Ghid pentru diagnosticul si tratamentul tumorilor neuroendocrine.

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1324 din 2010 

Tumorile neureoendocrine (TNE) afectează celulele sistemului neuroendocrin difuz, care secretă o mare varietate de peptide şi neuroamine, determinând sindroame clinice diverse.

Locurile de origine ale TNE includ, (1) celulele enterocromafine ale tractului digestiv, (2) pancreasul endocrin, (3) celulele neuroendocrine din plămâni , bronhii şi timus.

TNE sunt tumori rare, cu o incidenţă anuală estimată la 3-6 cazuri la 1 milion de locuitori. Majoritatea TNE sunt maligne şi metastazează în mod obişnuit în nodulii limfatici şi ficat şi, mai rar, în oase, plămâni şi creier. În ciuda metastazării, aceste tumori au creştere lentă şi activitate mitotică redusă, debut insidios, fiind diagnosticate după 1-2 ani de la debut.

TNE pot fi împărţite după tipul secreţiei endocrine şi/sau după potenţialul malign.

După secreţia endocrină se împart   în două : tumori funcţionale (insulinoame, gastrinoame, VIP-oame, glucagonoame, tumori carcinoide) şi tumori nonfuncţionale. TNE se pot asocia cu tumori ale altor glande endocrine, în special cu MEN (Neoplazie endocrină multiplă): MEN I (paratiroidă, hipofiză, pancreas endocrin) şi MEN II (carcinom medular tiroidian, medulosuprarenală, paratiroidă). Sindromul carcinoid este expresia clinică a eliberării în circulaţia sistemică de amine bioactive (serotonină, histamină şi tachikinine) şi apare, de regulă, în stadiile de boală metastatică. Simptomatologia clasică include flush cutanat tranzitor, diaree, crampe abdominale.

După potenţialul malign TNE se împart în mai multe clase: tumori bine /moderat diferenţiate (benigne sau maligne); tumori slab diferenţiate/anaplastice; carcinoide bronşice cu celule mici, atipice.

Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii, chemoembolizarea arterei hepatice, chimioterapia citotoxică, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon). Noi agenţi terapeutici (aflaţi în studii privind eficacitatea) includ radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină şi chimioterapia cu inhibitori de receptori tirozin-kinazici.

Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată de câte ori tumora este localizată.Tratamentul cu analogi de somatostatină (Lanreotid, Octreotid) reprezintă un tratament pentru controlul simptomatologiei clinice produsă de secreţia aminelor biogene şi pentru reducerea nivelului unor markeri hormonali; are   efect limitat în reducerea   volumului tumoral, şi aceasta la tumorile bine/moderat diferenţiate, care prezintă receptori de somatostatin sensibili .Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate. Există cazuri   rezistente la tratament.

CRITERII DE DIAGNOSTIC

1. Clinica

Prezenţa sindromului carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată) sau alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie) sau asimptomatic

2. Criterii biochimice umorale

Markerii umorali biochimici pozitivi:

2.a. markeri umorali generali: cromogranina A, serotonina şi 5-HIAA cu sensibilitate maximă; HCG_α,β, NSE, PP, tachikinina cu sensibilitate mai mică.

2.b. markeri umorali specifici pentru diverse tipuri ale tumorilor neuroendocrine: gastrină, insulină, glucagon, ACTH like, VIP, calcitonina, normetanefrine/metanefrine.

3. Histopatologia cu imunohistochimie

3.a. imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE (Enolaza Neuronspecifica) şi pentru receptori hormonali SST_1-5, pentru hormoni gastro enteropancreatici: VIP, gastrină, insulină, glucagon sau pentru   serotonină, dopamină 3.b. index de proliferare (agent nuclear KI-67)

3. Imagistica

De regulă în momentul apariţiei sindromului clinic carcinoid, tumora este în faza metastatica.

Metodele de localizare tumorală pot fi CT, RMN, echoendoscopie digestivă, bronhoscopia, scintigrama osoasa* (dacă există simptomatologie*)

O metodă cu specificitate mai mare,o reprezintă scintigrafia tip Octreoscan ( cu radionucleizi, analogi ai somatostatinei,_liganzi ai receptorilor pentru somatostatină), ca   şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi ¹¹C-5HTP; aceasta poate detecta mase tumorale mai mici de 0,3 cm. PET cu   ¹⁸FDG este utilă uneori în identificare TNE slab diferenţiate, anaplazice.

Metode imagistice tradiţionale pot evidenţia o masă tumorală primară sau metastatică, fără a preciza natura neuroendocrină: radiografie toracică, ecografie transabdominala, endoscopie digestivă, scintigrafie osoasă cu techneţiu*(dacă există simptome osoase)  

Ghid   diagnostic 

1. Caracteristici clinice ale sindromului carcinoid sugerează diagnosticul şi de regulă, apar la pacienţii cu metastaze hepatice multiple.
2. Niveluri crescute de cromogranina A ± serotonină şi acid   5 hidroxi-indol acetic (5-HIAA) cu 3DS peste media laboratorului susţin diagnosticul de TNE funcţionale. Nivel crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor C tiroidiene sau paraneoplazici.
3. Confirmarea imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (diagnostic CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia   tip Octreoscan sau PET cu radiotrasori specifici, permite localizarea tumorii primare şi a metastazelor.
4. Diagnostic histopatologic de TNE cu imonohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE şi index de proliferare KI-67 certifică diagnosticul de TNE şi trebuie insoţit de precizarea histopatologică a gradului de diferenţiere (slab, moderat sau bun). Aceasta   permite o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii.
5. Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice. Teste diagnostice specifice se aplică pentru insulinoame, gastrinoame, feocromocitoame, carcinoame medulare tiroidiene, cu evidenţierea hormonului produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimic).

Tipuri de TNE conform Clasificării clinico-patologice a OMS (2000):

1. tumori neuroendocrine bine diferenţiate

–          funcţionale

–          nefuncţionale

2. carcinom neuroendocrin bine diferenţiat

–          funcţionale

–          nefuncţionale

3. carcinom neuroendocrin slab diferenţiat
4. tumori mixte endocrine-exocrine
5. mase de tip tumoral

GHID TERAPEUTIC

Obiectivele

Controlul simptomatologiei, reducerea volumului tumoral şi a metastazelor cu ameliorarea calităţii vieţii şi prelungirea supravieţuirii.

Metode terapeutice:

1. Chirurgia radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor.
2. Tratament medical cu analogi de somatostatină (Lanreotid, Octreotid LAR, etc)
3. Chimioterapia sistemică cu variate combinaţii

Terapia oncologică ţintită cu inhibitori ai receptorilor tirozinkinazici şi proteinkinaze.

4. Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale.
5. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-octreotid, Ytriu⁹⁰-DOTATOC şi Luteţiu¹⁷⁷-DOTA-octreotat
6. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, radiofrecvenţa, alcoolizare
7. Tratament medical imunologic cu Interferon

Protocol de tratament 

1. Principii
2. Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii.
3. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate anaplazice, cu celule mici; există mai multe cercetări clinice în desfăşurare privind eficienţa inhibitorilor de receptor tirozinkinazic.

Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom   carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatin devin terapie adjuvantă.

1. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică şi nivelul hormonal dar este mai puţin eficient în reducerea volumului tumoral; se poate administra după tratamentul chirurgical sau în absenţa acestuia, în scop adjuvant, daca sd. carcinoid este clinic manifest.
2. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă.
3. Tratamentul cu Interferon este în investigaţii; se poate administra singur sau asociat cu analogi de somatostatină.
4. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină:
5. Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină bine/moderat diferenţiată (carcinoid sau nefuncţională) şi carcinom neuroendocrin bine/moderat diferenţiat (carcinoid sau nefuncţională) cu imonohistochimie pozitivă cromogranina A, sinaptofizină, NSE şi index de proliferare KI-67, si cu tumora prezentă sau metastaze prezente postoperator.
6. Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A, serotonina serică sau   5-HIAA urinari)
7. Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonina în plasmă şi 5-HIIA în urină şi diagnostic histopatologic de TNE bine/moderat diferenţiată.
8. Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid (si confirmate de un marker seric cu nivel crescut)
9. Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrina, insulina, catecolamine, ACTH like, calcitonina) care pe lângă tratamentul specific acestor tumori (în funcţie de hormonul secretat şi histochimia specifică), vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatin demonstraţi în masa tumorală.

 

III. Criterii de eficacitate terapeutică:

      Control optim (la 3 luni de tratament)

1. a)      controlul siptomatologiei clinice de sindrom carcinoid
2. b)      normalizarea valorilor cromograninei A,   serotonina serică şi 5-HIAA urinar
3. c)      stabilizarea sau reducerea volumului tumoral

Control satisfăcător (la 3 luni de tratament)

1. a)      ameliorarea simptomatologic
2. b)      reducerea cu minim 30% a concentraţiilor cromograninei A şi 5-HIAA
3. Criterii de ineficienţă terapeutică (la 3 luni de tratament)
4. a) simptomatologie persistentă (sd. carcinoid) sau fără ameliorarea
5. b) markeri serici care nu scad faţă de valoarea iniţială (+/- 20%)
6. Posologie

–          Lanreotid (Somatulin) 30 mg i.m.de două ori pe lună, cu posibilitatea creşterii dozei la 30 mg i.m.de patru ori pe lună

–          Octreotid-LAR (sandostatin) 20 sau 30 mg i.m.o dată pe lună sau maxim de 2 ori pe lună

–          Somatuline Autogel 120 mg—soluţie injectabilă subcutan profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conţine   acetat de lanreotida, asigurând injectarea s.c.a 120 mg   lanreotidă.Doza iniţială recomandată este de 60- 120 mg sc. lanreotida administrată la interval 28 de zile.

Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatina cu acţiune scurtă (Somatostatin 100 mg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţa.

Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid 30 mg intramusculară la fiecare 14 zile sau Octreotid LAR (sandostatin LAR) 20 mg, im. odată pe lună. În cazul unui răspuns insuficient dupa 3 luni, apreciat după simptomele clinice şi umorale, frecvenţa poate creşte la maxim o injecţie de Lanreotid 30 mg im la fiecare 7 zile sau Sandostatin LAR 30 mg im o dată pe lună.

Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

1. Monitorizarea tratamentului

Se face într-o clinică universitară de către medicul curant endocrinolog sau oncolog sau gastroenterolog.

Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul National de Endocrinologie,   abilitat de catre Ministerul Sănătăţii.

Perioadele de timp la care se face monitorizarea:

• după trei luni de tratament cu un analog de somatostatina la doza recomandată de medicul curant
• dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin satisfăcător, cu preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la împlinirea unui an de tratament
• dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu este eficientă la 3 luni, se poate recomada creşterea dozei dar nu peste doza maximă din ghid, cu reeevaluare după alte 3 luni
• dacă după doza maximă de anlog de somatostatin administrată 3 luni se constată ineficienţa terapiei, tratamentul se întrerupe

VII. Procedura de avizare a terapiei:

La iniţierea terapiei cu analog de somatostatină avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru 6 luni de tratament, dintre care 3 luni cu doza iniţială (vezi Posologia şi Monitorizare)

1. a) Dacă medicul evaluator nu constată necesitatea creşterii ritmului acestei doze, reevaluările din primul an de tratament la 12 luni (rezultatele vor fi trimise imediat după evaluare comisiei CNAS care va reaviza anual tratamentul gratuit cu analogi de somatostatin).
2. b) Dacă medicul evaluator constată la evaluarea de 3 luni necesitatea creşterii ritmului de administrare el are obligaţia de a transmite în 14 zile documentaţia justificativă către Comisia CNAS care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice şi va solicita evaluarea după 3 luni a noii doze. Până la obţinerea aprobării CNAS, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament.
3. c) Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatin   sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite in 14 zile Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei gratuite.

VIII. Criterii de întrerupere a terapiei

1. a)      absenţa controlului terapeutic satisfăcător dupa 3 luni de tratament cu doza maximă (persistenţa sindromului clinic carcinoid şi a nivelurilor nesupresate a markerilor umorali)
2. b)      apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor
3. c)      lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare
4. d)     decesul pacientului
5. Medicii curanţi (prescriptori) sunt medicii endocrinologi şi/sau oncologi şi/sau gastroenterologi.