Ministerul Sanatatii
Ordin nr. 1529 din 2010
Introducere În prezent se poate vorbi de deces în două situaţii diferite: când apare întreruperea ireversibilă a funcţiilor respiratorie şi circulatorie sau când sunt întrerupte ireversibil toate funcţiile sistemului nervos central, inclusiv cea a trunchiului cerebral (1). În cel din urmă caz vorbim de moarte cerebrală, situaţie consecutivă dezvoltării tehnicilor de terapie intensivă. Când se produce iniţial moartea creierului, ventilaţia mecanică poate suplini funcţia respiratorie, iar cordul poate continua să funcţioneze încă multe zile. Astfel moartea a căpătat un nou înţeles la pacienţii cu leziuni neurologice catastrofale, deoarece terapia intensivă poate suplini celelalte funcţii vitale. Ideea prelevării de organe de la pacienţii aflaţi în moarte cerebrală s-a conturat în a doua jumătate a secolului trecut, când Joseph Murray, membru al Şcolii Medicale de la Harvard şi viitor laureat al premiului Nobel, a publicat în 1966 primele observaţii pe această temă (2). Doi ani mai târziu, Şcoala Medicală de la Harvard a publicat, în Journal of the American Medical Association, definiţia şi criteriile de moarte cerebrală, document care a reprezentat baza etică a realizării transplantului de organ (3). Criteriile de moarte cerebrală au fost utilizate în acel moment în primul rând pentru decizia de a întrerupe tratamentul şi mai puţin pentru a facilita prelevarea de organe (4). Ulterior termenul de moarte cerebrală a fost schimbat în cel de moarte a trunchiului cerebral. Conferinţa Colegiului Medical Regal din Marea Britanie din 1976 stipulează următoarele: „dacă trunchiul cerebral este mort, atunci creierul este mort, iar dacă creierul este mort, atunci şi persoana respectivă este moartă”(5). Criteriile actuale şi definiţia morţii cerebrale, au fost publicate în anul 1995 de către Academia Americană de Neurologie, acestea fiind sumarizate în tabelul nr. 1 (6).
Tabelul nr. 1 Criteriile de diagnostic ale morţii cerebrale, 1995 (modificat după (6)) Criterii de diagnostic ale morţii cerebrale • Stare de comă • Etiologie cunoscută a comei • Excluderea cauzelor reversibile de comă: hipotermie, medicamente, toxice, tulburări hidro-electrolitice, tulburări endocrine • Absenţa reflexelor de trunchi cerebral • Absenţa răspunsului motor • Apnee • Evaluarea pacientului trebuie repetată la 6 ore, cu menţinerea diagnosticului • Testele adiţionale paraclinice sunt necesare doar când examinarea clinică nu este pe deplin concludentă
Ghidul îşi propunere să prezinte succint principalele elemente legate de diagnosticul şi menţinerea în terapie intensivă a donorului aflat în moarte cerebrală, bazându-se pe trecerea în revistă a literaturii actuale în domeniu, adaptată evident legislaţiei româneşti. S-a folosit ca model ghidul canadian de optimizare al managementului potenţialului donor publicat în anul 2006 (7).
Metodologie Considerăm necesară respectarea în primul rând a legislaţiei româneşti, care stabileşte norme clare în domeniul diagnosticului de moarte cerebrală, organizării şi coordonării activităţii de prelevare de organe şi ţesuturi (legea 2 / 13 ianuarie 1998). Declarea diagnosticului de moarte cerebrală se face pe baza unor formulare tipizate care sunt prezentate în anexa nr.1. Deoarece subiectul prezentului protocol este greu de adaptat la un design de studiu prospectiv, randomizat, „dublu-orb”, este greu şi de stabilit grade de recomandare, după modelul GRADE.
Protocol de diagnostic şi menţinere al donorului aflat în moarte cerebrală Pentru succesul transformării unui potenţial donor de organe într-un donator efectiv trebuiesc urmăriţi o serie de paşi obligatorii, care se succed sub forma unui protocol: A. Identificarea potenţialului donor B. Diagnosticul morţii cerebrale C. Declararea diagnosticului de moarte cerebrală D. Anunţarea medicului coordonator de transplant, obţinerea acordului familiei E. Monitorizarea şi menţinerea potenţialului donor în terapie intensivă F. Monitorizarea şi menţinerea potenţialului donor în timpul prelevării
Identificarea potenţialului donor Unul dintre criteriile esenţiale ale diagnosticului de moarte cerebrală este cunoaşterea etiologiei comei în cazul respectiv. Principalele afecţiuni care pot duce la instalarea morţii cerebrale sunt: traumatismele cranio-cerebrale (hemoragia subarahnoidiană, hematomul subdural sau intraparenchimatos, dilacerarea cerebrală), accidentele vasculare cerebrale ischemice sau hemoragice, encefalopatia ischemică (post stop cardio-respirator resuscitat, înec sau asfixie), tumori cerebrale primitive, toxice (după negativarea testelor toxicologice şi excluderea altor cauze potenţial reversibile de comă). Identificarea potenţialului donor trebuie să fie un proces activ, astfel încât trebuie avut în vedere că orice pacient cu scor Glasgow < 7, al cărui status neurologic se degradează progresiv, poate evolua spre apariţia morţii cerebrale şi necesită o supraveghere strictă. Există şi contraindicaţii ale efectuării transplantului de organe. Aceastea se împart în absolute sau definitive. Contraindicaţiile absolute ale transplantului de organe sunt: hipotensiunea prelungită, apariţia semnelor de suferinţă organică, sepsis sever, sindrom de disfuncţie organică multiplă, leziuni preexistente sau dobândite ale organului ce urmează a fi transplantat, neoplazii (cu excepţia tumorilor cerebrale primitive, carcinoamelor cutanate, neoplasmele de col uterin in situ), infecţii: infecţie HIV (exceptând transplantul la recipient HIV pozitiv), TBC incomplet tratat, infecţii ale SNC (meningite acute bacteriene şi virale, encefalite, abces cerebral sau subdural, infecţii cu virusuri lente ale SNC, boli degenerative ale SNC cu posibilă etiologie virală), vârsta > 55 ani doar pentru transplantul de cord şi pancreas (nu există limită de vârstă pentru alte tipuri de transplant), boli sistemice cu repercursiuni asupra organelor ce urmează a fi transplantate (colagenoze, vasculite) şi refuzul familiei. Contraindicaţiile relative ale transplantului de organe sunt: obiceiuri individuale ale donatorului ce compromit funcţia diferitelor organe (etilism cronic, droguri, medicamente hepato- sau nefrotoxice, prostituţie etc), HTA tratată, fără repercursiuni viscerale, diabetul zaharat recent instalat, fără efecte sistemice, doze crescute de substanţe vasoactive utilizate pentru menţinerea donorului, stop cardiac resuscitat, fără a se putea identifica protocolul corect de resuscitare, boli infecţioase: boli cu transmitere sexuală, în funcţie de stadiu, hepatita cu virus A, B, C, D (cu excluderea ficatului de la donare, dar cu posibilitatea donării altor organe la recipienţi pozitivi), infecţie herpetică, citomegalovirus, virus Epstein-Barr (transplant posibil doar la recipienţii pozitivi), tratament medicamentos cronic, cu posibile leziuni organice. Criteriile specifice de excludere pentru prelevarea cordului sunt: endocardita, boala corornariană severă, funcţia ventriculară alterată. Organul “ideal” ar trebui să provină de la o persoană tânără, între 18 şi 40 de ani, fără afecţiuni în antecedente, aflată în moarte cerebrală, consecutiv unui traumatism craniocerebral grav. Din păcate aceste condiţii nu se întâlnesc decât în mai puţin de o treime din cazuri (8). De exemplu în unele centre se acceptă la donare ficat provenit de la un pacient cu infecţie cu virus C, dar fără semne de infecţie activă, pentru transplant la pacienti pozitivi cu acelasi virus, iar în cazul infecţiei inactive cu virus hepatitic B, ficatul se poate transplanta la orice recipient (9,10). Ficatul se prelevează în primul rând de la donorii aflaţi în moarte cerebrală, dar în ultimii ani a devenit posibilă, cu rezultate chiar similare, prelevarea de la donori după stop cardiac (11). Încadrarea contraindicaţiilor în una din cele două categorii, absolute sau relative, este din ce în ce mai disputată în ultima perioadă, în ideea creşterii numărului de potenţiali donatori, vorbindu-se din ce în ce mai frecvent de donatori marginali – donatori aflaţi la limită, cu risc însă mai crescut de rejet acut.
Diagnosticul de moarte cerebrală Diagnosticul de moarte cerebrală include obligatoriu trei elemente: diagnosticul de leziune, diagnosticul clinic şi diagnosticul paraclinic.
Diagnosticul de leziune • cauza leziunii cerebrale trebuie să fie cunoscută şi ireversibilă sau • cauza leziunii cerebrale e necunoscută, dar s-a scurs suficient timp pentru eliminarea cauzelor revesibile (hipotermie, hipotensiune, intoxicaţii etc.)
Diagnosticul clinic • comă profundă, flască, areactivă • absenţa ventilaţiei spontane
• absenţa tuturor reflexelor de trunchi (ciliar, cornean, fotomotor, oculocefalogir, oculovestibular, tuse, deglutiţie, vomă, absenţa clipitului, absenţa miscărilor oculare spontan sau provocate, pupile în poziţie intermediară sau midriatice) • absenţa mişcărilor spontane Pot exista reflexe musculare de întindere sau reflexe nociceptive. Acestea sunt reflexe care se “închid” la nivel spinal, nu presupun paticiparea în arcul reflex a structurilor corticale sau a trunchiului cerebral, fiind compatibile cu diagnosticul de moarte cerebrală. Sunt denumite generic “semnele lui Lazarus”. Mişcările sunt în general lente, durează 10-20 secunde, se diferenţiază astfel net de mişcările obişnuite, apar rar, pot fi spontane, însă de obicei sunt provocate de flexia gâtului sau de rotaţia trunchiului. Examenul clinic se repetă de minim două ori, la interval de minim 6 ore.
Diagnosticul paraclinic Elementele de diagnostic paraclinic se împart în obligatorii (diferite în fiecare ţară, în funcţie de legislaţia în vigoare; există ţări în care examenul clinic este suficient pentru diagnostic, acesta nu trebuie susţinut de nici o investigaţie paraclinică) şi opţionale, pentru confirmarea diagnosticului. În ţara noastră acest domeniu este reglementat prin legea nr.2/1998, privind prelevarea şi transplantul de ţesuturi şi organe umane, obligatorii fiind pentru diagnostic: examenul clinic, testul de apnee şi înregistrarea electroencefalografică.
Teste diagnostice: a. Testul de apnee investighează prezenţa mişcărilor respiratorii atunci când pacientul este decuplat de la ventilator. Testul se efectuează după întreruperea analgosedării, la un interval variabil în funcţie de substanţele folosite (în medie 6 ore), în cazul instituirii tratamentului anterior apariţiei tabloului clinic de moarte cerebrală. Temperatura corporeala a pacientului trebuie să fie de peste 35˚C. Este considerat diagnostic pentru moartea cerebrală atunci când se constată absenţa ventilaţiei spontane la creşteri ale paCO2 peste 60mmHg. b. Electroencefalograma (EEG) este diagnostică pentru moarte cerebrală dacă traseul este plat în toate derivaţiile, atestându-se lipsa electrogenezei corticale. Pentru ca investigaţia să fie diagostică trebuiesc eliminate toate cauzele potenţial reversibile de deprimare a traseului EEG sau cauzele posibile de artefactare a traseului. EEG se repetă de minim 2 ori, la un interval de minim 6 ore. c. Angiografia trebuie să vizualizeze cele 4 axe vasculare carotidiene şi vertebrale; la pacienţii în moarte cerebrală se constată absenţa fluxului sanguin cerebral (este cel mai specific element de diagnostic). d. Echo Doppler transcranian şi scintigrafia cerebrală atestă deasemenea absenţa fluxului sanguin cerebral. e. Potenţialele evocate vizuale, auditive sau somatosenzitive arată absenţa undelor specifice la pacienţii în moarte cerebrală. f. Dozarea acidului lactic în LCR şi măsurarea consumului de oxigen cerebral sunt teste sofisticate, folosite în general în scop de cercetare, care demonstrează absenţa metabolismului cerebral. La acestea se adaugă o serie de teste pentru precizarea diagnosticului de leziune şi pentru excluderea cauzelor potential reversibile de comă (CT cerebral, teste toxicologice etc.).
Declararea morţii cerebrale Examenul neurologic complet, care atestă lipsa activităţii cerebrale şi a trunchiului cerebral, împreună cu testele de moarte cerebralǎ pozitive se repetă la un interval de minimum 6 ore. Momentul obţinerii celui de al doilea set de teste pozitive este considerat momentul decesului. Acesta este consemnat în foaia de observaţie şi în fişa de declarare a morţii cerebrale (vezi anexa nr. 1)
Anunţarea medicului coordonator de transplant, obţinerea acordului familiei Odată formulat diagnosticul de moarte cerebrală trebuie anunţat medicul coordonator de transplant, care va obţine acordul scris al familiei, apoi se va putea realiza prelevarea de organe. Familia trebuie să precísese în scris pentru prelevarea caror organe sau ţesuturi permite prelevarea. In cazurile medico-legale trebuie consultat şi medicul legist, pentru ca procedura de prelevare să nu interfere cu ancheta medico-legală. Obţinerea consimţământului intră în atribuţiile coordonatorului de transplant, care se ocupă exclusiv de această problemă. Dacă dintr-un motiv sau altul prelevarea nu se realizează sau dacă familia nu este de acord cu efectuarea transplantului se poate înceta suportul avansat al funcţiilor vitale, decesul fiind consemnat la data şi ora când s-a formulat diagnosticul definitiv de moarte cerebrală.
Monitorizarea şi menţinerea potenţialului donor în terapie intensivă Protocolul de menţinere al potenţialului donor are ca deziderat: menţinerea în parametrii optimi a funcţiilor organelor ce urmează a fi transplantate, implicit a cordului, în acest scop fiind necesară menţinerea homeostaziei generale. Din acest punct de vedere obiectivul principal al terapiei va fi menţinerea unei perfuzii şi oxigenări de organ optime (11, 12).
Monitorizarea pacientului cu moarte cerebrală 1. Determinare de grup sanguin şi Rh 2. Teste laborator efectuate în dinamică: hemoleucograma completă, gaze sanguine, ionogramă serică şi urinară, lactat seric, uree, creatinină serice şi urinare, bilirubina, transaminaze, (GTP, proteine, albumine, glicemie, teste de coagulare, amilazemie (lipaza serică este mai specifică pentru funcţionalitatea pancreasului) 3. Probe bacteriologice de screening: secreţii traheale, urocultură, hemocultură (iniţial şi apoi repetat la 24h). Testele biochimice se repetă ori de câte ori este nevoie (cele necesare conducerii terapiei de susţinere şi cele care atestă funcţionalitatea organelor care urmează să fie trasplantate). 4. Teste virusologice: HIV, AgHBs, Ac-anti HVC, CMV (citomegalovirus), VDRL, toxoplasma, herpes simplex (importante pentru criteriile de includere, excludere) 5. Teste Cross match: pentru compatibilitatea donor – recipient 6. Monitorizarea neinvaziva: EKG, tensiune arterială, pulsoximetrie, temperatură, diureza orară, aspirat gastric, capnografie, ecocardiografie transesofagiană 7. Monitorizare invazivă a tensiunii arteriale medii, presiunii venoase centrale, a saturaţiei în sângele venos central, a presiunii în artera pulmonară (opţional, în cazuri selecţionate) Indicaţiile monitorizării presiunii în artera pulmonară sunt (7,13): • fracţia de ejecţie a ventricului stâng sub 40% (la echocardiografia bidimensională) • necesar crescut de substanţe inotrope (> 10 µg/kg/min pentru dopamină, dobutamină) • doze progresiv crescute de substanţe vasopresoare (vezi algoritmul din figura 1) 8. Angiografia coronariană are următoarele indicaţii (7): • la potenţialii donori în vârstă de peste 55 ani pentru bărbaţi sau 60 ani pentru femei • vârsta peste 40 ani şi prezenţa de factori de risc pentru boală coronariană • prezenţa a mai mult de 2 factori de risc pentru boală coronariană, indiferent de vârstă • istoricul de abuz de cocaină
Angiografia trebuie efectuată cu agenţi de contrast cu risc redus (nonionici sau izoosmolari), utilizând cantitatea minim necesară, eventual fără ventriculogramă. Se recomandă administrarea de N-acetil cisteină profilactic, odată ce se anticipează efectuarea unei angiografii. N-acetil cisteina se poate administra enteral – 600-1000 mg, de două ori pe zi sau parenteral – 150 mg/kg în 500 ml ser fiziologic, cu 30 minute înaintea administrării substanţei de constrast, apoi încă 50 mg/kgc în următoarele 4 ore (7). Angiografia trebuie completată de angiogramă ori de câte ori acest lucru este posibil din punct de vedere tehnic. Nu este stabilit un prag limită pentru gradul de obstrucţie coronariană. Decizia trebuie luată în coroborare cu ceilalţi factori: statusul recipientului, funcţionalitatea miocardului, posibilitatea efectuării unui by pass coronarian sau a stentării. Absenţa angiografiei nu trebuie să contraindice transplantul. Cordul trebuie prelevat dacă fracţia de ejecţie este de peste 40%, se poate asigura stabilitate hemodinamică. Evident un rol esenţial revine evaluării chirurgicale directe. 9. Biopsie hepatică se face doar în cazuri selecţionate Indicaţiile biopsiei hepatice sunt: vârsta peste 70 ani (60 ani la cei diabetici), indice de masă corporală peste 32, istoric medical sugestiv de afecţiuni hepatice, alcoolismul, serologie pozitivă pentru virusurile hepatitice, aspect imagistic sugestiv de infiltrare grasă a ficatului. Ghidul canadian de management al donorilor de organe (7) are criterii mult mai restrânse pentru biopsia hepatică. Se recomandă puncţie biopsie hepatică ghidată ecografic la pacienţii obezi sau cu infecţie cu virusuri hepatitice doar în cazul în care ficatul va fi transplantat în alt centru, iar chirurgul nu poate face o evaluare anterioară a acestuia.
Menţinerea potenţialului donor în terapie intesivă Protocolul de menţinere a potenţialului donor are următoarele trepte obligatorii: • susţinerea hemodinamicii şi a ventilaţiei (perfuzia şi oxigenarea tisulară) • menţinerea temperaturii • menţinerea homeostaziei metabolice
1. Menţinerea funcţiei respiratorii Mişcările respiratorii spontane sunt complet abolite, prin distrugerea centrilor respiratori bulbo-pontini. Astfel pacientul trebuie să fie ventilat mecanic, într-un mod de ventilaţie controlat în volum sau în presiune, cu menţinerea pH-ului fiziologic, a normoxemiei şi normocapniei (pCO2∼35mmHg, pO2∼100mmHg), la cel mai mic FiO2 posibil şi cu cel mai mic PEEP. Frecvent
managementul respirator este dificil datorită patologiei pulmonare asociate: contuzie pulmonară, ARDS, edem pulmonar acut neurogen, complicaţii respiratorii (pneumonie asociată ventilaţiei mecanice, atelectazie etc.). Este importantă terapia de prevenire a atelectaziilor, menţinerea asepsiei căilor respiratorii. Atelectazia şi resuscitarea volemică excesivă sunt principalele cauze de hipoxemie. Astfel se recomandă pentru prevenirea atelectaziei aspiraţia frecventă a secreţiilor traheale, kinetoterapie respiratorie (drenaj postural, manevre de expansionare a plămânilor, tapotaj toracic, percuţii toracice), bronhoscopie precoce. Modificările minime ale presiunii hidrostatice pot duce la modificări dramatice ale conţinutul de apă în plămâni, în condiţiile alterării permeabilităţii membranei alveolo-capilare (consecinta a hipersimpaticotoniei indusă de angajare). Terapia de repleţie volemică trebuie ghidată astfel încât: presiunea venoasă centrală să fie menţinută în jur de 8 mmHg, iar presiunea în capilarul pulmonar blocată 8-12 mmHg. Studii experimentale au arătat că albuterolul, împreună cu terapia diuretică accentuează clerance-ul apei pulmonare (12). Se iau măsuri de combatere a transmiterii orizontale a germenilor şi se face antibioterapie în caz de semne clinice de infecţie pe baza evidentelor bacteriologice. La pacienţi cu edem pulmonar acut neurogen se indică de monitorizarea hemodinamică invazivă, cu cateter tip Swan-Ganz. Sumar: Normoxemie, normocapnie
2. Menţinerea funcţiei cardiocirculatorii Modificările cardio-vasculare se împart în două faze distincte: 1) Faza hiperdinamică, legată de hiperreactivitatea simpatică tranzitorie – „furtuna catecolaminică” În practică aceasta nu este întotdeauna evidentă şi se traduce hemodinamic prin: tahicardie, hipertensiune arterială, creşterea debitului cardiac şi a rezistenţei vasculare periferice, într-un cuvânt disfuncţie miocardică neurogenă. Această fază este urmată rapid de epuizarea rezervelor de catecolamine şi vasodilataţie. 2) Faza de colaps cardio-vascular caracterizată prin hipotensiune arterială, de obicei multifactorială Scopurile suportului cardio-vascular sunt: menţinerea normovolemiei, menţinerea presiunii arteriale, optimizarea debitului cardiac astfel încât să fie menţinută presiunea optimă de perfuzie coronariană. După producerea morţii cerebrale, în faza de colaps cardio-vascular scade presiunea de perfuzie tisulară, mai ales în condiţii de hipotensiune arterială, hipovolemie sau utilizarea excesivă de catecolamine α –adrenergice (dopamină > 10µg/kgc/ min).
–––
Figura nr.1 Algoritm de management hemodinamic în moartea cerebrală (modificat după (13))
Probleme specifice suportului hemodinamic Hipotensiunea arteriala Hipotensiunea arteriala apare la peste 80% din cazuri şi are cauze multiple. Până la 20% din potenţialii donori au hipotensiune persistentă în ciuda suportului vasopresor. (14) Hipotensiunea este în mod evident asociată cu afectarea funcţionalităţii organelor ce urmează a fi transplantate, inclusiv a cordului. (15) Tratamentul constă în: • repleţie volemică • suport vasopresor şi inotrop • corectarea cauzelor reversibile (16,17)
Repleţia volemică trebuie ghidată asfel încât tensiunea arterială medie să se menţină peste 70 mmHg, tensiunea arterială sistolică peste 100 mmHg, presiunea blocată în capilarul pulmonar în jur de 8-12 mmHg, presiunea venoasă centrală de 6-10 mmHg, alura ventriculară 60-100/min (în ritm sinusal), indexul cardiac > 2.4 l/min/m2 şi diureza orară ∼1ml/kgc. Se pot utiliza ca soluţii de repleţie volemică soluţii cristaloide, soluţii semimolare şi colozi. Soluţiile semimolare se folosesc în special la pacienţii cu hipernatremie (diabet insipid) în contexul unei repleţii volemice adecvate. Administrarea unor cantităţi mari de dextroză sau glucoză, pentru înlocuirea deficitului de apă liberă poate determina hiperglicemie, diureză osmotică şi diselectrolitemie. Dintre coloizi se preferă derivaţii de amidon de ultimă generaţie, tip HES 130/0.4, datorită remanenţei intravasculare crescute, cu efect de volum persistent şi impactului minim asupra coagularii şi funcţiei renale. În caz de hemoragii importante, în context etiologic, se înlocuiesc pierderile cu masă eritrocitară, astfel încât hematocritul să fie menţinut în jur de 30% (hemoglobina 8-10mg/dl). Nivelul minim acceptabil al hemoglobinei este de 7 mg/dl (16). Repleţia volemică adecvată este „cheia succesului” în menţinerea potenţialului donor (17). Toate fluidele se administrează încălzite la temperatura corpului pentru a limita riscul de hipotermie. Datorită absenţei activării sistemului catecolaminic endogen apare frecvent sindromul de debit cardiac scăzut, absolut sau relativ, asociat sau nu cu bradiaritmii severe, ce nu răspund la atropină, datorită distrugerii nucleului ambiguu. În acest context stimularea cardio-vasculară prin catecolamine poate fi indispensabilă (16). Sumar Resuscitare volemică: soluţii cristaloide, soluţii semimolare, coloizi
Scopuri: alura ventriculară: 60-100 /min • ritm sinusal • tensiunea arterială sistolică ≥ 100 mmHg • tensiunea arterială medie ≥ 70 mmHg • presiunea venoasă centrală 6-10 mmHg • saturaţia în sângele venos central ≥ 60%
Suportul vasoactiv şi inotrop este necesar dacă instabilitatea hemodinamică persistă în ciuda repleţiei volemice adecvate. Alegerea sau combinarea catecolaminelor este un subiect controversat. Noradrenalina este prima alegere ca substanţă vasopresoare, în doze de 0,05-0,5µg/kg/min pentru a obţine o tensiune arterială medie de 65-90 mmHg. Aceasta are efecte net favorabile pe circulaţia splanhnica şi renală, comparativ cu toate celelalte catecolamine. Dopamina, în doze de peste 5 µg/kg/min, dobutamina şi adrenalina pot induce modificări funcţionale ale cordului într-o măsură mai accentuată comparativ cu noradrenalina, de aceea trebuiesc administrate pe perioade cât mai scurte, sub monitorizare hemodinamică invazivă şi reevaluare la intervale scurte, în doze cât mai mici (17). Studiile efectuate la voluntarii sanătoşi au demonstrat o variabilitate individuală de 10 până la 75% a nivelului seric de dopamină, în diverse regimuri de doze, astfel încât se recomandă titrarea acestora, în funcţie de parametrii hemodinamici ţintă prestabiliţi (18). Rolul dopaminei în ameliorarea perfuziei splanhnice şi în îmbunătăţirea funcţiei renale sunt din ce în ce mai contestate de studiile publicate în ultimii ani. La doze mici, sub 3 µg/kg/min, dopamina creşte aparent diureza, din punct de vedere cantitativ, dar şi natriureza, cu creşterea consecutivă a consumului de ATP la nivel renal. La doze de peste 10µg/kg/min dopamina poate induce necroză tubulară acută, alterarea potenţialului redox celular şi modificări morfologice şi funcţionale ale miocardului, prin fenomenul de „down regulation” a receptorilor β-adrenergici(19). Până la 60% din efectele hemodinamice ale dopaminei se datorează eliberării periferice de noradrenalină, un motiv în plus ca aceasta din urmă să fie de primă alegere. Utilizarea de rutină a dopaminei nu este astfel justificată în menţinerea potenţialului donor. Dopamina se poate administra în doze sub 10µg/kg/min; dacă sunt necesare doze mai mari de regulă se asociază cu dobutamină. Dobutamina se administrează în doze de 5-10µg /kg/min; este indicată la donatorii cu patologie pulmonară, contuzie miocardică, insuficienţă cardiacă, pentru efectele sale pe circulaţia pulmonară şi pentru creşterea debitului cardiac (20). Adrenalina este utilizată doar când nu există răspuns la celalalte catecola
mine, în doze sub 0,1µg /kgc. Riscurile posibile asociate cu administrarea de adrenalină sunt: creşterea consumului miocardic de oxigen, într-o măsură mult mai pronunţată, comparativ cu ceilalţi β-agonişti, risc crescut de desenzitivizare a receptorilor β- adrenergici. Adrenalina compromite semnificativ perfuzia splanhnică şi duce la creşterea nivelului seric de lactat. Combinarea diferitelor tipuri de catecolamine este, cum am mai spus, controversată, deşi astfel pot fi scăzute dozele, acestea trebuie administrate cu precauţie şi în mod specific, în funcţie de profilul hemodinamic al fiecărui caz în parte şi pentru intervale de timp cât mai scurte posibil. Dacă hipotensiunea arterială persistă în ciuda repleţiei volemice şi a suportului vasoactiv, ghidate de monitorizarea invazivă prin cateter de tip Swan-Ganz, atunci trebuie luată în considerare terapia de substituţie hormonală. Există numeroase studii experimentale, atât pe modele animale, cât şi pe om, care susţin apariţia unei disfuncţii hipotalamo-hipofizo-suprarenaliene în caz de moarte cerebrală, însoţită de depleţie de hormoni tiroidieni şi cortizol (21). Terapia de substituţie hormonală rămâne deasemenea o problemă controversată, existând o serie de studii care au arătat absenţa unei corelaţii semnificative între disfuncţia endocrină şi hipotensiunea arterială, necesarul de catocolamine, nivelul seric de lactat etc sau a unei îmbunătăţiri a parametrilor hemodinamici după terapia de substituţie hormonală (7, 2224). Până când vor fi disponibile rezultatele unor trialuri clinice controlate, randomizate referitoare la eficacitatea şi momentul optim de administrare a terapiei de substituţie hormonală, atitudinea cea mai indicată este de a utiliza acest tip de terapie doar în cazurile selecţionate. Se pot administra: corticosteroizi, hormoni tiroidieni, vasopresina, insulină. Sumar Prima linie: vasopresina A doua linie: noradrenalina Doze: noradrenalină ≤ 0,5µg/kg/min • dopamină ≤ 10 µg/kg/min • dobutamină ≤ 10 µg/kg/min • vasopresină ≤ 4U/h • adrenalină ≤ 0.10 µg/kg
Hipertensiunea arterială Hipertensiunea arterială apare în momentul „angajării” creierului, înainte de moartea cerebrală propriu-zisă sau ca o consecinţă a hipersimpaticotoniei („furtuna catecolaminică”), fiind de regulă de scurtă durată. La nivel celular „furtuna catecolaminică” se traduce prin contracţia benzilor de necroză, producerea de radicali liberi de oxigen, fenomenul de up-regulation a citokinelor şi a moleculelor complexului major de histocompatibilitate clasa I (25). Cu alte cuvinte, cu cât creşterea de presiune intracraniană este mai mare până în momentul morţii trunchiului cerebral cu atât eliberarea de catecolamine este mai accentuată, cu risc marcat de compromitere a funcţionalităţii cordului. Disfuncţia miocardică de cauză neurogenă determină pierderea unor potenţiali donori de cord, în ciuda absenţei unei patologii anterioare. Se consideră hipertensiune valori de peste 160 mmHg pentru tensiunea arterială sistolică sau peste 90 mmHg pentru tensiunea arterială medie.Aceasta trebuie tratată cu β blocante cu durată scurtă de acţiune, tip esmolol. În absenţa acestui tip de preparat, se pot utiliza β blocante selective parenteral sau labetalol (cu dezavantajul unui timp de înjumătăţire lung de 4-6 h). Se mai poate folosi nitroprusiat de sodiu în doză de 0.5-5 µg/kg/min. Sumar Valori prag: >160 mmHg pentru tensiunea arterială sistolică >90 mmHg pentru tensiunea arterială medie Medicaţie de elecţie: esmolol
Tulburări de ritm Pot să apară tulburări de ritm supraventriculare sau ventriculare; de regulă apar în perioada de hiperreactivitate simpatică, în momentul angajării, în momentul iniţierii suportului vasoactiv sau ca eveniment terminal, la 48-72 de ore de la instalarea morţii cerebrale. Acestea se pot remite prin corectarea cauzelor: tulburări electrolitice, hipotermie, hipovolemie, hipoxie, ischemie miocardică, exces de catecolamine etc. În caz contrar se face tratament antiaritmic uzual: amiodarona pentru aritmii supraventriculare, xilina pentru aritmii ventriculare, sulfat de magneziu pentru torsada vârfurilor, adrenalină, isoproterenol sau electrostimulare pentru bradicardia sinusală. Bradicardia nu răspunde la atropină, datorită abolirii tonusului vagal, secundar leziunilor de trunchi cerebral.
Stopul cardiac Poate apare la 10% din donori înainte de prelevarea organelor. Stopul cardiac apare în special la pacienţii cu hipotensiune persistentă, în ciuda suportului vasopresor. Resuscitarea se face după protocolul clasic, cu evitarea injecţiilor intracardiace. Este posibilă recoltarea organelor abdominale de la “non heart beating donor” (rinichi,ficat, pancreas,intestin), chiar şi a plămânului, însă este obligatorie consemnarea detaliată în foaia de observaţie a protocolului de resuscitare (26). Dacă inima îşi reia activitatea spontană prelevarea se poate face ulterior cu succes. În cele mai multe centre, cordul este însă exclus de la donare.
3. Menţinerea temperaturii Prin distrugerea centrului hipotalamic al termoreglării şi imposibilitatea compensării pierderilor de căldură prin frison, organismul devine poikiloterm cu apariţia complicaţiilor: vasoconstricţie cu depresie miocardică, aritmii, tulburări de coagulare, tulburări hidroelectrolitice prin inhibiţia pompei Na+-K+ ATP-dependente, scăderea activitaţii enzimatice, deplasarea la stânga a curbei de disociere a oxihemoglobinei, creşterea afinităţii hemoglobinei pentru oxigen şi scăderea eliberării de oxigen la ţesuturi, scăderea filtrării glomerulare şi a capacităţii rinichiului de a menţine gradientele de concentraţie tubulară, poliurie. Hipotermia poate fi accentuată iatrogen: temperatură ambiantă redusă, soluţii perfuzabile sau produse de sânge reci etc. Temperatura corpului trebuie menţinută peste 35°C prin: încălzire externă (încălzitor extern, folii, pături cu aer cald), încălzirea lichidelor perfuzate (dispozitive de încălzire şi administrare rapidă a soluţiilor perfuzate tip Level 1), umidificarea şi încălzirea gazelor respiratorii, creşterea temperaturii ambientale. Nu sunt recomandate mijloacele empirice (sticle cu apă caldă, perne încălzite, pături electrice etc.), datorită riscului de leziuni tisulare extinse sau lavajele cu lichide încălzite, cu riscului crescut de infecţie. Hipotermia este mai uşor de prevenit decât de tratat, iar la o temperatură sub 35°C nu se poate declara diagnosticul de moarte cerebrală.
4. Diabetul insipid Deficitul producerii şi eliberării de ADH, prin leziuni hipotalamo-hipofizare, are ca rezultat instalarea diabetului insipid, care se manifestă prin: poliurie (diureză orară >4ml/kg/h), urina hipotonă (densitate urinara sub 1005), tulburări hidroelectrolitice severe: hipernatremie, hipopotasemie, hipocalcemie, hipofosfatemie şi hipomagnezemie, datorită pierderilor urinare masive de apă liberă. Trebuie făcut diagnosticul diferenţial cu poliuria indusă de manitol, diuretice sau hiperglicemie. Tratamentul trebuie să urmărească: înlocuirea pierderilor urinare de volum, compensarea pierderilor electrolitice, administrarea preparatelor de ADH (arginin vasopresina, 1-deamino-8-D-arginina) la diureza peste 5ml/ kg/h. Arginin-vasopresina acţionează atât pe receptorii V1, cât şi pe receptorii V2 şi determină vasocontricţie şi efect antidiuretic. Se administrează de obicei în perfuzie continuă. 1-deamino-8-D-arginina (desmopresina) este un agonist specific al receptorilor V2, având efect predominant antidiuretic. Se poate administra subcutanat, intramuscular, sublingual, în instilatii nazale sau intravenos, în doze de 0,5-2µg la 8 –12h şi are durată lungă de acţiune (6-20 h). Se urmăreşte obţinerea unui debit urinar în jur de 1ml/kg/h, cu densitate urinară ≥ 1005, osmolaritate serică < 310mosm/l, natremie 130 – 150 mmol/l (7, 27). Sumar Criterii de diagnostic: debit urinar > 4 ml/kgc/h asociat cu natremie ≥ 150 mmoli/l şi/sau osmolaritate plasmatică ≥ 300 mosm/l şi/sau osmolaritate urinară ≤ 200 mosm/l Tratament (doze titrate ca diureza < 3ml/kg/h): vasopresină în infuzie continuă • desmopresină intermitent
5. Menţinerea euglicemiei În general acest tip de pacient dezvoltă hiperglicemie din cauze multiple: administrarea de soluţii glucozate, eliberarea endogenă de catecolamine, administrarea exogenă a acestora, eliberarea hormonilor de contrareglare, rezistenţă periferică la insulină, hipotermie, tratament corticoid. Consecinţele acesteia sunt: acidoză metabolică prin cetoacidoză, hiperosmolaritate plasmatică, diureză osmotică, deshidratare celulară şi tulburări electrolitice. Tratamentul se face cu insulină în administrare continuă intravenoasă (nu intramuscular sau subcutanat) minim 1 U/h, pentru a menţine valorile glicemiei sub 150mg/dl.
6. Corectarea tulburărilor hidroelectrolitice şi acido-bazice Cele mai frecvente sunt tulburărilor hidroelectrolitice ce caracterizează diabetul insipid: hipernatremie prin contracţie de spaţiu intravascular şi hipopotasemie. Hipernatremia determină acumularea progresivă de sarcini osmolare în celulele hepatice. In momentul transplantării acestora, în condiţiile unei natremii normale, va apărea balonizarea acestor celule şi liza acestora, cu distrugerea progresivă a grefei. Astfel, menţinerea natremiei la valori sub 150 mmoli/l reprezintă un element esenţial în optimizarea managementului potenţialului donor. Valorile peste 150 mmoli/l impun tratament imediat (7). Cauza principală de hipopotasemie este pierderea urinară excesivă de potasiu la nivel urinar, consecinţa lipsei de ADH. Alte cauze pot fi: pierderi digestive, tratament cu insulină, alcaloză. Tratamentul se adresează cauzei – vezi tratamentul diabetul insipid. Se face un bilanţ hidric orar, cu monitorizarea frecventă a electroliţilor serici. Datorită fenomenului de redistribuţie intracelulară a potasiului, determinat de stimularea β-adrenergică, si a tulburărilor acidobazice, se administrează potasiu cu prudenţă (doar la valori ale potasemiei sub 2 mEq/l sau când apar tulburări de ritm sugestive). Pierderile volemice se compensează cu soluţii semimolare şi coloizi, iar cele de electroliţi cu soluţii molare, ghidate de ionogramă. În cazurile mai rare de hiperpotasemie corecţia se face cu soluţii de glucoză tamponate cu insulină, calciu gluconic, bicarbonat de sodiu. Se corectează acidoza metabolică cu menţinerea normală a excesului de baze, a nivelului seric de lactat sub 1.5 mmol/l; în cazuri de acidoză metabolică severă se poate administra bicarbonat de sodiu, soluţie molară, în doză de 1 ml/kgc. Sumar Natremie < 150 mmoli/l Se administrează K+ doar la valori < 2 mEq/l sau când apar tulburări de ritm sugestive Lactatul < 1.5 mmol/l
7. Corectarea tulburărilor de coagulare Cauzele care induc tulburări de coagulare sunt: hipotermia, pierderile mari sanguine, eliberarea de agenţi fibrinolitici din ţesutul cerebral necrotic, hemodiluţia iatrogenă(27) Tratamentul constă în terapie de substituţie cu plasmă proaspătă congelată, trombocite, crioprecipitat, fibrinogen, în funcţie de tulburările care apar. INR-ul trebuie mentinut sub 2, iar trombocitele peste 80000/mm3. Utilizarea de agenţi antifibrinolitici (aprotinină, acid tranexamic) se face cu multă precauţie, datorită posibilităţii apariţiei efectelor trombotice microvasculare, cu posibilitatea compromiterii circulaţiei la nivelul organelor transplantabile. Hemoglobina trebuie menţinută la valori în jur de 10 mg/dl, minimul acceptabil fiind de 7 mg/dl., sub care se fac transfuzii de masă eritrocitară Sumar Nivelul optim al hemoglobinei: 9-10 g/dl; prag minim acceptabil 7 g/dl • Terapie specifică în cazul tulburărilor de coagulare a.î INR < 2, trombocite > 80000/mm3
8. Suportul nutriţional Necesarul caloric este extrem de redus. Se foloseşte cu predilecţie calea enterală. Administrarea de nutrienţi la nivelul lumenului intestinal conservă funcţionalitatea mucoasei digestive, previne translocaţia bacteriană şi posibilitatea iniţierii unui sepsis cu punct de plecare digestiv, cu compromiterea procedurii de prelevare. Se folosesc formule enterale standard, cu molecule proteice întregi, administrate fie continuu, fie în bolusuri repetate. Nutriţia parenterală nu trebuie iniţiată. Sumar Nutriţie enterală (în bolusuri repetate sau continuu, în funcţie de toleranţă, pe sondă nazogastrică sau jejunală) • 20-25 kcal/kg/zi • Formule enterale standard • Insulină minim 1U/h în perfuzie continuă , glicemia < 150 mg/dl
9. Nursing Se recomandă aplicarea riguroasă a protocoalelor de control pentru infecţiile asociate îngrijirilor medicale, fără a se practică antibioprofilaxie de rutină. Se evită transmiterea orizontală a germenilor, prin spălarea şi dezinfecţia cu alcool a mâinilor personalului medical înainte şi după fiecare examinare, manevrele invazive se efectuează în condiţii de sterilitate, capul se menţine ridicat la 30-45°, mai ales în cursul alimentaţiei enterale, pentru prevenirea aspiraţiei traheobronşice şi reducerea riscului de pneumonie asociată ventilaţiei mecanice. Ridicarea capului se poate face doar la pacienţii stabili hemodinamic. Sumar Zilnic culturi de supraveghere epidemiologică Fără antibioprofilaxie cu spectru larg de rutină
Menţinerea donorilor cu moarte cerebrală în timpul prelevării În perioada prelevării de organe este necesară continuarea asigurării unei perfuzii şi a unei oxigenări tisulare adecvate. De aceea se vor continua toate măsurile anterioare de monitorizare şi menţinere a donatorului de organe (cu menţinerea parametrilor hemodinamici, ventilatori şi biologici în limitele amintite). Se înlocuiesc pierderile de fluide ca urmare a expunerii peritoneului şi suprafeţei pericardice sau a pierderilor sanguine intraoperatorii. Se monitorizează continuu: frecvenţa şi ritmul cardiac, electrocardiograma, tensiunea arterială medie, presiunea venoasă centrală, capnografia, saturaţia în sângele periferic, diureza, temperatura. Utilizarea anestezicelor este necesară pentru a inhiba răspunsul simpatic din timpul operaţiei, mai exact pentru cuparea reflexelor cauzate de stimularea medulosuprarenalei şi a vasocontricţiei neurogene, prin arc reflex spinal. Acestea se manifestă clinic prin tahicardie, hipertensiune, transpiraţii, mişcări reflexe mediate spinal. Se administrează opioizi, anestezice volatile, blocante neuromusculare, în funcţie de parametrii hemodinamici. Relaxantele musculare se utilizează pentru asigurarea relaxării abdominale adecvate şi pentru abolirea contracţiilor pe anumite grupe musculare (semnele lui Lazarus)(4,5,6). Alte intervenţii farmacologice în timpul prelevării sunt heparinizarea sistemică (300-500u/kg) înainte de canularea aortei, manitol (0,25-0,5g/kg) şi furosemid (0.5-1mg/kc) pentru inducerea diurezei înainte de disecţia pedicului renal şi prevenirea ischemiei cu risc de necroză tubulară renala. Se notează momentul clampării aortei, după care ventilaţia mecanică şi monitorizarea se întrerup. Organele se prelevează în următoarea ordine: cord, plămân, ficat, pancreas, intestine, rinichi – organele perfuzabile. Pielea, cornea, dura, valvele cardiace şi ţesutul osos – organele neperfuzabile se recoltează ultimele, după încetarea ventilaţei mecanice. Prelevarea multiplă de organe trebuie să fie o procedură sterilă, cu durata medie de 3-4 ore. În final este prezentat un protocol simplificat pentru menţinerea donorilor aflaţi în moarte cerebrală, adaptat după (7).
Protocol simplificat pentru menţinerea donorilor aflaţi în moarte cerebrală A. Monitorizare standard semne vitale – la fiecare oră • pulsoximetrie; EKG în trei derivaţii • presiunea venoasă centrală (cateter venos central) • tensiunea arterială medie (cateter arterial) • presiunea în artera pulmonară (cateter tip Swan-Ganz) – opţional, în anumite circumstanţe • diureza orară – bilanţ hidric orar B. Investigaţii de laborator ionograma, analiza gazelor sanguine, glicemia – la fiecare 4 ore sau mai des • hemoleucograma, uree, creatinina – la fiecare 8h sau mai des • AST, ALT, bilirubina şi fracţiuni, teste de coagulare – la fiecare 8h sau mai des • lactat seric – la fiecare 4 ore sau mai des C. Resuscitare volemică: soluţii cristaloide, soluţii semimolare, coloizi Scopuri: alura ventriculară: 60-100 /min • ritm sinusal • tensiunea arterială sistolică ≥ 100 mmHg • tensiunea arterială medie ≥ 70 mmHg • presiunea venoasă centrală 6-10 mmHg • saturaţia în sângele venos central ≥ 60% D. Substanţe vasoactive noradrenalină ≤ 0,5µg/kg/min • dopamină ≤ 10 µg/kg/min • dobutamină ≤ 10 µg/kg/min • vasopresină ≤ 4U/h • adrenalină ≤ 0.10 µg/kg Indicaţii de cateterizare a arterei pulmonar: fracţia de ejecţie a ventriculului stâng < 40% sau necesar de dopamină > 10 µg/kg/min E. Diabetul insipid Criterii de diagnostic: debit urinar > 4 ml/kgc/h asociat cu natremie ≥ 150 mmoli/l şi/sau osmolaritate plasmatică ≥ 300 mosm/l şi/sau osmolaritate urinară ≤ 200 mosm/l
Tratament (doze titrate ca diureza < 3ml/kg/h): vasopresină în infuzie continuă • desmopresină intermitent F. Fluide şi electroliţi natremie 130-150 mmoli/l • valori normale pentru potasemie, calcemie, magnezemie, fosfatemie • diureză 0.5 – 3 ml/kg/h G. Terapie de substituţie hormonală (controversată) Indicaţii: fracţia de ejecţie a ventriculului stâng < 40% • instabilitate hemodinamică • (hipotensiune persistentă, şoc în ciuda repleţiei volemice adecvate şi a suportului vasoactiv) Substanţe: T3 – 4 µg iv bolus, apoi 3 µg/h perfuzie continuă • T4 – 20 µg iv bolus, apoi 10 µg/h perfuzie continuă • Vasopresină – 1U bolus sau 0.5-4U/h în perfuzie continuă • Metilprednisolon – 15 mg/kg iv la fiecare 24h I. Suportul nutriţional şi glicemia Nutriţie enterală (în bolusuri repetate sau continuu, în funcţie de toleranţă, pe sondă nazogastrică sau jejunală) • 20-25 kcal/kg/zi • Formule enterale standard • Insulină minim 1U/h în perfuzie continuă ca glicemia < 150 mg/dl J. Sânge şi derivate Nivelul optim al hemoglobinei: 9-10 g/dl; prag minim acceptabil 7 g/dl • Terapie specifică în cazul tulburărilor de coagulare INR < 2, trombocite > 80000/mm3 K. Screening bacteriologic Recoltare: urocultură • secreţii traheale • hemocultură (iniţial, apoi la fiecare 24h) • Antibioterapie ţintită dacă apar semne clinice de infecţie
BIBLIOGRAFIE
1. Shoemaker WC. Brain Death – definition, determination and physiologic effects on donor organs în Textbook of Critical Care 4th edition, 2000, p.1895-1899. 2. Organ transplantation: the practical possibilities. In: Wolstenholme GEW, OǎConner M, eds. CibaFondation Symposium: Ethics in medical proggress. Boston: Little, Brown & Co 1966, p.54-77. 3. A definition of irreversible coma: report of the Ad Hoc Committee of the Harvard Medical School to examine the definition of Brain Death. JAMA 1968;205:337-40. 4. Beecher HK, Adams RD, Sweet WH. Procedures for the appropriate management of patients who may have supportive measures withdrawn. JAMA 1969;209:405. 5. Conference of Medical Royal Colleges and Faculties of the United Kingdom. Diagnosis of brain death. BMJ 1976;2:1187-1188. 6. American Academy of Neurology Practice Parameters for Determining Brain Death in Adults. Neurology 1995;45:1012-1014. 7. Shemie SD, Ross H, Pagliarello J, et al., on behalf of the Pediatric Recommendations Group. Organ donor management in Canada: recommendations of the forum on Medical Management to Optimize Donor Organ Potential. CMAJ 2006;174(6):S13-30. 8. Feng S, et al. Definitions and outcomes of transplants using expanded criteria donors. Hepatology 2003; 38: 158A. 9. Chung R, et al. Approach to the management of allograft recipients following the detection of hepatitis B virus in the prospective organ donor. Am J Transplant 2001; 1: 185–191.
10. Feng S, et al. Selecting Livers for Transplantation: Can Beggars be Choosers? Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2(11):496-497. 11. D’Alessandro AM, Fernandez LA, Chin LT, et al. Donation after cardiac death: The University of Wisconsin experience. Ann Transplant 2004; 9: 68-71. 12. American Academy of Neurology Practice Parameters for Determining Brain Death in Adults. Neurology 1995;45:1012-1014. 13. Wood K, Becker BN, McCartney JG, D’Alessandro AM, Coursin DB. Care of Potential Organ Donor. NEJM 2004;351:2730-9 14. Wood K, Becker BN, McCartney JG, D’Alessandro AM, Coursin DB. Care of Potential Organ Donor. NEJM 2004;351:2730-9. 15. Sakuma T, Folkesson HG, Suzuki S, Okaniwa G, Fujimura S, Matthay MA. Betaadrenergic agonist stimulated alveolar fluid clearance in ex vivo human and rat lungs. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:506-12. 16. Stocker R, Burgi U, Rohling R. Intensive Care of the Multiorgan Donor, E J of Trauma 2000;2:53-61. 17. Stocker R, Rohling R. Life support for homeostasis in organ donors. Schweiz Med Wochenschr 1997;127:1044-1050. 18. MacGregor DA, Smith TE, Prielipp RC, et al. Pharmacokinetics of dopamine in healthy male subjects. Anesthesiology 2000;92:303. 19. Whelchel JD, Diethelm AG, Philipps MG, et al. The effect of high-dose dopamine in cadaver donor management on delayed graft function and graft survival following renal transplantation. Transplant Proc 1986;18:523-8. 20. Robertson JM, Cook DR. Perioperative management of multiorgan donor. Anesth Analg 1990;70:54656. 21. Townley SA. Management of the brainstem dead organ donor:Pathophysiology and donor optimization. Clin Intensive Care 2005;16(3/4):137-144. 22. Totsuka E, Fung JJ, Ishii T. Influence of donor condition on postoperative graft survival and function in human liver transplantation. Transplant Proc 2000;32:322-6. 23. Reilly PM, Grossman MD, Rosengard BR. Lung procurement from solid organ donors: role of fluid resuscitation in procurement failures. Chest 1996;110:222S. 24. Koning OH, Ploeg RJ, van Bockel JH. Risk factors for delayed graft function in cadaveric kidney transplantation: a prospective study of renal function and graft survival after preservation with University of Wisconsin solution in multi-organ donors. Transplantation 1997;63:1620-8. 25. Cooper DK, Novitzky D, Wicomb WN. The pathophysiological effects of brain death on potential organ donors, with particular reference to the heart. Ann R Coll Surg Engl 1989;71:261. 26. Schnuelle P, Berger S, de Boer J, Persijn G. Effects of catecholamine application to brain-dead donors on graft survival in solid organ transplantation. Transplantation 2001;72:455-63. 27. Howlett TA, Keogh AM, Perry L, Touzel R, Rees LH. Anterior and posterior pituitary function in brainstem dead donors: a posible role for hormonal replacement therapy. Transplantation 1989;47:828-34.