Ghidul EFNS de tratament farmacologic în durerea neuropatică

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1223/2010 

 

Cuvinte cheie: durere centrală, durere neuropatică, simptome de durere, neuropatie dureroasă, trata- ment farmacologic, nevralgie postherpetică, calita- tea vieţii, nevralgie trigeminală.

 

Tratamentul durerii neuropatice rămâne nesatisfăcător, deşi a crescut mult numărul studiilor în acest domeniu. Comitetul de Redac- ţionare EFNS a urmărit să evalueze dovezile deja existente despre tratamentul farmacologic al durerii neuropatice. Studiile au fost clasificate după etiolo- gia afecţiunilor. S-a apelat la studii de clasa  I şi II, dar s-au luat în considerare şi studii de clasă mai mică în condiţiile în care nu existau alte dovezi. Au fost eva- luate doar terapiile realizabile pentru un pacient ambulator. Au fost căutate efectele asupra semnelor şi simptomelor  durerii, calităţii vieţii şi comorbidi- tăţilor. Majoritatea studiilor randomizate controlate au inclus pacienţi cu nevralgie postherpetică şi polineuropatie dureroasă, în special de cauză diabetică. Aceste studii au oferit  dovezi de nivel A  pentru eficacitatea antidepresivelor triciclice, gabapentinei, pregabalinei şi opioidelor,  cu un număr mare de

studii de clasa I, urmate de Lidocaina topică şi anti- depresivele mai noi, Venlafaxina şi Duloxetina.  Un număr mic de studii controlate s-au concentrat asu- pra durerii centrale, nevralgiei trigeminale, altor cauze periferice de  durere  neuropată  şi  durerii neuropate de etiologie multiplă. Principalele cauze periferice de durere neuropată răspund similar la antidepresive triciclice, gabapentină  şi pregabalină, dar unele afecţiuni, cum ar fi neuropatia HIV sunt mai refractare. Sunt prea puţine studii despre dure- rea centrală, terapia de combinare şi comparaţii directe. Pentru studiile viitoare, noi recomandăm urmărirea calităţii vieţii şi a semnelor şi simptomelor durerii cu metode standardizate.

 

GENERALITĂŢI ŞI OBIECTIVE

În ciuda numărului în creştere de studii rando- mizate placebo-controlate despre durerea neuropa- tă în ultimii ani, tratamentul medical al acesteia es- te departe de a fi satisfăcător, mai puţin de jumătate dintre pacienţi atingând un beneficiu semnificativ sub terapie farmacologică [1,2]. Studiile controlate randomizate (RC)  în general au  inclus pacienţi clasificaţi în funcţie de etiologie. Majoritatea stu- diilor s-au concentrat pe nevralgia postherpetică şi polineuropatia dureroasă, în timp ce foarte puţine s-au ocupat de alte dureri neuropate, cum ar fi: nevralgia trigeminală, durerea centrală, radiculopatii dureroase  (despre această  ultimă patologie nu există nici un studiu randomizat controlat). Recent au fost propuse terapii care vizează mecanismele durerii [3,4], dar rămân în continuare destul de dificil de aplicat în practica clinică [5-7].

Deşi meta-analizele  sau bilanţurile sistematice despre tratamentul în durerea neuropată au fost recent publicate [1,2,8-11], există încă o lipsă a con- sensurilor privind ghidurile de terapie în durerea neuropată. Acest lucru se poate datora heterogeni- tăţii acestui tip de durere datorită etiologiei, simpto- melor, semnelor şi mecanismelor de producere.

Obiectivele Comitetului de  Redacţionare  au fost: (1) să examineze  toate studiile randomizat con- trolate efectuate în diferite condiţii privind durerea neuropată; (2) să evalueze efectele  medicamentelor asupra simptomelor, calităţii vieţii şi somnului deter- minate de durere, precum şi reacţiile adverse; (3) să propună recomandări bazate pe rezultatele acestor studii cu scopul de a ajuta clinicienii în alegerea lor terapeutică pentru diferite tipuri de durere neuropată; (4) să propună noi studii care ar putea clarifica aspectele nerezolvate.

METODE

Am consultat biblioteca Cochrane, iar atunci când aceasta nu ne-a putut  furniza informaţiile necesare legate de o anumită condiţie a durerii neuropate sau un medicament presupus a fi activ în durerea neuropată, am extins căutările cu MEDLINE verificând meta-analize, articole şi raportări clinice. Pentru a ne folosi de cele mai noi informaţii, am cerut companiilor  farmaceutice producătoare de medicamente cu importanţă în această patologie să ne furnizeze studii încă nepublicate  (Anexa A).

Pentru a  putea  furniza neurologilor indicaţii clare privind tratamentul pentru cele mai studiate tipuri de durere neuropată, Comitetul de Redacţio- nare a decis să redacteze capitole separate pentru polineuropatiile dureroase, nevralgia postherpetică, nevralgia trigeminală, durerea de tip central, inju- riile măduvei spinării, durerea post-stroke şi scleroză multiplă, dar să furnizeze informaţii şi despre cele- lalte tipuri de durere neuropată mai puţin studiate (posttraumatică, postchirurgicală, durerea  mem- brului fantomă, sindromul Guillan-Barre).  Fiecare capitol a fost atribuit pentru doi autori ai Comitetului de Redacţionare.

 

Clasificarea dovezilor

Clasificarea dovezilor şi recomandărilor  au fost în acord cu standardele EFNS  [12]. În particular, clasa  I se referă nu doar la studii adecvate prospective randomizate controlate, ci şi la bilanţuri siste- matice.

 

Criterii de includere şi excludere

Studiile incluse au îndeplinit următoarele crite- rii: (1) studii randomizate sau non-randomizate controlate de clasa  I sau II; (2) diminuarea durerii a fost considerată scopul primar şi a fost evaluată cu scale de  validitate; (3) minim 10 pacienţi  incluşi;  (4) durata tratamentul şi urmărirea pacienţilor clar spe- cificate;  (5) evaluarea tratamentului pentru  cel puţin 1 săptămână;  (6) tratament fezabil pentru un pacient  ambulator  (administrarea intravenoasă, subcutanată sau intratecală sau blocurile nervoase nu au fost luate în considerare); (7) evaluarea medi- camentelor utilizate curent sau a celor aflate în faza clinică   III de dezvoltare; (8) includerea pacienţilor cu durere secundară unei leziuni/boli definite  a sistemului nervos [13] sau nevralgie trigeminală idiopatică; (9) traducerea completă a lucrării în engleză, franceză, daneză, finlandeză, germană, italiană, portugheză, spaniolă.

Criteriile de excludere au fost: serii duplicate de pacienţi, studii necontrolate, durere fără eviden- ţierea  unei leziuni nervoase (cum ar fi  durerea facială atipică, CRPS tip I sau lombalgia), rezultate nevalidate sau neconvenţionale, intervenţii  non- farmacologice, terapii care acţionează direct asupra bolii.

 

Informaţii selectate din studii

Am extras din articolele care au îndeplinit crite- riile noastre de căutare, informaţii despre eficacitatea terapiilor şi  reacţiile adverse, dar şi  efectele lor asupra simptomelor şi  semnelor durerii, calităţii vieţii, stării afective. Am făcut referinţă la meta- analizele recente atunci când aceste studii nu au furnizat informaţii legate de aceste aspecte. Am folosit numărul necesar de pacienţi ce trebuie tra- taţi   (NNT)   pentru  a  obţine  răspunsul  la  un medicament, cu un interval de confidenţă de 95% pentru studiile de clasa I sau II pentru a câştiga informaţii privind eficacitatea unui medicament. Aceste valori au fost calculate pentru noile studii sau extrase din meta- analizele recente realizate de membrii Comitetului de Redactionare [2,9,14] sau din baza de date Cochrane [11,15-17]. Nu am utilizat şi numărul de pacienţi ce trebuie vătămaţi  datorită lipsei de criterii uniforme pentru stabilirea evenimentelor de lezare [2].

 

REZULTATE

Polineuropatia dureroasă

Polineuropatia dureroasă este o cauză comună

de durere neuropată. Polineuropatia diabetică este exemplul clasic. Pacienţii se prezintă în general cu dureri spontane sau provocate de diverşi stimuli cu o distribuţie simetrică şi distală [18]. Deşi unul sau mai multe simptome dureroase caracteristice neuropatiei apar la majoritatea pacienţilor, cel mai frecvent simptom a fost durerea profundă [18]. Polineuropatia dureroasă diabetică şi non-diabetică au simptomatologie şi  răspuns terapeutic asemănătoare (clasa  I) [19]. Singurele excepţii sunt neuropatia HIV şi  neuropatia indusă de chimioterapie, care sunt descrise separat.

 

Antidepresivele

Antidepresivele au fost recent revizuite în două meta-analize de clasa  I pentru durerea neuropată, incluzând polineuropatia dureroasă. Dovezi legate de eficacitatea antidepresivelor triciclice  (Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina, Imipramina, Tabelul 1) există încă de acum 30 de ani, când au fost introduse pentru prima dată în terapia plineuropatiei dure- roase. Majoritatea  datelor survin din studii mici încrucişate  de clasa I sau II, care pot supraestima eficacitatea lor.

Tabelul 1. Mecanismele de acţiune predominante ale principalelor medicamente

Medicament	Mecanism de acţiune
Amitriptilina	Antidepresiv  triciclic, inhibă recaptarea de monoamine
Capsaicina (topic)	Depolarizează membrana  nervoasă printr-un receptor vaniloid de tip 1, iniţial stimulează apoi blochează fibrele nervoase din piele
Carbamazepina	Blochează canalele de sodiu voltaj-dependente
Clomipramina	Antidepresiv  triciclic, inhibă recaptarea de monoamine
Desipramina	Antidepresiv  triciclic, inhibă recaptarea de noradrenalină
Dextrometorfan	Antagonist NMDA
Duloxetina	Inhibă recaptarea de serotonină-noradrenalină
Gabapentina	Se leagă de subunitatea α2δ a canalelor presinaptice de calciu voltaj-dependente cu reducerea eliberării presinaptice de mediatori
Imipramina	Antidepresiv  triciclic, inhibă recaptarea de monoamine
Lidocaina (topic)	Blochează canalele de sodiu periferice
Lamotrigina	Inhibă canalele de sodiu voltaj-dependente presinaptice şi reduce eliberarea presinaptică de mediatori
Memantina	Antagonist NMDA
Nortriptilina	Inhibă recaptarea de noradrenalină
Oxcarbazepina	Blochează canalele de sodiu şi calciu voltaj-dependente
Oxicodona	Agonist al receptorilor  opioizi µ
Pregabalina	Se leagă de subunitatea α2δ a canalelor presinaptice de calciu voltaj-dependente cu reducerea eliberării presinaptice de mediatori
Tetrahidrocanabinol	Agonist al receptorilor canabinoizi CB1 şi CB2
Topiramat	Blochează canalele de sodiu voltaj-dependente şi inhibă eliberarea  glutamatului prin acţiune asupra receptorilor AMPA/kainat
Tramadol	Agonist al receptorilor  opioizi µ şi inhibitor al recaptării de monoamine
Valproat	Creşte eliberarea de GABA la nivelul creierului
Venlafaxina	SNRI, inhibă recaptarea de serotonină-noradrenalină

 

NNT pentru antidepresivele triciclice în  polineuropatia dureroasă este  2.1 (CI  1.8-2.6) pentru medicamente care inhibă recaptarea de sero- tonină şi noradrenalină  şi 2.5 (CI 1.9-3.6) [14]. Într-un studiu, Amitriptilina a fost uşor, dar semnificativ mai eficientă decât Maprotilina (clasa I) [20], în timp ce un alt studiu a eşuat să arate diferenţe între Clomipramina şi Desipramina (clasa I) [21].

Inhibitorii selectivi  de  recaptare a  serotoninei (SSRI) sau Mianserina determină efect clinic minor sau insuficient de diminuare a durerii în 4 studii de clasa  I [11,14], în timp de inhibitorii de recaptare  de se- rotonină-noradrenalină (SNRI), cum ar fi Venlafaxina (150-225mg/zi)(clasa  I:22,23) sau  Duloxetina  (60-

120mg/zi)(clasa I:24,25), sunt eficienţi, deşi efectele lor sunt moderate. Într-un studiu comparativ de 33 de pacienţi, Venlafaxina a fost mai puţin eficientă decât Imipramina în ceea ce priveşte proporţia de pacienţi ce au răspuns (clasa I: 23). Cu doze adecvate, NNT a fost 4.6 (CI 2.9-10.6)  pentru Venlafaxina (150-225 mg/zi) şi  5.2 (CI  3.7-8.5)  pentru Duloxetina  (60- 120 mg/zi).

 

Antiepilepticele

Două studii mici dublu-orb încrucişate, publicate acum 30 de ani, au raportat un important efect al Carbamazepinei în polienuropatia dureroasă diabe- tică, dar metodele nu se ridică la standardele de astăzi (clasa III: 26,27). Un studiu mic dublu-orb cu 16 pacienţi  raportează eficacitate  similară între Carbamazepina  şi Nortriptilin-Flufenazina,  dar nu- mărul de pacienţi este prea mic pentru a arăta o diferenţă (clasa II: 28).

Datele despre Oxcarbazepina au fost evazive în polineuropatia dureroasă judecând după abstractele congresului EFNS din 2004, cu câteva studii negative nepublicate. Cu toate  acestea, un studiu recent dublu-orb controlat placebo cu durata de 16 săptă- mâni, arăta că Oxcarbazepina (300-1800 mg/zi) a avut un efect benefic modest, dar semnificativ pen- tru pacienţii cu polineuropatie dureroasă diabetică cu NNT=5.9  (CI 3.2-42.2) (clasa II:29).

Lamotrigina are eficienţă semnificativă cu NNT=4.0 (CI 2.1-42)  la pacienţii cu polineuropatie dure- roasă diabetică  (clasa I: 30).

Topiramatul a eşuat în a ameliora durerea din polineuropatia diabetică în 3 studii controlate mari (clasa I: 31), iar un altul a arătat un efect modest cu NNT=7.4 (4.2-28.5) (clasa I: 32).

Pentru ca datele despre Valproat sunt controversate cu 2 studii pozitive (NNT=1.5; CI 1.2-2.2) (clasa II: 33,34) şi unul negativ (clasa I: 35), potenţialul lui în polineuropatia dureroasă trebuie clarificat.

Antiepilepticele cu cele mai bune dovezi pentru eficacitatea în polineuropatia dureroasă sunt Gaba- pentinul (1200-3600 mg/zi) şi  Pregabalinul  (150-600mg/zi) (clasa I:36-39]. Aceste medicamente ame- liorează durerea din polineuropatia diabetică con- sistent de-a lungul mai multor studii (NNT=3.9,  CI

3.2-5.1).  Majoritatea  studiilor   iniţiale   despre Pregabalin au fost negative pentru că ele au inclus pacienţi  neresponsivi la Gabapentin,  dar alte  2 studii recente de clasa I  randomizate  controlate, fără acest criteriu, au raportat eficacitate  similară [40,41]. Un singur studiu a comparat Gabapentinul (1800 mg/zi) cu Amitriptilina (75 mg/zi). Datorită numărului prea mic de pacienţi, diferenţa de eficacitate şi tolerabilitate între aceste două medicamente nu a putut fi stabilită (clasa II: 42). Într-un studiu nepublicat care a comparat Pregabalina  şi Amitriptilina cu placebo, Amitriptilina,   şi  nu  Pregabalina, a  fost semnificativ mai eficientă decât placebo (clasa II).

 

Opioidele

Oxicodona (doza medie 37-60 mg/zi cu limite 10-99 mg/zi), singurul opioid folosit în polineuropatia dureroasă, este  eficient  cu NNT=2.6   (CI 1.9-4.1) (clasa I: 43,44). Pacienţii care au mai primit opioide în antecedente au putut participa la aceste studii, ceea ce e posibil să fi crescut proporţia de răspunsuri pozitive şi să fi redus rata efectelor adverse. Trama- dolul 200-400 mg/zi, cu efecte opioide şi monoami- nergice, are eficacitate în polineuropatia dureroasă cu NNT=3.4  (CI 2.3-6.4) (clasa I: 45,46).

 

Altele

Mexiletina (antiaritmic)  nu a arătat  un efect semnificativ în 4 studii de clasa I-II în polineuropatia dureroasă.  Capsaicina aplicată  local a  furnizat rezultate discrepante de-a lungul a 5 studii de clasa I-II care nu au evidenţiat ameliorarea durerii semni- ficativ [2]. Senzaţia intensă de arsură la locul aplicării scade destul de mult complianţa. Memantina (anata- gonist NMDA) nu a arătat eficacitate convingătoare în polineuropatia dureroasă (clasa I: 47), în timp ce ameliorare în durere a arătat Dextrometorfanul în 2 studii mici (clasa II: 47,48).  Eficacitatea Levodopei a  fost raportată într-un studiu mic randomizat controlat

(clasa II: 49). Alte medicamente încercate în poli- neuropatia dureroasă (Aspirina,  AINS, Clonidina aplicată local) au eficacitate limitată sau absentă pe baza studiilor de clasă I-II.

 

Neuropatia asociată cu infecţia HIV şi neuropatia indusă de chimioterapie

Două studii randomizate controlate nu au arătat beneficiu terapeutic din parte Lamotriginei (300-

600 mg/zi) la pacienţii cu neuropatie HIV-asociată, exceptând subgrupurile de pacienţi care primeau concomitent agent antiretroviral (clasa I/II: 50,51): studiul cu cel mai mare număr de pacienţi (227) care a folosit randomizare stratificată, a arătat efi- cacitate pentru grupul  care primea agent antire- troviral şi a arătat efect placebo înalt în grupul care nu primea agent antiretroviral [51], în timp ce studiul mai mic a demonstrat efecte benefice în grupul care nu primea agent antiretroviral [50].

Într-un studiu încrucişat randomizat controlat, Gabapentina (până la 2400 mg/zi) a ameliorat durerea şi somnul în aceeaşi măsură ca şi placebo (clasa II: 52).

Există dovezi, din studii de clasa I/II, că Amitriptilina [53,54], Lidocaina locală [55], Mexiletina [54,56] şi Capsaicina nu au eficacitate.

Un studiu de clasa II randomizat controlat, efec- tuat pentru pacienţii cu neuropatie indusă de Cis- platin, a raportat un mic beneficiu din partea Notriptilinei (100mg/zi) asupra durerii şi paresteziilor, dar marea limitare a acestui studiu este distincţia dificilă între durere şi parestezii [58].

 

Terapii combinate

Două studii randomizat controlate au studiat terapia combinată. Cel mai mare,  care a inclus şi pa- cienţi cu nevralgie postherpetică, a demonstrat efectele sinergice ale Gabapentinului   şi Morfinei,  cu instalarea analgeziei la doze mai mici din fiecare medicament, dar efectul adiţional al combinaţiei a fost scăzut (clasa I: 59). Un alt studiu a arătat superioritatea combinaţiei Gabapentin-Venlafaxină asupra durerii, stării afective şi calităţii vieţii în comparaţie cu Gabapentin plus placebo, dar studiul a avut un număr prea mic de pacienţi (11) (clasa  II: 39).

 

Recomandări

Terapiile cu eficacitate stabilită pe baza studiilor de clasa I în polineuropatia dureroasă (exceptând

neuropatia HIV-asociată)  sunt antidepresivele  tri- ciclice, Duloxetina, Venlafaxina, Gabapentinul, Pre- gabalinul, opioidele şi  Tramadolul  (nivel  A  de recomandare). Antidepresivele triciclice  (Amitrip- tilina şi Imipramina)  în doze adecvate par să aibă cea mai mare eficacitate pe baza NNT, dar multe dintre studiile mici pot  supraaprecia eficacitatea. Noi recomandăm   antidepresivele triciclice sau Gabapentinul că prima alegere. SNRI (Duloxetina şi Venlafaxina) sunt considerate terapii de linia a doua pentru că  au  eficacitate moderată, dar sunt mai sigure şi au mai puţine contraindicaţii decât antide- presivele triciclice şi ar trebui preferate acestora la pacienţii cu factori de risc cardiovascular. Opioidele şi Lamotrigina  sunt terapii de linia a doua sau a treia. Terapiile cu eficacitate minimă sunt: Capsaicina, Mexiletina, Oxcarbazepina,   SSRI, Topiramatul (nivelul A),  Memantina, Mianserina şi  Clonidina locală (nivelul B). În ceea ce priveşte Carbamazepina, oveile sunt limitate (nivelul C),  la fel şi  pentru Dextrometorfan şi Levodopa. Pentru Valproat până acum s-au obţinut rezultate discrepante.

Polineuropatia HIV-asociată a fost refractară la majoritatea acestor  medicamente. Acest  aspect probabil că se datorează unui mecanism aparte de producere a durerii sau unui răspuns placebo înalt, observat în majoritatea studiilor. Doar Lamotrigina a fost raportată ca fiind eficientă la pacienţii care primesc agent antiretroviral într-un studiu de clasa I, dar un alt studiu mai mic de clasa II a raportat rezultate total opuse (nivel B).

 

Nevralgia postherpetică

Nevralgia postherpetică este o consecinţă du- reroasă a  herpesului zoster.  Cei mai  importanţi factori de risc pentru nevralgia postherpetică sunt vârsta înaintată şi durerea acută  severă. Pacienţii cu nevralgie postherpetică descriu durere cu carac- ter  de arsură constantă,  durere intermitentă cu caracter lancinant şi alodinie (în peste 90% dintre cazuri). Pentru fiecare individ, oricare din compo- nente poate fi mai evidentă [60].

 

Antidepresivele

Amitriptilina  (65-100 mg/zi), Nortriptilina (89 mg/zi), Desipramina (65-73 mg/zi) sunt eficiente în nevralgia postherpetică pe baza a trei studii de clasa I-II placebo-controlate cu NNT=2.6 (CI 2.1-3.5) (clasa I: 8,9). În două studii mici comparative, antidepresivul Maprotilina a fost găsit ca fiind mai puţin eficient decât Amitriptilina  (clasa II:  61) şi Nortriptilina  la  fel de eficientă că Amitriptilina, dar mai bine tolerată (clasa II: 62). Nu există studii randomizate controlate despre eficacitatea SSRI sau SNRI în nevralgia postherpetică.

 

Antiepilepticele

Gabapentina (1800-3600 mg/zi) (clasa I: 63,64) şi Pregabalina  (150-600 mg/zi) (clasa I: 65,66) s-au arătat constant a fi eficiente în nevralgia postherpetică cu un NNT de 4.4 (CI 3.3-6.1) pentru Gabapentin şi  4.9 (CI  3.7-7.6) pentru Pregabalin (clasa I:  9). Recent, au fost raportate foarte bune rezultate cu Valproatul cu un NNT=2.1  (CI 1.4-4.2) (clasa II:66).

 

Terapii topice

Aplicaţii repetate de Lidocaină patch (5%) au de- monstrat eficacitate în nevralgia postherpetică cu alodinie în trei studii placebo-controlate, toate cu durată scurtă de desfăşurare (până la 3 săptămâni)  (clasa II: 68-70). Un studiu cu 32 de pacienţi nu a raportat nivelele bazale de durere şi a utilizat o în- rolare îmbogăţită (doar pacienţii cu ameliorare  cli- nică la tratamentul deschis („open-label”) cu lidoca- ină topică au fost şi recrutaţi). Două studii [69,70] au fost analize post-hoc cu informaţii provenite din studii mai largi care au inclus multiple etiologii de durere  neuropată (clasa II:  71) inclusiv nevralgia postherpetică [68].

Capsaicina aplicată topic 0.075% a fost găsită ca fiind eficientă, deşi într-un grad mic, în două studii paralele randomizate controlate şi cauzează frecvent senzaţie de arsură (clasa I: 72,73).

 

Opioide

Oxicodona, Morfina şi Metadona au avut eficaci- tate în nevralgia postherpetică  în două studii încru- cişate  placebo-controlate randomizate  (clasa I: 74,75). Un studiu paralel necontrolat placebo a raportat eficacitate mai mare a dozelor mari de Levorfanol comparativ cu dozele mici la pacienţii cu nevralgie postherpetică (clasa I:76). NNT  pentru opioidele puternice în nevralgia postherpetică este

2.7 (CI 2.1-3.7)   (clasa I:  9). Într-un studiu care a comparat Morfina cu eliberare lentă (91 mg/zi, li- mite 15-225 mg/zi) şi Metadonă (15 mg/zi) cu anti- depresivele  triciclice şi placebo, ameliorarea durerii a fost semnificativ mai mare cu Morfina comparativ cu Nortriptilina, în timp ce efectul analgezic  al Metadonei a fost asemănător cu al antidepresivelor triciclice [75]. Au fost mai multe întrerupri de tratament pentru opioide decât pentru antidepresive triciclice, dar deteriorarea cognitivă a fost observată doar pentru antidepresivele triciclice.

Tramadolul (doză medie 275 mg/zi până la 400 mg/zi) a arătat eficacitate moderată cu NNT=4.8 (CI

2.6-26.9) (clasa I: 77), studiu în care au fost incluşi doar pacienţii cu durere de mai puţin de un an, de aceea unii pacienţi s-au ameliorat spontan, ceea ce a crescut rata de răspuns placebo.

 

Alte terapii

Antagoniştii NMDA (Dextrometorfan, Memanti- na) şi benzodiazepinele (Lorazepam) sunt ineficiente în nevralgia postherpetică  (clasa I/II: 47,48,78,79).

 

Recomandări

Medicamentele eficiente  în nevralgia  postherpetică sunt: antidepresivele triciclice, Gabapentina,  Pregabalina  şi opioidele (nivel A,  clasa I). Medicamente cu eficacitate mai mică sunt: Capsaicina, Tramadolul, Lidocaina topic şi Valproatul (nivel B). Noi recomandăm antidepresivele triciclice sau Gaba- pentina /Pregabalina ca  prima linie  terapeutică. Lidocaina aplicată topic a  fost  evaluată doar  la pacienţii cu alodinie în studii de scurtă durată, care au utilizat o recrutare îmbogăţită sau au fost analize post-hoc derivate  din  studii  mai mari. Datorită tolerabilităţii foarte bune, acest tratament poate fi preferat la vârstnici, mai ales la cei cu alodinie şi arie restrânsă de durere. Opioidele ar trebui recomandate că terapie de linia a doua din cauza reacţiilor adverse. Mexiletina, Lorazepamul  şi antagoniştii  NMDA  au eficacitate slabă sau sunt ineficiente (nivel A).

 

Nevralgia trigeminală

Nevralgia trigeminală (NT) tipică  se caracterizează prin durere paroxistică cu atacuri  scurte, apărute brusc, asemănătoare  şocurilor  electrice. Durerea poate fi spontană sau determinată de diferiţi stimuli care acţionează la  nivel facial sau intraoral (zone trigger). NT se împarte în: clasică (când este secundară unei compresii vasculare a nervului trigemen la nivelul unghiului cerebelopontin sau când nu se poate depista o cauză a durerii) şi simptomatică (când există o leziune la nivelul unghiului cerebelopontin: masă tumorală, scleroză  multiplă). Pacienţii  cu  NT  simptomatică răspund mai puţin la terapie [80]

Antiepilepticele

Fenitoina a fost primul medicament folosit în NT, cu rezultate pozitive, dar există doar studii de clasa IV despre acest aspect [81].

Carbamazepina (200-1200 mg/zi) a fost studiată în urmă cu 40 de ani în trei studii placebo-controlate, care au inclus un total de 150 de pacienţi, cu un NNT=1.8 (1.3-2.2), studii de clasa II-III [16,81] şi a avut efect atât pe frecvenţa, cât şi pe intensitatea paroxismelor [82]. Utilizarea Carbamazepinei este complicată de  farmacocinetica ei  şi  uneori de reacţiile adverse severe, în special la vârstnici.  Cu toate  acestea, eficacitatea ei foarte bună în NT compensează tolerabilitatea scăzută.

Oxcarbazepina este folosită ca tratament iniţial în NT [83]. Este preferată Carbamazepinei datorită tolerabilităţii mai mari (clasa  I: 84). Trei studii dublu- orb randomizate controlate au comparat Oxcarba- zepina (doza medie 1083 mg/zi) cu Carbamazepina (doza medie 734 mg/zi) (Novartis, Basel, Switzerland). Doar unul din ele a fost publicat în extenso (clasa II: 85). În meta-analizele  acestor studii, incluzând 130 de pacienţi, rezultatele au fost similare pentru cele două medicamente (88% dintre pacienţi au obţinut o reducere a atacurilor cu > 50%) (clasa II: 86). Aceste studii nu au fost controlate placebo şi  doar unul publicat in extenso este în acord cu criteriile EFNS.

Eficacitatea Carbamazepinei  şi Oxcarbazepinei scade cu timpul (clasa I: 81).

Lamotrigina (400 mg/zi) a fost eficientă ca tera- pie adiţională pe un index compozit de eficacitate la

14 pacienţi (clasa II: 87). Nu s-au obţinut rezultate statistice în ceea ce priveşte intensitatea şi frecvenţa paroxismelor.

Alte  antiepileptice (Clonazepam,  Gabapentin, Valproat) au fost raportate ca fiind eficiente în studii mici necontrolate de clasa IV.

 

Alte medicamente

Studii mici de clasa  II (10-15 pacienţi) au arătat că Baclofenul reduce numărul de atacuri [88,89]. Tocainida şi Pimozida au fost raportate ca fiind la fel de eficiente sau mai eficiente decât Carbamazepina (clasa  II: 90,91),  dar ele nu se mai folosesc.

 

Terapii ineficiente

Include anestezia topică oftalmică (clasa I: 92) şi Capsaicina topică (clasa  III: 93). Tizanidina este mai puţin eficientă decât Carbamazepina (clasa II/III:

 

Terapii de combinare

Terapiile  combinate pot  fi  eficiente,   dar nu există studii care să compare politerapia cu mono- terapia [96].

 

Nevralgia trigeminală simptomatică

Lamotrigina, Gabapentina şi Topiramatul au fost raportate ca fiind eficiente în studii de clasa IV în NT asociată cu SM. Toate studiile legate de NT sn- dară unei tumori de unghi cerebelopontin au indicat tratamentul chirurgical.

Recomandări

Cele două medicamente cel mai frecvent folo- site în NT idiopatică sunt Carbamazepina (200-1200 mg/zi)  (nivel A) şi Oxcarbazepina (600-1800 mg/zi) (nivel B). Oxcarbazepina are mai puţine dovezi decât Carbamazepina, dar este mai sigură. Baclofenul şi Lamotrigina au doar dovezi de nivel C. Noi reco- mandăm  ca  primă opţiune  terapeutică  Carba- mazepina sau Oxcarbazepina.  Pentru că NT  de obicei durează toată viaţa cu perioade de remisiune completă sau parţială şi  perioade de recurentă, pacienţii trebuie educaţi să-şi adapteze  dozele frecvenţei atacurilor. Nu există dovezi că terapia de combinare este avantajoasă. La pacienţii non-res- ponsivi la tratamentul medical, intervenţiile chirur- gicale au avut rezultate excelente.  Mulţi pacienţi nu tolerează testarea farmacologică cu durata de câteva săptămâni şi au nevoie de tratament neurochirurgical. Baclofenul  şi Lamotrigina  sunt recomandate atunci când pacienţii sunt refractari la Carbamazepina sau Ox- carbazepina sau când refuză intervenţia chirurgicală.

Încurajăm studiile controlate  în NT  simpto- matică.

Durerea centrală

Durerea centrală sau durerea neuropatică de tip central se datorează unei leziuni în sistemul ner- vos central. Poate fi consecinţa unui accident vas- cular cerebral, sclerozei multiple, traumatismelor spinale sau altor etiologii [97]. Durerea poate avea diferite caractere: arsură, înţepătură, apăsare şi deseori se însoţeşte de disestezie, hiperalgezie sau alodinie, mai ales la periat sau rece [97,98].

 

Antidepresivele triciclice

Amitriptilina a fost studiată în durerea post-AVC

şi  post-traumatisme spinale. La  15  pacienţi  cu durere  post-AVC,  Amitriptilina  75  mg/zi a  fost superioară efectului placebo (NNT=1.7;  CI 1.2-3.1) şi Carbamazepinei  (800 mg/zi), aceasta din urmă având efect asemănător cu cel placebo (clasa I:99). Într-un studiu larg de pacienţi cu durere posttrauma- tisme spinale (n=84), Amitriptilina (doza medie de

55 mg/zi) a fost ineficientă, dar lipsa efectului se poate datora evaluării inadecvate a durerii neuro- patice (clasa  I: 100): scopul primar a fost durerea globală, şi  doar analiza prin regresie s-a utilizat pentru a aprecia dacă efectul amitriptilinei a fost influenţat de prezenţa durerii neuropatice.

 

Antiepilepticele

Într-un studiu de clasa I  cu 30 de pacienţi cu durere post-AVC, Lamotrigina (200 mg/zi) a redus semnificativ   intensitatea  durerii  comparativ cu placebo [101]. La  pacienţii  cu traumatisme ale măduvei spinării, Lamotrigina (până la 400 mg/zi) nu a determinat un efect semnificativ asupra durerii spontane sau provocate, dar un efect a fost observat într-o analiză post-hoc la pacienţii cu traumatisme incomplete ale măduvei spinării (clasa I: 102).

Într-un studiu mic încrucişat de 20 de pacienţi cu durere în urma traumatismelor măduvei spinării, Gabapentina (până la 3600 mg/zi) a avut eficienţă semnificativă  (clasa II:   103). Pregabalina  (doza medie 460 mg/zi) a fost semnificativ eficient într-un studiu larg (n=137) de clasa I  paralel randomizat controlat (Pfizer).

Într-un studiu randomizat controlat legat de tra- umatismele măduvei spinării, nu a fost vreo dife- renţă între Valproat (până la 2400 mg/zi timp de 3 săptămâni) şi placebo (clasa II: 104).

 

Opioidele

Există  un singur studiu randomizat controlat despre opioide, în afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic care determină durere (etiologii multiple); Levorfanol în doză mare (8.9 mg/zi) a fost mai eficient  decât  în doza  mică (2.7 mg/zi) la pacienţii cu durere centrală, dar nu a existat un grup placebo (clasa I: 76). Nu au existat diferenţe pentru pacienţii cu traumatisme spinale, scleroză multiplă, nevralgia postherpetică sau polineuropatia dure- roasă, dar pacienţii cu leziuni cerebrale au renunţat mai frecvent la medicaţie din cauza efectelor ad- verse.

Altele

Într-un studiu mic încrucişat cu 11 pacienţi cu traumatisme spinale, Mexiletina (450 mg/zi) nu a fost mai bun decât placebo (clasa  II: 105). Dozele prea mici şi numărul redus de pacienţi ar putea juca un rol în rezultatele acestui studiu.

Tratamentul canabinoid a fost studiat recent în două studii randomizate controlate despre durere la pacienţii cu scleroză multiplă. Într-un studiu cu 24 de pacienţi, Dronabinol (tetrahidrocanabinol,  THC)

5-10 mg/zi, timp de 3 săptămâni, a fost superior efectului placebo cu un NNT=3.4 (CI 1.8-23.4) (clasa I: 106) asupra durerii şi paroxismelor dureroase, dar nu şi asupra mecanismelor alodiniei. Canabinoidele administrate sub formă de spray oral (2.7 mg THC şi

2.5mg Canabidiol) sunt într-un studiu clinic de faza III pentru durerea din SM. Un studiu paralel placebo- controlat care a inclus 66 de pacienţi a arătat efecte benefice asupra durerii şi somnului (doza medie de administrări ale spray-ului 9.6, limite 2-25) cu un NNT=3.7  (CI 2.2-13) (clasa I: 107). Pacienţii incluşi au avut fie durere neuropatică, fie durere determi- nată de spasm, iar analizele post-hoc au indicat un efect mai bun pentru pacienţii cu spasme musculare dureroase.

 

Recomandări

Luând în considerare  numărul mic de studii ran- domizat-controlate în durerea centrală şi numărul mic de pacienţi incluşi, tratamentul se bazează pe principii generale ale durerii neuropatice periferice. Există dovezi de nivel B pentru utilizarea Lamotri- ginei, Gabapentinei, Pregabalinei (studiu nepublicat) sau antidepresivelor  triciclice pentru durerea post- AVC sau durerea din traumatisme spinale. Nivelul de evidenţă este  scăzut pentru  opioide în lipsa studiilor cu control placebo (nivel C). Există dovezi de nivel B în ceea ce priveşte ineficienţa Valproatului şi Mexiletinei în durerea din traumatismele spinale. În durerea centrală asociată cu SM, canabinoidele  au arătat eficienţă semnificativă  (nivel A), dar pot ridica probleme legate de siguranţă.  De aceea, noi recomandăm încercarea iniţială a altor medicamente eficiente în durerea centrală.

 

Condiţii de durere neuropatică mai puţin studiate Studiile randomizat controlate despre condiţiile neuropatice mai puţin studiate s-au referit la can- cere infiltrative, membrul fantomă, leziune nervoasă postchirurgicală sau  posttraumatică,  sindromul Guillan-Barre   sau  etiologii multiple ale  durerii neuropatice.

Deşi multe studii randomizate controlate au fost efectuate în domeniul lombalgiei, nici unul nu a considerat durerea radiculară ca obiectiv primar. În ceea ce priveşte sindroamele cronice de durere radiculară, majoritatea studiilor au inclus pacienţi cu CRPS  I sau au utilizat blocada nervilor simpatici (clasa I: 108).

 

Durerea neuropatică  datorată  infiltrării canceroase Gabapentina (până la 1800 mg/zi) asociată cu opioide au indus efecte benefice modeste asupra durerii şi disesteziei într-un studiu mare (n=121) de clasa I randomizat controlat [109]; Gabapentina  a fost în general bine tolerată, fără diferenţe faţă de placebo atunci când a fost retrasă. Un studiu RC cu doză mică de Amitriptilină (30-50 mg/zi) în combi- naţie cu opioide pentru 10 zile a raportat un efect modest asupra durerii maxime dar nu şi asupra durerii medii.

 

Durerea neuropatică postchirurgicală sau posttraumatică

Trei studii au fost efectuate în durerea postmas- tectomie şi unul în durerea mixtă postchirurgicală legată de cancer. Un studiu mic (n=15) de clasa  II a arătat  eficienţa  Amitriptilinei  (25-100 mg/zi) în durere, somn şi  activităţi  zilnice [111]; efectele adverse au cauzat patru retrageri şi  majoritatea pacienţilor au întrerupt tratamentul după studiu.

Într-un studiu mic (n=13) de clasa II RC, carac- terizat printr-un remarcabil răspuns placebo, doze mici de Venlafaxină (37.5-75mg/zi) a avut efect pe durerea maximală, dar nu pe durerea medie [112]. Capsaicina topică (0.075%) a fost raportată ca fiind în general eficientă într-un studiu larg de clasa I în durerea postchirurgicală [113], în timp ce într-un studiu mic de clasa II cu pacienţi cu durere post- mastectomie, a avut efecte negative asupra durerii persistente şi  efecte pozitive  asupra durerii exa- cerbate  şi  intensităţii  durerii  [114]. Amândouă studiile au folosit placebo, ceea ce poate determina o eroare sistematică datorită senzaţiei de arsură pe care o induce Capsaicina.

Există  dovezi  în ceea ce priveşte ineficienţa Propranololului în leziunile nervoase posttraumatice (clasa II: 115)  sau  a spray-ului canabinoid în durerea din leziunile prin smulgere a plexului brahial (clasa I:

116).

Durerea membrului fantomă

Într-un studiu mic (n=19) de clasa II TC,  Gabapentina titrată până la 2400 mg/zi a fost eficienta pe durere, dar nu şi pe starea afectivă, somn sau activităţi  zilnice  [117]. Morfina  sulfatată (70-300 mg/zi) a fost eficientă într-un studiu mic (n=12) de clasa II RC, dar majoritatea pacienţilor şi terapeuţilor au recunoscut tratamentul activ, ceea ce a descoperit controlul orb al studiului.

Există  dovezi  în ceea ce priveşte ineficienţa Memantinei 30 mg/zi (clasa I: 119) sau Amitriptilinei

125 mg/zi  (clasa  II: 120).

 

Sindromul Guillan-Barre

Două studii de clasa II RC  de durată scurtă (7 zile) au utilizat Gabapentina combinată cu opioidele. Gabapentina a fost superioară efectului placebo într-un studiu (n=18; 121) şi superior Carbamazepinei într-un altul (n=36; 122), cu reducere rapidă (2-3 zile) a durerii şi consumului de opioide. O cercetare sistematică a unui grup de consens susţine utilizarea Gabapentinei sau Carbamazepinei în unităţile de terapie intensivă în fază acută  a bolii, în timp ce opioidele pot fi folosite,  dar necesită monitorizare atentă a efectelor adverse [123]

Durerile neuropatice de etiologie multiplă

Studii despre durerea neuropatică de etilogie multiplă au inclus o proporţie mare de pacienţi cu CRPS (complex   regional  pain syndrome) sau radiculopatie. Pentru pacienţii cu durere neuropatică periferică există dovezi  pentru eficacitatea  anti- depresivelor Bupropion 150 mg (clasa I: 124), Clomi- pramina (clasa II: 125,126),  Nortriptilina  (clasa II: 125); Carbamazepina  (clasa II:  127) şi  Lidocaina topică [71]. Rezultate discrepante au fost raportate pentru Mexiletina  (clasa I: 128,129) cu efecte pozi- tive asupra mecanismelor  alodiniei [129]. Rezultatele cu anatagonistul NMDA, Riluzol, au fost negative într-un studiu (clasa II: 130). Un alt studiu a arătat rezultate negative pentru  doze  fixe  de  Morfină (clasa II: 127).

Patru studii RC au examinat efectele opioidelor [76], Dextromorfanului (rezulate negative; clasa II:

131), Gabapentinei (clasa II: 132) sau canabinoidului CT3 (rezultate  pozitive; clasa I: 133) la pacienţii curere neuropatică de etiologie multiplă periferică sau centrală. Studiul cu Gabapentină a fost pozitiv doar în unele aspecte ale durerii cu caracter de arsură şi  hiperalgeziei, dar nu şi  asupra durerii lancinante; aceste rezultate slabe se pot datora includerii unui grup larg de pacienţi fără dovezi de leziune nervoasă (CRPS tip I), care pot fi refractari la acest medicament.

În două studii de clasa  III, în care etiologia nu a fost menţionată deloc, unul cu Lamotrigina 200 mg/zi a fost negativ, iar celălalt cu Capsaicina singură sau în combinaţie cu Doxepina topică a avut rezultate pozitive pe câteva dintre simptomele dureroase [134,135].

 

Recomandări

Cele câteva condiţii neuropatice mai puţin studiate (durerea membrului fantomă, durerea  neuropatică postchirurgicală, sindromul Guillan-Barre) par să aibă răspuns terapeutic similar pentru majoritatea medica- mentelor folosite în celelalte condiţii neuropatice (ex: antidepresivele triciclice, Gabapentina, opioidele), dar rezultatele se bazează pe un număr mic de studii de clasa IIRC cu puţini pacienţi (nivel B). Durerea neuro- patică datorată infiltrării canceroase pare a fi cea mai refractară la terapia medicamentoasă, probabil pentru că este o afecţiune progresivă.

 

Efecte asupra semnelor şi simptomelor durerii

Deşi majoritatea studiilor iniţiale au considerat durerea neuropatică ca fiind o entitate uniformă, studiile noi au evaluat diferite simptome şi semne ale durerii provocate.  Antidepresivele  triciclice şi SNRI au acţiune similară asupra durerii persistente şi  paroxistice  în polineuropatia dureroasă şi  ne- vralgia postherpetică (clasa I/II: 23,24,61,62).  Efectele  antidepresivelor asupra semnelor şi  simpto- melor durerii provocate  sunt  controversate, cu efecte slabe asupra alodiniei comparativ cu durerea spontană  (clasa I/II: 23,25,136,137),  dar  efecte pozitive asupra durerii provocate de periat (clasa II:

61,62) sau presiune (clasa I: 23).

Oxicodona  şi Tramadolul au fost raportate ca ameliorând durerea continuă, durerea paroxistică şi simptomele durerii provocate (de atingere) în trei studii  controlate în polineuropatia dureroasă şi nevralgia postherpetică  (clasa I: 43,46,74).

Lamotrigina a fost raportată ca fiind eficienţa pe alodinia provocată de frig, dar nu şi asupra alodinieimecanice din durerea centrală post-AVC  (clasa I: 101). Efectele  Gabapentinei asupra simptomelor distincte de durere au fost investigate într-un studiu larg cu pacienţi  cu multiple etiologii de durere neuropată, dar studiul a avut mai multe limitări (vezi  Condiţiile  de  durere  neuropată  mai puţin studiate). În nevralgia trigeminală, Carbamazepina a fost eficientă atât în atacurile spontane, cât şi în cele provocate (clasa  II: 82), iar Carbamazepina şi Oxcarbazepina au avut eficienţă egală asupra durerii determinată de triggeri, cum ar fi  mâncatul sau băutul (clasa I: 138). Un bilanţ sistematic al studiilor RC raportează că deşi Oxcarbazepina a redus numărul de atacuri spontane la majoritatea pacienţilor, nu a influentat durerea provocată de triggeri în 42% dintre cazuri (clasa I SR: 139).

Eficacitatea Lidocainei topice a fost raportată pentru diverse simptome (arsură, durere surdă, durere provocată de stimuli tactili) (clasa II: 69), cu un efect slab pe semnele alodiniei mecanice com- parati cu durerea în desfăşurare (clasa II:  71). Surprinzător, acest medicament s-a dovedit recent ca fiind mai eficient în alodinia pacienţilor cu nevralgie postherpetică şi afectarea funcţiei nociceptive comparativ cu cei fără afectare senzitivă (clasa II: 70).

Din moment ce numeroase medicamente par să aibă eficacitate diferită pe variate simptome şi semne ale durerii neuropatice (date obţinute în general din studii mici), aceste date trebuie con- firmate de studii largi cu metode de validare standardizate [140].

 

Efecte asupra calităţii vieţii şi comorbidităţilor

În general, calitatea vieţii este afectată la pacienţii cu durere neuropatică. Doar studii recente au examinat adecvat efectele diferitelor medica- mente asupra calităţii vieţii, somnului şi comorbi- dităţilor  (Fig.1). Efecte semnificative asupra calităţii vieţii,  inclusiv somnul, au fost raportate  pentru Gabapentina şi Pregabalina într-un studiu larg de clasa  I în polineuropatia dureroasă, nevralgia post- herpetică sau traumatismele spinale [36-39,59,63-66,132; Pfizer], pentru Duloxetina în polineuropatia dureroasă [24], (clasa I) şi pentru canabinoide în SM [106, clasa I] (nivel A). Un alt studiu nu a înregistrat efecte semnificative asupra calităţii vieţii prin utili- zarea  Pregabalinei, dar  a  notat  efecte  pozitive asupra  somnului [40,  clasa  I].   Pregabalina)

Pregabalin GBP

Cannabinoids

Duloxetine

Opioids

Oxcarbayepine

    1    2    3   4   5    6   7    8    9   10

Number of RCTs

Figura 1. Calitatea vieţii/comorbidităţi. Numărul studiilor randomizate, controlate de clasa I şi II, care au arătat rezultate pozitive (alb) sau negative (negru) cu privire la măsurători ale calităţii vieţii/dispoziţiei. Două studii cu pregabalină (40) sau oxcarbazepină (29) au avut rezultate negative privind cele mai multe modalităţi de măsurare ale calităţii vieţii/dispoziţiei, dar au arătat efecte pozitive asupra somnului. Trei studii adiţionale cu lidocaină aplicată topic (71), pregabalină (41) sau canabinoizi (107) au evaluat doar somnul (nu sunt arătate aici.

 

Gabapentina au avut efecte pozitive asupra stării afective (clasa I: 36,38,63,66)  (nivel A).

Opioidele puternice sau Tramadolul nu au îm- bunătăţit calitatea vieţii sau starea afectivă în studii RC (clasa  I: 44,45,74,76,77) cu excepţia a două studii (clasa I: 43,59) (nivel B). Un studiu  cu Oxicodonă în polineuropatia dureroasă nu a raportat efecte asu- pra calităţii vieţii sau stării afective, dar a avut efecte pozitive asupra somnului  [29, clasa II]. Un studiu  cu Lidocaina topică [71, clasa II] nu a înregistrat efecte benefice asupra calităţii somnului în durerea neuropa- tică de etiologie multiplă (nivel B).

Reacţii adverse  şi indicaţii de utilizare

În această secţiune, am prezentat cele mai im- portante efecte adverse ale medicamentelor utili- zate observate în mai multe studii despre durerea neuropatică şi indicaţii practice pentru utilizare.

 

Antidepresivele triciclice

Cele mai comune reacţii  adverse sunt: uscăciunea mucoasei bucale, constipaţie, transpiraţie, ameţeală, tulburări de vedere, palpitaţii, hipotensiune ortostatică, sedare şi tulburări de micţiune. Antidepresive  triciclice mai selective, cum ar fi Nortriptilina, sunt mai bine tolerate decât cele neselective, cu mai puţine efecte anticolinergice  şi sedative ( clasa II ; 62 ). A fost semnalată o posibilă legatură între antidepresivele triciclice și moarte subită  cardiacă ; un studiu epidemiologic recent a arătat o ușoară creștere a riscului de moarte subită la cei care au primit antidepresive triciclice peste 100 mg/ zi [141]. De aceea, se recomandă atenție în utiliyarea acestora la vârstnici și la cei cu factori de risc cardiovascular [1,14]. Antidepresivele triciclice ar trebui inițiate la doze mici (10-25 mg/zi în doză

unică seara la culcare) şi titrate lent, pe măsura toleranţei. Dozele eficiente variază de la un pacient la altul, doza medie pentru Amitriptilină fiind de 75 mg/zi. Există controverse în ceea ce priveşte dozarea nivelului plasmatic al  antidepresivelor triciclice (clasa  I SR: 14,137, clasa II: 142).

 

SNRI

Inhibitorii recaptării de serotonina și noradrenalină (Duloxetina, Venlafaxina) sunt mai siguri decât anti- depresivele triciclice  şi sunt o opţiune mai bună decât acestea la pacienţii cu boală cardiacă.  Riscul relativ pentru efecte adverse este mai mic şi nu este nevoie de monitorizarea nivelului plasmatic.  Cele mai comune reacţii adverse ale Duloxetinei au fost: greaţă, vărsătură, constipaţie, somnolenţă, uscăciu- nea mucoasei bucale, transpiraţie, anorexie, slabiciu- ne [24,25,  clasa I]. Deşi imediata eliberare a Venlafa- xinei este asociată cu reacţii  adverse ale SNC  şi simptome somatice, cum ar fi agitaţie, diaree, creş- terea enzimelor hepatice, hipertensiune, hipona- tremie (clasa I  SR:  143), formulele cu eliberare prelungită sunt mai uşor de tolerat, principalele reacţii secundare fiind cele gastrointestinale  (clasa I: 22,23). Într-un studiu de comparaţie, Venlafaxina (225 mg/zi) nu a fost superioară Imipraminei (150 mg/zi) ţinând cont de tolerabilitate şi reacţii adverse [23].

Doza optimă pentru Duloxetina este 60 mg/zi; doza de 120 mg/zi nu este mai eficientă decât cea de 60 mg/zi, iar doza de 20 mg/zi este ineficientă [24,25]. Doze mari de Venlafaxină (150-225 mg/zi) au fost raportate ca fiind eficiente în timp ce dozele mici (75 mg/zi) nu au eficienţă  (clasa I/II: 76,112).

 

Carbamazepina/Oxcarbazepina

Carbamazepina determină frecvent reacţii adverse care include sedare, ameţeală, tulburări de mers. Enzimele hepatice, celulele sangiune, plache ele şi natremia trebuie monitorizate cel puţin înprimul an de terapie din cauza riscului de hepatită, de reacţii anaplazice sau de hiponatremie. Inducţia sistemului enzimatic microzomal  poate  influenţa metabolizarea altor medicamente.

În contrast cu Carbamazepina, Oxcarbazepina nu  determină inducţie enzimatică şi  există risc scăzut de alergie cutanată încrucişată. În primele luni de tratament trebuie monitorizată natremia, pentru că şi Oxcarbazepina  induce hiponatremie, mai ales la bătrâni (6% din 54 de pacienţi) (clasa I SR: 84). În ceea ce priveşte alte efecte adverse, deşi Oxcarbazepina are o toleranţă mai bună [86,138, 139] nu există dovezi consistente de clasa I. Într-un studiu recent cu pacienţi cu polineuropatie dure- roasă diabetică, 27,5% dintre pacienţii care primeau Oxcarbazepină au întrerupt tratamentul din cauza efectelor secundare centrale şi  gastrointestinale (comparativ  cu 8% în grupul placebo) (clasa II: 29).

Ambele medicamente trebuie iniţiate în doze mici şi lent crescute până devin eficiente sau nu mai pot fi tolerate. Dozele eficiente sunt: 200-1200 mg/ zi pentru Carbamazepină şi 600-1800 mg/zi pentru Oxcarbazepină.

 

Gabapentina/Pregabalina

Cele mai comune reacţii adverse sunt: ameţeală, somnolenţă, edemul periferic, uscăciunea mucoa- selor (frecvenţa similară pentru ambele  medicamente). În timp ce Gabapentina este tolerată şi la doze mari (>2400 mg/zi) (clasa I SR: 15,17), efectele secundare  ale Pregabalinei se  schimbă mult cu doza: la 150-300mg/zi are acelaşi efect ca şi placebo  (clasa I:  37,40), în timp ce la  600 mg/zi rata de întrerupere a terapiei ajunge la 20% (clasa I: 42,65). Dozele eficiente  pentru  Gabapentină sunt 1200-

3600 mg/zi, iar pentru Pregabalina 150-600 mg/zi. Gabapentina necesită titrare individuală lentă cu o doză iniţială de 300mg/zi (sau mai puţin la vârstnici), în timp ce Pregabalina poate fi titrată mai rapid şi are un debut mai precoce al efectului (<1 săptă- mână). Gabapentina se administrează de 3 ori/zi, în timp de Pregabalina se administrează de 2 ori/zi.

 

Lamotrigina

Lamotrigina este  în  general  bine  tolerată. Reacţiile adverse includ: ameţeală, greaţă, cefalee şi oboseală (clasa I:30,39,101,102). Poate produce reacţii alergice cutanate severe. Într-o meta-analiză ce a colectat informaţii de la 572 de pacienţi, 9% au întrerupt  medicaţia din cauza efectelor adverse majore (cel mai comun rash-ul) (clasa I: 144).  Pentru a minimaliza  apariţia rash-ului cutanat, se reco- mandă titrarea lentă a dozelor  şi trebuie evitată asocierea cu Valproatul. Terapia se începe cu 25 mg/ zi şi se creşte cu 25mg /săptămână. Dozele analge- zice ale Lamotriginei sunt 200-400 mg/zi.

 

Opioidele/Tramadolul

Cele mai comune reacţii adverse ale opioidelor sunt constipaţia, sedarea, greaţa, ameţeala şi vărsă- tura. Riscul de deteriorare cognitivă a fost raportat că fiind neglijabil (clasa I: 75,76), deşi Morfina afec- tează atenţia la doze foarte mari (până la 300 mg/ zi) (clasa II: 118). Profilul reacţiilor adverse ale opioi- delor în durerea neuropată a fost raportat ca fiind bun, mai ales pentru Oxicodonă (clasa I: 43,44,74-76), uneori, în mod surprinzător, cu o rată de întrerupere a medicaţiei similară cu cea a grupului placebo. Cu toate acestea, mai puţin de 20% dintre pacienţi continuă opioidele după 1 an, din cauza balanţei ne- favorabile între eficacitate  şi efecte adverse (clasa  I SR: 5), iar studiile RC au fost prea scurte pentru a furniza dovezi despre toleranţă şi dependenţă. În acord cu recomandările europene recente, opioidele trebuie considerate terapie de a doua linie pentru pacienţii cu durere cronică non-canceroasă [145]. Dozele  trebuie  titrate  individual în  funcţie  de eficienţă  şi reacţii secundare. Dozele eficiente au fost de 10-120 mg/zi pentru Oxicodonă  şi 15-300 mg/zi pentru Morfină.

Tramadolul poate determina ameţeală, uscă- ciunea mucoaselor, greaţă, constipaţie, somnolenţă, cu mult mai multe întreruperi de terapie decât placebo (clasa I: 46,76). Există un risc crescut de crize epileptice la pacienţii cu istoric de epilepsie sau cei care primesc medicaţie antiepileptică.  Sin- dromul serotoninergic (variate combinaţii de mioclo- nus, rigiditate, hiperreflexie, tremor, confuzie, agita- ţie, comă, instabilitate autonomă, febră, greaţă, diaree, flush şi rar rabdomioliză  şi moarte) poate apărea dacă Tramadolul este utilizat în combinaţie cu alte medicamente serotoninergice  (în particular SSRI). Tramadolul trebuie iniţiat în doze mici, mai ales la pacienţii vârstnici (50 mg/zi) şi apoi titrat în limita toleranţei. Dozele eficiente sunt de 200-400 mg/zi.

Utilizarea Lidocainei patch este foarte sigură cu absorbţie sistemică redusă şi efecte adverse localeuşoare (reacţii cutanate) (clasa II: 68,69).  Pentru a acoperi aria dureroasă pot fi  folosite până la 4 patchuri/zi. Titrarea nu este necesară.

Canabinoidele au fost în general bine tolerate în doze mici (10 mg/zi pentru Dronabinol) şi cu titrare lentă. Reacţiile adverse sunt ameţeală, uscăciunea mucoaselor  şi sedarea (clasa I: 106,107). Există un studiu care a înregistrat afectarea semnificativă a memoriei după utilizarea canabinoidelor sub formă de spray [107]. Prin utilizarea pe termen lung, creşte riscul de dependenţă fizică şi toleranţă.

 

Recomandări finale

Alegerea medicaţiei de primă linie în durerea neuropată  trebuie să ţină seama nu numai de eficacitatea relativă bazată pe studiile de comparaţie directă între medicamente, dar şi de raportul efi- cienţă/siguranţă. Efectul asupra diferitelor simpto- me ale durerii, comorbidităţilor   şi  calităţii  vieţii trebuie documentat. Aceste aspecte au fost studiate în puţine studii şi pentru puţine medicamente, iar evaluarea semnelor şi simptomelor a folosit uneori metode inadecvate şi nevalidate [140].

Efectele medicamentelor în afecţiuni periferice neuropate diferite pot avea similarităţi, exceptând polineuropatia HIV şi nevralgia trigeminală. Durerea centrală a fost mai puţin studiată. De aceea, urmă- toarele recomandări se referă în special la durerea neuropatică periferică. Recomandările privind alte condiţii pot fi găsite în Tabelul 2.

Medicamentele recomandate ca primă linie de terapie sunt antidepresivele  triciclice, gabapentina şi pregabalina (nivel A, mai multe studii de clasa I). Antidepresivele triciclice par mai eficiente judecând după NNT, dar este posibil ca aceste date să fi fost supraestimate, iar superioritatea lor nu a fost confir- mată de studii comparative. Ele  pot avea efecte secundare cardiace şi trebuie folosite cu atenţie la pacienţii vârstnici. Terapia de linia a doua include: Lidocaina topică, SNRI (Venlafaxina şi Duloxetina), Lamotrigina şi Tramadolul. Lidocaina topică poate fi preferată la unii pacienţi cu nevralgie postherpetică sau neuropatie focală, mai ales la vârstnici. Contrar aspectelor legate de eficacitatea lor slabă în durerea neuropatică [147], opioidele s-au dovedit eficiente în mai multe studii de clasa I  în diferite condiţii neuropate (nivel  A), dar ar trebui propuse doar ca terapie de linia a doua sau a treia în durerea cronică non-canceroasă [145]. Nu există suficiente dovezi despre utilizarea Carbamazepinei,  Oxcarbazepinei (cu excepţia  nevralgiei  trigeminale), Capsaicinei (exceptând  nevralgia  postherpetică), Mexiletinei, anatgonistilor NMDA, SSRI, Topiramatului. În ciuda folosirii de lungă durată a Valproatului în epilepsie, studii RC recente de clasa  II au prezentat rezultate controversate despre utilizarea lui în durerea ne- uropată. Valproatul are nevoie de alte studii pentru a stabili nivelurile de recomandare.

În ceea ce priveşte comorbidităţile  şi calitatea vieţii, doar Gabapentina, Pregabalina şi Duloxetina au fost adecvat studiate cu efecte  pozitive  şi de aceea ar putea fi recomandate pacienţilor cu im- pact sever al durerii asupra calităţii vieţii sau comor- bidităţilor (nivel A).  Opioidele nu au avut efect asupra acestor aspecte. În ceea ce priveşte semnele şi simptomele durerii, doar antidepresivele  şi opi- oidele/Tramadolul au  fost  eficiente  pe  durerea continuă sau paroxistică, în timp ce efecte pe alo- dinia indusă de periaj au fost raportate  pentru Lidocaina topică şi opiozi/Tramadol  (nivel B). Utili- zarea Lidocainei topice poate fi preferată la pacienţii cu alodinie mecanică.

Terapiile combinate pot fi propuse atunci când monoterapia nu este satisfăcătoare şi trebuie pre- ferate medicamentele cu mecanisme de acţiune complementare. Până acum s-a dovedit eficientă combinaţia Gabapentin/Morfină  (nivel A).

Am propus următoarele strategii pentru studiile viitoare: (1) Eficacitatea ar trebui urmărită prin cri- terii standardizate şi acceptate internaţional [138]; (2) trebuie obţinute criterii universale şi identice în ceea ce priveşte efectele dăunătoare; (3) studii comparative pentru diferite medicamente şi diferite mecanisme şi  tipuri de durere permit alcătuirea unui algoritm pentru terapia durerii; (4) raţiunea terapiei combinate urmează a fi stabilită.

Vrem să mulţumim următoarelor companii pen- tru că ne-au furnizat documentare despre studiile efectuate pentru diverse medicamente: Cephalon, Endo, Forest Pharmaceuticals,  Janssen&Johnson, Lundbeck, Novartis, Pfizer, Schwartz Pharma, UCB Pharma şi Wyeth.

Avem cunoştinţă că mai multe studii importante sunt în curs de desfăşurare  şi se aşteaptă apariţia unor noi medicamente cu dovezi adecvate. Ne propunem să reînnoim aceste ghiduri peste 2 ani.

Tabelul 2. Clasificarea dovezilor despre medicamentele  folosite în polineuropatia dureroasă, nevralgia postherpetică,  nevralgia trigeminală şi durerea centrală, cu recomandările de prima şi a doua linie terapeutică

 

Condiţia durereoasă	Nivelul  A	Nivelul  B	Nivelul C sau rezultate slabe/ discrepante pentru nivelul A/B	Recomandări de primă linie terapeutică	Recomandări de linia a doua terapeutică
Polineuropatia dureroasă	Gabapentina Opioide Pregabalina  SNRI ATC Tramadol	Lamotrigina	Capsaicina topic Carbamazepina Levodopa Mexiletina Antagonişti NMDA Oxcarbazepina SSRI Topiramat Valproat	Gabapentina Pregabalina ATC	Lamotrigina Opioide SNRI Tramadol
Nevralgia postherpetică	Gabapentina Opioide Pregabalina ATC	Capsaicina topic Lidocaina topic Tramadol, Valproat	Antagonişti NMDA Lorazepam, Mexiletina	Gabapentina Pregabalina Lidocaina topic ATC	Capsaicina Opioide Tramadol Valproat
Nevralgia trigeminală	Carbamazepina	Oxcarbazepina	Baclofen Lamotrigina	Oxcarbazepina Carbamazepina	Chirurgie
Durerea centrală		Canabinoide Gabapentina Pregabalina Amitriptilina Lamotrigina	Mexiletina, Opioide	Amitriptilina Gabapentina Pregabalina	Canabinoide Lamotrigina Opioide

 

DECLARAŢA CONFLICTELOR DE INTERESE

Următorii autori au efectuat studii sau au fost consultaţi de următoarele companii farmaceutice: NA: GlaxoSmithKline, Grunenthal,  Novartis,  Pfizer, Pierre Fabre, Sanofi-Aventis; GC: GlaxoSmithKline, Lundbeck, Janssen, Novartis, Pfizer; MH: Janssen-  Cilag, Merck, Mundipharma, Organon, Orion, Pfizer, Sanofi; PH: Bioschwartz, GlaxoSmithKline, Lundbeck,  Pfizer;  TSJ: Eli Lilly,  GlaxoSmithKline, Grunenthal, Lundbeck, Neurosearch,  Pfizer; TN: Allergan,  Astra-  Zenaca,         GlaxoSmithKline,   GWPharma,    Napp, Novartis, Pfizer, Renovis, SchwartzPharma;  SS:  Eli Lilly,  GlaxoSmithKline,   Grunenthal, Lundbeck, Novartis, Pierre Fabre, UCB Pharma.

Ceilalţi autori nu au nimic de declarat.

 

Anexa A: Monitorizarea  companiilor farmace- utice care au fost contactate (v. metodologie):

Cephalon, Elan, Endo, Forest  Pharmaceuticals, GSK, GW Pharma, Janssen & Johnson, Lilly, Lundbeck, Newron, Novartis, Pfizer, Schwarz Pharma, SigmaTau,  UCB Pharma, Wallace Laboratories, Wyeth.

Companii care au avut materiale relevante pe care le-au trimis autorilor:

Cephalon,          Endo,  Forest        Pharmaceuticals, Janssen&Johnson, Lundbeck,  Novartis,   Pfizer, Schwarz Pharma, UCB Pharma, Wyeth.

 

Anexa B: Lista de acronime

AIDS,  acquired immunodeficiency  syndrome; CBZ,carbamazepine;  CI, confidence   intervals;  CP, central pain; CRPS, complex regional pain syndrome; EMLA, eutectic mixture of local anaesthetics (lido- caine and prilocaine); GABA, gamma-aminobutyric acid; GBP, gabapentin; LTG, lamotrigine; MS, multi- ple sclerosis; NMDA, N-methyl-D-aspartate; NNH, number needed to harm; NNT, number needed to treat; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug; OXC, oxcarbazepine;  PHN, postherpetic neuralgia; PPN, painful polyneuropathy;

RCT,  randomized controlled trial; SCI,  spinal cord injury;  SNRI, serotonin-noradrenalin reuptake inhibitor antidepressants; SR, systematic review or metaanalysis; SSRI,  selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants;  TCA,   tricyclic   antide- pressants; TN,  trigeminal neuralgia;  VAS,  visual analogue scale.

 

BIBLIOGRAFIE

1. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, et al. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. Archives of Neurology 2003a; 60: 1524–1534.
2. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005; 118: 289–305.
3. Baron R. Neuropathic pain. The long path from mechanisms to mechanism-based treatment. Anaesthetist 2000; 49: 373–386.
4. Woolf CJ, Max MB. Mechanism-based pain diagnosis: issues for analgesic drug development. Anesthesiology 2001; 95: 241–249.
5. Attal N. Chronic neuropathic pain: mechanisms and treatment. Clinical Journal of Pain 2000; 16(Suppl. 3): S118–S130.
6. Hansson P. Difficulties in stratifying neuropathic pain by mechanisms. European Journal of Pain 2003; 7: 353–357.
7. Jensen TS, Baron R. Translation of symptoms and signs into mechanisms in neuropathic pain. Pain 2003; 102: 1–8.
8. Dubinsky RM, Kabbani H, El-Chami Z, et al. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: treatment of postherpetic neuralgia: an evidence-based report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2004; 63: 959–965.
9. Hempenstall K, Nurmikko TJ, Johnson RW, et al. Analgesic therapy in postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. PLoS Medicine 2005; 2: 628–644.
10. Adriaensen H, Plaghki L, Mathieu C, et al. Critical review of oral drug treatments for diabetic neuropathic pain-clinical outcomes based on efficacy and safety data from placebo-controlled and direct comparative studies. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2005; 21: 231–240.
11. Saarto T, Wiffen P. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database of Systemic Reviews 2005; 20: CD005454.
12. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guideline Standards Subcommittee of the EFNS Scientific Committee. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations. European Journal of Neurology 2004; 11: 577–581.
13. Rasmussen PV, Sindrup SH, Jensen TS, et al. Symptoms and signs in patients with suspected neuropathic pain. Pain 2004; 110: 461–469.
14. Sindrup SH, Otto M, Finnerup NB, et al. Antidepressants in the treatment of neuropathic pain. Basic and Clinical Pharmacology and Therapy 2005; 96: 399–409.
15. Wiffen P, McQuay H, Edwards J, et al. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005a; 20: CD005452.
16. Wiffen P, McQuay H, Moore R. Carbamazepine for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005b; 20: CD005451.
17. Wiffen P, Collins S, McQuay H, et al. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005c; 20: CD001133.
18. Otto M, Bak S, Bach FW, et al. Pain phenomena and possible mechanisms in patients with painful polyneuropathy. Pain 2003; 101: 187–192.
19. Sindrup SH, Jensen TS. Pharmacologic treatment of pain in polyneuropathy. Neurology 2000; 55: 915–920.
20. Vrethem M, Boivie J, Arnqvist H, et al. A comparison a amitriptyline and maprotiline in the treatment of painful polyneuropathy in diabetics and nondiabetics. Clinical Journal of Pain 1997; 13: 313–323 (class I).

21. Sindrup SH, Gram LF, Skjold T, et al. Clomipramine vs desipramine vs placebo in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. A double-blind cross-over study. British Journal of Clinical Pharmacology 1990; 30: 683–691 (class I).
22. Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, et al. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Pain 2004; 110: 697–706 (class I).
23. Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, et al. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy. A randomized, controlled trial. Neurology 2003; 60: 1284–1289 (class I).

24. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetine versus placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005; 116: 109–118 (class I).
25. Raskin J, Pritchett YL, Wang F, et al. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Medicine 2005; 6: 346–356 (class I).
26. Rull JA, Quibrera R, Gonzalez-Millan H, et al. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine (Tegretol): double blind crossover trial. Diabetologia 1969; 5: 215–218 (class III).
27. Wilton TD. Tegretol in the treatment of diabetic neuropathy. South African Medical Journal 1974; 48: 869–872 (class III).

28. Gomez-Perez FJ, Choza R, Rios JM, et al. Nortriptyline- fluphenazine vs. carbamazepine in the symptomatic treatment of diabetic neuropathy. Archives of Medical Research 1996; 27: 525–529 (class II).
29. Dogra S, Beydoun S, Mazzola J, et al. Oxcarbazepine in painful diabetic neuropathy: a randomized, placebocontrolled study. European Journal of Pain 2005; 9: 543–554 (class II).
30. Eisenberg E, Lurie Y, Braker C, et al. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology 2001; 57: 505–509 (class I).
31. Thienel U, Neto W, Schwabe SK, et al. Topiramate Diabetic Neuropathic Pain Study Group. Topiramate in painful diabetic polyneuropathy: findings from three double-blind placebo-controlled trials. Acta Neurologica Scandinavica 2004; 110: 221–231.
32. Raskin P, Donofrio PD, Rosenthal NR, et al. Topiramate vs placebo in painful diabetic polyneuropathy: analgesic and metabolic effects. Neurology 2004; 63: 865–873 (class I).
33. Kochar DK, Jain N, Agarwal RP, et al. Sodium valproate in the management of painful polyneuropathy in type 2 diabetes – a randomized placebo controlled study. Acta Neurologica Scandinavica 2002; 106: 248–252 (class II).
34. Kochar DK, Rawat N, Agrawal RP, et al. Sodium valproate for painful diabetic neuropathy: a randomised double-blind placebo-controlled study. The Quarterly Journal of Medicine 2004; 97: 33–38 (class II).
35. Otto M, Bach FW, Jensen TS, et al. Valproic acid has no effect on pain in polyneuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 2004; 62: 285–288 (class I).
36. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. The Journal of the American Medical Association 1998; 280: 1831–1836 (class I).
37. Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy. Neurology 2004; 63: 2104–2110 (class I).
38. Rosenstock J, Tuchmann M, LaMoreaux L, et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110: 628–638 (class I).
39. Simpson DA. Gabapentin and venlafaxine for the treatment of painful diabetic neuropathy. Journal of Clinical Neuromuscular Disease 2001; 3: 53–62 (class II).
40. Richter RW, Portenoy R, Sharma U, et al. Relief of diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomised placebo-controlled trial. Journal of Pain 2005; 6: 253–260 (class I).

41. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, et al. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain 2005; 115: 254–263 (class I).
42. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Archives of Internal Medicine 1999; 159: 1931–1937 (class II).
43. Watson CP, Moulin D, Watt-Watson J, et al. Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized ontrolled trial in painful diabetic neuropathy. Pain 2003; 105: 71–78 (class I).
44. Gimbel JS, Richrds P, Portenoy RK. Controlled-release oxycodone for pain in diabetic neuropathy.Arandomized controlled trial. Neurology 2003; 60: 927–934 (class I).
45. Harati Y, Gooch C, Swenson M, et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of diabetic neuropathy. Neurology 1998; 50: 1842–1846 (classI).
46. Sindrup SH, Andersen G, Madsen C, et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial. Pain 1999; 83: 85–90 (class I).
47. Sang CN, Booher S, Gilron I, et al. Dextromethorphan and memantine in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Efficacy and dose-response trials. Anesthesiology 2002; 96: 1053–1061 (class I).

48. Nelson KA, Park KM, Robinovitz E, et al. High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Neurology 1997; 48: 1212–1218 (class I).
49. Ertas M, Sagduyu A, Arac N, et al. Use of levodopa to relieve pain from painful symmetrical diabetic polyneuropathy. Pain 1998; 75: 257–259 (class II).
50. Simpson DM, Olney R, McArthur JC, et al. A placebo-controlled trial of lamotrigine for painful HIVassociated neuropathy. Neurology 2000; 54: 2115–2119 (class II).
51. Simpson DM, McArthur JC, Olney R, et al. Lamotrigine for HIV-associated painful sensory neuropathies: a placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60: 1508–1514 (class I).
52. Hahn K, Arendt G, Braun JS. German Neuro-AIDS Working Group. A placebo-controlled trial of gabapentin for painful HIV-associated sensory neuropathies. Journal of Neurology 2004; 251: 1260–1266 (class II).
53. Shlay JC, Chaloner K, Max MB, et al. Acupuncture and amitriptyline for pain due to HIV-related peripheral neuropathy: a randomized controlled trial. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. The Journal of American Medical Association 1998; 280: 1590–1595 (class I).
54. Kieburtz K, Simpson D, Yiannoutsos C, et al. A randomized trial of amitriptyline and mexiletine for painful neuropathy in HIV infection. Protocol Team. Neurology 1998; 242: 1682–1688 (class I).
55. Estanislao L, Carter K, McArthur J, et al. The Lidoderm-HIV Neuropathy Group. Lidocaine gel for HIV-associated distal symmetric polyneuropathy. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 2004; 5: 1584–1586 (class II).
56. Kemper CA, Kent G, Burton S, Deresinski SC. Mexiletine for HIV-infected patients with painful peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled, crossover treatment trial. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 1998; 19: 367– 372 (class I).
57. Paice JA, Ferrans CE, Lashley FR, et al. Topical capsaicin in the management of HIV-associated peripheral neuropathy. Journal of Pain and Symptom Management 2000; 19: 45–52 (class I).
58. Hammack JE, Michalak JC, Loprinzi CL, et al. Phase III evaluation of nortriptyline for alleviation of symptoms of cis-platinum-induced peripheral neuropathy. Pain 2002; 98: 195–203 (class II).
59. Gilron I, Bailey JM, Tu D, et al. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. New England Journal of Medicine 2005; 352: 1324–1334 (class I).
60. Nurmikko T, Bowsher D. Somatosensory findings in postherpetic neuralgia. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1990; 53: 135–141.
61. Watson CP, Chipman M, Reed K, et al. Amitriptyline versus maprotiline in postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind, crossover trial. Pain 1992; 48: 29–36 (class II).
62. Watson CP, Vernich L, Chipman M, et al. Nortriptyline versus amitriptyline in postherpetic neuralgia: a randomized trial. Neurology 1998; 51: 1166–1171 (class II).
63. Rowbotham MC, Harden N, Stacey B, et al. Gabapentin for treatment of postherpetic neuralgia. The Journal of American Medical Association 1998; 280: 1837–1843 (class I).
64. Rice ASC, Maton S. Post Herpetic Neuralgia Study Group. Gabapentin in postherpetic neuralgia; a randomised, double-blind, controlled study. Pain 2001; 94: 215–224 (class I).
65. Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized,placebo-controlled trial. Neurology 2003b; 60: 1274–1283 (class I).

66. Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA, et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain 2004; 109: 26–35 (class I).
67. Kochar DK, Garg P, Bumb RA et al. Divalproex sodium in the management of post-herpetic neuralgia: a randomized double-blind placebo-controlled study. Quarterly Journal of Medicine 2005; 98: 29–34 (class II).
68. Galer BS, Rowbotham MC, Perander J, et al. Topical lidocaine patch relieves postherpetic neuralgia more effectively than a vehicle topical patch: results of an enriched enrollment study. Pain 1999; 80: 533–538 (class II).
69. Galer BS, Jensen MP, Ma T, et al. The lidocaine patch 5% effectively treats all neuropathic pain qualities: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled, 3-week efficacy study with use of the neuropathic pain scale. Clinical Journal of Pain 2002; 5: 297–301 (class II).
70. Wasner G, Kleinert A, Binder A, et al. Postherpetic neuralgia: topical lidocaine is effective in nociceptordeprived skin. Journal of Neurology 2005; 252: 677–686 (class II).
71. Meier T, Wasner G, Faust M, et al. Efficacy of lidocaine patch 5% in the treatment of focal peripheral neuropathic pain syndromes: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Pain 2003; 106: 151–158 (class II).

72. Bernstein JE, Korman NJ, Bickers DR, et al. Topical capsaicin treatment of chronic postherpetic neuralgia. Journal of the American Academy of Dermatology 1989; 21: 265–270 (class II).
73. Watson CP, Tyler KL, Bickers DR, et al. A randomized vehicle-controlled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpetic neuralgia. Clinical Therapeutics 1993; 15: 510–526 (class I).
74. Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia. Neurology 1998; 50: 1837–1841 (class I).
75. Raja SN, Haythornwaite JA, Pappagallo M, et al. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia. Neurology 2002; 59: 1015–1021 (class I).
76. Rowbotham MC, Twilling L, Davies PS, et al. Oral opioid therapy for chronic peripheral and central neuropathic pain. New England Journal of Medicine 2003; 348: 1223–1232 (class II).
77. Boureau F, Legallicier P, Kabir-Ahmadi M. Tramadol in post-herpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2003; 104: 323–331 (class I).
78. Eisenberg E, Kleiser A, Dortort A, et al. The NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonist memantine in the treatment of postherpetic neuralgia: a doubleblind, placebo-controlled study. European Journal of Pain 1998; 2: 321–327 (class II).
79. Max MB, Schafer SC, Culnane M, et al. Amitriptyline, but not lorazepam, relieves postherpetic neuralgia. Neurology 1988; 38: 1427–1432 (class II).
80. Cruccu G, Truini A. Trigeminal neuralgia and orofacial pains. In: Pappagallo M, ed. The Neurological Basis of Pain. New York: McGraw-Hill, 2005: 401–414.
81. Sindrup SH, Jensen TS. Pharmacotherapy of trigeminal neuralgia. Clinical Journal of Pain 2002; 18: 22–27.
82. Campbell FG, Graham JG, and Zilkha KJ. Clinical trial of carbamazepine (tegretol) in trigeminal neuralgia. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1966; 29: 265–267.
83. Jensen TS. Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence. European Journal of Pain 2002;6(Suppl. A): 61–68.

84. Kutluay E, McCague K, D’Souza J, et al. Safety and tolerability of oxcarbazepine in elderly patients with epilepsy. Epilepsy & Behavior 2003; 4: 175–180.
85. Liebel JT, Menger N, Langohr H. Oxcarbazepine in der Behandlung der Trigeminus neuralgie. Nervenheilkunde 2001; 20: 461–465 (class II).
86. Beydoun A. Safety and efficacy of oxcarbazepine: results of randomized, double-blind trials. Pharmacotherapy 2000; 20: 152S–158S.
87. Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ, et al. Lamotrigine (lamictal) in refractory trigeminal neuralgia: results from a double-blind placebo controlled crossover trial. Pain 1997; 73: 223–230 (class II).
88. Fromm GH, Terrence CF, Chattha AS. Baclofen in the treatment of trigeminal neuralgia: double-blind study and long-term follow-up. Annals of Neurology 1984; 15: 240–244 (class II).
89. Fromm GH, Terrence CF. Comparison of L-baclofen and racemic baclofen in trigeminal neuralgia. Neurology 1987; 37: 1725–1728 (class II).
90. Lindstrom P, Lindblom U. The analgesic effect of tocainide in trigeminal neuralgia. Pain 1987; 28: 45–50 (class II).
91. Lechin F, van der Dijs B, Lechin ME, et al. Pimozide therapy for trigeminal neuralgia. Archives of Neurology 1989; 46: 960–963 (class II).
92. Kondziolka D, Lemley T, Kestle JR, et al. The effect of single-application topical ophthalmic anesthesia in patients with trigeminal neuralgia. A randomized doubleblind placebo-controlled trial. Journal of Neurosurgery 1994; 80: 993–997 (class I).
93. Epstein JB, Marcoe JH. Topical application of capsaicin for treatment of oral neuropathic pain and trigeminal neuralgia. Oral Surgery, Oral Medicine, and Oral Pathology 1994) 77: 135–140 (class III).
94. Vilming ST, Lyberg T, Lataste X. Tizanidine in the management of trigeminal neuralgia. Cephalalgia 1986; 6: 181–182 (class III).
95. Fromm GH, Aumentado D, Terrence CF. A clinical and experimental investigation of the effects of tizanidine in trigeminal neuralgia. Pain 1993; 53: 265–271 (class I).
96. Nurmikko TJ, Eldridge PR. Trigeminal neuralgia –pathophysiology, diagnosis and current treatment. British Journal of Anaesthesia 2001; 87: 117–132.
97. Boivie J. Central pain. In: MacMahon SB, Koltzenburg M (eds), Wall and Melzack’s Textbook of Pain. Churchill Livingstone: Elsevier, 2005: 1057–1075.
98. Attal N, Bouhassira D. Central neuropathic pain. In: Pappagallo M, ed. The Neurological Basis of Pain. McGraw-Hill,New York, 2005: 301–319.

99. Leijon G, Boivie J. Central post-stroke pain – a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989; 36: 27–36 (class I).
100. Cardenas DD, Warms CA, Turner JA, et al. Efficacy of amitriptyline for relief of pain in spinal cord injury: results of a randomized controlled trial. Pain 2002; 96: 365–373 (class I).
101. Vestergaard K, Andersen G, Gottrup H, et al. Lamotrigine for central poststroke pain: a randomized controlled trial. Neurology 2001; 56: 184–190 (class I).
102. Finnerup NB, Sindrup SH, Bach FW, et al. Lamotrigine in spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. Pain 2002; 96: 375–383 (class I).
103. Levendoglu F, Ogun CO, Ozerbil O, et al. Gabapentin is a first line drug for the treatment of neuropathic pain in spinal cord injury. Spine 2004; 29: 743–751 (class II).
104. Drewes AM, Andreasen A, Poulsen LH. Valproate for treatment of chronic central pain after spinal cord injury. A double-blind cross-over study. Paraplegia 1994; 32: 565–569 (class II).
105. Chiou-Tan FY, Tuel SM, Johnson JC, et al. Effect of mexiletine on spinal cord injury dysesthetic pain. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 1996; 75: 84–87 (class I).
106. Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. The cannabinoid dronabinol reduces central pain in Multiple Sclerosis. A randomised double-blind placebo controlled cross-over trial. British Medical Journal 2004; 329: 253–261 (class I).
107. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, et al. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 2005; 65: 812–819 (class I).
108. Kingery WS. A critical review of controlled clinical trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes. Pain 1997; 73: 123–139.
109. Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C, et al. Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. Journal of Clinical Oncology 2004; 22: 2909–2917.
110. Mercadante S, Arcuri E, Tirelli W, et al. Amitriptyline in neuropathic cancer pain in patients on morphine therapy:a randomized placebo-controlled, double-blind crossover study. Tumori 2002; 88: 239–242 (class II).

111. Kalso E, Tasmuth T, Neuvonen PJ. Amitriptyline effectively relieves neuropathic pain following treatment of breast cancer. Pain 1996; 64: 293–302 (class II).
112. Tasmuth T, Hartel B, Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. European Journal of Pain 2002; 6: 17–24 (class II).

113. Ellison N, Loprinzi CL, Kugler J, et al. Phase III placebocontrolled trial of capsaicin cream in the management of surgical neuropathic pain in cancer patients. Journal of Clinical Oncology 1997; 15: 2974–2980 (class I).

114. Watson CP, Evans RJ. The postmastectomy pain syndrome and topical capsaicin: a randomized trial. Pain 1992; 51: 375–379 (class II).
115. Scadding JW, Wall PD, Parry CB, et al. Clinical trial of propranolol in post-traumatic neuralgia. Pain 1982; 14: 283–292 (class II).
116. Berman JS, Symonds C, Birch R. Efficacy of two cannabis based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial. Pain 2004; 112: 299–306 (class I).
117. Bone M, Critchley P, Buggy DJ. Gabapentin in postamputation phantom limb pain: A randomized, doubleblind, placebo-controlled, cross-over study. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2002; 27: 481–486 (class II).
118. Huse E, Larbig W, Flor H, Birbaumer N. The effect of opioids on phantom limb pain and cortical reorganization.Pain 2001; 90: 47–55. Journal of Clinical Oncology; 22: 2909–2917 (class II).

119. Maier C, Dertwinkel R, Mansourian N, et al. Efficacy of the NMDA-receptor antagonist memantine in patients with chronic phantom limb pain – results of a randomized double-blinded, placebo-controlled trial. Pain 2003; 103: 277–283 (class I).
120. Robinson LR, Czerniecki JM, Ehde DM, et al. Trial of amitriptyline for relief of pain in amputees: results of a randomized controlled study. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2004; 85: 1–6 (class II).
121. Pandey CK, Bose N, Garg G, et al. Gabapentin for the treatment of pain in Guillain–Barre syndrome: a doubleblinded,placebo-controlled, crossover study. Anesthesia and Analgesia 2002; 95: 1719–1723 (class II).

122. Pandey CK, Raza M, Tripathi M, et al. The comparative evaluation of gabapentin and carbamazepine for pain management in Guillain-Barre syndrome patients in the intensive care unit. Anesthesia and Analgesia 2005; 101:220–225 (class II).
123. Hughes RA, Wijdicks EF, Benson E, et al. Multidisciplinary Consensus Group. Supportive care for patients with Guillain-Barre syndrome. Archives of Neurology 2005; 62: 1194–1198.
124. Semenchuk MR, Sherman S, Davis B. Double-blind, randomized trial of bupropion SR for the treatment of neuropathic pain. Neurology 2001; 57: 1583–1588 (class I).
125. Panerai AE, Monza G, Movilia P, et al. A randomized, within-patient, cross-over, placebo-controlled trial on the efficacy and tolerability of the tricyclic antidepressants chlorimipramine and nortriptyline in central pain. Acta Neurologica Scandinavica 1990; 82: 34–38 (class II).
126. Langohr HD, Stohr M, Petruch F. An open and doubleblind cross-over study on the efficacy of clomipramine (Anafranil) in patients with painful mono- and polyneuropathies. European Neurology 1982; 21: 309–317 (class II).
127. Harke H, Gretenkort P, Ladleif HU, Rahman S, Harke O. The response of neuropathic pain and pain in complex regional pain syndrome I to carbamazepine and sustained-release morphine in patients pretreated with spinal cord stimulation: a double-blinded randomized study. Anesthesia and Analgesia 2001; 92: 488–495 (class II).
128. Chabal C, Jacobson L, Mariano A, et al. The use of oral mexiletine for the treatment of pain after peripheral nerve injury. Anesthesiology 1992; 76: 513–517 (class I).
129. Wallace MS, Magnuson S, Ridgeway B. Efficacy of oral mexiletine for neuropathic pain with allodynia: a doubleblind,placebo-controlled, crossover study. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2000; 25: 459–467 (class I).

130. Galer BS, Twilling LL, Harle J, et al. Lack of efficacy of riluzole in the treatment of peripheral neuropathic pain conditions. Neurology 2005; 55: 971–975 (class II).
131. McQuay HJ, Carroll D, Jadad AR, et al. Dextromethorphan for the treatment of neuropathic pain: a doubleblind randomised controlled crossover trial with integral n-of-1 design. Pain 1994; 59: 127–133 (class II).
132. Serpell MG. Neuropathic pain study group. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, doubleblind,placebo-controlled trial. Pain 2002; 99: 557–566 (class II).

133. Karst M, Salim K, Burstein S, Conrad I, Hoy I, Schneider U. Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 2003; 290: 1757–1762.
134. McCleane GJ. 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Pain 1999; 83:105–107 (class III).
135. McCleane G. Topical application of doxepin hydrochloride, capsaicin and a combination of both produces analgesia in chronic human neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. British Journal of Clinical Pharmacology 2000; 49: 574–579 (class III).
136. Max MB, Kishore-Kumar R, Schafer SC, et al. Efficacy of desipramine in painful diabetic neuropathy: a placebocontrolled trial. Pain 1991; 45: 3–9 (class I).

137. Kishore-Kumar R, Max MB, Schafer SC, et al. Desipramine relieves postherpetic neuralgia. Clinical Pharmacology and therapeutics 1990; 47: 305–312 (class II).
138. Beydoun A. Clinical use of tricyclic anticonvulsants in painful neuropathies and bipolar disorders. Epilepsy & Behavior 2002; 3: S18–S22.
139. Carrazana E, Mikoshiba E. Rationale and evidence for the use of oxcarbazepine in neuropathic pain. Journal of Pain and Symptom Management 2003; 25: S31–S35.
140. Cruccu G, Anand P, Attal N, et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. European Journal of Neurology 2004; 11: 153–162.
141. Ray WA, Meredith S, Thapa PB, et al. Cyclic antidepressants and the risk of sudden cardiac death. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004; 75: 234–241.
142. Watson CP, Evans RJ, Reed K, et al. Amitryptiline versus placebo in post-herpetic neuralgia. Neurology 1982; 32: 671–673 (class II).
143. Degner D, Grohmann R, Kropp S et al. Severe adverse drug reactions of antidepressants: results of the German multicenter drug surveillance program AMSP. Pharmacopsychiatry 2004; 37(Suppl. 1): S39–S45.
144. Betts T, Goodwin G, Withers RM, et al. Human safety of lamotrigine. Epilepsia 1991; 32(Suppl. 2): S17–S21.
145. Kalso E, Allan L, Dellemijn PL et al. Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain. European Journal of Pain 2003; 7: 381–386.
146. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of action. Pain 1999; 83: 389–400.
147. McQuay HJ. Neuropathic pain: evidence matters. European Journal of Pain 2002; 6(Suppl. A): 11–18.