu fluoropirimidine monoterapie rămâne un tratament viabil la pacienţi selecţionaţi, cu status de performanţă modificat (I, B). Cu toate acestea, atunci când se doreşte obţinerea unui răspuns obiectiv (ca de exemplu atunci când se are în vedere rezecţia chirurgicală a metastazelor) combinaţia de agenţi chimioterapici rămâne opţiunea terapeutică cea mai bună (IV). Expunerea la toate cele trei medicamente (fluoropirimidine, oxaliplatin, irinotecan) în diferite secvenţe, conduce la cea mai lungă supravieţuire.

Combinaţia capecitabina+oxaliplatin (CAPOX) este o alternativă cu eficienţă echivalentă la regimul 5FU/LV/oxaliplatin (FOLFOX) [I, A]. Combinaţia capecitabina/irinotecan (2000mg/m²/zi şi 250 mg/m² administrată la 3 săptămâni) este mai toxică decât 5FU/LV/irinotecan. Din acest motiv acest regim este mai rar utilizat în forma sa originală. Un regim cu doze mai mici, pare a fi mai puţin toxic, menţinându-şi totuşi eficienţa.

Durata optimă a chimioterapiei în cancerul colorectal metastatic rămâne controversată. Există două opţiuni: chimioterapia se administrează o durată fixă de timp, fie se administrează până la progresie sau până la toxicităţi intolerabile. Dacă apar toxicităţii cumulative sau dacă s-a obţinut controlul bolii, combinaţiile de chimioterapice se pot întrerupe, sau se pot ajusta dozele utilizate. Tratamentul de întreţinere cu fluoropirimidină în monochimioterapie după administrarea unei combinaţii chimioterapice prelungeşte DFS [I, B]. Reintroducerea regimurilor combinate se indică de obicei la momentul progresiei.

Chimioterapia de linia a II-a este indicată pacienţilor cu status de performanţă bun. La pacienţii care progresează după monoterapia cu fluoropirimidine, linia a doua de tratament constă din asociere de oxaliplatin sau irinotecan. Progresia după tratament cu FOLFOX impune pentru linia a doua de tratament administrarea unui regim cu irinotecan, iar după progresia sub tratament cu FOLFIRI se recomandă FOLFOX ca a doua linie de tratament.

La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul metastatic trebuie luată în considerare administrarea de bevacizumab, un anticorp monoclonal anti VEGF, deoarece acesta creşte supravieţuirea şi DFS în prima linie de tratament, în asociere cu 5-FU/LV şi irinotecan şi în combinaţie cu 5-FU/LV[I, B]. Bevacizumabul creşte supravieţuirea şi DFS în combinaţie cu FOLFOX în a doua linie de tratament[I, B]. Bevacizumabul creşte supravieţuirea fără semne de progresie în combinaţie cu o fluoropirimidină plus oxaliplatin în prima linie de tratament a cancerului colorectal metastatic [I, B]. Tratamentul cu bevacizumab este grefat de câteva efecte adverse de clasă şi anume hipertensiune, proteinurie, tromboze arteriale, sângerări ale mucoasei, perforaţii ale mucoasei şi scăderea capacităţii de vindecare a rănilor. Pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, cu antecedente de evenimente trombotice au un risc şi mai mare de a face   tromboze arteriale în timpul tratamentului cu bevacizumab. Nu există markeri moleculari validaţi, predictivi pentru răspunsul la tratamentul cu bevacizumab.

Cetuximabul şi panitumumabul, anticorpii anti-EGFR, sunt eficienţi ca monoterapie în cancerul colorectal metastatic, refractar la chimioterapie. S-a arătat că cetuximabul creşte supravieţuirea pacienţilor chemorezistenţi, în comparaţie cu tratamentul suportiv (BSC) [I, B]. Studiul care a utilizat panitumumab nu a arătat o diferenţă în ceea ce priveşte supravieţuirea, deoarece designul studiului a permis trecerea de pe un braţ pe altul. Combinaţia cetuximab irinotecan este mai activă decât monoterapia cu cetuximab la pacienţii chimiorezistenţi.   Nu există studii privind asocierea panitumumabului cu alte chimioterapice. Eficacitatea cetuximabului şi panitumumabului este confirmată la pacienţii fără mutaţii KRAS [II, A]. Anticorpii anti EGFR nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu tumori care prezintă mutaţii KRAS. Combinaţia cetuximab-irinotecan a devenit tratamentul de referinţă la pacienţii cu tumori chimiorezistente, fără mutaţii KRAS, care pot tolera acest tratament.

Eficacitatea combinaţiei FOLFIRI este crescută în prima linie de tratament atunci când cetuximabul se asociază cu FOLFIRI sau FOLFOX la pacienţii fără mutaţii KRAS.

Anticorpii anti EGFR induc la majoritatea pacienţilor trataţi un rash acneiform. Hipomagnesiemia este un alt efect advers al acestei clase. Cetuximabul este un anticorp chimeric care produce mai frecvent reacţii alergice decât anticorpul monoclonal umanizat panitumumab.  

Evaluarea răspunsului 

Se recomandă anamneză, examen fizic, determinarea valorii antigenului carcinoembionar dacă iniţial valoarea acestuia a fost crescută şi examen CT al regiunii afectate după 2-3 luni de chimioterapie paliativă [IV]. 

Bibliografie 

1. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355:

1041–1047.

2. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J ClinOncol 2000; 18: 2938–2947.
3. Tournigand C, Andre T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study.J Clin Oncol 2004; 22: 229–237.
4. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised phase III trials. Br J Cancer 2004; 90: 1190–1197.
5. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1407–1412.
6. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006; 42: 2212–2221.
7. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335–2342.
8. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337–345.
9. Tournigand C, Cervantes A, Figer A et al. FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin stop-and-go in advanced colorectal cancer. Optimox1, a randomised GERCOR study. J Clin Oncol 2006; 24: 394–400.
10. Cassidy Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Randomized phase III study of capecitabina plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2006–2012.
11. Arkenau H-T, Arnold D, Cassidy J et al. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabina or infusional fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized trials. Clin Oncol 2008; 26: 5910–5917.
12. Saltz LB, Clarke S, Dı´az-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 2013–2019.
13. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337–345.
14. Jonker D, O’Callaghan C, Karapetis C et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2007; 357: 2040–2048.
15. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive carealone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 1658–1664.

18. Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J ClinOncol 2008; 26: 1626–1634.