Ghid tratament în spondilita anchilozantă

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1322/2010

 

1. INTRODUCERE
2. EVALUAREA CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
4. RECOMANDĂRILE ASAS/EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT
5. METODE DE TRATAMENT

         5.1. TERAPIA NON-FARMACOLOGICĂ

                  5.1.1. Exerciţiul fizic

                  5.1.2. Terapia balneară

                  5.1.3. Măsuri educative

                  5.1.4. Modificarea stilului de viaţă

         5.2.TERAPIA FARMACOLOGICĂ

                  5.2.1  Antiinflamatoare nonsteroidiene

                  5.2.2. Analgezice

                  5.2.3. Corticoterapia

                  5..2.4. DMARD`s

                        A.Sulfasalazină

1. Metotrexat

                  C.Ciclosporină, Azatioprină, Leflunomide, Ciclofosfamidă,                            Hidroxiclorochină

1. Pamidronat
2. Talidomidă

                5.2.5.Terapia biologică – Inhibitorii de TNFalpha

                      A.Scheme terapeutice

1. Indicaţii
2. Contraindicaţii
3. Monitorizarea eficacităţii
4. Dovezi de eficacitate
5. Reacţii adverse
6. Criterii de intrerupere

5.3. . TRATAMENTUL CHIRURGICAL

6. TRATAMENTUL MANIFESTĂRILOR EXTRASCHELETALE
7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICACITĂŢII TRATAMENTULUI

                  

1. INTRODUCERE

Spondilita anchilozantă  este o boala inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar şi articulaţiile periferice, caracteristica majoră a bolii fiind afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. Deseori pacienţii cu spondilită dezvoltă şi manifestări extraarticulare: uveita, afectarea tractului gastrointestinal, afectare cardiovasculară, pulmonară sau renală.

Impactul socio-economic al SA este reprezentat de:

1. prevalenţă (1%), debutul la vârste tinere (18-30 ani), în perioada cea mai productivă a vieţii;
2. evoluţie rapid progresivă spre anchiloză şi invaliditate ce determină pensionarea in primul an după diagnostic a 5% dintre pacienţi, iar 80% dintre pacienţi devin invalizi după 10 ani; speranţa de viată a pacienţilor este redusă cu 5-10 ani
3. costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare înaintea limitei de vârstă, invaliditate severă ce nu le permite autoîngrijirea, pacienţii având frecvent nevoie de însoţitor

 

2. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

 Diagnosticul spondilitei anchilozante se face conform   criteriilor modificate New YorK 1984

1. durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus,
2. limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal,
3. limitarea expansiunii cutiei toracice,

d.1. sacroiliita unilaterală grad 3-4,

d.2. sacroiliita bilaterală grad 2-4

Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puţin unui criteriu clinic

            Factori de prognostic sever sunt consideraţi: afectarea coxofemurală, irita, sindromul inflamator, limitarea mobilităţii coloanei lombare, oligoartrita, dactilita, debutul juvenil al bolii.

În epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările de tratament trebuie ghidate în funcţie de nivelele de evidenţă bazate pe studii clinice sau pe opinia  experţilor^1,2.

 

Terapie	Nivel de evidenţă
Fizioterapie	Ib
Exerciţiu fizic	IIa
AINS clasice, COX 2 selective	Ib
SSZ	Ia
MTX	Ib
Ciclosporină	IV
Azatioprină	IV
Săruri de aur	IV
Hidroxiclorochină	–
Ciclofosfamidă	IV
Leflunomide	Ib
Dpenicilamina	Ib
Pamidonate	III
Talidomidă	III
Metilprednisolon	IV
Infliximab	Ib
Etanercept	Ib
Adalimumab	Ib
Anakinra	III
Artroplastie de şold	IV
Terapia chirurgicală a coloanei	IV

 

Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate,

IIa studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimentală

III studii descpriptive (comparative, de corelaţie,caz control)

IV raportări , opinia/experienţa clinică ale experţilor

 

3. SCOPUL TRATAMENTULUI

      Tratamentul spondilitei anchilozante a fost mult timp o provocare pentru clinicieni fiind bazat pe AINS şi exerciţiul fizic. Apariţia terapiei biologice a revoluţionat optica tratamentului pacienţilor cu spondilită; ţinând cont de efectele secundare şi de costurile semnificative ale acestor terapii, în epoca medicinei bazate pe dovezi este imperioasă elaborarea unui set de reguli de tratament pentru a obţine raportul risc/beneficiu maxim.

       Managementul optim al pacienţilor cu spondilită constă în combinaţia tratamentului farmacologic cu cel nonfarmacologic, insuccesul celor două terapii impunând deseori tratament ortopedic. Cele două tipuri de terapii trebuie să fie complementare pentru a preveni progresia bolii cu apariţia ankilozelor, pentru a ameliora durerea şi a imbunătăţi calitatea vieţii, reducând morbiditatea şi mortalitatea.

 

4. RECOMANDĂRILE ASAS/EULAR
5. 1. Tratamentul spondilitei anchilozante trebuie ghidat în funcţie de^1,2:
6. Manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extraarticulare)
7. Simptomatologia pacientului şi factori de prognostic

    – activitatea bolii/inflamaţie

    – durerea

    – nivel de funcţionalitate/dizabilitate

    – afectarea articulaţiilor coxofemurale, anchilozele la nivelul coloanei

1. factori individuali (sex, vârsta, comorbidităţi, medicaţie concomitentă)
2. dorinţele si expectativele pacientului
3. Monitorizarea activităţii bolii include: istoricul, parametrii clinici, teste de laborator, metode imagistice în funcţie de prezentarea clinică conform setului de recomandări ASAS. Frecvenţa monitorizărilor depinde de simptomatologia pacientului, severitatea bolii, tratament.
4. Managmentul optimal impune o combinaţie a măsurilor nonfarmacologice cu cele farmacologice.
5. Metodele nonfarmacologice includ : educaţia pacientului, exerciţii fizice regulate, terapie fizicală individuală sau în grup.
6. AINS sunt medicamentele de primă linie pentru ameliorarea durerii, a redorii .La cei cu risc gastrointestinal se vor asocia protectoare gastrice sau se va opta pentru AINS COX2specifice
7. Analgezice de tipul paracetamolului sau derivaţilor de opioizi vor fi luate in considerare la cei la care AINS sunt insuficiente, prost tolerate sau contraindicate.
8. Nu se recomandă folosirea corticosteroizilor pe cale sistemică pentru formele axiale. Injectarea de corticosteroizi în structurile articulare inflamate poate aduce beneficii.
9. Nici un DMARDs nu s-a dovedit eficace pentru tratamentul formelor axiale. Sulfasalazina este recomandată pentru tratamentul artritelor periferice.
10. Terapia anti TNFalpha este recomandată pacienţilor cu activitate intensă persistentă a bolii în pofida tratamentelor convenţionale menţionate anterior.
11. Artroplastia de şold trebuie luată în considerare la pacienţi cu durere refractară, dizabilitate, leziuni radiologice avansate indiferent de vârstă. Terapia chirurgicală la nivelul coloanei trebuie luată în considerare în cazuri selecţionate.

 

ALGORITM DE TRATAMENT AL SPONDILITEI ANCHILOZANTE FORMA AXIALĂ             

ALGORITM AL TRATAMENTULUI SPONDILITEI ANCHILOZANTE

FORMA CU AFECTARE PERIFERICĂ

 

În opinia experţilor în cazul artritelor, entezitelor poate fi utilă adminstrarea locală a corticosteroizilor conform celor menţionate mai sus-

5. METODE DE TRATAMENT

 

5.1. TERAPIA NONFARMACOLOGICĂ  cuprinde măsuri educative şi terapia fizicală

 

      5.1.1. Exercitţul fizic (nivel de indicaţie IIa)

      Revizuirea a şase studii clinice randomizate arată că exerciţiul fizic la domiciliu (nivel

de evidenţă IIa) ameliorează funcţionalitatea pe termen scurt comparativ cu lipsa oricărei

intervenţii terapeutice ^1,2:. Sunt recomandate menţinerea unei posturi corecte, mişcări

frecvente ale capului şi gâtului, dormitul pe pat tare, statul pe burtă timp de 20 min inainte de culcare şi la trezire. Exerciţiile fizice trebuie să însumeze 2-3 ore/saptamână, înotul fiind considerat cel mai util¹⁶. Exerciţiile fizice cu îndrumător nu au determinat ameliorare semnificativă a durerii comparativ cu cele individuale, dar terapia de grup ameliorează evaluarea globală ^1,2

5.1.2.Terapia balneară (nivel de indicaţie Ib) determină ameliorări pe termen scurt,

fiind cost-eficientă^1,2. Este greu de comparat eficienţa diferitelor măsuri terapeutice, studiile având criterii diferite de evaluare.

5.1.3.Măsurile educative au avut beneficii pe termen scurt asupra unor indici

subiectivi  (anxietate, motivarea pacientului), fără efect asupra durerii, fiind însă

considerate cost-eficiente^1,2.

5.1.4.Nu există consens asupra măsurilor de modificare a stilului de viaţă, cu excepţia opririi fumatului^1,2.

 

5.2.. TERAPIA FARMACOLOGICĂ

5.2..1. Antiinflamatoarele non-steroidiene

 

Indicaţie 

AINS au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul pacieţtilor cu spondilită. Administrate pe termen scurt ameliorează durerea lombară, articulară şi funcţionalitatea (nivel de evidenţă Ib) ^1,2.

Ce tip de AINS alegem?

Nu există nici un studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte^1,2,16. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibi-celecoxibul şi etoricoxib.^3,4.

Coxibii au eficacitate similară AINS clasice pe durerea vertebrală, neexistând studii clinice randomizate specifice pe manifestările periferice^1,4.

În alegerea între AINS se va ţine cont de factori individuali ai pacientului (afecţiuni gastrointestinale, astm, afecţiuni hepatice, insuficienţa renală, boli cardiovasculare)

Cum se administrează AINS?

AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se preferă AINS cu T1/2 lung. Se recomandă reevaluare la 6 saptamâni a dozelor, complianţei, toleranţei ¹⁶

Cât timp se administrează AINS?

Există încă dispute dacă AINS trebuie admistrate la nevoie sau a la long, administrarea de durată fiind grefată de multe dintre efectele secundare ale AINS. Studii recente cu celecoxib folosit zilnic timp de 2 ani au arătat încetinerea bolii prin diminuarea progresiei radiologice a sindesmofitelor. (Wanders, 2005) ³⁹.

Probleme legate de toxicitatea AINS

1) în perioda de sarcină, lactaţie va fi utilizat doar ibuprofenul până în săptămâna 30 de sarcină (datorită riscului de închidere precoce al canalului arterial) şi paracetamolul¹⁶

2) toxicitatea gastrointestinală a AINS

Sunt consideraţi factori de risc^1,5 pentru efectele secundare digestive ale AINS

1. a) vârsta peste 65 ani
2. b) antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară
3. c) asocierea medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante
4. d) utilizarea prelungită la doze mari
5. e) consumul de alcool, fumatul
6. f) prezenţa Helicobacter Pylori
7. g) comorbidităţi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat

AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestivă actuală/recentă şi vor fi folosite cu precauţie, obligatoriu cu protecţie gastrică dacă există antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicaţi în caz de ulcer sau hemoragie digestică active ^5,17.

Pentru diminuarea riscului aparitţei toxicittaţii  gastrointestinale se recomandă

1. a) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cat mai

scurte; nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS

1. b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc
2. c) asocierea inhibitorilor de pompă protonică (scad riscul de ulceraţii gastrice şi duodenale) sau a misoprostolului (acelaşi efect, dar mai prost tolerat). Deşi blocanţii H2 scad riscul ulceraţiilor duodenale, iar doza dublă scade riscul ulceraţiilor gastrice (mult mai frecvente) , nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicităţii gastrointestinale a AINS^2,5,17.

3) Pacienţi cu boli cardiovasculare

Actual se consideră că riscul tromboembolic este un efect de clasa al coxibilor, corelat cu doza şi perioada de utilizare, neexistând dovezi concrete că utilizarea aspirinei în doză antiagregantă scade acest risc^6,7,11. Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi că nici AINS clasice nu sunt lipsite acest risc⁹. În plus se pare că utilizarea AINS înaintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia^14,17. Până la elucidarea acestor aspecte se recomandă respectarea indicaţiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte^13,15

4) La pacienţii cu hipoperfuzie renală (depleţie volemică, terapie diuretică concomitentă, insuficientă cardiacă, boli renale preexistente, ciroza hepatică cu ascită) se recomandă

precauţie în adminstarea AINS atât clasice cât şi COX2 selective pentru evitarea

insuficienţei renale funcţionale^2,17

 

5.2.2. Analgezicele de tipul paracetamolului, opioidelor pot fi luate în considerare pentru

ameliorarea simptomatologiei la pacienţi la care AINS sunt contraindicate/prost tolerate/ineficiente. Este recomandată evitarea opioidelor puternice (morfina, petidina) datorită riscului de dependentă. Opioidele slabe sau combinaţia opioide-paracetamol nu şi-a dovedit superioritatea faţă de paracetamol, fiind în plus grefată de multe efecte secundare^1,2,16..

 

5.2.3. Corticoterapia – nu există studii clinice randomizate care să evalueze utillizarea per os a corticosteroizilor^1,2.

      În opinia experţilor, administrarea locală a corticosteroizilor poate fi utilă pentru remiterea entezitelor (nivel de evidenţă Ib) ^1,2. De asemenea administrarea sub forma injectărilor intra sau periarticulară în articulaţiile sacroiliace sau periferice poate fi benefică¹⁸.

     Pentru articulaţiile mici sunt preferate hidrocortizonul şi prednisolonul, pentru articulaţiile mari sunt de preferat triamcinolonul şi metilprednisolonul. Trebuie luat în considerare riscul de ruptură tendinoasă ^16,18.

     Pulsterapia cu metilprednisolon poate fi utilă în cazurile severe, refractare (nivel de evidenţă IV) ^16,19.

 

5.2.4 . Medicamentele ce modifică evoluţia bolilor reumatice-DMARDs

Puţine dintre DMARDs folosite în poliartrita reumatoidă şi-au dovedit cu adevărat eficacitatea în tratamentul spondilitei anchilozante .

1. Sulfasalazina

Este cel mai folosit DMARDs, cu nivel de indicaţie Ia în tratamentul formei periferice.

Nu influenţează evoluţia formelor axiale, iar pentru entezopatii are clasa de indictaţie IV^1,2

Unele studii raportează o incidenţă redusă a recurenţei uveitei la folosirea sulfalazinei pe perioade îndelungate ^19,20.

Doza eficientă de sulfasalazină este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă.

Sulfasalazina este bine tolerată. Reacţiile adverse care pot apărea sunt: intoleranţa digestivă (greată,vărsături, dureri abdominale), citoliza hepatică, anomalii hematologice

(leucopenie, trombopenie, agranulocitoză, anemie aplastică, hemoliza-subiecţii cu deficit de G6-PD), rash cutanat. Acestea impun o monitorizare riguroasă a tratamentului prin hemogramă şi transaminaze la interval de 2-4 saptamâni în primele 3 luni, ulterior la 3 luni.

 

1. Metotrexatul

     Studiile nu au arătat un beneficiu semnificativ la pacienţii trataţi cu metotrexat ± AINS faţă de grupul control²¹. Poate fi considerat o a doua opţiune, după sulfasalazină, pentru afectarea periferica din spondilite (nivel de evidenţă IIb) ^1,2  Se pot folosi doze de 7,5-25mg/săpt  oral sau injectabil. Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt: intoleranţa digestivă, creşterea enzimelor hepatice, anomalii hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie), reacţii cutaneomucoase (rash cutanat, aftoza bucală , alopecie), pulmonare (dispnee, tuse, fibroză pulmonară) şi renale (la doze mari poate determina insuficienţă renală acută prin precipitarea în tubi). Acestea impun monitorizare lunară TGO, TGP, hemogramă şi creatinină în primele 6 luni, apoi la 1-2 luni , radiografie pulmonară la initţierea terapiei apoi la un an/în funcţie de simptomatologia pacienţilor. Administrarea concomitentă a acidului folic 1mg/zi în zilele fără Metotrexat, scade toxicitatea acestuia.

1. Alte DMARDs

     Pentru Ciclosporină, Azatioprină, Ciclofosfamidă rezultatele studiilor nu au fost concludente, având nivel de evidenţă IV după recomandările ASAS^1,2,23

     Hidroxicloroquina nu are studii în ceea ce priveşte eficienţa asupra afectării articulare, deşi există studii izolate referitor la utilizarea acesteia la pacienţii cu uveită².

Un singur studiu randomizat placebo controlat a testat eficacitatea Leflunomide pe afectarea perifericăp fără a dovedi un beneficiu semnificativ faţă de placebo²⁵.

 

1. Bisfosfonaţi – Pamidronatul

     Studii comparative relatează ameliorarea statusului funcţional şi a durerii axiale, mai ales la folosirea dozelor mari ( 60mg iv versus 10mg iv) – nivel de evidenţă III².     Beneficiul la nivelul articulaţiilor periferice nu a fost dovedit²³ .

 

1. Talidomida

     Există doua studii ce au evidenţiat o ameliorare semnificativă a statusului funcţional şi durerii axiale, fără însa a inregistra beneficii şi la nivelul afectarii periferice – nivel de evidenţă III². Balanţa între beneficiu şi toxicitate (ameţeală, cefalee, greaţă, neuropatie potenţial ireversibilă, potenţial teratogen) face ca talidomida să nu fie o opţiune uzuală²⁴.

 

5.2.5. Terapia biologică – Inhibitorii de TNFα

      Studii de imunohistochimie au demonstrat că citokina majoră care întreţine procesul

inflamator cronic în spondilită este TNFα, la fel ca în poliartrita reumatoidă, ceea ce a dus la încercarea utilizării terapiei anti TNF şi la pacienţii cu spondilită. În baza studiilor clinice, care au evidenţiat o ameliorare rapidă, semnificativă şi de durată a simptomatologiei şi statusului funcţional, patru tipuri de inhibitori de TNFα sunt actual aprobaţi pentru utilizare la pacienţii cu spondilităî (nivel de evidenţă Ib): Infliximab şi

Etanercept -2003, Adalimumab -2006^{1, 2,32}, Golimumab – 2009⁴¹

1. Scheme terapeutice

Infliximab 5mg/kg perfuzie iv lentă la 0,2,6, apoi 6-8 săptămâni

Etanercept 25mg sc. de 2 ori pe săptămână sau 50mg sc o dată /săpt

Adalimumab 40mg sc la 2 săptămâni.

Golimumab 50mg sc o dată/lună

 

    Efectele clinice se instalează rapid ( 2 săptămâni).. Întreruperea terapiei este urmată frecvent de recăderi. Nu există înca date suficiente care să precizeze durata optimă a tratamentului ^1,2,9 .

Pentru Golimumab: datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12 şi 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze).

    Este cunoscut faptul că în poliartrita reumatoidă asocierea unui DMARDs (de regulă metotrexat) creşte eficacitatea terapiei biologice. La pacienţii cu spondilită studiile nu au arătat nici un beneficiu al acestei asocieri ^1,2,9.

 

1. Indicaţiile terapiei biologice conform protocoalelor terapeutice privind utilizarea acesteia in SA^1,9

1. Diagnostic cert de spondilita – conform criteriilor modificate New – York 1984

1. durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus
2. limitarea mişcării coloanei ţn plan sagital şi frontal
3. limitarea expansiunii cutiei toracice
4. sacroiliita unilaterală gradul 3-4 sau bilaterală gr 2-4

Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puţin unui criteriu clinic

2.Boala activă şi severă

1. BASDAI ≥ 6 de cel puţin 4 săptămâni,
2. VSH>28mm/h,
3. proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).
4. Eşecul terapiilor tradiţionale:
5. cel puţin 2 AINS administrate continuu cel puţin 3 luni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienţii cu forme axiale. Pacienţii cu afectare axială nu au nevoie de DMARD (sulfasalazină) inainte de terapia biologică
6. AINS şi sulfasalazină în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (3g/zi)
7. răspuns ineficient la cel puţin o administrare de corticosteroid injectabil local în artritele periferice şi /sau entezitele active, dacă este indicată.
8. Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extraarticulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti TNF la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI ≥4

 

1. Contraindicaţiile terapiei biologice^1,9 :
2. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste; artrite septice pe o articulaţie nativă sau protezată în ultimele 12 luni
3. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);
4. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, golimumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;
5. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);
6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
7. sarcina/alăptarea;
8. copii cu vârstă între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum si DCI adalimumabum);
9. afectiuni maligne exceptand carcinomul bazocelular şi neoplazii diagnosticate şi tratate cu peste 10 ani în urmî; avizul oncologului este obligatoriu.
10. pacienţi cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;
11. orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF α;
12. Blocanţii TNF se evită la pacienţii cu infecţie cronică VHB datorită posibilităţii reactivării virale şi se folosesc cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecţioase şi cu monitorizare atentă.

 

1. Monitorizarea eficacităţii ^1,2,9

     Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atâta vreme cât pacientul raspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face iniţial la 12 săptămâni de tratament efectiv şi ulterior la 24 săptămâni.
    Continuarea tratamentului se face dacă:

1. A) se inregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI faţă de momentul iniţierii terapiei sau o scădere cu cel puţin 2 unităţi şi reducerea pe scala VAS (pentru durerea axială) cu cel puţin 2 cm.

BASDAI  (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index ) este format din 6 intrebări privind principalele 5 simptome din spondilita anchilozantă

1. Oboseala
2. Durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare
3. Durerea /tumefacţia articulaţiilor periferice
4. Durerea la atingere sau presiune la nivelul entezelor
5. Redoare matinală: severitate/durata

Aprecierea se face folosind scala analoga vizuala (VAS) – o scala de 0 – 10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 = durere sau oboseala foarte severă . Se face scorul total adunând intrebarile 1 – 4 cu media intrebarilor  5 si 6,  iar rezultatul se împarte la 5 (vezi Anexa 1).

1. B) se inregistrează o scadere a valorile VSH şi/sau CRP cu peste 50 % faţă de valoarea de la iniţierea tratamentului

Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de raspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat. Se consideră cazul ca non responder / responder parţial dacă după 12 săptămâni de tratament nu s-a inregistrat o scădere a BASDAI şi VSH şi/sau CRP >50%  faţă de momentul iniţierii tratamentului.  În aceste conditii, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se poate creşte doza cu reevaluare ulterioară. În această situaţie o nouă evaluare se va face la 12 săptămâni. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate duce la oprirea tratamentului.

 

1. Dovezi de eficacitate ale terapiilor antiTNFalpha :

Afectarea axială: admistrarea inhibitorilor de TNF determină ameliorare rapidă a durerii vertebrale (răspuns ASAS 20 la 6-12 săptămâni 70-94% pentru Infliximab, 59-78% pentru Etanercept, 58,2% pentru Adalimumab) şi a statusului funcţional ( ameliorare BASDAI cu 50% la 6 săptămâni cu 55% pentru Infliximab, 57% pentru Etanercept, 45,2% pentru Adalimumab) ^{9,26,27,28,29,30} , Golimumab: Răspuns asas 20 şi basdai

Afectarea periferică: studiile efectuate până în prezent nu au avut ca obiectiv evaluarea eficacităţii terapiei biologice pe artritele periferice, entezopatii^1,2,9.

Afectarea oculară: unele studii raportează scăderea incidenţei şi recureţtei uveitei la pacienţii cu spondilită mai ales ca efect al utilizării Infliximab şi Adalimumab .De asemenea terapiile antiTNF alpha determină regresia modificărilor cutanate şi gastrointestinale adminstrare^1,2,9,33.

Efectul pe densitatea osoasă:  Încetinirea procesului inflamator determină creştere semnificativă statistic a DMO la nivelul coloanei şi soldului. În paralel cu creşterea densităţii minerale osoase la aceste nivele, s-a observat creşterea nivelului seric al osteocalcinei fără o modificare corespunzătoare a markerilor de resorbţie osoasă ^2,9.

Efectul pe progresia radiologică: evaluarea procesului inflamator prin RMN înainte şi după iniţierea terapiei biologice a demonstrat un efect rapid ( la 48 de ore) şi semnificativ statistic al acesteia asupra progresiei leziunilor structurale (atât asupra markerilor de inflamaţie activă-edemul maduvei osoase-, cât şi asupra leziunilor cronice) ^2,9 . Efectul asupra markerilor histologici de inflamaţie: biopsia sinovială efectuată înainte de tratament, la 2 şi ulterior 12 săptămâni a evidenţiat reducerea grosimii sinovialei, reducerea vascularizaţiei, scăderea expresiei endoteliale a VCAM, reducerea numărului de neutrofile şi macrofage CD68+, precum şi scăderea nivelului de IFNgamma şi TNFa secretate de limfocitele T^2,9.

 

1. Reacţii adverse ale terapiei anti TNFa ^1,2,9

• reacţii adverse acute legate de perfuzie (febră, frison, urticarie, prurit, hipotensiune, dispnee) sau reacţii adverse la locul injectării
• creşterea frecvenţei infecţiilor, în special reactivarea unei tuberculoze latente
• apariţia anticorpilor antimoleculă chimerică cu creşterea reacţiilor adverse legate de perfuzie şi pierderea în timp a eficacităţii
• fenomene autoimune, inclusiv lupus-like
• fenomene cardiovasculare (agravarea insuficienţei cardiace, aritmii, tromboflebite)
• fenomene digestive (greaţă, diaree, dureri abdominale)
• fenomene neurologice (sindrome deielinizante)
• fenomene hematologice (anemie, trmbocitopenie, leucopenie, afecţiuni limfoproliferative)

 

   Una dintre problemele majore legate de utilizarea terapiei biologice este legată de reactivarea tuberculozei latente, în condiţiile  în care România este una dintre ţările cu o prevalenţă ridicată a tuberculozei. Acestea impune la iniţierea tratamentului efectuarea unui screening corect pentru decelarea TBC active sau latente:

-istoric corect (antecedente de Tbc, factori de risc) ,

-examen fizic, examen radiologic (mai recent de 3 luni)

-IDR la PPD şi/ sau teste de tip IGRA- Quantiferon TBGold efectuate în colaborare cu servicii de pneumoftiziologie.

 

1. Pacienţii cu modificări radiologice/simptomatologie compatibilă cu Tbc activ vor fi investigaţi suplimentar (examen de spută, bronhoscopie, lavaj, biopsie pleurală/ganglionară). Dacă boala activă este confirmată se va face tratament conform schemelor standard. Terapia biologică va fi temporizată minim 2 luni de la iniţierea tratamentului tuberculostatic, de preferat până la incheierea unei cure complete de tratament eficient ^37,39

2.a) Pacienţi cu modificări radiologice sechelare care au primit tratament tuberculostatic

corect trebuie monitorizaţi periodic prin radiografii pulmonare şi culturi din spută la fiecare 3 luni ^37,39

1. b) Pacienţi cu modificări radiologice sechelare care nu au primit tratament tuberculostatic

corect sau aceasta nu poate fi dovedit trebuie evaluaţi riguros pentru excluderea bolii active. Ulterior se recomandă chimioprofilaxie cu Izoniazidă timp de 6 luni sau Izoniazidă+Rifampicină timp de 3 luni înaintea iniţierii terapiei biologice ^37,39.

3. La pacienţii fără modificari radiologice riscul de Tbc latent poate fi evaluat prin IDR la PPD ^37,39

 

Clasificarea reacţiilor cutanate la tuberculină ^37,39

• induraţie de 5 mm sau mai mult este considerată pozitivă:
• persoanele infectate cu HIV
• un contact recent cu o persoană bolnavă de TBC
• persoane cu modificări radiologice pulmonare de tip fibros ca rezultat al unei TBC anterioare
• pacienţi transplantaţi
• persoane care sunt imunosupresate din alte cauze (ex.: cei care primesc echivalentul a >15mg/zi de prednison timp de o lună sau mai mult, cei care primesc tratament cu antagonişti de TNF-alfa)
• induraţie de 10 mm sau mai mult este considerată pozitivă la:
• imigranţi recent (< 5 ani) din ţări cu prevalenţă mare a TBC
• utilizatorii de droguri injectabile
• rezidenţi şi angajaţi ai instituţiilor cu risc înalt
• personalul de laborator mycobacteriologic
• persoane cu condiţii clinice care-i plaseaza la risc înalt
• copiii <5 ani
• copiii şi adolescenţii expuşi adulţilor din categoriile cu risc înalt
• induraţie de 15 mm sau mai mult este considerată pozitivă la orice persoană, inclusiv la cei fără un risc cunoscut de TBC.

 

Pentru pacienţii cu IDR la PPD >5mm şi/sau testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic.

 

Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice la iniţierea terapiei biologice se recomandă screening pentru AgHBs şi Ac.antiVHC

 

1. Criterii de întrerupere a terapiei biologice^1,2,9

• dezvoltarea unor reacţii adverse severe
• absenţa răspunsului susţinut la 12 săptămâni

 

5. 3. TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Eşecul terapiei farmacologice şi nonfarmacologice la pacieţtii cu boală agresivă impune corectarea chirurgicală a ankilozelor osoase, complicaţiilor.

Artroplastia totală de şold -nivel de evidenţă IV-are ca indicaţie durerea intensă, refractară, la nivelul şoldului, asociind impotenţa funcţională marcată şi distrucţii severe la acest nivel, evidenţiate radiologic^1,2.

Terapia chirurgicală la nivelul coloanei vertebrale are următoarele indicaţii^1,2,35,36:

• Deformarea cifotică cu alterare importantă a statusului funcţional
• Pseudoartroza dureroasă la nivelul coloanei vertebrale
• Fracturi vertebrale cu instabilitate funcţională
• Complicaţii neurologice: stenoza de canal spinal, mielopatie, sindrom de coadă de cal.

În funcţie de simptomatologia şi modificările specifice ale pacientului se pot practica mai multe tipuri de intervenţie chirurgicală:

– metode de realiniere osoasă pentru corecţia deformării (osteotomie de închidere/ deschidere a coloanei, artrodeza fixată)

– decompresie chirurgicală a rădăcinilor nervoase la nivelul coloanei vertebrale^35.36

 

6. TRATAMENTUL MANIFESTĂRILOR EXTRASCHELETALE

 

1) Afectarea oculară

    Uveita anterioară este una dintre cele mai frecvente manifestări extrascheletale , apărând la până la 40% dintre pacienţi. Tratamentul corect se face în colaborare cu serviciile de de oftalmologie, necesitând repaus, midriatice şi corticoterapie locală.          Anterior au fost menţionate efectele DMARDs şi ale terapiei biologice asupra incidenţei şi recurenţei uveitei^16,33.

 

2) Afectarea cardiovasculară

    Este rară şi de regulă apare la pacienţii cu o lungă durată de evoluţie a bolii. Cele mai importante leziuni sunt insuficienţa aortică şi tulburările de conducere care pot merge până la BAV total cu sincope Adam-Stokes. Odată decelate aceste complicaţii se impune colaborarea cu serviciile de cardiologie şi chirurgie cardiovasculară pentru tratament adecvat (protezare, implantare de pace-maker) ^16,40.

 

3) Afectarea pulmonară

    Este de asemenea consecinţa unei evoluţii îndelungate şi se exprimă prin fibroza lobilor superiori cu creşterea riscului de aspergiloză şi insuficienţă respiratorie cronică de tip restrictiv. Tratamentul se face în colaborare cu serviciile de pneumologie^16,40.

 

4) Afectarea renală poate fi consecinţa glomerulonefritei mezangiale cu depuneri de IgA, nefropatiei interstiţiale secundare consumului cronic de AINS sau amiloidozei. Tratamentul se face în colaborare cu serviciile de nefrologie. Există studii izolate care raportează eficacitatea terapiei biologice în tratamentul amiloidozei (reducerea proteinuriei prin controlul procesului inflamator) ^16,40.

 

5) Afectarea neurologică (fracturi, subluxaţie atlantoaxială, sindrom de coada de cal) impune colaborare cu serviciile de ortopedie şi neurochirurgie^16,40.

 

7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICACITĂŢII TRATAMENTULUI ^9,16 se face în funcţie de

a.criterii clinice (durere, redoare matinală, oboseala)

b indici de mobilitate (Schober, expansiunea toracică, indicele occiput perete)

1. teste de laborator (teste de inflamaţie)

d.criterii imagistice (radiografii, RMN)

 

Criteriu	Instrument
Funcţionalitate	BASDAI,BASFI
Durere	VAS în ultima saptămână
Mobilitate spinală	Expansiunea toracică, Schober, indice occiput -perete
Evaluarea globală pacient	VAS în ultima săptămână
Redoare	Redoarea matinală
Articulaţii dureroase/tumefiate	Nr. Articulaţii dureroase/tumefiate
Reactanţi de fază acută	VSH
Oboseală	VAS cuprins în BASDAI
Imagistică	Radiografie de coloană cervicală/lombară faţă/profil şi bazin

Recomandările ASAS pentru monitorizarea pacienţilor

*evaluare radiologică nu este recomandată la intervale mai mici de 2 ani

*deşi RMN este mult mai fidelă în evaluarea procesului inflamator articular , nu este încă incorporată în criteriile de evaluare ASAS, fiind mai degrabă folosită pentru diagnosticul precoce şi în studii clinice 

 

Bibliografie

1.J Zochling, D van der Heijde, M Dougados and J Braun – Current evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis –  Ann Rheum Dis 2006; 65, 422-432 

2.Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis J, Dijkmans B, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442–52

3.Dougados M, Behier JM, Jolchine I, Calin A, van der Heijde D, Olivieri I, et al. Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional

4.Gossec L, van der Heijde D, Melian A, Krupa DA, James MK, Cavanaugh PF, et al. Efficacy of cyclo-oxygenase-2 inhibition by etoricoxib and naproxen on the axial manifestations of ankylosing spondylitis in the presence of peripheral arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1563–7 nonsteroidal antiinflammatory drug. Arthritis Rheum 2001;44:180–5

5. Leandro G, Pilotto A, Franceschi M, Bertin T, Lichino E, Di Mario F. Prevention of acute NSAID-related gastroduodenal damage: a meta-analysis of controlled clinical trials. Dig Dis Sci 2001;46:1924–36.[
6. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:2021–9
7. Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352:1071–80
8. Bombardier, C., Laine, L., Reicin, A. et al. (2000) Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New England Journal of Medicine 343(21), 1520-1528

9.Cannon, C.P., Curtis, S.P., Fitzgerald, G.A. et al. (2006) Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 368(9549), 1771-1781.

10.Luukkainen R, Nissila M, Asikainen E, Sanila M, Lehtinen K, Alanaatu A, et al. Periarticular corticosteroid treatment of the sacroiliac joint in patients with seronegative spondylarthropathy. Clin Exp Rheumatol 1999;17:88–90

11.EMEA (2006) Press release: European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors.

12.Juni, P., Rutjes, A.W. and Dieppe, P.A. (2002) Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? British Medical Journal 324(7349), 1287-1288

13.Kearney, P.M., Baigent, C., Godwin, J. et al. (2006) Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. British Medical Journal 332(7553), 1302-1308

14.NHS CRD (2003) Ibuprofen may reduce the protective benefits of aspirin on cardiovascular disease. Hitting the Headlines Archive. National Electronic Library for Health

15. CSM (2005b) Updated advice on the safety of selective COX-2 inhibitors. Committee on Safety of Medicines
16. Prodigy guidelines-Ankylosing spondilytis, 2005 , accesed 30.aug2007-09-01

17.. Prodigy guidelines – Non-steroidal antinflamatory drugs, 2005, accesed 30.aug2007

18.Green M, Marzo-Ortega H, Wakefield RJ, Astin P, Proudman S, Conaghan PG, et al. Predictors of outcome in patients with oligoarthritis: results of a protocol of intraarticular corticosteroids to all clinically active joints. Arthritis Rheum 2001;44:1177–83

19.Ejstrup L, Peters ND. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in ankylosing spondylitis. Dan Med Bull 1985

20. Dougados M, van der Linden S, Leirisalo-Repo M, Huitfeldt B, Juhlin R, Veys E, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995;38:618–27
21. Chen J, Liu C. Methotrexate for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3) :CD004524.
22. Haibel H, Brandt J, Rudwaleit M, Soerensen H, Sieper J, Braun J. Treatment of active ankylosing spondylitis with pamidronate. Rheumatology (Oxford) 2003;42:1018–20.
23. Durez P, Horsmans Y. Dramatic response after an intravenous loading dose of azathioprine in one case of severe and refractory ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2000;

24 Wei JC, Chan TW, Lin H, Huang F, Chou C. Thalidomide for severe refractory ankylosing spondylitis: a 6-month open-label trial. J Rheumatol 2003;30:2627–31

25. Haibel H, Rudwaleit M, Braun J, Sieper J. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:124–6
26. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sorensen H, Grassnickel L, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48:1667–75.

27.Calin A, Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M, et al. Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63:1594–600.

28. Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:1187–93.
29. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582–91.

30.Haibel H, Brandt HC, Rudwaleit M, Listing J, Braun J, Kupper H, et al. Efficacy and safety of adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis: preliminary results of an open-label, 20-week trial [abstract]. Arthritis Rheum 2004;50:S217.

31.van der Heidje D., Kivitz A. Schiff M., Sieper J., et al. Efficacy and safety of adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis-resulta of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis and Rheumatism, 2006;54, 2136-2146

32. BSR (2004) BSR guideline for prescribing TNF alpha blockers in adults with ankylosing spondylitis. British Society for Rheumatology

33.Braun J., Baraliakos X., et al, Decreased incidence of anterior uveitis in patients with AS treated with antiTNF agents, Arthritis and Rheumaitsm, 2005;, 52, 2447-2451

34. Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, Sieper J. Open label trial of anakinra in active ankylosing spondylitis over 24 weeks. Ann Rheum Dis 2005;64:296–8.http://ard.bmj.com/cgi/ijlink?linkType=ABST&journalCode=annrheumdis&resid=64/2/296
35. Sweeney S, Gupta R, Taylor G, Calin A. Total hip arthroplasty in ankylosing spondylitis: outcome in 340 patients. J Rheumatol 2001;28:1862–6

36 Halm H, Metz-Stavenhagen P,Results of surgical correction of kyphotic deformities of the spine in ankylosing spondylitis on the basis of the modified arthritis impact measurement scales. Spine 1995;20:1612-19.http://ard.bmj.com/cgi/external_ref?access_num=7570177&link_type=MED

37.BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-TNF- treatmentThorax 2005;60:800-805

38.Kevin L Winthrop-Risk and prevention of tuberculosis and other serious opportunistic infections associated with the inhibition of tumor necrosis factor, Nature Clinical Practice Rheumatology (2006) 2, 602-610

39.Wanders A, van der Heijde D, Landewé R, Béhier J – M, Calin A, Olivieri I, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2005;52:1756–6

40. R.Ionescu –Spondilita Ankilozantă, Esenţialul în reumatologie, Ed. Amaltea, 2006, pg281-291

41.Golimumab RCP, www.emea.eu

 

Anexa 1

 

Modalitate de completare chestionar BASDAI

VERSIUNEA ROMÂNEASCA  A  INDEXULUI BASDAI

(BATH ANKYLOSING SPONDYLITIS DISEASE ACTIVITY INDEX)

 

Vă rugăm marcaţi cu un X pe următoarele scale (0-10cm). Dacă simptomele dvs. (durere, oboseală) au avut variaţii, marcaţi numărul care indică media severităţii acestora.

 

Cum au fost în ultima săptămână ?

 

1. Care a fost gradul oboselii pe care aţi resimţit-o?

 

   absentă                                                                                                          Foarte

             severă   

   

1. Cum aţi descrie durerea de coloană cervicală, toracală sau lombară?

 

   absentă                                                                                                          Foarte

             severă   

      

1. Cum au fost per ansamblu durerile şi tumefacţiile pe care le-aţi avut la nivelul articulaţiilor

periferice?

 

   absentă                                                                                                          Foarte

             severă   

 

1. Cum aţi resimţit durerea la atingere sau presiune la nivelul zonelor dureroase (entezelor)?

 

   absentă                                                                                                          Foarte

             severă   

 

1. Cum aţi resimţit redoarea (înţepeneala) de dimineaţă, după ce va trezeaţi?

 

   absentă                                                                                                          Foarte

             severă   

                

    

1. Cât timp apreciaţi că durează redoarea (înţepeneala), dimineaţă?

 

     0 ore                                                 1 oră                                                      2 ore sau peste