Ghid de management al leucemiei limfatice cronice

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1221/2010

 

LEUCEMIA LIMFATICĂ CRONICĂ: ESMO –MINIME RECOMANDĂRI CLINICE PENTRU DIAGNOSTIC, TRATAMENT ŞI MONITORIZARE 

1. Eichhorst¹, M. Hallek¹& M. Dreylin²

In concordanta cu Grupul de lucru ESMO PENTRU GHIDURI TERAPEUTICE 

¹.Deparatmenul de medicina interna I, Universitatea din Koln;

^2.Departamentul de Medicina III, Spitalul Universitar Grosshadem, LMU Munich, Germania

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv102–iv104, 2009

doi:10.1093/annonc/mdp142 

Incidenţa

Leucemia limfatică cronică are o incidenţă de 4/100.000/an în emisfera vestică. Incidenţa creşte pina la 50/100000/an dupa vârsta de 70 de ani, dar numai 11% din pacientii cu leucemie limfatică cronică sunt mai tineri de 55 de ani. Leucemia limfatică cronică reprezintă cea mai frecvetă formă de leucemie la adult. 

Diagnostic

Dignosticul in Leucemia limfatică cronică este stabilit de o crestere sistematică a limfocitelor B periferice CD5+ ( >/5×10 ⁹celule/l) neexplicată de alte afecţiuni clinice şi cu predominanţa limfocitelor mici, mature morphologic pe frotiul de sânge periferic.

Imunofenotiparea: CD5+, CD19+, CD20+ (scăzut), CD23+, sIg scăzut, CD79b scăzut, FMC7- permite în cele mai multe cazuri diagnosticul diferential al leucemiei limfatice cornice cu alte forme de limfoame cu celula B CD5+. Din motive de prognostic si tratament, trebuie depuse toate eforturile pentru un diagnostic diferential adecvat, pentru a exclude Limfomul de manta, Limfomul marginal splenic etc, cu ajuotul morfologieie, imunofenotipării si FISH si/sau tehnici de biologie molecular pentru detecţia translocaţiei t( 11;14).

In cazurile cu creştere tumorală rapidă trebuie efectuată biopsie pentru excluderea unui sindrom Richter.

Urmatoarele examinari sunt recomandate înainte de începerea tratamentului [III,B]: istoricul si examenul fizic include o examinare atentă a tuturor ariilor ganglionare; hemoleucograma completă şi formula leucocitară; biochimie, inclusiv lacticdehidrogenaza ( LDH), bilirubina, imunoglobuline serice, test COOMBS; radiografie toracică; statusul afecţiunilor infecţioase, mai ales hepatita virală, CMV.

Este de dorit şi efectuarea următoarelor examinări înaintea iniţierii tratamentului [III,C]: biopsia osteomedulară nu este necesară pentru diagnostic, dar e recomandată înaintea începerii tratamentului în cazurile cu citopenie.

Deoarece detectarea anomaliior citogenetice cu FISH are valoare prognostică şi predictivă , această examinare ar trebui efectuată înaintea începerii tratamentului.

Factori noi de prognostic, cum ar fi CD 38, ZAP 70 şi mutaţia IgVH, pot prezice timpul trecerii de la un stadiu precoce la boala avansată, dar nu ar trebui utilizaţi ca indicaţie de tratament in leukemia limfatică cronică. Tomografia computerizată e recomandată doar în trialurile clinice pentru a urmări răspunsul la tratament[III,c]. 

STADIALIZAREA ŞI GRUPELE DE RISC

Rata medie de supravieţuire la diagnostic variza intre 1 si > 10 ani in functie de stadiul de boală. Sunt folosite doua sisteme de clasificare. In Europa este acceptata clasificarea Binet SistemulBinet separă trei grupe de prognostic diferit. (Tabelul 1 ) 

TRATAMENTUL BOLII PRECOCE

Acesta include stadiile A si B din clasificarea Binet fara semne de boală, şi stadiile 0,I si II din clasificarea Rai tot fără semne de boală.

Tratamentul standard al pacienţilor cu boală precoce constă în tactica “ watch and wait”- “ aşteaptă şi priveşte”, cu control periodic la 3-6 luni al hemogramei şi examenclinic [I,A]. Pacienţii cu boală activă, cu progresie rapidă a bolii ( de exemplu:dublarea numărului de limfocite în mai puţin de 6 luni) ar trebui trataţi ca cei cu boală avansată. 

TRATAMENTUL BOLII AVANSATE

Acesta include stadiile Binet A si B cu semne de boală, stadiul C Binet, atadiile Rai 0, I,II cu semne de boală, stadiile III-IV. Doar pacienţii cu semne B de boală importante, pancitopenie necauzată de fenomene autoimune, simptome sau complicaţii date de adenopatii, splenomegalie sau hepatomegalie, ca şi anemia autoimună şi trombocitopenia cu răspuns slab la corticoterapie au nevoie de chimioterapie.

Tabel 1: Stadiile de prognostic în LLC 

Clasificarea Binet	Frecventa(%)	Media de supravietuire
A	63	>10 ani
B	30	5 ani
C	7	1,53 ani

Clasificarea RAI		Frecventa(%)	Media de supravietuire
0	scazut	30	>10 ani
I	Intermediary	60	7ani
II
III	inalt	10	1,5 ani
IV

 Tabel 1: Stadiile de prognostic in LLC 

Optiunile terapeutice includ analogi purinici ( fludarabina, cladribin, pentostatin), combinatii ca fludarabina, ciclofosfamida plus Rituximab (FCR) la pacientii cu stare generala buna sau clorambucil la pacientii cu comorbiditati. Trialurile randomizate nu au demonstrat un beneficu din punct de vedere al supravietuirii pentru nici una din optiunile terapeutice.

La pacientii cu stare general buna ( activi fizic, fara probleme de sanatate majore) combinatia FCR este recomandata ca si tratament initial, pentru ca are o rata mai crescuta de inducere a remisiunii complete decit clorambucilul, monoterapia cu analogi purinici sau fludarabina plus ciclofosfamida ( FC).

In trialurile randomizate ( Fc versus FCR) , FCR a realizat o supravietuire fara progresie a bolii semnificativ prelungita fata de folosirea doar a curei tip FC.

La pacientii cu co-morbiditati relevante ( mai ales insuficienta renala) nu este stability un protocol;l standard. Chlorambucilul, o doza redusa de fludara – in monoterapie sau   combinatii ca in cura FC pot fi folosite ca prima linie de tratament [III,B.

Pacientii cu deletia del (17p), frecvent, nu raspund la chimioterapia conventional cu fludara sau cure tip FC. Acesti pacienti trebuie sa fie tratati initial cu alemtuzumab in monoterapie sau in terapii combinate. Transplantul alogenic poate fi considerat ca prima linie de tratament la acesti pacienti doar in cadrul trialurilor[III,B]

In special pentru regimurile terapeutice cu alemtuzumab, cresterea frecventei infectiilor oportuniste ( Pneumocistis carinii, herpes, infectii fungice, reactivari ale CMV) trebuie atent monitorizata si trebuie luate masuri de profilaxie. 

A DOUA LINIE DE TRATAMENT 

Prima linie de tratament poate fi repetata, daca boala recade ori progreseaza > 12 luni dupa terapia initiala [III,B].

Daca recaderea apare mai repede de 12 luni sau boala nu raspunde la prima linie de tratament, urmatoarele optiuni terapeutice sunt recomandate, depinzind de administrarea primei linii teraputice [III,B]: fludara,sau FC sau FCR dupa clorambucil; fludara in combinatii terapeutice ( cu ciclofosfamida FCsi/sau mitoxantrona ( FCM) si/sau anticorp monoclonal ( FR, FCR, Fa)] la pacientii refractari la fludarabina sau la cei care recad dupa fludara in monoterapie; anticorp monoclonal ( alemtuzumab), fie singur sau in combinatii cu analogi purinici la pacientii refractari la chimioterpie si la pacientii cu del ( 17p); bendamustine ca monoterapie sau in terapie combinata ( cu mitoxantron ( BM) si/sau rituximab (BR, BMR0] dupa clorambucil sau analogi purinici.

Doze crescute d tratament la pacienti dupa alo sau auto transplant ramine de investigat.

Totusi transplantul alogenic este singura terapie curative pina in present si este indicata la pacientii cu risc inalt [del917p0, del911q)} si/sau boala refractara. Desi transplantul autolog nu pare a aduce rezulate mai bune decit imunochimioterapia moderna, alogenic transplant are potential de eradicare al bolii dar este impiedicata de morbiditati substantiale si de restrictii de virsta. 

EVOLUTIA RASPUNSULUI 

Raspunsul la tratament include o examinare fizica atenta si a hemoleucogramei. O biopsie de maduva osoasa este necesara doar la pacientii cu remisiune hematologica complete. Radiografia de toraco-pulmonara si ecografia abdominal sau tomografia computerizata pot fi utilizate pentru evaluarea raspunsului, daca apar modificari inainte de tratament.[V,D]. 

URMĂRIREA 

Urmarirea pacientilor asimptomatici trebuie sa includa hemoleucograma complete la fiecare 3-6 luni, la fel ca si examinarea ariilor ganglionare, a splinei si a ficatului. O atentie deosebita trebuie acordata aparitiei pancitopeniilor de cauza autoimuna( anemie hemolitica autoimuna, trombocitopenie autoimuna) ce poate apare la 10-15% din cazurile pacientilor cu leucemie limfatica conica si boala transformata ( Sindrom Richter) ce este sugerata de cresterea rapida a ganglionilor si/sau nivele crescute de LDH.[V,D]. 

NOTĂ 

Stadiile [I-V] si gradele recomandate [A-D] a fi utilizate de catre Societatea Americana de Oncologie Clinica sunt date in parantezele drepte. Gradele afirmate sunt considerate a fi utile in practica clinica conform comisiei de experti ESMO. 

BIBLIOGRAFIE

1. Morton LM, Wang SS, Devesa SS et al. Lymphoma incidence patterns by WHO. subtype in the United States, 1992–2001. Blood 2006; 107: 265–276.
2.   Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis andtreatment of chronic lymphocytic leukemia: a report for the InternationalWorkshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) updating the NationalCancer Institute Working Group (NCI-WG) 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446–5456.

3.   Do¨ hner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival inchronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 1910–1916.

4.   Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR et al. Fludarabine compared withchlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med2000; 343: 1750–1757.

5.   CLL Trialists’ Collaborative Group. Chemotherapeutic options in chroniclymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. J Natl CancerInst 1999; 91: 861–868.

6. Dighiero G, Maloum K, Desablens B et al. Chlorambucil in indolent chroniclymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic LymphocyticLeukemia. N Engl J Med 1998; 338: 1506–1514.

7. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G et al. Fludarabine plus cyclophosphamideversus fludarabine alone in first line therapy of younger patients with chroniclymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 885–891.

8. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR et al. Phase III trial of fludarabine pluscyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previouslyuntreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. JCO 2007; 25: 793–798.

9. Byrd JC, Rai K, Peterson BL et al. Addition of rituximab to fludarabine mayprolong progression-free survival and overall survival in patients with previouslyuntreated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospectivecomparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 901. Blood 2005; 105: 49–53.

10. Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D et al. Perspectives on the use of newdiagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006;107: 859–861.

11. Robak T, Blonski JZ, Gora-Tybor J et al. and the Polish Leukemia Group (PALGCLL2). Cladribine alone and in combination with cyclophosphamide orcyclophosphamide plus mitoxantrone in the treatment of progressive chroniclymphocytic leukemia: report of a prospective, multicenter, randomized trial ofthe Polish Adult Leukemia Group (PALG CLL2). Blood 2006; 108: 473–479.

12. Dreger P, Corradini P, Kimby E et al. on behalf of the Chronic Leukemia WorkingParty of the EBMT. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chroniclymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21: 12–17.

13. Catovsky D, Richards S, Matutes E et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 230–239.