Ghid de diagnostic şi tratament pentru schizofrenie si pentru tulburarea depresiva

Ministerul Sanatatii

Ordin nr. 1283 din 2010

 

Prezentele protocoale au fost întocmite de:

Prof. univ. dr. Tudor UDRIŞTOIU – U.M.F. Craiova, Preşedintele Societăţii Române de Psihiatrie Biologică şi Psihofarmacologie;

Prof. univ. dr. Dragoş MARINESCU – U.M.F. Craiova, Vicepreşedintele Societăţii Române de Psihiatrie Biologică şi Psihofarmacologie;

Prof. univ. dr. Delia PODEA – Universitatea de Vest Arad;

Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN – U.M.F. Victor Babeş Timişoara, Preşedintele Asociaţiei Române de Psihiatrie.

 

Au colaborat:

Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU – U.M.F. Carol Davila Bucureşti;

Prof. univ. dr. Aurel NIREŞTEAN – U.M.F. Târgu Mureş;

Prof. univ. dr. Ioana MICLUŢIA – U.M.F. Iuliu Haţieganu Cluj Napoca;

Prof. univ. dr. Roxana CHIRIŢĂ – U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi;

Conf. univ. dr. Cristinel ŞTEFĂNESCU – U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi.

 

1 martie 2010

GHID DE FARMACOTERAPIE ÎN SCHIZOFRENI

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru schizofrenie, care să respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi („Evidence based medicine“). Protocolul se aplică pacienţilor peste 17 ani şi are scopul să îndrume şi nu să limiteze judecata şi experienţa clinicianului.

 

Schizofrenia este o afecţiune psihiatrică majoră, multisistemică, cu un suport neurobiologic conturat, caracterizându-se prin afectarea întregii personalităţi. Principalele simptome întâlnite în schizofrenie pot fi grupate în simptome pozitive (delir, halucinaţii), simptome negative (aplatizarea afectivă, apatie, hipobulie), alterare cognitivă, simptome depresive, manifestări comportamentale de tipul agitaţiei psihomotorii sau inhibiţiei psihomotorii. Se consideră că maladia prezintă o mare heterogenitate simptomatologică, corelată cu modele neurobiologice diferenţiate, în consecinţă, abordarea terapeutică lipsită de adecvare farmacologică bazată pe un model neurobiologic explică parţial eşecurile terapeutice înregistrate, frecvenţa înaltă a remisiunilor incomplete, a recidivelor şi evoluţiei cronice defectuale.

Se asociază comorbidităţi psihiatrice (depresie, adicţie, comportament autolitic, deteriorare cognitivă importantă) şi non-psihiatrice importante (diskinezie tardivă, fenomene extrapiramidale, hiperprolactinemii, disfuncţii sexuale, boli cardiovasculare, dislipdemiile, diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, sindromul metabolic) ce determină un grad de invaliditate şi dependenţă marcat, asociat unui risc de mortalitate ridicat, cu costuri de îngrijire semnificativ crescute. Riscul evoluţiei de proastă calitate este direct proporţional cu slaba calitate a remisiunilor, iar evoluţia cronică se corelează cu episoadele multiple şi cu scăderea aderenţei şi complianţei la tratament. Evoluţia schizofreniei este dependentă de menţinerea integrităţii şi funcţionalităţii structurilor cerebrale şi păstrarea neuroprotecţiei. Modificările structurale cerebrale decelabile neuroimagistic anticipează disconectivitatea şi rezistenţa terapeutică. Antipsihoticele din prima generaţie (neurolepticele) scad semnificativ neuroprotecţia, comparativ cu antipsihoticele din a doua generaţie (Liebermann, 2004).

În ultimii ani au fost elaborate o serie de ghiduri pentru tratamentul schizofreniei şi au fost propuşi algoritmi terapeutici. Scopurile principale ale unui ghid terapeutic sunt de a evalua rolul specific al fiecarui agent farmacologic in tratamentul si managementul schizofreniei, integrarea datelor din literatura de specialitate avand la baza in special rezultatele din studiile clinice randomizate, date farmaco-economice, evaluari tip cost-eficienta pe termen mediu si lung. În toate ghidurile elaborate incepand cu anii ’90 există un patern comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua generaţie, printre opţiunile pentru tratamentul de prima linie. Documentul de faţă se concentrează asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, deoarece tratamentul acestei faze prezintă numeroase oportunităţi de evitare a stigmatizării şi de menţinere a pacienţilor în comunităţile lor. Tratamentului în faza acută conform ” Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Schizophrenia” are drept scop prevenirea agravarii stării pacientului, controlul tulburarilor de comportament , suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de funcţionare, dezvoltarea unei alianţe cu pacientul şi a unei colaborări strânse cu familia acestuia, formularea planurilor de tratament pe termen scurt şi lung, asigurarea asistenţei adecvate de menţinere şi urmărire a pacientului în comunitate şi adaptarea scopurilor tratamentului în contextul comunităţii în care are loc tratamentul.

 

DATE EPIDEMIOLOGICE

Incidenţa schizofreniei este foarte diferită în diverse studii, având ca limite extreme 50 şi 250 ^o/_oooo. Prevalenţa afecţiunii se situează în jurul cifrei de 1 %.

Pe sexe, distribuţia schizofreniei este cvasiegală. Date epidemiologice recente corelate cu studii de neuropsihologie evidenţiază faptul că tulburările cognitive şi unele disabilităţi şi simptome negative preced cu mult timp debutul clinic, primul episod evidenţiindu-se mai ales prin simptomatologia pozitivă. Debutul se situează în majoritatea cazurilor înaintea vârstei de 30 de ani.

Pornind de la modelul propus de Crow (schizofrenie pozitivă şi negativă), Eaton – 1996, grupează factorii de vulnerabilitate neurobiologică în două surse:

• sursa A – corelată probabil cu factori genetici, non-lezională cerebrală, are o distribuţie uniformă, cu un risc de boală apreciat la 2,5 % din populaţia ce trăieşte sub „spectrul schizofreniei” – schizofrenia fără modificări structurale cerebrale cu conectivitate conservată.
• sursa B – afectează 0,2 % din populaţia generală. Andreasen – 1994, aprecia prevalenţa sa la 20-50 % din totalul cazurilor de schizofrenie. Această sursă este considerată ca fiind corelată cu factori de agresiune cerebrală (factori de neurodezvoltare sau factori de vulnerabilitate primară neurobiologică şi biochimică) – schizofrenia cu modificări structurale cerebrale şi disconectivitate primară.

Schizofrenia cu modificări structurale cerebrale şi disconectivitate primară este sugerată de o serie de constatări:

• Anamneză pozitivă pentru traumatisme obstetricale şi manifestări de tip hipoxic intra-, peri- şi postnatal;
• Prezenţa manifestărilor convulsive nonepileptice (convulsii febrile, modificări EEG de tip iritativ);
• Semne neurologice minime (piramidale, extrapiramidale şi cerebeloase) existente anterior instituirii medicaţiei antipsihotice.

Utilizarea antipsihoticelor din prima generaţie la pacienţii cu schizofrenie cu modificări structurale cerebrale şi disconectivitate primară amplifică semnificativ riscul efecte secundare serioase de tip neurologic (diskinezie tardivă, parkinsonism, evoluţie pseudo-demenţială)

 

ARGUMENTE NEUROBIOLOGICE ŞI PSIHOFARMACOLOGICE

1. Factori de neurodezvoltare.

Principalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferinţele fetale, sezonalitatea şi infecţiile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, toxici, infecţioşi sau hipoxici. Tendinţa actuală este de a accepta ipoteza conform căreia în sursa B de vulnerabilitate se întrepătrund anomalii de neurodezvoltare şi elemente neurodegenerative.

2. Factori neurobiologici.

Disfuncţiile şi deteriorarea cognitivă ar putea avea două modalităţi de exprimare neurobiochimică:

• Hipofrontalietate primară, datorată hipodopaminergiei structurilor corticale frontale, predominant la nivelul cortexului frontal dorso-medial, corelată semnificativ cu disfuncţiile cognitive, având la bază o disfuncţie primară a autoreceptorilor de tip D₁.
• Hipofrontalietate secundară, consecinţă a perturbării balanţei DA/GABA, prin intermediul blocadei receptorilor de tip D₂ striatali, cu declanşarea hiperactivităţii neurotoxice a sistemului glutamat.

Studii de neuroimagistică MRI şi CT au evidenţiat disconectivitatea verticală între circuitele corticale şi subcorticale, fiind implicate predominent cortexul prefrontal, nucleii talamici şi cerebelul. Această perturbare a conectării circuitelor cortico-subcorticale a fost definită drept dismetrie cognitivă, tulburare primară în schizofrenie (Andreasen, 1998), caracterizată prin dificultăţi de selectare, procesare, coordonare şi răspuns ale informaţiei. Rolul talamusului în stabilirea conexiunilor între etajul cortical şi cel subcortical ocupă un loc central în cercetările actuale.

Deficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat şi cu disfuncţia de coordonare între emisferele cerebrale, mai ales pentru funcţiile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei asimetrii neurostructurale s-ar datora în schizofrenie unei alterări selective a zonelor temporo-parietale din cele două emisfere. Cutting – 1994, sugerează că disfuncţionalitatea emisferului stâng în schizofrenie ar fi o consecinţă a incapacităţii emisferului drept de a funcţiona la întreaga capacitate, cu diminuare evidentă şi alterare funcţională şi structurală a balanţei interemisferice. Alte asimetrii neurostructurale evidenţiate în schizofrenie:

• Atrofii şi aplazii de tip focal la nivelul emisferului stâng;
• Ventriculomegalie predominent stângă;
• Reducerea densităţii emisferului stâng;
• Alterarea structurală şi funcţională a lobului temporal stâng;
• Reducerea volumului substanţei cenuşii şi albe, localizate în lobul temporal stâng, mai ales la nivelul girusului temporal superior şi medial;
• Atrofii şi reducerea volumului regiunilor hipocampice şi parahipocampice, predominent stângi.

Notă: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterări semnificative de tip deficitar ale funcţiei cognitive şi cu simptome negative. De un interes particular se bucură observaţiile recente asupra anomaliilor de dezvoltare şi funcţionare la nivelul corpului calos, disconectivităţi de tip orizontal (defecte structurale cerebrale de linie mediană), asociate semnificativ cu deficitul cognitiv.

• Mecanismele apoptotice primare, datorate alterărilor neurobiologice determinate de tulburări de neurodezvoltare, consecinţe imediate la nivel prefrontal, temporo-limbic, striatal şi entorinal, mecanisme primare confirmate prin studii post-mortem şi neuroimagistice, responsabile de rezistenţa terapeutică primară în corelaţie directă cu sursa B de vulnerabilitate;
• Mecanismele apoptotice secundare, consecinţă a blocadei pe termen lung a receptorilor D₂ prin substanţe antipsihotice, ceea ce generează eliberarea unor radicali liberi, cu accentuarea stresului oxidativ ca şi consecinţă directă a activităţii glutamatergice accentuate. Acest tip de apoptoză are drept ţintă nivelul hipocampal şi parahipocampal precum şi nucleii talamici, generând amplificarea deficitelor cognitive primare şi a rezistenţei terapeutice.

3. Factorii neurobiochimici

Anomaliile de neurochimie cerebrală constituie o verigă importantă a vulnerabilităţii biologico-genetice în schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat apariţia principalelor clase de medicamente cu acţiune antipsihotică. Ulterior, studii de psihofarmacologie clinică au validat strategiile terapeutice în relaţie directă cu criteriul adecvanţei. Cele mai cunoscute ipoteze biochimice în schizofrenie sunt:

1. Ipoteza dopaminergică. Plecând de la observaţiile lui van Rossum asupra efectului halucinogen produs de agenţii dopaminomimetici, Randrup şi Munkvad – 1967, susţin ipoteza implicării dopaminei în schizofrenie, validată ulterior prin următoarele argumente:

• substanţele DA agoniste pot induce psihoze paranoide schizoforme;
• neurolepticele inhibă activitatea dopaminergică, producând ameliorarea simptomatologiei;
• hiperactivitatea dopaminergică se manifestă diferenţiat – presinaptic (creşte sinteza şi eliberarea dopaminei) şi postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativă şi calitativă a receptorilor dopaminici sau a altor componente din complexul receptor).

1. Ipoteza serotoninergică. Rodnight – 1993, bazat pe proprietăţile psihotomimetice ale unor substanţe psihoactive de tip LSD 25, ce manifestă o activitate crescută pentru receptorii serotoninergici de tip 5-HT₂, lansează ipoteza implicării serotoninei în etiopatogenia schizofreniei. Receptorii 5-HT₂ au o distribuţie crescută în regiunile cerebrale implicate în medierea funcţiilor comportamentale, inclusiv la nivelul cortexului frontal, exercitând un puternic rol de control asupra sistemului DA. Rolul sistemului serotoninic în etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu acţiune puternic antagonistă a receptorilor 5-HT₂ – clozapină, olanzapină şi risperidonă.
2. Ipoteza noradrenergică. La baza acestei ipoteze se situează relaţiile de heteroreglare existente între sistemele dopaminic şi noradrenergic. În schizofrenie se susţine o creştere a activităţii receptorilor alpha₂-NA, hiperactivitatea acestora corelându-se cu sindromul de excitaţie psihomotorie; de asemenea, se raportează, în studii post-mortem, o creştere importantă a numărului acestor receptori.
3. Ipoteza GABA-ergică. Implicarea sistemului GABA a fost susţinută de Roberts – 1972, bazat pe rolul inhibitor al acestui aminoacid. Studii post-mortem au relevat în ţesutul cerebral şi LCR la pacienţii cu schizofrenie o reducere evidentă a activităţii neuronilor GABA. Esenţa ipotezei GABA-ergice a schizofreniei constă în reducerea efectului inhibitor al neuronilor GABA-ergici, determinând o creştere a activităţii dopaminergice la nivelul structurilor mezolimbice şi în cortexul temporal.

Perspective psihofarmacologice actuale

Factorii neurobiologici şi neurobiochimici aduc în discuţie prezenţa în clinica schizofreniei a unor sindroame specifice ce devin ţinte terapeutice şi a căror responsivitate la substanţe antipsihotice convenţionale sau atipice este diferită.

 

Tabel I

Simptome	AP convenţional	AP atipic
Pozitive	+ + +	+ + +
Negative	+ –	+ + +
Disfuncţionalităţi cognitive	–	+ +
Depresive	+ –	+ +
Agitaţie psihomotorie	+ + +	+ + +
Inhibiţie psihomotorie	+	+ +

 

Există diferenţe majore şi între profilul de siguranţă / efecte adverse şi tolerabilitate între antipsihotivele convenţionale şi cele atipice.

 

Tabel II

Efecte adverse	AP convenţional	AP atipic
Simptome extrapiramidale	+ + +	+
Prolactinemie	+ +	+
Diskinezie tardivă	+ + +	+ –
Hipotensiune ortostatică	+ +	+ –
Prelungirea intervalului QT	+ + +	+ –
Sindrom metabolic	+	+ +
Crize comiţiale	+	+
Diabet zaharat	+	+
Moarte subită	+ +	+
Sindrom neuroleptic malign	+ + +	+ –
Sindrom serotoninergic*	+ –	+
Deteriorare cognitivă	+ +	+ –

* risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive serotoninergice.

Observaţie: riscul efectelor adverse serioase este amplificat de existenţa în antecedente a unui episod similar.

           

Tabel III Antipsihoticele din a doua generaţie şi disfuncţiile metabolice

Antipsihotic	Creştere în greutate	Risc pentru diabet	Modificarea profilului lipidic
Clozapină	+ + +	+	+
Olanzapină	+ + +	+	+
Risperidonă	+ +	D	D
Quetiapină	+ +	D	D
Aripiprazol*	+ / –	–	–
Ziprasidonă*	+ / –	–	–

 

+ = efect crescut; – = fără efect; D= rezultate discrepante; * substanţe noi fără date pe termen lung

 

Tabel IV Protocolul de monitorizare pentru pacienţii trataţi cu antipsihotice din a doua generaţie*

	Baseline	4 săpt.	8 săpt.	12 săpt.	Trimestrial	Anual	Cincinal
Istoricul personal / familial	X					X
Greutate (BMI)	X	X	X	X	X
Circumferinţa abdominală	X					X
Tensiunea arterială	X			X		X
Profilul glucidic rapid	X			X		X
Profilul lipidic rapid	X			X			X

Monitorizarea mai frecventă poate fi susţinută şi de starea clinică

(După Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes – American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologist, North American Association for the Study of Obesity, Diabetes Care, volume 27, number 2, february 2004.)

 

Evidenţele psihofarmacologice privind eficacitatea şi tolerabilitatea sunt net în favoarea antipsihoticelor din a doua generaţie, scăzând semnificativ costurile îngrijirilor pe termen mediu şi lung, reducând perioada şi numărul recăderilor, crescând semnificativ calitatea vieţii pacienţilor. În plus, antipsihoticele din a doua generaţie au modificat pozitiv capacitatea de răspuns terapeutic, influenţând simptome pozitive, negative, depresive, ameliorând cogniţia şi menţinând neuroprotecţia. Cresc semnificativ complianţa şi aderenţa la tratament, favorizând alianţa terapeutică şi îmbunătăţind semnificativ evoluţia şi prognosticul bolii în condiţiile tratamentului precoce cu aceste substanţe încă de la primul episod psihotic.

O atenţie deosebită trebuie acordată factorilor de vulnerabilitate biologico-genetici pentru depresie şi suicid în schizofrenie (18% suicid finalizat – Baldwin, 2001):

• Factori primari – generează dezechilibre ale balanţei DA/5-HT şi sunt obiectivaţi prin indicatori predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv şi adictiv;
• Factori secundari – consecutivi blocadei prelungite a receptorilor D₂ clasici nigrostriatali.

Factorii clinici de risc major pentru suicid în schizofrenie sunt reprezentaţi de persistenţa simptomelor negative şi a depresiei, prezenţa fenomenelor extrapiramidale, deteriorarea cognitivă şi alterarea funcţionalităţii sociale. Tratamentul îndelungat cu neuroleptice cu episoade multiple şi remisiuni incomplete anticipează comportamentul autolitic.

Corelaţiile neurobiologice între principalele sindroame din schizofrenie, simptomele ţintă,substratul neurobiologic şi neurobiochimic sugerează complexitatea modelului etiopatogenic al schizofreniei şi limitele efeicienţei prin tratamente unispectrale cu neuroleptice de tip incisiv (haloperidol).

 

 

Tabel V

 

Sindroame	Simptome	Substrat neurobiologic disfuncţional / lezional	Suport biochimic
Distorsiunea realităţii	Pozitive	DOLPC stâng (suprastimulare) Lob temporo-median stâng	Hiperactivare DA
Dezorganizare	Negative	Talamus Lob temporal stâng Cortex cigular anterior drept	Hipoactivare DA Dezechilibru DA/5-HT
Sărăcire psihomotorie	Negative	Leziuni bilaterale ale nucleului caudat	Dezechilibru DA/5-HT
Excitaţie psihomotorie	Mixte	Cortex frontal ?	Hiperactivarea NA, DA şi 5-HT Hipoactivitate GABA
Depresie	Negative	Zona mezolimbică	Hipoactivitate 5-HT şi DA Dezechilibru multiplu

 

ETAPELE EVOLUŢIEI SCHIZOFRENIEI

În momentul actual se recunosc pentru schizofrenie următoarele etape de evoluţie:

• Etapa premorbidă, caracterizată prin modificări de personalitate (trăsături de tip schizotipal), disfuncţionalităţi cognitive (deficit de atenţie, alterări ale memoriei de lucru), inabilitate relaţională socială. În această etapă se evidenţiază la peste 50% din pacienţi semne minore neurologice (semne piramido-extrapiramidale, dismetrii, dificultăţi de orientare stânga-dreapta).
• Etapa prodromală, caracterizată prin scăderea semnificativă a capacităţilor cognitive şi pierderea tangenţială a contactului cu realitatea (retragerea socială şi inabilitatea de prospectare a viitorului).
• Primul episod psihotic, caracterizat mai frecvent prin simptomatologie predominent pozitivă la care se asociază setul de simptome ce permite încadrarea diagnostică în conformitate cu clasificarea internaţională.
• Remisiunea, definită prin următoarele criterii:
  • scor PANSS <3 la următorii itemi pe o perioadă de cel puţin 6 luni:
    • P1 ideaţie delirantă;
    • P2 dezorganizare conceptuală;
    • P3 comportament halucinator;
    • G9 conţinut neobişnuit şi aberant al gândurilor;
    • G5 manierism în procesele ideative şi postural;
    • N1 afect aplatizat;
    • N4 retragere socială;
    • N6 lipsă de spontaneitate şi cursivitate a conversaţiei.
  • Reacutizarea reprezentată de reapariţia simptomelor pozitive cu depăşirea scorurilor PANSS la itemii sugeraţi de remisiune în mai puţin de 6 luni;
  • Recăderea, reprezentată de un nou episod psihotic instalat după cel puţin 6 luni de la remisiune.

 

 

Factorii de risc pentru episod psihotic, reacutizare, recădere se grupează în:

• Factori socio-demografici mediu social defavorabil, handicapul social şi discriminarea socială şi nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele necăsătorite prezintă o frecvenţă de 4 ori mai mare decât cele căsătorite);
• Factori predispozanţi genetici (prezenţa tulburărilor psihotice sau a schizofreniei la rudele de gradul I), traumatisme obstetricale cu asfixie prelungită la naştere şi episoade convulsive febrile sau toxicoze în primele 12 luni de viaţă, consum de substanţe psihodisleptice în timpul sarcinii sau cu anemie severă, discrazie sanguină;
• Factori precipitanţi: psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare emoţională – mama schizofrenigenă, sau familie cu expresie emoţională foarte ridicată, consumul de substanţe psihodisleptice.

Psihiatria biologică, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacienţii cu trăsături premorbide sau semne prodromale ce au dezvoltat ulterior schizofrenia: scăderea volumului hipocampic, creşterea volumului şi a activităţii la nivelul striatumului şi putamenului, scăderea metabolismului glucozei la nivelul cortexului prefrontal şi asimetrie structurală şi metabolică la nivel talamic.

Asocierea mai multor elemente de risc cu markeri neurobiologici au determinat introducerea noţiunii de factor de risc cu semnificanţă înaltă, justificând în condiţii standardizate intervenţia terapeutică precoce cu substanţe antipsihotice.

 

DIAGNOSTIC ŞI FORME CLINICE

În clasificarea internaţională a tulburărilor mentale şi de comportament – ICD 10, schizofrenia ocupă un capitol separat, alături de tulburările schizotipale şi cele delirante (F20-F29). Se subliniază în primul rând faptul că tulburările gândirii, percepţiei şi ale afectelor sunt „fundamentale şi caracteristice”, astfel încât ele duc la pierderea sentimentului de identitate şi autonomie, iar deficitul cognitiv se instalează progresiv.

Persoanele care suferă de boală încep să aibă o capacitate limitată de a interacţiona cu alţi oameni şi adesea se retrag din lumea exterioară. Aspectul clinic al schizofreniei variază mult de la un pacient la altul si de la un episod al bolii la altul; cu toate acestea, o serie din simptome sunt aproape ubicuitare:

• Tulburarea de gândire: dedusă de obicei din anormalităţile limbajului scris şi vorbit, cum ar fi slăbirea asociaţiilor, digresiunile continue în vorbire, sărăcia conţinutului vorbirii şi utilizarea unor expresii idiosincratice.
• Delirurile: credinţe false bazate pe inferenţe incorecte despre realitate, în contradicţie cu fondul social şi cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei de referinţă, control sau persecuţie.
• Halucinaţiile: percepţii senzoriale în absenţa unor stimuli exteriori. Halucinaţiile auditive (în special vocile) şi senzaţiile fizice bizare sunt cele mai frecvente.
• Afectul anormal: reducere a intensităţii sau variabilităţii emoţionale răspunsuri afective inadecvate sau incongruente din punctul de vedere al contextului comunicării.
• Perturbările comportamentului motor: adoptarea pentru un timp îndelungat a unor poziţii bizare; scheme de mişcări repetate, lipsite de scop; activitate intensă şi dezorganizată sau reducerea mişcărilor spontane, cu o aparentă ignorare a mediului.

Distincţia dintre cele două categorii largi ale simptomelor pozitive şi negative a câştigat o largă acceptare. Simptomele pozitive sunt acelea care par să reflecte un exces sau o distorsionare a funcţiilor normale, simptomele negative sunt acelea care par să reflecte diminuarea sau pierderea funcţiilor normale. Conceptul de schizofrenie se bazează pe patru clustere: simptome pozitive, negative, afective (depresive) şi cognitive.

Deşi nu există simptome patognomonice, se menţionează anumite grupuri de importanţă specială pentru diagnostic, cum ar fi:

• ecoul, răspândirea, inserţia sau furtul gândirii;
• idei delirante de control şi influenţă;
• halucinaţii auditive comentative sau venind dintr-o anumită parte a corpului;
• idei delirante bizare;
• comportament catatonic;
• simptome negative (apatie, sărăcirea limbajului, aplatizarea afectivă, retragerea socială, avoliţie, lipsă de interes).

Criteriul de timp impus de clasificarea internaţională, mult mai puţin restrictiv decât cel al manualului Asociaţiei Americane de Psihiatrie – DSM IV TR, este de 1 lună de prezenţă continuă a cel puţin unuia (ideal două) din simptomele enumerate mai sus.

 

Tabel VI Corelaţii între formele clinice de schizofrenie DSM IV, ICD 10 şi clasificările psihofarmacologice

DSM IV	ICD 10	Clasificare psihofarmacologică Crow / Andreasen
Tipul paranoid	Schizofrenie paranoidă	Tip I Schizofrenia cu simptome pozitive
Tip dezorganizat   Tip catatonic Tip rezidual	Schizofrenie hebefrenică Schizofrenie simplă Schizofrenie catatonică Schizofrenie reziduală Depresie post-schizofrenică	Tip II Schizofrenia cu simptome negative
Tip nediferenţiat   Tulburare schizoafectivă	Schizofrenie nediferenţiată Alte forme de schizofrenie Schizofrenie cenestopată   Schizofrenie fără altă precizare	Tip III Schizofrenie cu simptome mixte

 

Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse în ICD 10 şi a principiilor psihiatriei biologice, am identificat 4 clustere de pacienţi, relevante în abordarea terapeutică diferenţiată, cu aplicarea a două principii de bună practică medicală:

1. Principiul neuroprotecţiei şi conservării cognitive care trebuie să fie primordial în următoarele circumstanţe:
2. Perioada de debut – include manifestările prodromale, primul episod de boală şi 1-2 ani de la debutul clinic;
3. Forma cu simptome negative şi deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar important şi cu elemente de lezionalitate evidenţiabile anamnestic, clinic sau paraclinic;

 

1. Principiul limitării consecinţelor evoluţiei de tip defectual adresat în special:
2. Formei cu simptomatologie predominant pozitivă, fără deficit cognitiv semnificativ şi simptome afective sau elemente lezionale;
3. Formei cronice, reziduale.

 

EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC

Evoluţia în timp a schizofreniei variază considerabil de la o persoană la alta. Cei mai mulţi pacienţi au perioade de exacerbare şi de remisiune a simptomelor, în timp ce alţii păstrează un nivel stabil al simptomelor şi al dizabilităţii, nivel care poate să se întindă de la moderat la sever. Majoritatea pacienţilor au cel puţin unul, adesea mai multe episoade, după primul lor episod psihotic.

Evoluţia schizofreniei mai este influenţată şi de orientarea şi motivarea personală precum şi de sprijinul primit, sub forma asistenţei pentru refacerea capacităţilor şi pentru recuperare. O mică parte (în jur de 10%) din pacienţi rămân sever bolnavi pe perioade îndelungate de timp. (Bleuer, 1978) Mulţi pacienţi nu revin la starea lor anterioară de funcţionare mintală. Cu toate acestea, între o jumătate şi două treimi din oamenii cu schizofrenie se ameliorează semnificativ sau recuperează, unii dintre ei aproape complet.

Printre factorii importanti care influenteaza aceasta evolutie diferentiata se numara includerea in cadrul unui program complex care implica diverse abordări terapeutice, de obicei inseparabil legate între ele, care trebuie să fie utilizate simultan. (Bleuer, 1978). Cercetarea clinica a aratat ca intirzierea accesului la servicii de sanatate mintala (DUP – „duration of untreated psychosis” / durata psihozei netratate) este frecvent asociata cu raspuns incetinit sau incomplet (Loebel et al, 1992) si cu risc crescut de recaderi in urmatorii 2 ani (Johnstone et al, 1996).

Pe scurt, schizofrenia nu urmează o singură cale. Ca şi în cazul altor boli, mintale şi somatice, evoluţia bolii şi recuperarea sunt determinate de o constelaţie de factori biologici, psihologiei şi socio-culturali. Dat fiind că aceşti factori pot fi influenţaţi şi că în prezent au devenit disponibile noi mijloace farmacologice, există şanse considerabile ca pacienţii să ducă o viaţă independentă, să îşi poarte singuri de grijă şi să îşi reia activitatea în familie şi la locul de muncă.

 

STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE ÎN SCHIZOFRENIE

Obiective terapeutice generale:

• Reducerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive şi afective;
• Obţinerea remisiunii;
• Prevenirea recăderilor;
• Siguranţa şi tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse şi a riscurilor terapeutice;
• Asigurarea neuroprotecţiei cu conservarea eficienţei sinaptice şi evitarea modificărilor structurale cerebrale.

A. Tratamentul primului episod psihotic

Se recomandă utilizarea antipsihoticelor din a doua generaţie datorită eficienţei pe simptome pozitive, negative şi cognitive, în condiţii de toleranţă şi siguranţă semnificativ superioare antipsihoticelor convenţionale. Principalele antipsihotice atipice validate sunt: amisulprid, olanzapină, risperidonă, quetiapină, ziprasidonă, aripiprazol, paliperidonă.

Existenţa formelor injectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a condiţiilor de urgenţă (agitaţie psihomotorie majoră, comportament disruptiv, agresivitate): olanzapină, aripiprazol, ziprasidonă.

Utilizarea neurolepticelor de tipul haloperidol şi zuclopentixol este limitată, datorită apariţiei efectelor extrapiramidale severe şi a efectelor anticolinergice evidente, cu agresivitate asupra creierului, ceea ce impune trecerea la un antipsihotic atipic.

B. Farmacoterapia în episodul acut de schizofrenie

Decizia de a institui orice tratament trebuie să fie precedată de o evaluare amănunţită a pacientului. Examinarea trebuie să includă evaluarea riscului de comportament hetero- sau autoagresiv şi consecinţele previzibile ale întârzierii tratamentului. Dat fiind că nu există teste definitive pentru tulburările psihotice acute, diagnosticul trebuie să se bazeze pe evaluarea comprehensivă a istoricului, simptomelor şi semnelor clinice.

Timpul dintre debutul simptomelor psihotice şi primul tratament (durata psihozei netratate) este invers proporţional cu rapiditatea instalarii răspunsului terapeutic, dar si cu calitatea acestuia şi cu severitatea simptomelor negative. Este justificat ca în unele cazuri să se înceapă tratamentul farmacologic chiar dacă nu a fost făcută o categorializare diagnostică specifică. Această decizie ajută de obicei, de asemenea, să se facă faţă şi simptomelor asociate care se întâlnesc în psihoza acută, cum ar fi anxietatea.

Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul de sinucidere sau de violenţă, de a evita consecinţele sociale devastatoare ale schizofreniei în termenii rejecţiei de către comunitate şi reintegrarea dificilă ulterioară în comunitate.

Recent, a apărut o controversă majoră însoţită de dileme etice în legătură cu propunerile de a introduce tratamentul atunci când sunt prezente semne ale stărilor prodromale ale tulburărilor psihotice (10), cu alte cuvinte – înainte de debutul diagnosticabil al bolii. Suportul ştiinţific în favoarea acestei proceduri rămăne echivoc; în consecinţă, în opinia noastră, tratamentul antipsihotic nu trebuie iniţiat decât în prezenţa simptomelor psihotice.

Alegerea cadrului de tratament (plasarea în secţii de spital, într-un spital de zi, un centru de criză, o locuinţă comunitară sau managementul în facilităţi ambulatorii) depinde de severitatea simptomelor, de impactul acestora asupra situaţiei şi suportului social al pacientului, de nevoia de terapie specifică, de disponibilitatea diferitelor opţiuni terapeutice în diferite medii, de cooperarea şi preferinţele pacientului şi de caracteristicile sistemului de asistenţă a sănătăţii. În timp ce suportul comunitar poate să ajute pacientul să stea în afara spitalului, unele proceduri terapeutice necesită spitalizarea. De regulă, cadrul de tratament trebuie să fie sigur pentru pacient şi pentru cei din jur şi cel mai puţin restrictiv cu putinţă.

În managementul pacienţilor agitaţi sau violenţi, securitatea pacientului şi a personalului trebuie să fie asigurată în primul rând. Pacientul violent trebuie abordat cu suficiente ajutoare pentru a evita orice confruntare. În astfel de situaţii pacientul trebuie plasat într-un cadru sigur, folosind restrângeri fizice sau secluzia (izolarea) atunci când este necesar. Se folosesc preferabil antipsihotice cu administrare intramusculara. Medicaţia antipsihotica trebuie folosită cu prudenţă la pacienţii care au suferit un traumatism cranian. Ori de câte ori este posibil, administrarea per os trebuie preferată.

În faza acută, intervenţia psihoterapeutică trebuie să ţintească reducerea situaţiilor, mediului, sau evenimentelor de viaţă suprastimulante şi stresante. Psihiatrul şi ceilalţi membri ai echipei trebuie să furnizeze suport. Comunicarea cu pacientul şi precizarea expectaţiilor trebuie să fie simple, clare şi coerente.

Participarea familiei trebuie să includă psihoeducaţie, ameliorarea strategiilor de a tace faţă şi de a rezolva probleme, îmbunătăţirea comunicarii, reducerea stresului şi suportul familial. Programele de intervenţie precoce sunt concepute pentru a educa pacienţii şi familiile în legătură cu simptomele prodromale şi a-i încuraja să solicite intervenţia precoce, în special în cazul recăderii iminente. Pacienţilor şi membrilor de familie trebuie să li furnizeze informaţii cu privire la natura şi managementul bolii şi trebuie să fie încurajaţi să colaboreze la planificarea şi implementarea tratamentului.

Principalele scopuri ale intervenţiilor psihosociale în managementul tulburărilor psihotice sunt creşterea, menţinerea sau introducerea funcţionării mai bune în sfera interpersonală şi în cea socială şi promovarea vieţii independente. Abordările psihosociale de bază, care au făcut obiectul a numeroase studii, includ managementul de caz, reabilitarea socială, reabilitarea vocaţională, intervenţia familială, antrenarea abilităţilor şi managementul propriei boli, reabilitarea cognitivă, precum şi tratamentul integrat al dublelor diagnostice.

 

Alegerea antipsihoticului

Odată ce a fost stabilită nevoia de tratament medicamentos al unei tulburări psihotice acute, selecţionarea medicaţiei potrivite este o sarcină de importanţă esenţială. În prezent este disponibilă o gamă larga de antipsihotice. Pe lângă agenţii convenţionali, antidopaminergici, au apărut în ultimii câţiva ani numeroase antipsihotice noi, de generaţia a doua. Ghidurile pentru tratamentul schizofreniei pozitioneaza antipsihoticele noi drept optiuni pentru urmatoarele circumstante:

• pacient nou diagnosticat cu schizofrenie;
• răspuns inadecvat / absent faţă de antipsihoticele tipice;
• raspuns terapeutic la antipsihotice conventionale, dar cu efecte secundare importante.

Medicul trebuie să aleaga medicamentul optim care să determine remisiunea rapidă fără stigmatizarea pacientului, să fie uşor de administrat şi bine tolerat. La alegerea căii de administrare trebuie luate în considerare dorinţa şi abilitatea de a coopera ale pacientului, precum şi nevoia de tranchilizare rapidă. Siguranţa in administrare şi posibilele efecte secundare trebuie luate în consideraţie, pentru că afectează calitatea vieţii pacienţilor, cooperarea şi atitudinea acestora faţă de terapie. În prezenţa complianţei parţiale pot fi luate în considerare tabletele cu dizolvare rapidă sau formulările lichide.

Experienţa subiectivă şi răspunsul la tratamentele anterioare, evidenţiate printr-o analiză atentă a istoricului medical al pacientului, pot să contribuie semnificativ la procesul de selecţie şi pot să rezulte într-o acceptare mai bună a medicaţiei.

Un alt element important al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor specifice de asistenţă a sănătăţii şi de asigurări, pentru că ele determină disponibilitatea medicamentelor la diferitele niveluri ale asistenţei de sănătate. În opţiunea terapeutică, pe baza principiilor psihiatriei biologice se recomandă următorii paşi:

Pasul I: Diagnosticul subtipului de schizofrenie (Crow, 1990; Andreasen, 1996):

• Tip I – cu simptome predominent pozitive;
• Tip II – cu simptome predominent negative;
• Tip III – cu simptome mixte.

Pasul II: Corelarea subtipului de schizofrenie cu sursa de vulnerabilitate precizându-se dacă provine din spectrul schizofreniei fără modificări structurale cerebrale cu conectivitate conservată sau al schizofreniei cu modificări structurale cerebrale cu disconectivitate primară.

Pasul III: Opţiunea terapeutică corelând paşii I şi II.

În schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate înaltă: amisulprid, risperidonă, ziprasidonă, olanzapină, quetiapină, aripiprazol, paliperidonă. Când situaţia clinică impune se pot folosi formele injectabile ale olanzapinei, ziprasidonei şi aripiprazolului.

Notă: La pacienţii cu simptome pozitive, utilizarea antipsihoticelor convenţionale (haloperidol, clopixol, fluanxol) este oportună numai la cei cu toleranţă bună şi absenţa cvasicompletă a elementelor deficitare cognitive, fără antecedente sau elemente care ar sugera un substrat lezional cerebral, provenind din rândul schizofreniei fără modificări structurale cerebrale şi conectivitate conservată. Chiar în aceste condiţii, apariţia EPS impune trecerea la un antipsihotic atipic, de preferinţă olanzapina, quetiapina aripiprazol sau paliperidonă.

În schizofrenia cu simptome predominent negative, utilizarea antipsihoticele atipice este indicaţie majoră, fiind recunoscută lipsa de eficacitate a antipsihoticelor convenţionale (neuroleptice). ineficacitatea neurolepticelor pentru acest tip de simptome.

În schizofrenia cu simptome mixte, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima linie.

Notă: Apariţia efectelor adverse, chiar în condiţiile medicaţiei atipice impune schimbarea terapeutică, sugerându-se următoarele variante:

• EPS – trecere la quetiapină, olanzapină, aripiprazol;
• Prolactinemie – trecere la quetiapină (aripiprazol +);
• Sindrom metabolic – trecere la ziprasidonă, aripiprazol, amisulprid, risperidonă, paliperidonă;
• Prelungirea intervalului QT – trecere la aripiprazol, amisulprid;
• Sedarea excesivă – trecerea la ziprasidonă, aripiprazol, risperidonă, paliperidonă;
• Comportament disruptiv, agresiv – trecere la quetiapină;
• Comportament autolitic recurent – trecere la clozapină.
• Efecte adverse la tratamentul cu risperidonă, trecerea la paliperidonă (metabolitul activ) reduce semnificativ riscul acestora.

1. TRATAMENTUL DE STABILIZARE / ÎNTREŢINERE

Tratamentul antipsihotic continuă natural dincolo de faza acută, în fazele de stabilizare şi de menţinere (întreţinere). Se recomandă utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea mai bună în episodul acut, în condiţii de toleranţă şi lipsă de efecte adverse, cu menţinerea eficacităţii pe toată gama de simptome, inclusiv cele negative, depresive şi cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura că nivelul de funcţionare şi calitatea vieţii pacientului se menţin şi se ameliorează, în timp ce simptomele sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate.

În cazul apariţiei unor simptome noi, de exemplu, simptome negative sau depresive, poate fi luată în considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. După primul episod de boală, de obicei se recomandă o perioadă de 12-24 de luni de tratament de menţinere. La pacienţii cu episoade multiple, perioada de întreţinere este mai lungă; în astfel de cazuri se recomandă să se continue utilizarea tratamentului antipsihotic pentru cinci ani după dispariţia simptomelor psihotice.

Aderenţa şi complianţa la tratament poate fi semnificativ îmbunătăţită prin utilizarea antipsihoticelor atipice cu acţiune prelungită injectabile (risperidonă, olanzapină) sau cu administrare orală (quetiapină). Antipsihoticele atipice injectabile cu acţiune prelungită conservă eficacitatea produsului oral cu scăderea semnificativă a riscului apariţiei efectelor adverse.

Notă: Utilizarea neurolepticelor depozit (haloperidol, flupentixol, clopentixol, flufenazină) este limitată cazurilor cu evoluţie prelungită, episoade multiple, comportament disruptiv în care ţintele terapeutice sunt predominent simptomatice, fiind considerată depăşită etapa etiopatogenică.

1. RĂSPUNSUL TERAPEUTIC INSUFICIENT – REZISTENŢA LA TRATAMENT

Una din problemele managementului tulburărilor psihotice este numărul mare de pacienţi a căror boală nu răspunde complet la tratamentul antipsihotic („rezistenţa la tratament“). Recomandările cu privire la durata administrării unui anumit tratament se întind de la 2-4 săptămâni la câteva luni. Unii autori sugerează că absenţa oricărei descreşteri a severităţii simptomelor în primele două săptămâni de tratament indică faptul că pacientul nu se va ameliora. Un răspuns întârziat se poate astepta în recăderile bolii la pacienţii cu evoluţie cronică a schizofreniei sau atunci când există un istoric de răspuns nesatisfăcător la tratament în trecut. Antipsihoticele de generaţia a doua trebuie luate în considerare în cazurile de rezistenţă terapeutică la alte medicamente, dar si pentru pacienţii care nu tolerează efectele secundare ale unui anumit medicament.

Principalele antipsihotice atipice recomandate în schizofrenia rezistentă sunt clozapina şi sertindolul.

Neurolepticele în formele rezistente cresc riscul de apariţie a efectelor adverse severe, de tipul sindromului neuroleptic malign, diskineziei tardive şi morţii subite.

Terapiile eroice susţinute de unii autori (Stahl, 2005) pot fi folosite în situaţii excepţionale, fiind insituite în condiţii de spital (Taylor, 1999) însoţite de măsuri de monitorizare specială:

• asociere antipsihotice de generaţia a doua cu SSRI sau nefazodonă (riscuri crescute de sindrom serotoninergic);
• asociere clozapină + sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate);
• asocieri între două sau mai multe antipsihotice atipice (risc major de potenţare şi sumare a efectelor adverse);

• asocieri între antipsihotice convenţionale şi atipice ce nu şi-au dovedit eficacitatea, crescând exponenţial riscul de diskinezie tardivă şi moarte subită.

1. TERAPIA PRINCIPALELOR EFECTE ADVERSE INDUSE DE MEDICAŢIA ANTIPSIHOTICĂ

Tratamentul parkinsonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de antipsihoticele atipice nu se va face  cu antiparkinsoniene, fenomenele extrapiramidale constituind un important indicator de scădere a neuroprotecţiei. Având în vedere şi riscul aamplificării deteriorării cognitive prin medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, apariţia EPS la un pacient cu schizofrenie trebuie să determine trecerea la un antipsihotic atipic cu risc minim de EPS (olanzapină, aripiprazol, quetiapină) (Stanniland şi Taylor, 2000; Caroff, 2002). Apariţia akatisiei poate fi tratată pe termen scurt prin asocierea de propranolol, benzodiazepine şi/sau ciproheptadină, dar indicaţia majoră este cea de schimbare.

În caz de hiperprolactinemie, se trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de creştere a prolactinemiei – quetiapină, olanzapină (Turone, 2002), sau tratament cu agonişti dopaminergici.

La apariţia diskineziei tardive, se va sista corectorul antiparkinsonian şi gradat antipsihoticul, asociindu-se vitamina E şi Clonazepam, apoi tratament de elecţie cu clozapină (Daniel, 2002).

Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricărui tratament antipsihotic, monitorizare într-o secţie de terapie intensivă şi reluarea ulterioară a tratamentului cu un agent cu capacitate mică de blocare a receptorilor D2 (clozapină, olanzapină, quetiapină) (Lemmens, 1999).

În cazul în care pacientul nu-şi poate controla creşterea în greutate sau prezintă intoleranţă la glucoză, se poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidonă (medicamente cu risc nesemnificativ de inducere a simptomelor metabolice şi a diabetului zaharat).

Notă: apariţia manifestărilor convulsive poate apărea la o treime din cazurile tratate cu clozapină, iar discrazia sanguină la 0,2 – 0,6% din pacienţii sub tratament cu clozapină.

Prevenţia efectelor adverse va fi realizată prin selecţia corectă a cazurilor, individualizarea tratamentului, monitorizare specifică şi schimbarea terapiei în condiţiile apariţiei, menţinerii şi riscului determinat de efectul advers.

 

MEDICAŢIA ANTIPSIHOTICĂ

1. ANTIPSIHOTICELE CONVENŢIONALE / NEUROLEPTICELE:

ACŢIUNE TERAPEUTICĂ

Antipsihoticele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiţională în tratamentul schizofreniei şi tulburărilor psihotice. La mulţi pacienţi boala manifestă un răspuns în general bun la administrarea acestor medicamente. Se produce o reducere a simptomelor pozitive în faza acută a bolii, durata episoadelor se reduce. Antipsihoticele cu potenţă ridicată şi cu potenţă scăzută nu sunt numai blocante stereo-neselective ale dopaminei D₂, ci pot avea afinitate şi pentru receptorii muscarinici, histarninici, alfa adrenergici şi alte sisteme de receptori.

Se consideră că efectele antipsihotice ale antipsihoticelor convenţionale se datorează blocadei sistemului dopaminic, în special a receptorilor D₂. Dovezile cu privire la eficacitatea lor asupra simptomelor pozitive (deliruri, halucinaţii, tulburări de gândire, perturbări comportamentale) derivă din studiile controlate începute în anii ’50 şi din experienţa clinică extensivă de până acum.

Antipsihoticele convenţionale scurtează episoadele psihotice; totuşi, eficacitatea lor poate fi mai mică în prevenirea recăderilor, din cauza problemelor de complianţă. Chiar dacă administrarea lor reduce cert simptomele pozitive, antipsihoticele convenţionale sunt unanim considerate mai puţin eficiente în tratamentul simptomelor negative şi afective şi al afectărilor cognitive. În fapt, ele pot chiar să inducă sau să înrăutăţească simptomele negative. Aproximativ 30-50% din pacienţi suferă de simptome reziduale; conform altor studii, aceasta cifra ar putea fi mult mai mare. Prevalenţa ridicată a efectelor secundare poate, de asemenea, să limiteze utilizarea lor şi, să rezulte, în cele din urmă, în noncomplianţă. Numărul pacienţilor care nu răspund la tratamentul farmacologic este mare; date mai vechi au sugerat că aproximativ 30% din pacienţi nu manifestă un răspuns terapeutic suficient la antipsihoticele convenţionale.

 

Tabel VII Antipsihotice convenţionale

DCI	Mod prezentare	Doze uzuale
Chlorpromazinum	Sol. Inj. 5 mg/ml, fiola 5 ml	75-150 mg/zi, creştere gradată
Levomepromazinum	Cpr. 25 mg Fiole 25 mg/ml	25-100 mg/zi
Haloperidolum	Cpr. 5 mg Sol. Inj. 5 mg/ml (1 ml) Sol. Orală 0,2 %, fl. 10 ml	Până la 30 mg/zi (cazuri severe) Doza de întreţinere: 5-10 mg/zi
Zuclopenthixolum	Cpr. Film. 10, 25 mg Pic. Orale, sol. 20 mg/ml Sol. Inj. 50 mg/ml, fiola 1 ml	20-150 mg/zi Întreţinere 20-50 mg/zi
Thioridazinum	Draj. 5, 50 mg	Doza iniţială 20-40 mg/zi, până la 500-600 mg/zi Doza de întreţinere 100-200 mg/zi

 

Tabel VIII Potenţa antipsihoticelor convenţionale şi profilul reacţiilor adverse

Produs	Potenţa	Efect sedativ	Efect hipotensor	Efect anticolinergic	Efect extrapiramidal
Clorpromazina	joasă	crescut	crescut	moderat	scăzut
Flufenazina	înaltă	moderat	scăzut	scăzut	crescut
Haloperidol	înaltă	scăzut	scăzut	scăzut	crescut
Tioridazina	joasă	crescut	crescut	crescut	scăzut
Trifluoperazina	înaltă	moderat	scăzut	scăzut	crescut

Adaptare dupa Hyman SE, Arana GW, Rosenbaum JF. Handbook of Psychiatric Drug Therapy, editia a 3-a.

Rata înaltă a recidivelor, consecutiv tratamentelor cu neuroleptice subliniază potenţialul disconectiv, neurostructural cu creşterea importantă a costurilor prin internări repetate şi rezistenţă terapeutică.

Tabel IX Rata recăderilor după primul episod psihotic tratat cu antipsihotice convenţionale

Autori	Durata follow-up (ani)	Procentaj recăderi
Kane et all. (1982)	3.5	69
Rabiner et al. (1986)	1	29
Crow et al. (1986)	2	55
Prudo and Blum (1987)	5	80
McCreadie et al. (1988, 1992)	5	70
Rajkumar and Thara (1989)	3	59
Robinson et al. (1999)	5	82

 

Efecte adverse

Limitează drastic opţiunea terapeutică, scad semnificativ complianţa şi aderenţa la tratament, amplifică riscul pentru complicaţii neurologice, somatice şi psihoendocrine ceea ce sugerează potenţialul disconectiv al acestor substanţe.

• manifestări extrapiramidale direct proporţionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip D2:
  • precoce (reacţiile distonice)
  • timpurii (parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie / disforie)
  • tardive (diskinezia tardivă)

Notă: apariţia manifestărilor extrapiramidale în orice moment al tratamentului cu o substanţă antipsihotică poate constitui unb important marker spre evoluţia de tip neurodegenerativ şi rezistenţă terapeutică.

• manifestări anticolinergice direct proporţionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip M1 (efect antimuscarinic):
  • centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestări confuzionale în condiţii de discontinuitate)
  • periferice (greaţă, constipaţie, disurie, glob vezical, creşterea tensiunii intraoculare – pseudoglaucom)
• hipotensiunea ortostatică direct proporţională cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip noradrenergic alpha2:
  • hipotensiune ortostatică, sincopă, modificări de ritm cardiac;
  • hipotensiune intracerebrală cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal (sindromul de hipofrontalietate indus prin scăderea perfuziei arteriale) cu accentuarea simptomatologiei negative şi a riscului lezional la nivelul cortexului frontal.

Notă: hipotensiunea ortostatică acompaniată de sincopă poate determina accidente traumatice prin cădere, predominent cranio-cerebrale, cu consecinţe majore.

• cardiotoxicitate:
  • creşterea intervalului QT şi tendinţa la aritmie cardiacă, moartea subită; (Abdelmawla & Mitchell, 2006)

Notă: riscul cardiotoxic, evaluarea factorilor de risc şi atitudinea de bună practică medicală în prevenţia şi tratamentul acestora va fi discutat şi comparativ după trecerea în revistă a  antipsihoticelor atipice.

 

Tabel X Riscul de aritmii cardiace la neuroleptice (Abdelmawla & Mitchell, 2006)

 

Substanţă	Structură chimică	Risc de aritmii cardiace
Clorpromazină	Fenotiazină alifatică	Înalt
Pimozid	Difenibutilpiperidină	Înalt
Tioridazină	Piperidină	Înalt
Trifluoperazină	Piperazină	Scăzut
Haloperidol	Butiloferonă	Scăzut
Sulpirid	Benzamidă substituită	Scăzut

 

• hiperprolactinemie determinată de blocarea excesivă a receptorilor D2 de la nivelul zonei tubero-infundibulare poate avea următoarele consecinţe somatice: galactoree, risc pentru cancerul de sân, amenoree, disfuncţie sexuală, diminuarea fertilităţii, osteoporoză, prolactinom, risc cardio-vascular.

Notă: nivelul înalt al prolactinei după neuroleptice, menţinut pe o durată îndelungată de timp a putut fi corelat cu lărgirea ventriculară (indicator CT) şi creşterea agresivităţii.

• Risc crescut pentru crize comiţiale şi trasee EEG de tip iritativ (Centorrino, 2002):
  • trifluoperazina – risc înalt, clorpromazina – risc mediu, haloperidol – risc scăzut.

Notă: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de existenţa în antecedente a terapeiei electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapină.

• sedare excesivă, corelată cu blocarea excesivă a receptorilor histaminici H1, poate scădea semnificativ complianţa şi aderenţa la tratament şi poate masca comorbidităţi somatice şi agravarea simptomelor de tip negativ şi cognitiv.
• creştere în greutate
• sindrom metabolic
• diabet zaharat de tip II
• sindrom neuroleptic malign
• alte efecte adverse mai puţin prezente: oftalmologice (retinita pigmentară), dermatologice (rashul şi fotodermatoza).

Administrarea neurolepticelor va fi individualizată şi diferenţiată în funcţie de acţiunea acestora, toleranţa şi reactivitatea bolnavului ţinând cont de faptul că nu este lipsită de riscuri (sindromul neuroleptic malign, agranulocitoză, psihoze colinergice) sau de inconveniente dominate de efectele adverse, extrapiramidale sau cardiovasculare.

Toleranţa la neuroleptice este foarte diferită, dependentă de factori farmacokinetici, farmacodinamici şi de metabolismul proteic, neurolepticele circulând legate de proteine (nivelul plasmatic fiind corelat cu eficacitatea terapeutică).

 

Tabel XI Neuroleptice cu acţiune prelungită

DENUMIRE INTERNAŢIONALĂ	DENUMIRE COMERCIALĂ	MOD DE PREZENTARE	DOZA  TERAPEUTICĂ
Pipotiazina palmitat	Piportil L4 Piportil L2	fiole 100 mg fiole 25 mg	100-200 mg / 4 săpt. 25-75 mg / 2 săpt.
Flufenazina enantat sau decanoat	Moditen Modecat Lyogen Prolixin	fiole 10 şi 25 mg	25-50 mg / lună
Flupentixol	Fluanxol	fiole 2 %, 40 mg fiole 10 %, 100 mg	20-40 mg / 2-3 săpt. 100 mg / 3-4 săpt.
Zuclopentixol	Clopixol	fiole 200 şi 500 mg	200 mg / săpt.
Haloperidol decanoat	Haldol	fiole 50 mg	50 mg / 4 săpt.
Fluspirilen	Imap	fiole 2 mg	4-10 mg / săpt.
Penfluridol	Semap	cp. 20 mg	20-40 mg / săpt.
Pimozid	Orap	cp. 1 şi 4 mg	2-12 mg / săpt.
Clopentixol	Sordinol	fiole 200 mg	200-400 mg / 2-4 săpt.

 

1. ANTIPSIHOTICELE DE GENERAŢIA A DOUA

(ANTIPSIHOTICE ATIPICE, NOVEL, SDA)

 

Antipsihoticele de a doua generaţie constituie un grup eterogen de medicamente. O definiţie scurtă, ajustată le descrie ca  „antipsihotice cel puţin la fel de eficiente şi mult mai bine tolerate decât antipsihoticele convenţionale, în măsura în care este vorba despre EPS“. Clozapina a fost primul antipsihotic „atipic“, introdus în anii ’60 şi ’70 urmata apoi de risperidona, olanzapina, amisulprid, quetiapina, ziprasidona. Proprietăţile clinice unice, atât în termenii eficacităţii cât şi în cei ai tolerabilităţii, au distins clar acest grup de antipsihoticele convenţionale, „tipice”.

Chiar dacă toate aceste medicamente blochează receptorii D₂ post-sinaptici, ele diferă în capacitatea de a ţinti o multitudine de sisteme de neurotransmiţători, faţă de care au afinităţi foarte diferite (37). Au fost subliniate: afinitatea lor faţă de receptorii serotoninici (5-Hf), ocuparea selectivă din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici D₂ şi D3 în aria mezolimbică (blocada extrastriatală) şi activităţile multiple şi simultane de legare de neurotransmiţători. Una din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor 5-HT₂ID₂.

Antipsihoticele de generaţia a doua se clasifică în funcţie de mecanismul lor de acţiune asupra diferitelor sisteme de receptori:

• antagonişti selectivi ai dopaminei (D2ID3) (de ex., amisulprid);
• agonişti de serotonină/dopamină/alfa-l (SDA) (de ex., risperidonă, ziprasidonă, paliperidonă, sertindol);
• antipsihotice cu acţiune multireceptorală (multi-acting receptor targeting antipsychotics, MARTA) (de ex., clozapină, olanzapină, quetiapină, zotepină);
• agonişti parţiali dopaminergici şi serotoninergici (de ex., aripiprazol).

Amisulpridul în doză mai mică blochează receptorii dopaminici D₂ID₃ presinaptici şi accentuează sinteza şi eliberarea de dopamină, reducând astfel simptomele negative. afective şi. parţial, pe cele cognitive. Dozele mai mari de amisulprid, la fel ca şi cele ale altor antipsihotice din generaţia a doua, inhibă specific receptorii dopaminici postsinaptici extrastriatali şi, astfel. ameliorează simptomele pozitive.

Medicamentele SDA blochează nu numai receptorii dopaminici D2, CI, pnn inhibarea receptorilor 5-HT 2, cresc, de asemenea şi eliberarea de dopamină în cortexul prefrontal şi, astfel, reduc simptomele negative, afective şi EPS. Proprietăţile grupului MARTA sunt identice cu cele ale SDA; adiţional, afmitatea lor pentru receptorii muscarinici creşte eliberarea presinaptică de acetilcolină (efect procognitiv) iar blocarea receptorului histaminic H₁ induce sedare şi posibil creştere în greutate.

Proprietăţile farmacologice ale antipsihoticelor de generaţia a doua defmesc, de asemenea, profilul lor clinic de siguranţă. Cu excepţia amisulpridului, risperidonei şi zotepinei, nu conduc la creşteri susţinute ale nivelurilor prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor histaminici H₁ şi a receptorilor noradrenergici alfa 1), hipotensiunea ortostatică (blocarea receptorilor noradrenergici alfa 1), creşterea în greutate (blocarea receptorilor histarninici Hl), efectele secundare anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) şi prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă. Clozapina şi zotepina au fost asociate cu un potenţial proconvulsivant dependent de doză, iar amisulpridul şi risperidona pot produce hiperprolactinemie şi, mai rar, semne extrapiramidale.

Mai recent, au devenit disponibile forme lichide (risperidon), tablete cu dizolvare rapidă (olanzapină) precum ŞI preparate pentru administrarea acută intramusculară (olanzapină, ziprasidona) şi formulări ca microsfere depozit (risperidon). Eficacitatea terapeutică împotriva simptomelor pozitive, negative, afective şi cognitive, precum şi în managementul pe termen lung şi la pacienţii rezistenţi la tratament sunt trecute în revistă în capitolele următoare.

Notă: Privirea noastră generală asupra antipsihoticelor de a doua generaţie se bazează numai pe rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu-orb, controlate, publicate ca articole integrale. Studiile deschise nu au fost incluse. În privinţa efectelor secundare, sunt listate exemple relevante clinic ale evenimentelor adverse citate în literatură. Trecerea în revistă, in ordine alfabetica, nu include o listă completă a tuturor efectelor adverse raportate.

AMISULPRID

Amisulpridul este un antagonist specific al dopaminei, blocând receptorii dopaminici D₂/D₃ pre- şi postsinaptici în mod dependent de doză. Eficacitatea sa în agitaţia acută nu a fost studiată.

În studiile controlate la pacienţi cu schizofrenie acuta, amisulpridul a avut o eficacitate antipsihotică similară cu cea a antipsihoticelor convenţionale – haloperidolul, flupentixolul, flufenazina sau risperidonul. Amisulpridul a fost mai eficient în reducerea simptomelor negative şi depresive, incluzând tendinţele suicidare, decât haloperidolul şi decât flufenazina, sau a fost comparabil cu haloperidolul şi risperidona.

În indicaţiile din afara schizofreniei, s-a constatat că amisulpridul este eficient în studiile controlate ale distimiei şi depresiei şi într-un studiu controlat, dar lot mic de pacienti, în autismul infantil. Eficacitatea sa în agitaţia acută nu a fost studiată.

Amisulpridul induce eliberarea de prolactină; incidenţa EPS este mai mică decât în cazul antipsihoticelor convenţionale. Cu administrareaamisulpridului s-au asociat disfuncţie sexuală, insomnie, anxietate, creştere în greutate şi, rar, creşterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH).

 

ARIPIPRAZOL

Eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie este mediată prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Profilul de efecte adverse arată o tendinţă scăzută către producerea efectelor extrapriamidale şi hiperprolactinemie. Medicamentul nu induce creştere în greutate şi sindrom metabolic, în unele studii semnalându-se chiar o scădere a greutăţii şi o ameliorare semnificativă a profilului dislipidemic. Nu creşte nivelul glucozei libere, având un risc practice nul de inducţie a diabetului zaharat. Datorită proprieteăţilor agonistice prodopaminergice (agonist parţial), îmbunătăţeşte semnificativ simptomele negative, are risc scăzut pentru hipotensiune ortostatică şi nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternică acţiune pe simptomatologia pozitivă şi negativă.

Aripiprazolul este disponibil şi sub formă de soluţie injectabilă intramuscular, ceea ce permite utilizarea în situaţii de urgenţă (studiu CN138013). Cele mai frecvente efecte adverse după administrarea intramusculară au fost: insomnia, cefaleea, anxietatea.

 

CLOZAPINĂ

Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua generaţie, cu eficacitate şi efecte secundare bine documentate. Clozapina este o dibenzazepină triciclică, are specific în profilul său farmacologic un raport foarte ridicat de afinitate, 5HT2-D2, caracteristicp ce a demnostrat pe modelul experimental că, serotonina şi dopamina participă la filtrarea mesajelor aferente spre cortexul prefrontal, prin intermediul receptorilor 5HT2-D2 (Matz, 1990, Godhout, 1991), explicând ameliorarea tulburărilor cognitive la schizofrenii trataţi cu clozapină. De altfel, caracteristic clozapinei este „spectrul larg“ al acţiunii blocante exercitată aspura receptorilor D2 varianţi, (receptorii D3/D4) corespunzători proiecţiilor la nivel mezolimbic şi mezocortical a ariei A10, înalta afinitate pentru receptorii D4 şi extrem de slabă acţiune blocantă faţă de receptorii D2 clasici ai zonei negrostriatale A9. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica acţiune anticolinergică determinată de blocada receptorilor M1-M5.

Dovezile asupra eficacităţii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii. Clozapina şi-a manifestat superioritatea faţă de medicamentele convenţionale la pacienţii rezistenţi la tratament, iar eficacitatea ei la non-respondenţii parţiali a fost comparabilă cu aceea a altor antipsihotice de a doua generaţie – risperidona şi olanzapina. S-a constatat, de asemenea, că clozapina este eficientă în reducerea simptomelor negative, afective şi cognitive, şi în general superioară sau egală faţă de alte alte antipsihotice. Formularea injectabilă a medicamentului, pentru administrarea intramusculară, este încă disponibilă în câteva ţări.

În indicaţii în afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmată în studiile controlate ale psihozelor dopaminomimetice din bolile Parkinson şi Huntington.

Administrarea clozapinei se asociază cu riscul de apariţie al agranulocitozei potenţial letale. Necesitatea de a lua precauţii de siguranţă, de a monitoriza regulat numărul de leucocite şi potenţialul epileptogen (clozapina induce scăderea dependent de doză a pragului convulsivant) limitează utilizarea acestui medicament ca medicament de prima linie. Printre alte efecte secundare se numără sedarea, tahicardia, hipersalivaţia, constipaţia, hipotensiunea, creşterea în greutate şi anormalităţile glucozei şi ale lipidelor la pacienţii predispuşi (risc înalt pentru sindrom metabolic). Analizele bazelor de date de siguranţă post-marketing sugerează că clozapina se asociază rar cu risc crescut de miocardită letală, în special în cursul primelor luni de tratament, dar fără să se limiteze la acest interval. La pacienţii la care se suspectează miocardită, tratamentul cu clozapină trebuie întrerupt imediat.

 

OLANZAPINĂ

Antipsihotic cu acţiune multireceptorală, asupra receptorilor de tip D, 5HT2, 5HT6, 5HT7, H1, M1, Alpha2. Are o capacitate înaltă de blocare a receptorilor de tip D2, exercitând un puternic efect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte extrapiramidale fiind minimalizat datorită selectivităţii înalte de blocare a receptorilor 5HT2 de la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specifică de blocare a receptorilor de tip 5HT6, 5HT7 îi conferă o acţiune procognitivă. Puternica acţiune antihistaminică determină sedarea excesivă, creşterea în greutate şi riscul pentru sindromul metabolic, în timp ce blocarea receptorilor noradrenergici determină efect hipotensor.

Eficacitatea olanzapinei în tulburările psihotice acute a fost demonstrată în studii controlate, atât faţă de placebo cât şi cu un comparator activ. Pe lângă superioritatea faţă de placebo, olanzapina a fost la fel de eficientă ca haloperidolul în tratamentul exacerbărilor acute ale schizofreniei; a fost superioară haloperidolului şi risperidonului. Un alt studiu a aratat eficacitate similara cu risperidonul. Olanzapina a fost, de asemenea, mai eficientă ca haloperidolul în îndepărtarea simptomelor negative şi afective (anxietate/depresie) şi cognitive la pacienţii cu exacerbare acută a schizofreniei. La pacienţii parţial rezistenţi, olanzapina a fost la fel de eficientă ca şi clozapina şi mai bună decât haloperidolul.

Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale în rate mai mari decât placebo, cu excepţia akatisiei. Tratamentul cu olanzapină se asociază cu creştere în greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat şi posibil cu creşterea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesită monitorizare conform standardelor de bună practică medicală.

Olanzapina este disponibilă, de asemenea, ca tablete cu dizolvare rapidă; recent, a devenit disponibilă o formulare injectabilă a olanzapinei. În studiu dublu-orb controlat placebo în managementul agitaţiei acute din schizofrenie, olanzapina parenterală a fost superioară faţă de placebo precum şi la fel de eficientă ca haloperidolul, dar cu debut mai rapid al acţiunii. Pacienţii trataţi cu olanzapină au semnificativ mai puţine EPS şi nu au distonie acută. La pacienţii cu agitaţie acută cu manie bipolară, olanzapina a fost superioară faţă de placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata de lorazepam.

Olanzapina prezintă forma de administrare injectabilă intramusculară (RAIM – rapid intramuscular), permiţând controlul semnificativ al urgenţelor din tratamentul schizofreniei şi forma injectabilă cu acţiune prelungită (zyp-adhera) administrată la 2 sau 4 săptămâni.

 

PALIPERIDONĂ

Paliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale cărui proprietăţi farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradiţionale. Paliperidona se leagă puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Paliperidona blochează de asemenea receptorii adrenergici alfa1 şi, într-o măsură mai mică, receptorii histaminergici H1 şi adrenergici alfa2. Activitatea farmacologică a enantiomerilor (+) şi (-) de paliperidonă este calitativ şi cantitativ similară.

Paliperidona nu se leagă de receptorii colinergici. Chiar dacă paliperidona este un antagonist D2 puternic, despre care se crede că ameliorează simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoacă mai puţin catalepsie şi scade într-o măsură mai mică funcţiile motorii decât neurolepticele tradiţionale. Antagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendinţa paliperidonei de a determina reacţii adverse extrapiramidale. Păstrează profilul de eficacitate al risperidonei în condiţii de toleranţă şi siguranţă superioare. Indicaţia majoră a produsului este reprezentată de episodul acut de schizofrenie şi tratamentul de întreţinere al acesteia.

Eficacitatea produsului este susţinută de numeroase studii multicentrice, dublu orb, controlate placebo, conduse de echipe redutabile (Kane et al, 2006, Davidson et al, 2006, Kramer et al. 2007, Tzimos et al, 2006), principalele indicaţii find în tulburare psihotică acută, schizofrenie, tulburare schizoafectivă, iar ca particularităţi are un debut de acţiune mai rapid comparativ cu alţi agenţi antipsihotici, creştere limitată în greutate (aprox 6%), incidenţă scăzută a EPS, efect benefic asupra arhitecturii şi calitatii somnului.

 

QUETIAPINĂ

Antipsihotic din a doua generaţie cu acţiune antagonistă pe receptorii din spectrul dopaminic, D2 şi D2 varianţi (D3, D4) şi D1, spectrul serotoninic (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) şi spectrul noradrenergic (alpha1 şi alpha2). Acţiunea antagonistă semnificativă pentru receptorii histaminici H1şi relativ slab antagonismul pentru receptorii anticolinergici muscarinici determină sedarea, dar şi o efectele secundare defavorabile. O calitate farmacologică particulară a quetiapinei este relativ slaba capacitate de blocare a receptorilor de tip D2, comparativ cu toate celelalte antipsihotice şi capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologică ce determină riscul minim pentru fenomene extrapiramidale şi lipsa de inducţie a creşterii prolactinei, fapt confirmat de studii PET. (Kapur, 2001)

În tratamentul pacienţilor cu exacerbare acută a schizofreniei, quetiapina a fost mai eficientă decât placebo şi la fel de eficientă ca medicamentele antidopaminergice, cum ar fi haloperidolul şi clorpromazina. Quetiapina nu a fost superioară haloperidolului şi clorpromazinei în privinţa influenţării simptomelor negative dar a fost mai eficientă decât haloperidolul şi risperidonul în reducerea simptomatologiei depresive. În două studii controlate quetiapina a fost apreciată ca mai eficientă decât haloperidolul în tratamentul disfuncţiei cognitive. Până acum nu sunt studii controlate publicate ale eficacităţii quetiapinei în alte. indicaţii. Riscul de inducere a simptomelor extrapiramidale nu a fost mai mare decât la placebo.

Efectele secundare ale quetiapinei includ ameţeala şi hipotensiunea, tahicardie, creşterea în greutate cu risc potenţial de sindrom metabolic şi diabet, creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice. Cataracta a fost raportată în studiile la animale, dar nu a fost confirmată în utilizarea clinică. Date recente au subliniat faptul că administrarea quetiapinei sub forma orală orodispersabilă cu acţiune prelungită poate fi făcută într-o manieră rapidă cu trecerea progresivă de la 300 mg spre doza maximă de 900 mg.

Indicaţia majoră a preparatului este pentru schizofrenie şi tulburarea bipolară – depresia bipolară. Calităţile sedative pot constitui indicaţie în controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efectelor adverse o indică ca şi soluţie de schimb în situaţiile prezenţei nivelelor înalte de prolactină şi a manifestărilor extrapiramidale.

Preparatul are şi forma de prezentare cu eliberare prelungită, comprimate filmate ce permit administrarea cu complianţă crescută.

 

RISPERIDONĂ

Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietăţi unice. Are o afinitate ridicată pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Risperidona se leagă de asemenea de receptorii alfa1-adrenergici şi, cu o afinitate mai scăzută, de receptorii H1-histaminergici şi alfa2-adrenergici. Risperidone nu are afinitate pentru receptorii colinergici. Deşi risperidone este un potent antagonist D2, considerat a îmbunătăţi simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice produce mai puţin depresia activităţii motorii şi inducerea catalepsiei. Antagonismul central echilibrat al serotoninei şi al dopaminei poate reduce incidenţa efectelor secundare extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutică asupra simptomelor negative şi afective ale schizofreniei.

Risperidona a fost testată în studii multicentru, la pacienţi diagnosticaţi cu schizofrenie acută şi cronică. La pacienţii cu exacerbare acuta a schizofreniei, risperidona a manifestat o eficacitaate similară cu aceea a haloperidolului, perfenazinei, zuclopentixo1ului, levomepromazinei, olanzapinei, clozapinei şi amisulpridului. În două studii, risperidona a fost mai puţin eficientă decât clozapina şi într-un trial a fost inferioară amisulpridului în privinţa anumitor variabile. Mai mult, în ceea ce priveşte reducerea simptomelor negative, afective şi cognitive, risperidona a fost superioară antipsihoticelor convenţionale cum ar fi haloperidolul, levomepromazina, tioridazinul şi zuclopentixolul şi în cele mai multe comparaţii a fost egală cu alte antipsihotice de generaţia a doua – clozapina, olanzapina şi amisulpridul. Dintr-un total de 26 de studii, 4 studii au demonstrat risperidona mai puţin eficientă decât olanzapina, clozapina şi haloperidolul în reducerea simptomelor negativ, afective şi cognitive.

În studiile controlate în alte tulburări psihotice, risperidona a fost eficientă terapeutic în tulburarea schizoafectivă şi în tulburarea bipolară (maniacală). Administrarea risperidonei a fost, de asemenea, benefică în studii controlate în simptomele comportamentale şi psihologice ale demenţei (BPSD), comportamentul disruptiv la copiii cu retardare mintală şi cu tulburări pervazive ale dezvoltării, în tulburarea Tourette, însă pe un lot foarte mic de subiecti, şi ca augmentare a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) în tulburarea obsesiv compulsivă refractară. Au fost raportate rezultate negative ale tratamentului cu doze mai mari de risperidonă în tulburarea Parkinson (înrăutăţirea simptomelor motorii) şi în tulburarea depresivă şi dependenţa de cocaină.

Există un risc dependent de doză de apariţie a EPS şi de creştere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la pacienţii trataţi cu risperidonă cu toate că EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doză sub cea de 6 mg pe zi. Risperidonă induce, de asemenea, insomnie, creştere moderată în greutate şi hipotensiune.

În prezent există o formulaţie cu durată lungă de acţiune a risperidonei (injecţii cu microsfere), pentru tratamentul de întreţinere al pacienţilor cu schizofrenie. De asemeni există şi forma de soluţie cu administrare orală ce permite o mai bună flexibilitate a dozelor, fiind medicaţia de elecţie pentru încărcarea cu risperidonă în primele două săptămâni, concomitent cu administrarea formei cu acţiune prelungită.

Notă: Preparatul injectabil cu eliberare prelungită îşi atinge nivelul farmacologic de acţiune în a 12-14-a zi de la administrare, motiv pentru care acest interval va fi acoperit de administrarea per-os.

 

SERTINDOL

Profilul neurofarmacologic al sertindolului ca  medicament antipsihotic, provine  din efectul său inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbică şi din efectele de echilibrare exercitate prin inhibarea receptorilor centrali dopaminergici D₂ şi serotoninergici 5HT₂ ca şi a receptorilor α₁– adrenergici.

În studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii dopaminergici activi la nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmentală (ATV) cu o selectivitate mai mare de aproximativ 100 de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din nigrostriat. Se crede că inhibarea neuronilor din nigrostriat este implicată în reacţiile adverse motorii de tip extrapiramidal asociate cu multe medicamente antipsihotice.

Medicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru creşterea concentraţiei de prolactină serică prin blocarea dopaminei. Concentraţiile de prolactină la pacienţii în tratament cu sertindol rămân în limite normale, atât în studiile pe termen scurt cât şi în tratamentul de lungă durată (un an).

Sertindolul nu afectează receptorii muscarinici şi histaminici H_1. Aceasta este confirmată de absenţa efectelor anticolinergice şi sedative în relaţie cu aceşti receptori. Sertindolul prezintă un profil de siguranţă cu risc scăzut pentru efecte extrapiramidale şi sindrom metabolic. Are acţiune procognitivă recunoscută şi nu produce sedare excesivă. De asemeni, nu determină sindrom metabolic, diabet zaharat şi dislipdemie. Acţionează complex pe simptome pozitive, negative, discognitive, ameliorând defectualitatea de tip rezidual, motiv pentru care constituie un antipsihotic de elecţie în schizophrenia cu rezistenţă terapeutică. Principalul efect advers semnalat în majoritatea studiilor observaţionale este riscul de prelungire a intervalului QT.

 

ZIPRASIDONĂ

Antipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici D2 şi D3 şi receptorii serotoninergici de tip 5HT2 şi 5HT2C. Capacitatea de blocare şi inhibiţie a recaptării sinaptice pentru serotonină şi noradrenalină este datorată efectului preparatului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D şi noradrenergici alpha1, proprietăţi particulare ce pot conferi preparatului efect antidepresiv. Ziprasidona nu are acţiune antimuscarinică (efect procognitiv) şi acţiune minimă pe receptorii histaminici, responsabilă în unele cazuri de sedarea excesivă. Mecanismele farmacologice conferă preparatului eficacitate în schizofrenie şi tulburarea bipolară.

Profilul de efecte secundare lipsit de inducţia creşterii în greutate, sindrom metabolic şi riscul minim pentru diabet zaharat îl indică ca şi antipsihotic de elecţie în schimbarea terapeutică de pe alt antipsihotic atipic cu ce a indus efectele secundare menţionate.

În exacerbările din schizofrenia acuta, ziprasidona a fost superioară faţă de placebo şi a manifestat eficacitate similară cu cea a haloperidolului. Ziprasidona nu a fost mai eficientă decât haloperidolul în reducerea simptomelor negative, pozitive şi afective ale schizofreniei. Ziprasidona este disponibilă, de asemenea, într-o formulare ca injecţie intramusculară pentru controlul agitaţiei acute; într-o comparaţie dublu-orb cu haloperidol i.m., ziprasidona a fost mai eficientă şi mai bine tolerată.

Ziprasidona a manifestat, de asemenea, o bună eficacitate în studiile controlate la pacienţii cu tulburare schizoafectiva şi la copiii şi adolescenţii cu sindrom Tourette.

Ca şi celelalte antipsihotice din generaţia a doua, ziprasidona este bine tolerată, în special datorită incidenţei joase a EPS. Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s-a constatat creştere în greutate. Un efect secundar care trebuie evaluat este prelungirea intervalului QTc si posibila relevanţă clinică a acestei modificări electrofiziologice. Printre celelalte efecte secundare, au fost raportate greaţă, constipaţie, somnolenţă şi ameţeală.

Ziprasidona prezintă şi forma injectabilă intramuscular cu control semnificativ al urgenţelor din schizofrenie.

Notă: Administrarea orală în timpul alimentaţiei creşte semnificativ nivelele plasmatice ale preparatului.

Tabel XII Antipsihoticele atipice

DCI	Prezentare	Doză (mg)	Acţiune
Amisulpridum	Cp. 200 mg	300-800	D2/D3
Aripiprazolum	Cp. 5, 10, 15, 30 mg Fl. sol. 1.3 ml (7,5 mg/ml) (IM)	20-30	5-HT2 antagonist şi modulator al transmisiei dopaminergice
Clozapinum	Tb. 25, 100 mg	200-600	D1/D4 antagonist D2, 5-HT2, 5-HT7, 5-HT4, 5-HT1 şi M4
Olanzapinum	Cp. 5, 10 mg, Fl. 10 mg pulbere (IM) Cp. 5, 10, 15, 20 mg. (orodisp.)	10-20	Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4
Paliperidonum	Cp. elib. prelung., 1, 5, 3, 6, 9, 12 mg.	3-12	Metabolit activ al risperidonum cu aceleaşi proprietăţi farmacologice
Quetiapinum	Tb. 25, 100, 200 mg Cp. XR 50, 200, 300, 400 mg (elib. prelung.)	300-800	D2/5-HT2 moderat α2 antagonist
Risperidonum	Tb. 1, 2, 3, 4 mg Fl. sol. orală 30 ml, 100 ml (1mg/1ml)	3-6	Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parţial)
Sertindolum	Cp. film. 4, 12, 16, 20 mg.	4-20	Blocant al receptorilor D2, 5HT2 mezencefalici, acţiune pe receptorii α1, fără acţiune anticolinergică
Ziprasidonum	Cps. 20, 40, 60, 80 mg Fl. 20 mg/ml liofilizat (IM)	80-160	5-HT2/D2 antagonist

 

Tabel XIII Antipsihotice atipice injectabile cu eliberare prelungită

DCI/Comercial	Prezentare	Doză (mg)	Acţiune
Olanzapinum (Zyp-Adhera)	210 mg pulbere şi solvent	210mg/2 săpt. 405 mg 4 săpt.	Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4
Risperidonum (Rispolept Consta)	Fl. 25 mg, 37.5 mg	25-50 mg/2 săpt.	Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parţial)

 

Antipsihoticele atipice constituie medicaţia de elecţie pentru primele episoade din schizofrenie cu sau fără disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate antipsihoticelor din prima generaţie pe toată gama de simptome şi sindroame cu risc minim de inducţie a efectelor secundare ce pot fi markeri ai evoluţiei defavorabile (simptome extrapiramidale, hiperprolactinemie, modificări cardiovasculare).

 

CONCLUZII

Progresele realizate în tratamentul farmacologic şi non.biologic al psihozelor impun ca in momentul actual schizofrenia sa fie considerata o afectiune care raspunde la tratament si de aceea necesita un mangement corespunzator. Sunt disponibile programe care ajuta pacientii sa isi dezvolte abilitatile sociale, sa se reintegreze in viata sociala, sa inteleaga boala si impactul acesteia, sa realizeze o recuperare functionala.

Rezultatele studiilor dublu-orb, controlate, arată că eficacitatea antipsihoticelor de a doua generaţie în tratamentul simptomelor pozitive este similara sau în unele cazuri superioară celei a medicamentelor convenţionale antidopaminergice. Eficacitatea medicamentelor antipsihotice de a doua generaţie în prevenirea recăderilor pe termen mediu este mai mare sau egala cu aceea a medicamentelor convenţionale. Medicaţia antipsihotică de a doua generaţie poate să amelioreze simptomele negative şi pe cele afective şi cognitive. Superioritatea unora dintre aceşti agenţi faţă de antipsihoticele convenţionale a fost demonstrată.

Antipsihoticele de a doua generaţie sunt în general mai bine tolerate, cu efecte secundare mai puţin frecvente şi mai puţin severe şi cu o complianţă mai bună decat neurolepticele tradiţionale.

Disponibilitatea formulărilor i.m. cu acţiune rapidă ale olanzapinei şi ziprasidonului va face posibilă utilizarea lor eficientă în tratamentul tulburarilor psihiatrice acute. Exista deja suficiente dovezi pentru a recomanda utilizarea antipsihoticelor de a doua generaţie ca o opţiune ferma în tratamentul de prima linie al tulburărilor psihotice acute.

Deşi costurile lor de achiziţie sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua generaţie ajută la reducerea ratelor de recădere şi de respitalizare. Ele sunt, de asemenea, bine tolerate de pacienţi, care au raportat ameliorarea calităţii vieţii. În acest fel, antipsihoticele de generaţia a doua au potenţialul de a fi cost-eficiente în perspectiva pe termen mediu şi lung. Această afirmaţie este sprijinită de constatările diferitelor studii farmacoeconomice. Datorită eficacitatii, profilului lor de siguranţă favorabil, compliantei pacientului, utilizarea noilor antipsihotice este opţiunea de prima linie preferabilă în tratamentul pacienţilor cu prim episod psihotic şi în primii 5 ani de evoluţie.

În acelaşi timp, este important să notăm că există un mare grad de variabilitate inter­individuală în termenii răspunsului la un medicament. Pasul crucial pentru clinician rămâne să selecteze medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit, păstrând în minte întotdeauna necesitatea managementului individual.

 

PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE ÎN TULBURAREA DEPRESIVĂ

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburarea depresivă, care să respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi („Evidence based medicine“). Protocolul se aplică pacienţilor peste 17 ani şi are scopul să îndrume şi nu să limiteze judecata şi experienţa clinicianului.

 

DATE EPIDEMIOLOGICE

Depresia este fără îndoială una dintre cele mai frecvente tulburari întâlnită în populaţie; riscul de a dezvolta o tulburare depresivă de-a lungul vieţii este de 15%. (Lam Raymond W., Mok Hiram, 2008) Conform OMS (Organizaţia Mondială a Sănătăţii), în prezent, tulburarea depresivă este a patra cauză  de dizabilitate iar în anul 2020 se preconizează că va ajunge pe locul doi, după bolile cardiovasculare. (Sadock, 2007) Prevalenţa exactă a acestei tulburari nu este încă stabilită datorită varietăţii criteriilor de diagnostic utilizate în studiile epidemiologice, fiind estimată a fi de 5-12% la bărbaţi şi 12-20% la femei. (Kanner, 2005) Termenul ”depresie” este inadecvat deoarece acesta se referă la o singură boală, pe când depresia are o serie de manifestări clinice, fiind mai potrivită sintagma ”tulburări depresive”.

În datele American Psychiatric Association (2000), incidenţa tulburării depresive majore ar fi de 1 % la bărbaţi şi 3 % la femei, vârsta medie este de 40 ani pentru ambele sexe, 50 % din cazuri debutând înainte de 40 ani, iar 10 % după 60 ani. Riscul genetic este de aproximativ 10-13 % pentru rudele de gradul I, cu o rată de concordanţă mai mare pentru monozigoţi decât pentru dizigoţi, dar raportul nu este atât de mare ca cel constatat în tulburarea bipolară.

Psihiatria biologică încearcă să aducă date obiective, indicatori de tip neurobiochimic sau structural cerebral, care să confirme diagnosticul tulburării depresive pe baza evidenţelor biologice. Prima încercare de evaluare epidemiologică pe baze biologice îi aparţine lui Lopez Ibor (1988), care a corelat factorii de vulnerabilitate pentru deficitul de serotonină cu riscul de dezvoltare a depresiei.

Datele obiective ale psihiatriei biologice sugerează că neurobiochimia şi neurobiologia tulburării depresive acţionează pe mai multe sisteme de neuromediaţie, serotonina şi disfuncţionalitatea sa fiind numai una din modalităţile etiopatogenice ale depresiei ce evoluează în funcţie de vârsta pacientului pe modelul de vulnerabilitate multifactorială.

Fig. 1 Vulnerabilitatea multiplă implicată în etiopatogenia depresiei.

NEUROBIOLOGIA DEPRESIEI ÎN PERSPECTIVA PSIHOFARMACOLOGIEI CLINICE

Tulburările depresive au fost corelate cu modificări ale structurilor cerebrale implicate în circuitele afectiv-emoţionale.

Fornixul, girusul cingulat şi structurile parahipocampale sunt responsabile de stabilitatea emoţională/dispoziţională. Alterarea sau funcţionarea defectuoasă a acestor regiuni are drept consecinţă perturbarea transmiterii informaţiei la nivelul cortexului frontal şi lobului temporal, modificări obiectivate de unele studii MRI în sindroamele depresive. Amigdala cerebrală reprezintă structura subcorticală ce se interpune ca un veritabil releu între talamus (amplificatorul semnalelor senzoriale) şi etajul cortical. La acest nivel se stabilesc joncţiuni între diferitele căi de neurotransmisie 5-HT, NA, DA.

Hipocampul stabileşte legături strânse cu structurile amigdaliene, exercitând un control direct asupra eficienţei neurotransmisiei. Perturbările echilibrului între diversele subsisteme de neurotransmisie prezente în depresie, în special ale balanţei 5-HT/NA, conduc la alterarea semnalului de transducţie a mesagerilor secunzi (cAMP).

Menţinerea deficitului de semnal la nivel hipocampal, amplificată de factori stresori, poate declanşa mecanismele apoptotice care au drept ţintă zona hipocampică CA1/CA3, cu consecinţe distructuve ireversibile. Aceste mecanisme apoptotice pot fi declanşate şi prin inadecvanţă terapeutică datorită modificărilor la nivelul mesagerilor secunzi induse de medicaţia antidepresivă pe termen lung.

Principalele modificări structurale cerebrale prezente în depresia primară:

• ventriculomegalie (lărgirea ventriculilor laterali şi a ventriculului 3);
• lărgirea şanţurilor cerebrale, în special a celor interemisferic şi silvian, fenomen caracteristic pentru vechii depresivi (Tanaka, 1992);
• atrofia vermisului cerebelos (Weinberg, 1992);
• creşterea rediodensităţii la nivelul nucleului caudat bilateral, evidenţiat în imagini CT efectuate la vechi pacienţi depresivi (Beats, 1991);
• diminuarea volumului nucleilor caudaţi şi a putamenului, relevată prin studii MRI (Husain, 1991; Krishman, 1992);
• alterarea structurilor subcorticale, remarcată în studii MRI la depresivii ce au efectuat TEC (Rabins, 1991).

Tulburări funcţionale cerebrale relevate de studii PET şi SPECT:

• descreşterea fluxului cerebral sanguin (CBF = cerebral blood flow) şi a metabolismului cerebral (CMR = cerebral metabolic rate) în depresia majoră (Bench, 1991);
• descreşterea globală a utilizării metabolice a glucozei şi lipsa diferenţierii de utilizare între polul anterior şi cel posterior cerebral (Buchsbaum, 1986);
• reducerea activităţii metabolice la nivelul cortexului prefrontal dorso-lateral (DLPFC), mai ales în emisferul stâng, fenomen corelat semnificativ cu scorul pe scala HAM-D (Baxter, 1991);
• creşterea activităţii lobului temporal drept (Amsterdam, 1992);
• densitate înaltă a receptorilor 5-HT2 în emisferul drept la nivel frontal, parietal şi temporal (Agren, 1991).

Date biochimice de psihofarmacologie clinică

Teoriile biochimice în etiopatogenia depresiei se referă preponderent la modelul depresiei endogene (depresia primară majoră), prezentându-se mai multe ipoteze, după cum urmează.

Teoriile monoaminergice

Relevă existenţa unei deficienţe de transmitere pe linia unuia dintre neurotransmiţătorii cerebrali, referindu-se fie la noradrenalină (NA), fie la serotonină (5-HT). Aceste teorii privesc deficitul de transmiţători numai în sens cantitativ, ducând la împărţirea în două subgrupe biochimice a depresiilor endogene: prin deficit de serotonină, respectiv de noradrenalină, dozarea metaboliţilor pentru fiecare din aceşti neurotransmiţători evidenţiind nivele scăzute la bolnavii depresivi.

Dopamina (DA) a fost şi ea incriminată în unele tipuri de depresie, din cauza frecvenţei crescute a episoadelor depresive apărute în cursul evoluţiei bolii Parkinson. Cu toate acestea, deficienţa dopaminică poate fi evocată ca mecanism etiopatogenic numai la o categorie limitată de depresii – depresiile dopamin-dependente (DDD).

 

Teoria dezechilibrului între căile de transmitere

A fost elaborată de Tissot – 1975, şi constă în ipoteza unui dezechilibru între NA şi 5-HT, în sensul unei hiponoradrenalinergii cu hiperserotoninergie, provenit din acţiunea competitivă la nivelul barierei hematoencefalice a precursorilor fiecăreia dintre căile monoaminergice: tirozina pentru NA, respectiv triptofanul pentru 5-HT.     Implicaţiile pe care le au în etiopatogenia depresiei diferitele sisteme de neurotransmiţători cerebrali sunt argumentele principale ale modelelor psihofarmacologice.

Depresia şi sistemul noradrenergic

1. E. Bunney, J. M. Davis şi J. J. Schilkraut – 1965, consideră deficitul noradrenergic la nivel limbic ca mecanism de bază în declanşarea depresiei, lansând astfel ipoteza catecolaminergică a bolii depresive.

Există unele diferenţe semnificative ale markerilor biologici pentru depresia prin deficit NA între forma uni- şi / sau bipolară. Valorile indicatorilor biochimici ai deficitului NA au rol în predicţia răspunsului la terapia medicamentoasă.

Zarifian şi Loo – 1989, apreciază că intervalul de 10-15 zile necesar apariţiei efectului terapeutic la antidepresivele triciclice determină scăderea semnificativă a numărului receptorilor adrenergici şi constituie un argument în favoarea teoriei hipersensibilităţii receptorilor noradrenergici în depresie.

În depresie se evidenţiază următoarele anomalii ale sistemului NA:

• diminuare a eliberării presinaptice a NA şi hipersensibilitate postsianptică adaptativă;
• hiposensibilitate a receptorilor alpha₂ postsinaptici;
• hiposensibilitate presinaptică cu diminuarea modalităţilor presinaptice de eliberare a NA, determinând hiper-NA şi hiposensibilitate postsinaptică.

Depresia şi sistemul serotoninergic

Evaluarea activităţii serotoninice întâmpină dificultăţi metodologice, fiind influenţată de factori de variaţie nelegaţi de boala depresivă (talie, vârstă, alimentaţie, ritm circadian şi sezonier). Cu toate acestea, deficitul neurotransmisiei serotoninergice reprezintă modelul biologico-biochimic cel mai evident pentru depresie.

Serotonina este implicată în etiologia depresiei pe baza următoarelor argumente (Asberg şi van Praag – 1984):

• număr crescut de receptori 5-HT₂ în cortexul frontal la sinucigaşi;
• curbă 5-HIAA mult scăzută la sinucigaşi;
• curbă scăzută de 5-HIAA în LCR la cei cu tentative de suicid violente;
• dozarea triptofanului liber arată valori scăzute la depresivi.

Din punct de vedere biochimic, depresivii pot fi împărţiţi în două categorii, având în vedere nivelul serotoninei:

• nivel scăzut – subiecţi predispuşi la sinucidere violentă (marker obiectiv de apreciere a riscului suicidar);
• nivel normal.

Modelul „deficitului serotoninic” este susţinut de argumente psihofarmacologice clinice şi experimentale:

• unele antidepresive triciclice inhibă recaptarea monoaminlor şi, deci, şi a 5-HT (acţiune nespecifică);
• antidepresivele din generaţia a doua – zimelidina, fluoxetina – inhibă specific recaptarea 5-HT;
• administrarea pe termen lung a antidepresivelor, fie de tip triciclic, fie din a doua generaţie, antrenează o desenibilizare a receptorilor 5-HT₂ la proba cu iprindol (Peroutka, Snyder – 1986).

Desensibilizarea receptorilor constituie un punct comun de acţiune pentru toate tratamentele cu antidepresive. Rezultă din aceste observaţii faptul că, fără a ţine cont de receptori, administrarea precursorilor monoaminelor nu are eficacitate terapeutică. Se impune totodată recunoaşterea rolului receptorilor pre- şi postsinaptici ca element central al modelelor psihofarmacologice.

Timpul necesar desensibilizării receptorilor 5-HT₁A este relativ lung (10-21 zile) şi poate fi diminuat prin utilizarea unor substanţe agoniste ale receptorilor de acest tip situate la nivel steato-dendritic (ex. Pindolol).

Deficitul transmisiei serotoninergice (5HT) este prima anomalie neurobiochimică descoperită în etiopatogenia depresiei (Asberg şi Van Praag, 1975). Alterarea eficienţei transmisiei serotoninergice a fost confirmată de studii psihofarmacologice, neuroimagistice şi post-mortem.

Studiile genetice au obiectivat riscul de boală prin indicatori de sinteză presinaptică (valorile triptofanului liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptică (receptorii 5HT) – „vulnerabilitatea genetică“. (Zhang, 2005)

Notă: Putem sugera că anomaliile transporterilor serotoninergici cu determinism genetic pot favoriza, fie trăsături de personalitate (trăsături depresive), fie manifestări depresive (simptome depresive), confirmând că între predispoziţia genetică şi manifestarea clinică intervin şi alţi factori biologici, psihologici sau sociali (ipoteza stressului).

 

Depresia şi sistemul dopaminergic

Rolul dopaminei (DA) în depresii este sugerat de argumente farmacologice şi terapeutice:

• starea depresivă ce apare la trei zile după naştere, anterior lactaţiei, aşa-numitul „third-day blue”;
• deficitul de dopamină din boala Parkinson asociat cvasiconstant cu depresii melancoliforme. L-dopa sau bromcriptina utilizate în tratamentul parkinsonismului ameliorează depresia odată cu sindromul neurologic;
• administrarea amfetaminelor produce catecolaminergie şi, totodată, o eliberare de dopamină.

Eficacitatea unor medicamente antidepresive cu proprietăţi preponderent dopaminergice – amineptina, bupropionul şi nomifensina.

Depresia şi sistemul GABA-ergic

Mecanismele GABA-ergice au fost în general ignorate în studiul tulburărilor depresive şi în cele privind mecanismele de acţiune ale medicamentelor antidepresive. Cu toate acestea, date recente au evidenţiat că aceste mecanisme pot fi implicate în etiopatogenia depresiei (Lloyd – 1989).

În tulburările depresive, nivelele GABA în LCR şi plasmă sunt scăzute, prezentând variaţii concordante cu modificările dispoziţionale. Medicamentele GABA-ergice (progabid, furgabid) exercită efecte terapeutice la pacienţii depresivi.

Deci, mecanismele GABA-ergice joacă un rol evident în modularea dispoziţiei, creşterea tonusului GABA-ergic, exercitând efect antidepresiv probabil prin mediere adrenergică.

Alte mecanisme biochimice

• implicarea axei hipofizo-hipotalamo-corticosuprarenale cu reevaluare rolului receptorilor pentru glucocorticoizi;
• implicarea factorilor neurotrofici (BDNF – Brain Derived Neurotrophic Factor);
• teoria neuroplasticităţii.

Modele psihofarmacologice ce pot orienta atitudinea terapeutică

Datele recente de neurobiologie şi psihofarmacologie au permis diversificarea claselor de medicamente antidepresive în funcţie de modelul biochimic al depresiei:

• Depresia prin deficit de noradrenalină. Se caracterizează prin:
  • aspectul clinic dominat de inhibiţia psihomotorie, însoţită de slăbire în greutate, deshidratare, uree crescută, bradicardie şi tendinţă la colaps;
  • hipersomnie diurnă, asociată cu insomnie matinală;
  • deficit cognitiv;
  • EEG computerizat tip III – Matusek;
  • răspuns terapeutic rapid la amfetamine, creşterea GH la testul cu clonidină;
  • limfocitele T şi CD4 normale sau uşor scăzute.

Răspunde la antidepresivele cu acţiune noradrenergică nespecifică (amoxapină, lofepramină, maprotilină, viloxazină etc.) sau la cele specifice (inhibitori selectivi ai recaptării noradrenalinei).

• Depresia prin deficit de serotonină îmbracă două forme clinice:
  • depresia anxioasă cu:
    • nelinişte psihomotorie marcată, pacientul păstrează foarte puţin patul;
    • insomnie de adormire;
    • hiperfagie – bulimie;
    • EEG computerizat tip II – Matusek;
    • testul DST negativ;
    • testul TSH şi TRH pozitive;
    • limfocitele T şi CD4 scăzute semnificativ;
    • celulele NK scăzute.
  • depresia ostilă, cu tendinţă la acte antisociale, comportament suicidar recurent, interferenţe alcoolice şi toxicomanice cu debut precoce anterior diagnosticului de depresie. La acestea se asociază:
    • AHC pozitive pentru boala afectivă, suicid, alcoolism, comportament antisocial;
    • EEG computerizat tip I – Matusek;
    • testul DST negativ;
    • limfopenie cu celule polinucleare mult crescute;
    • limfocite T şi CD4 cu tendinţă la scădere.

Această formă poate răspunde la AD serotoninergice de tip clomipramină, trazodonă, inhibitori selectivi ai recaptării 5-HT (SSRI), IMAO, antidepresive „duale” (mirtazapina, venlafaxina).

• Depresia prin deficit de dopamină se manifestă prin:
  • depresie inhibată, cu somn agitat şi treziri multiple pe timpul nopţii;
  • albirea precoce a părului;
  • semne extrapiramidale discrete;
  • testul DST ±;
  • ameliorarea la substanţe dopaminergice (bromcriptina, piribendil);
  • limfocitele T normale.

Terapeutic, răspunde numai la antidepresivele dopaminergice (amineptina şi nomifensina), sau la cele alternative (bromcriptina), precum şi la cele specifice (bupropion).

• Depresia prin deficit de acetilcolină îmbracă un aspect polimorf, instabil şi variabil de la un moment la altul, dar însoţit întotdeauna de deficit cognitiv, obiectivabil la teste psihometrice. Terapeutic, se vor evita antidepresivele cu acţiune anticolinergică în favoarea SSRI, IMAO şi a antidepresivelor lipsite de efect colinergic de tip trazodonă, tianeptină, antidepresive „duale”, la care se pot asocia precursori de Ach.
• Depresia prin deficit GABA (Lloyd – 1991), pare a fi forma ce se corelează cu modificări ale structurilor cerebrale evidenţiabile la investigaţiile neuroradiologice, lezionalitatea cerebrală datorându-se activităţii crescute compensatorii a acizilor aminaţi excitatori (AAE) cu rol citotoxic. Această formă de depresie se caracterizează prin rezistenţă terapeutică la AD clasice, răspunzând la substanţe GABA-ergice asociate cu antidepresivele din noua generaţie şi moleculele antipsihotice atipice, iar în ultimă instanţă la TEC.
• Depresiile mixte:
  • depresia prin deficit 5-HT / NA, caracterizată clinic printr-un polimorfism simptomatologic, cu predominenţa elementelor ostile şi a comportamentului suicidar recurent, la care se asociază:
    • testul DST pozitiv;
    • testele TSH şi TRH pozitive;
    • limfocitele T normale sau crescute
    • răspuns terapeutic la AD „duale” (mirtazapină, venlafaxină, nefazodonă) sau inhibitori selectivi ai recaptării 5-HT / NA.

• • depresie prin deficit 5-HT şi / sau NA asociată cu hiperactivitatea DA prezintă aspectul unei depresii cu simptome productive/delirante, care se amplifică la testul cu bromcriptină. Răspund selectiv la antipsihotice atipice de tip CLOZ-like: Olanzapina, Clozapina, sau benzamide de tip „discriminant” – Sulpirid, Amisulprid asociat cu antidepresive.

 

CLINICA TULBURĂRILOR DEPRESIVE

Stare mintală caracterizată prin simţăminte de tristeţe, singurătate, disperare, scăderea stimei de sine şi autoreproşuri; semnele asociate includ inhibiţia psihomotorie sau, uneori, agitaţia, scăderea contactelor interpersonale şi simptome vegetative cum ar fi insomnia şi anorexia (Kaplan, 2001).

Clasificare

Clasificările recente ICD-10 (1992) şi DSM-IV (1994) cuprind o serie de criterii specifice (de includere şi excludere) pentru toate încadrările nosologice, precum şi un sistem multiaxial de înregistrare. Astfel, în ICD-10 s-a renunţat la dihotomia clasică „endogen” şi „psihogen”, delimitând tulburarea depresivă în funcţie de trei grade de severitate – uşoară, medie şi severă, cu sau fără simptome somatice şi/sau psihotice congruente sau incongruente cu dispoziţia.

Începând cu DSM-IIIR, s-a renunţat la termenul de „affective disorder”, care a fost înlocuit cu cel de „mood disorder”, introdus de Gillespie în 1926. Termenul de „tulburare de dispoziţie” din DSM abordează aceeaşi tematică ca şi cel de „tulburare afectivă”, dar prin el se face o delimitare mai precisă a diferitelor forme de depresie.

 

Tabelul I Clasificare nosografică

ICD-10

DSM-IV

F.32.0 – episod depresiv uşor F.32.1 – episod depresiv mediu F.32.2 – episod depresiv sever fără simptome psihotice F.32.3 – episod depresiv sever cu simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispoziţia F.32.8 – alte episoade depresive (atipice, mascate) F.32.9 – episod depresiv fără precizare F.33.0 – tulburare depresivă recurentă, episod actual uşor (caracterizată prin apariţia repetată de episoade depresive în absenţa episoadelor maniacale) F.33.1 – tulburare depresivă recurentă, episod mediu F.33.2 – tulburare depresivă recurentă, episod actual sever fără simptome psihotice F.33.3 – tulburare depresivă recurentă, episod actual sever cu simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispoziţia F.33.4 – tulburare depresivă recurentă actualmente în remisiune F.33.8 – alte tulburări depresive recurente F.33.9 – tulburare depresivă recurentă fără precizare

Episod depresiv major 296.2x – tulburare depresivă majoră, episod unic 296.3x – tulburare depresivă majoră recurentă Specificanţi: –          uşor, moderat, sever cu/fără elemente psihotice –          cronică –          cu elemente catatonice –          cu elemente melancoliforme –          cu elemente atipice –          cu debut post-partum –          în remisiune parţială/totală –          cu/fără remisiune totală interepisodică –          cu pattern sezonier

 

În cadrul DSM-IV, secţiunea tulburărilor de dispoziţie este divizată în 3 părţi. În prima parte sunt descrise episoadele dispoziţionale. Acestea nu posedă propriul lor cod diagnostic şi nu pot fi diagnosticate ca entităţi separate; totuşi ele servesc ca puncte de sprijin pentru diagnosticul de tulburare. Partea a doua cuprinde seturile de criterii pentru tulburările de dispoziţie (tulburările depresive, tulburările bipolare, tulburările dispoziţionale datorate unei afecţiuni medicale generale, tulburările dispoziţionale induse de substanţe psihoactive). Seturile de criterii pentru majoritatea tulburărilor dispoziţionale necesită prezenţa sau absenţa episoadelor dispoziţionale din prima secţiune. În partea a treia se fac precizări referitoare fie la cel mai recent episod dispoziţional, fie la evoluţia episoadelor recurente.

Simptomatologie

Simptomele tipice ale tulburării depresive sunt:

• dispoziţie deprimata pentru cea mai mare parte a zilei, aproape în fiecare zi, neinfluenţată de circumstanţe, prezentă continuu cel puţin în ultimele două săptămâni.
• pierderea interesului sau a plăcerii în activităţi care în  mod normal erau plăcute.
• astenie, fatigabilitate.

Simptome adiţionale întâlnite frecvent în tulburarea depresivă sunt:

• pierderea încrederii în sine;
• sentimente de vinovăţie, de culpabilitate, de autoreproş;
• gânduri recurente de moarte sau sinucidere sau orice comportament de tip suicidar;
• diminuarea capacităţii de concentrare (indecizie, şovăială);
• modificarea activităţii psihomotorii în sensul agitaţiei sau inhibiţiei psihomotorii
• tulburări de somn, de exemplu insomnie, hipersomnie, somn superficial, neodihnitor;
• modificări ale apetitului în sensul scăderii sau creşterii poftei de mâncare, cu modificări corespunzătoare de greutate (cel puţin 5% faţă de greutatea din luna precedentă)

Alte simptome întâlnite în tulburarea depresivă sunt:

• constipaţia care este o consecinţă a sedentarismului, inhibiţiei psihomotorii sau este un efect secundar al antidepresivelor
• cefalee accentuată matinal sau în urma unor situaţii stresante
• dureri osteoarticulare, mai ales la nivelul membrelor inferioare sau la nivelul coloanei dorso-lombare
• modificări de instinct sexual cu scăderea marcată a libidoului.

Simptomele somatice (Tabelul nr. II) ale sindromului depresiv sunt: pierderea interesului sau a plăcerii în activităţi în mod normal plăcute; lipsa reacţiei emoţionale la circumstanţe şi evenimente externe plăcute; trezirea matinală cu 2 ore mai devreme decât de obicei; agravarea matinală; dovezi evidente şi obiective de lentoare sau agitaţie psihomotorie; scăderea marcată a apetitului, pierdere în greutate (frecvent definite ca 5% din greutatea corporală sau mai mult, în ultima lună), scăderea marcată a libidoului. De obicei, acest sindrom somatic este luat în considerare dacă sunt prezente cel puţin 4 simptome de acest tip.

Sindromul somatic conform ICD-10

• pierderea interesului sau a plăcerii în activităţi în mod normal plăcute;
• lipsa reacţiei emoţionale la circumstanţe şi evenimente externe plăcute;
• trezirea matinală (cu 2 ore mai devreme decât de obicei);
• exacerbare matinală;
• dovezi evidente şi obiective de lentoare sau agitaţie psihomotorie;
• scăderea marcată a apetitului;
• pierderi în greutate (frecvent definite ca 5% din greutatea corporală sau mai mult, în ultima lună);
• scăderea marcată a libidoului.

Simptomele considerate „somatice” pot fi numite şi „melancolice”, „vitale”, „biologice” sau „endogenomorfe”. Acest sindrom somatic poate fi inregistrat şi codificat (utilizând cel de-al 5 lea caracter) de cei care doresc să o facă, însă totodată poate fi ignorat în stabilirea diagnosticului.

Dispoziţia într-un episod depresiv sever este descrisă de către persoana respectivă ca fiind o dispoziţie deprimată, tristă, disperată sau ca „fără chef”. Uneori este descrisă ca dispoziţie iritabilă sau anxioasă. În episoadele deosebit de severe această dispoziţie depresivă capătă conotaţii somatice, fiind descrisă ca dureroasă, mai severă decât cea mai intensă durere fizică.  Dispoziţia deprimată din cadrul unui episod depresiv este relatată ca fiind diferită calitativ de tristeţe sau de doliu. Există cazuri în care dispozitia depresivă este negată, dar poate fi evidenţiată prin interviu. Unii pacienţi au un prag scăzut pentru plâns, alţii în schimb prezintă o scădere a reactivităţii emoţionale iar alţii pun accentul mai curând pe acuzele somatice (cefalee, dureri epigastrice, dureri precordiale care nu au substrat organic) decât pe descrierea sentimentelor de tristeţe.

Pierderea interesului sau plăcerii şi anhedonia sunt aproape întotdeauna prezente, chiar şi în absenţa dispoziţiei depresive. Subiecţii relatează restrângerea sferei de interese, se simt mai puţin interesaţi de hobby-uri, nu mai simt nici o plăcere pentru activităţile care anterior îmbolnăvirii erau considerate relaxante, distractive. Pacienţii îşi pierd interesul atât pentru ambianţă cât şi pentru propria persoană, inclusiv igienă, ţinuta fiind în consecinţă neângrijită. Pacienţii depresivi sunt indiferenţi faţă de orice, chiar şi faţă de activitatea sexuală, îşi pierd interesul erotic, ceea ce duce la mari disfuncţionalităţi şi în final la conflicte maritale. În cazuri extrem de severe, pacienţii îşi pierd sentimentele faţă de partener, faţă de copii, aşa numita anestezie psihică dureroasă. Bolnavul se plânge că nu se mai poate bucura, înduioşa, întrista, că nu-şi mai poate manifesta sentimentele faţă de persoane apropiate, pacientul suferind, chiar de o manieră dureroasă, deoarece nu mai poate rezona afectiv. Acestei stări de paralizie emoţională i se pot asocia depersonalizarea, derealizarea.

Fatigabilitatea, energia scăzută, extenuarea, scăderea randamentului, dificultăţi în iniţierea unor acţiuni, sunt simptome relatate de către pacientul depresiv cu toate că activităţile pe care le efectuează nu necesită multă energie. În episoadele depresive severe, chiar şi sarcinile zilnice, cum ar fi spălatul, îmbrăcatul dimineaţa sau mâncatul sunt epuizante şi par a necesita un efort considerabil. În formele severe pacientul descrie un sentiment de greutate în membre, ca şi cum ar fi de plumb sau ca şi cum s-ar deplasa prin apă.

Apetitul este de obicei redus, majoritatea subiecţilor afirmă că se straduiesc să mănânce sau, în formele severe aceştia descriu mâncarea ca fiind fără gust. În formele de depresie atipică apetitul este uneori crescut; pacienţii pot dori compulsiv anumite alimente cum sunt dulciurile sau alţi hidraţi de carbon. Când modificările de apetit sunt severe poate fi observată fie o pierdere a greutăţii, fie o creştere a acesteia. Hiperfagia, alături de bradikinezie pot duce la obezitate şi sindrom metabolic. Ambele tipuri de modificare a greutăţii pot avea impact asupra imaginii şi stimei de sine.

Ritmul somn-veghe este perturbat: cea mai comună tulburare de somn fiind insomnia. Depresivii au de regulă  insomnie mediană (se trezesc în cursul nopţii şi apoi au dificultăţi în a readormi) sau  insomnie terminală, (se trezesc cu câteva ore mai devreme decât este ora obişnuită şi nu mai pot readormi) . Atunci când este prezentă şi anxietatea, poate să apară insomnia iniţială, de adormire, (pacientul adoarme abea după o jumătate de oră, o oră după ce se aşează în pat). În formele de depresie atipică, indivizii pot prezenta hipersomnie nocturna sau diurnă.

Modificările psihomotorii includ agitaţia sau lentoarea. Agitaţia este rar întâlnită în depresie şi se manifestă prin incapacitatea de a sta liniştit, mersul de colo-colo, frântul mâinilor, frecarea tegumentelor, a hainelor sau a altor obiecte, tricotilomanie. O stare de agitaţie extremă numită raptus melancolic poate să apară brusc, la pacienţii aparent liniştiţi. Lentoarea este considerată unul dintre simptomele principale ale depresiei, manifestându-se în vorbire, în gândire sau în mişcările corpului. Astfel este prezentă bradilalia, bradipsihia şi bradikinezia. Lentoarea psihomotorie poate ajunge la intensitate extremă în cazul episoadelor depresive severe, manifestându-se prin stupor sau catatonie (în cazul episoadelor depresive cu elemente catatone). În acest caz pacientul este incapabil să indeplineasca până şi necesităţile primare. Lentoarea psihomotorie poate fi evaluată cu precizie de către o scala dezvoltată de Daniel Widlocher şi colaboratorii săi, scală numită Salpêtrière Retardation Scale.

Sentimentul de inutilitate sau de culpă include aprecieri negative asupra propriei valori care nu corespund realităţii sau ruminaţii în legătură cu erori minore din trecut. Sentimentul de inutilitate sau de culpă poate fi de intensitate delirantă (când un individ este convins că este răspunzător de „nenorocirile” lumii). Pacientul poate prezenta hiperprosexie pentru evenimentele negative ale vieţii cu hipoprosexie pentru evenimentele pozitive, alimentându-si astfel ideile prevalente negative.

Ideile suicidare. Gândurile de moarte se referă atât la ideile prevalente de inutilitate, când pacientul nu-şi mai găseşte rostul, găsind moartea o soluţie posibilă şi o alternativă rezonabilă (fără planuri specifice sau intenţionale), cât şi la planurile suicidare bine construite (modalitate, loc, timp) cu pregătirea activă a suicidului. În depresiile de intensitate severă, chiar dacă gândurile de suicid sunt permanente, adesea pacientul nu dispune de energia necesară pentru a le duce la bun sfârşit. Perioada cu risc maxim de suicid este perioada iniţială a terapiei antidepresive: energia ameliorându-se mai rapid comparativ cu dispoziţia depresivă şi ideile prevalente de inutilitate, pacientul este capabil să ducă la bun sfârşit planul său suicidar.

Mulţi subiecţi acuză deteriorarea capacităţii de a gândi, de a se concentra sau de a lua decizii. Secundar scăderii capacităţii de concentrare a atenţiei apare hipomnezia, drept urmare cei care desfasoara activităţi intelectuale sunt adesea incapabili să realizeze performanţele anterioare. La elevi, scăderea notelor poate demonstra concentrarea redusă a atentiei. La vârstnicii cu episod depresiv major, dificultăţile mnezice pot fi acuza principală, ceea ce face posibil stabilirea dignosticului eronat de demenţă. Aceste tulburări cognitive se remit după tratamentul antidepresiv.      

Tulburări ale instinctului sexual. Scăderea dorinţei sexuale apare atât la femei cât şi la bărbaţi, sub formă de frigiditate, respectiv impotenţă; tulburările pot avea consecinţe maritale. Adiţional, femeile pot prezenta amenoree. Frecvent, depresia este greşit considerată o consecinţă a tulburărilor sexuale, pacienţii urmând tratamente hormonale, temporizându-se astfel tratamentul antidepresiv. Un număr mic de pacienţi diagnosticaţi cu depresie atipica, prezintă creşterea dorintei sexuale, chiar comportament de tip compulsiv.

Simptomele psihotice apar în cadrul episoadelor depresive severe şi sunt reprezentate îndeosebi de ideile delirante şi mai puţin de halucinaţii. Ideile delirante pot fi congruente cu dispoziţia (idei delirante care sunt in concordanţă cu tema depresivă) sau noncongruente cu dispoziţia (idei delirante care nu sunt în concordanţă cu tema depresivă), iar halucinaţiile pot fi de orice natură.

Simptomele somatice de tipul cefalee, dureri abdominale, dureri lombare, plapitaţii, dureri genito-urinare, parestezii, etc, apar în cadrul depresiei mascate, dominând tabloul clinic.

Diagnosticul conform ICD-10 şi DSM-IV

Elemente de diagnostic pozitiv:

Dispoziţie: depresivă, iritabilă sau anxioasă.

Manifestări psihologice asociate: lipsă de încredere în sine, stimă de sine scăzută, deficit de concentrare, pierderea interesului faţă de activităţile obişnuite, expectaţii negative, idei legate de moarte şi sinucidere.

Manifestări somatice: inhibiţie psihomotorie (sau agitaţie), anorexie cu pierdere în greutate (sau creştere în greutate), oboseală, insomnie (sau hipersomnie), anhedonie, pierderea dorinţei sexuale.

Simptome psihotice: deliruri de devalorizare şi păcat, de referinţă şi persecuţie, de modificare negativă a sănătăţii, de sărăcie, halucinaţii depresive.

Criterii de excludere: absenţa unei condiţii somatice şi/sau cerebrale, precum şi posibilitatea inducerii simptomatologiei de către o substanţă psihoactivă.

Evaluare

Pentru evaluarea standard a depresiei se utilizează următoarele scale:

• Hamilton Depression Scale (HAM-D);
• Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS);
• Global Assessment Scale (GAS);
• Clinical Global Impressions (CGI).
• Se mai utilizează evaluarea cognitivă.

Evaluare clinică

• istoria familială şi antecedente heredocolaterale;
• istoria psihiatrică, istoricul tratamentului (probleme de complianţă, responsivitate la tratament, durata tratamentului;
• factori de rezistenţă somatici (anemie feriprivă, hipoproteinemie, disfuncţie tiroidiană), adicţie şi consum de alcool, lipsa suportului socio-familial.

Probleme de diagnostic diferenţial

• tulburare depresivă datorată unei condiţii medicale generale;
• tulburare depresivă indusă de substanţe;
• doliu;
• tulburare schizoafectivă;
• schizofrenie;
• tulburări de personalitate;
• tulburare de adaptare cu dispoziţie depresivă;
• tulburări primare ale somnului;
• tulburări anxioase cu depresie.

Evoluţie

Durata minimă naturalp a unui episod depresiv este evaluată la 3-9 luni. Se recunosc:

• episod depresiv unic;
• 1-3 episoade depresive pe parcursul vieţii;
• episoade multiple;
• episoade depresive în cadrul tulburării bipolare tip I, II şi III. În acest context, remarcăm tendinţa de viraj dispoziţional de tip hipomaniacal sau maniacal sub medicaţie antidepresivă, în special antidepresive triciclice şi antidepresive din noua generaţie, cu acţiune duală (tulburare bipolară tip IV).

În  cadrul evoluţiei episodului depresiv sub tratament se recunosc următoarele faze: acută, de răspuns terapeutic, remisiune, recădere şi recurenţă.

Fig. 2 Evoluţia episodului depresiv (după Malhi şi Bridges, 1998)

Perspectiva biologică demonstrează diferenţe semnificative între primul episod de depresie şi depresia cu episoade multiple. Primul episod depresiv este asociat unui deficit predominent presinaptic al unui singur neuromediator, responsivitatea terapeutică fiind dependentă de adecvanţa terapeutică. Prin adecvanţă terapeutică se înţelege alegerea unui antidepresiv cât mai apropiat de modelul etiopatogenic al bolii. Inadecvanţa terapetuică este o sursă importantă de remisiuni incomplete cu recidive şi complicaţii somatice potenţiale sau cu rezistenţă terapeutică. Un aspect de risc particular este reprezentat de tendinţa la viraj dispoziţional.

Primul episod depresiv are următoarele caracteristici biologice:

• Sinapsă cu plasticitate conservată;
• Alterări ale unei singure linii biochimice;
• Conservarea structurilor hipocampice;
• Risc cardiovascular minim;
• Nivel cortizolic în limite normale.

Depresia cu episoade multiple implică:

• Sinapsă displastică;
• Alterări structurale hipocampice;
• Risc cardiovascular înalt;
• Hiperactivitate cortizolică ce amplifică comorbidităţile somatice.

Notă: Condiţiile de stres de tip PTSD modifică integrarea şi adaptarea la condiţii noi (coping modificat prin brutalitatea schimbării statutului) amplifică hipercortizolemia, perturbă imunitatea, creşte riscul cardiovascular şi de alteări neurostructurale, în special asupra sistemelor cerebrale implicate în cogniţie.

Organizarea simptomatică complexă a depresiei cu raporturile de comorbiditate este influenţată semnificativ de numărul de episoade şi calitatea remisiunii (fig. 3)

 

Fig. 3 Diagrama simptomatică în funcţie de numărul de episoade

COMORBIDITĂŢI SOMATICE ŞI PSIHIATRICE

Depresia şi AVC

S-a evidenţiat o prevalenţă a tulburării depresive de 23% (18-28%) la patru luni după accident vascular cerebral (The Perth Community Stroke Study – PCSSI): 15% (11-19%) depresie majoră şi 8% (5-11%) depresie minoră. Nu s-a gasit o diferenţă semnificativă pe sexe si nici între pacienţii la primul AVC sau cu AVC recurent. La instalarea accidentului 9% dintre bărbaţi şi 13% dintre femei aveau depresie diagnosticată. După un an, 56% dintre bărbaţi (40% depresie majoră şi 16% minoră) şi 30% dintre femei (12% majoră şi 18% minoră) erau încă depresivi. (Leff, 1990)

 

Depresia şi bolile cardiovasculare

Comorbiditatea depresiei cu bolile cardiovasculare nu este întâmplătoare, ci este foarte probabil ca ele sa aibă în comun o vulnerabilitate genetică. Au fost raportate valori ale prevalenţei depresiei majore între 17% şi 27% la pacienţii spitalizaţi cu afecţiuni ale coronarelor, depresia fiind considerată un factor de risc pentru boli coronariene şi stroke, prin mecanisme ce implică factori de psihostress, dismetabolici, dar şi neurobiochimici, stress oxidativ şi scăderea nivelului de dopamină ce favorizează spasmele vaselor mici (Meltzer, 1995)

 

Depresia în schizofrenie

În contrast cu progresele terapeutice, rata comportamentului suicidar în schizofrenie rămâne înaltă, cu o tendinţă de creştere permanentă, suicidul finalizat fiind estimat iniţial la 7% (Johnston, 1986), apoi la 13% (Caldwell, 1990) şi actualmente la 18% (Sinclair, Baldwin, 2004), în timp ce tentativele suicidare sunt estimate la 20-40% (Meltzer, Okaili, 1995).

Prezenţa suicidului în evoluţia pacientului cu schizofrenie a determinat şi reconsiderarea simptomatologiei depresive în cadrul acestei entităţi nosologice, depresia devenind o ţintă importantă a strategiilor terapeutice. Catamneza efectuată de Siris (1995), pe 30 de studii, estimează rata depresiei ca fiind variabilă între 7% şi 65%, cu o medie de 25%. Leff (1990) a considerat depresia din schizofrenie ca fiind o depresie de tip secundar cu 4 submodele de tip psihopatologic:

• depresia ca şi simptom reactiv la ameliorarea simptomelor psihotice pozitive (conştientizarea bolii şi implicit a gravităţii acesteia);
• depresia secundară pierderii capacităţii de comunicare, direct proporţională cu retracţia autistă şi pierderea independenţei eului;
• depresia ca şi simptom psihotic acut şi independent, evoluând după episodul acut.
• simptomatologia prodromală de tip depresie „atipică.

Utilizând Calgary Depression Scale for Schizophrenia şi Quality of Life Scale – Brasil a fost investigată prevalenţa depresiei în schizofrenie şi factorii de risc asociaţi, inclusiv calitatea vieţii. Depresia majoră a fost prezentă la 56% dintre pacienţii cu schizofrenie. În cazul pacienţilor cu o calitate a vieţii scăzută, exista trei factori asociaţi depresiei: prezenţa simptomelor de schizofrenie, numărul de medicamente administrate şi lipsa activităţilor casnice. (Cardoso, 2007)

 

Depresia în Boala Alzheimer

Modelul neurobiologic al bolii Alzheimer este complex, având o puternică fundamentare explicativă de tip neurodegenerativ. Dacă simptomatologia clinică a bolii a fost evaluată corect încă de la prima descriere, stadializarea şi evoluţia bolii au fost în permanenţă o ţintă a cercetărilor clinice, neurobiologice, neuropsihologice şi neuroimagistice, reuşindu-se o stadializare în funcţie de intensitatea elementelor deteriorative, în concordanţă cu modificările anatomo-patologice (Braak, 1999). Recunoaşterea unei faze prodromale a bolii, descrierea sindromului Mild Cognitive Impairment (MCI) şi confirmarea faptului că 50% din pacienţii cu MCI, în următoarele 16 luni întrunesc criteriile de diagnostic pentru boala Alzheimer, reactualizează importanţa diagnosticului precoce, existând suficiente date care să sugereze posibilitatea unor evaluări obiective, corecte, bazate pe markeri neurobiologici, neuroradiologici şi neurobiochimici.

Importanţa evaluării depresiei în prodromul şi evoluţia bolii Alzheimer a fost determinată de recunoaşterea faptului că tulburarea depresivă reprezintă un important factor de risc pentru dezvoltarea maladiei, atunci când este situată prodromal şi un factor ce precipită deteriorarea cognitivă când apare pe parcursul evoluţiei bolii. Semnificaţia tulburării depresive în boala Alzheimer poate fi asociată  şi riscului cardiac şi vascular-cerebral, intensitatea depresiei fiind direct proporţională cu riscul de stroke.

Depresia este cea cea mai frecventă tulburare psihopatologică non-cognitivă, atât în fazele prodromale cât şi pe parcursul bolii Alzheimer. Prevalenţa tulburării este estimată în general între 30-50% (Olin, 2002), iar pentru perioadele incipiente şi stadiul mediu de evoluţie între 15-24% (Powlishta, 2004).

 

PROBLEME DE DIAGNOSTIC

Diferenţierea gradelor de severitate a episoadelor depresive

Dispoziţia depresivă variază de la o zi la alta, este adesea neinfluenţată de circumstanţe, dar poate totuşi prezenta o variaţie diurnă caracteristică. În unele cazuri, anxietatea, suferinţa şi agitaţia psihomotorie pot domina depresia, iar schimbarea dispoziţiei poate fi mascată de tulburări adiţionale cum ar fi: iritabilitatea, consumul excesiv de alcool, comportamentul histrionic, exacerbarea simptomelor fobice sau obsesionale preexistente sau a preocupărilor hipocondriace. Pentru stabilirea diagnosticului de episod depresiv, indiferent de gradul de severitate, este necesară o perioadă de minimum 2 săptămâni, putând fi acceptate şi perioade mai scurte de timp, dacă debutul este rapid iar simptomele neobisnuit de severe.

Diferenţierea gradelor de severitate a episoadelor depresive (uşor, moderat, sever) a fost impusă de necesităţile terapeutice.

Episodul depresiv uşor se caracterizează prin simptome depresive de intensitate redusă, tabloul psihopatologic fiind dominat de anhedonie. Astfel, pacientul prezintă o dispoziţie depresivă de intensitate redusă, (accentuată matinal), fatigabilitate, lentoare psihomotorie, scăderea capacităţii de concentrare a atenţiei care au drept consecinţă scăderea randamentului profesional. Apare o inhibiţie a instinctelor, respectiv scăderea apetitului şi libidoului şi insomniile de trezire. Episodul depresiv uşor poate trece frecvent neobservat atât de către pacient cât şi de către anturajul acestuia, de cele mai multe ori fiind pus pe seama oboselii. Acest tip de episod depresiv nu necesită internare, subiecţii cu episoade depresive uşoare sunt întalniţi mai frecvent  în asistenţa primară.

Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv uşor (F32.0)

Dispoziţia depresivă, pierderea interesului şi a plăcerii, fatigabilitatea crescută sunt simptomele tipice ale depresiei. Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel puţin 2 din cele 3 simptome tipice şi cel puţin încă 2 din simptomele comune. Nici unul din simptome nu trebuie să aiba o intensitate deosebită. Durata minimă a întregului episod este de aproximativ 2 săptămâni. Subiecţii diagnosticaţi cu episod depresiv au unele dificultăţi în a-şi îndeplini activităţile profesionale şi sociale obişnuite.

Codificarea episodului depresiv usor presupune si un al 5-lea caracter care se referă la prezenţa sau absenţa simptomelor somatice:

• Episod depresiv uşor fără simptome somatice (F32.00) când criteriile pentru episodul depresiv uşor sunt întrunite şi nu este prezent nici unul din simptomele somatice sau sunt prezente doar câteva din ele.
• Episod depresiv uşor cu simptome somatice (F32.01) când criteriile pentru episodul depresiv uşor sunt întrunite si 4 sau mai multe simptome somatice sunt deasemenea prezente (dacă sunt prezente numai 2 sau 3, dar ele sunt neobişnuit de severe, poate fi justificată utilizarea acestei categorii).

Episodul depresiv moderat se caracterizează printr-o dispoziţie depresivă mai intensă decât cea a episodului depresiv uşor, întreaga simptomatologie fiind sesizabilă atât de către pacient cât şi de către anturaj. Pacientul relatează singur, fără a fi întrebat, dispoziţia tristă şi restrângerea sferei de interese atât faţă de preajmă cât şi faţă de propria persoană; se asociază bradilalia, bradipsihia, bradikinezia, fatigabilitatea, trezirea matinală. Inhibiţia instinctelor este mai accentuată comparativ cu episodul depresiv uşor: apare inapetenţa cu scăderea în greutate,( pacientul fiind îndemnat să se alimenteze), scăderea libidoului cu frigiditate şi impotenţă. Ideaţia este centrată de ideile prevalente cu conţinut depresiv (de autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate) care însă nu sunt de intensitate delirantă.

Sindromul somatic este în general prezent, simptomele somatice fiind mai intense decât în cazul episodului depresiv uşor. Depresia moderată asociază frecvent cu anxietatea, simptomele celor două entităţi fiind de obicei intricate.

Depresia mascată a apărut ca şi concept în urmă cu aproape 20 de ani, fiind descrisă de către Kielholtz în cadrul episodului depresiv moderat. Această entitate include acele forme ale depresiei care se manifestă prin simptome înşelătoare, care camuflează simptomele depresive şi care se remit în urma tratamentului antidepresiv. Tabloul clinic al acestui tip de depresie este dominat de simptome somatice, cele mai frecvente fiind durerile abdominale intense cu caracter colicativ saltant, constipaţie, inapetenţă, scădere ponderală. Alte simptome asociate sunt: cefaleea, durerile lombare, palpitaţiile, durerile genito-urinare, crampele şi furnicăturile. Acest tip de pacienţi sunt mari consumatori de servicii medicale, prezentându-se la medici de diverse specialităţi, în urgenţă, ajungând doar în final la psihiatru, substratul organic fiind absent.

 

Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv moderat (F32.1)

Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel puţin 2 din cele 3 simptome tipice, mentionate anterior, şi cel puţin 3 (preferabil 4) din simptomele comune. Multe simptome pot prezenta un grad mai mare de severitate, fapt neesenţial, daca este prezentă in general o gamă largă de simptome. Durata minimă a întregului episod este de 2 săptămâni. Un subiect cu un episod depresiv moderat va avea de obicei dificultăţi importante în a-şi continua activităţile sociale, profesionale sau domestice.

Al 5-lea caracter poate fi utilizat şi în acest caz pentru a specifica prezenţa simptomelor somatice:

• Episod depresiv moderat fără simptome somatice (F32.10) când criteriile pentru episodul depresiv moderat sunt îndeplinite, iar simptomele somatice lipsesc sau sunt de mică intensitate.
• Episod depresiv moderat cu simptome somatice (F32.11) când criteriile pentru episodul depresiv de severitate moderată sunt îndeplinite, şi 4 sau mai multe simptome somatice sunt prezente (dacă sunt prezente numai 2 sau 3 simptome şi sunt  neobişnuit de severe, poate fi justificată folosirea acestei categorii).

Episodul depresiv sever, fără simptome psihotice se caracterizează prin dispoziţie depresivă intensă acompaniată în special de tulburări ale activităţii motorii. Activitatea motorie poate fi modificată fie în sens pozitiv (agitaţia psihomotorie), fie în sens negativ (lentoarea psihomotorie care poate evolua pâna la stupor). Stuporul depresiv se caracterizează prin imobilitate completă sau aproape completă în care subiectul pare înţepenit, este lipsit de reacţie la anturaj, şi are o mimică împietrită care exprimă durere sau anxietate. Se însoţeşte frecvent de refuzul pacientului de a comunica şi de a se alimenta (greutatea corporala scade dramatic). Agitaţia psihomotorie din stările depresive se mai numeşte  „raptus melancolic”, apare brusc, fără motiv, la bolnavi aparent liniştiţi anterior. Este o stare de nelinişte extremă care poate include violenţă, uneori loviri, omucideri sau impulsiuni de autoliză.

Instinctele sunt extrem de perturbate, libidoul, instinctul alimentar şi cel de conservare fiind inhibate. Ritmul somn-veghe este grav modificat, pacientul prezentând insomnii mixte severe (de adormire, de trezire şi ale mijlocului nopţii). Dispoziţia depresivă este maximă dimineaţa, la trezire, când poate să apară tentativa de autoliză în manieră de raptus suicidar.

Asemenea episodului depresiv moderat, şi episodul depresiv sever se poate asocia cu anxietate de intensitate severă, riscul suicidar fiind ridicat. Pacientul cu episod depresiv sever este incapabil să facă faţă cerinţelor sociale, profesionale şi familiale, prezentănd o scădere marcată a calităţii vieţii.

 

Criterii de diagnostic pentru episodul depresiv sever, fără simptome psihotice (F32.2)

Pentru stabilirea unui diagnostic de certitudine, toate cele 3 simptome caracteristice episodului depresiv moderat vor fi prezente şi în plus, 4 sau mai multe simptome comune, unele având intensitate severă. Dacă simptomele importante, cum ar fi agitaţia sau lentoarea sunt marcate, pacientul poate fi refractar sau incapabil să descrie alte simptome în detaliu. Episodul depresiv durează de obicei cel puţin 2 săptămâni, dar dacă simptomele sunt deosebit de severe, cu debut foarte rapid, diagnosticul poate fi stabilit şi la o durată a episodului sub 2 săptămâni. În timpul episodului depresiv sever este foarte puţin probabil ca pacientul să-şi continue activităţile sociale, profesionale sau domestice.

Sindromul somatic, este întotdeauna prezent în episodul depresiv sever şi în consecinţă nu va exista cel de-al 5-lea caracter pentru codificarea acestuia.

Episodul depresiv sever, cu simptome psihotice se mai numeşte depresie delirantă deoarece simptomul dominant este delirul care se asociază cu halucinaţiile şi împreună domină tabloul clinic. Delirul este congruent dispoziţional atunci când sunt prezente idei delirante micromanice cu conţinut depresiv: de culpabilitate/vinovăţie, autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate, inutilitate şi delirul hipocondriac. Delirul incongruent dispoziţional, include idei delirante cu conţinut paranoid (de relaţie, persecuţie, prejudiciu, urmărire). Ideile delirante de persecuţie sunt considerate congruente dispoziţional doar atunci când tema acestora porneşte de la o premiză depresivă. Riscul suicidar este prezent şi în acest caz, tentativa suicidară fiind realizată sub imperiul trăirilor delirant halucinatorii. Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv sever, cu simptome psihotice (F32.3)

Un episod este depresiv sever când întruneşte criteriile mentionate anterior, pentru F32.2, şi delirurile, halucinaţiile sau stuporul depresiv sunt prezente. Delirurile implică de obicei ideea de păcat, sărăcie sau dezastre iminente, a căror responsabilitate poate fi asumată de pacient. Halucinaţiile auditive apar de obicei sub forma unor voci defăimătoare sau acuzatoare iar cele olfactive sub formă de mirosuri de murdărie, putrefacţie sau de carne în descompunere. Lentoarea psihomotorie severă poate evolua spre stupor. Dacă e necesar, delirurile sau halucinaţiile pot fi specificate ca fiind congruente sau incongruente cu dispoziţia. „Incongruent” se referă la delirurile şi halucinaţiile neutre afectiv: de ex. deliruri de referinţă fără nici un conţinut de culpabilitate sau acuzare, sau voci vorbind pacientului despre evenimente ce nu au semnificaţie emoţională deosebită.

Deficitul cognitiv în depresie – aspect epidemiologice:

Prevalenţa deficitului cognitiv mediu în depresie are valori cuprinse între 25% şi 50%, cu mult mai mare decât prevalenţa deficitului cognitiv mediu la pacienţi fără depresie (3% – 6%).

O implicaţie clinică importantă este aceea că deficitul cognitiv mediu sau un alt tip de deficit cognitiv prezent pe durata unui episod depresiv poate persista şi după ameliorarea simptomatologiei depresive. (Potter, 2007)

Depresia unipolară şi bipolară

Divizarea depresiei în cele două categorii pare a fi dependentă de factori de vulnerabilitate genetică şi biologică. Datele studiilor epidemiologice au variaţii importante, fiind influenţate şi de componente etnice, culturale, sociale.

Studiile de psihofarmacogenetică au confirmat riscul de viraj dispoziţional la administrarea de medicamente psihotrope. Cu atât mai dificilă este această dihotomie tradiţională nozografică, cu cât influenţa factorului biologic cerebral este dependentă de unele comorbidităţi ce pot fi asociate tulburării depresive iniţiale: factorul vascular, metabolic, traumati şi toxic. Depresia este estimată în practica curentă la nivelul asistenţei primare, la 20% din totalul pacienţilor cu suferinţe psihiatrice. Experienţa noastră sugerează că 30% din pacienţii depresivi fac la un moment dat al evoluţiei un viraj dispoziţional, devenind depresii bipolare.

Variaţiile etnice pot fi corelate semnificativ cu diferenţe genetice în diferite populaţii, explicând valori epidemiologice diferite şi confirmând indirect fundalul neurobiologic. Astfel, studii efectuate asupra populaţiei chineze au estimat valori ale prevalenţei de 0.4% pentru tulburarea bipolară şi 1.4% pentru depresia unipolară majoră. Pentru prevalenţă au fost sugerate rate de 2.3% pe un an pentru depresia unipolară, comparativ cu ratele incidenţei anuale de 2.5% pentru episodul maniacal şi 10.3% pentru depresia majoră. (Kessler, 1994)

Pentru estimarea ratelor în tulburarea bipolară şi depresia majoră s-au folosit sondaje epidemiologice pe zece tări: Statele Unite, Canada, Puerto Rico, Franţa, Germania de vest, Italia, Liban, Taiwan, Coreea, şi Noua Zeelandă. Există o variaţie largă a ratelor pentru depresia majoră pe toată durata vieţii: 1,5% în Taiwan, până la 19% în Liban. Ratele anuale pornesc de la 0,8% în Taiwan până la 5,8% în Noua Zeelandă. Pentru tulburarea bipolară, ratele lifetime variază între 0,3% în Taiwan şi 1,5% în Noua Zeelandă. (Weissman, 1996)

 

Tabelul II Clasificarea episoadelor depresive după severitate

Episod depresiv	Criterii ICD-10	Criterii DSM-IV-TR
Uşor	Două simptome tipice Două simptome comune	Dispoziţie depresivă sau pierderea interesului şi plăcerii+4 simptome adiţionale (1)-(9) Deteriorare socială şi profesională minoră
Moderat	Două simptome tipice Trei sau mai multe simptome comune	Dispoziţie depresivă sau pierderea interesului şi plăcerii+4 simptome adiţionale (1)-(9) Deteriorare socială şi profesională moderată
Sever	Trei simptome tipice Patru sau mai multe simptome comune	Dispoziţie depresivă sau pierderea interesului şi plăcerii+4 simptome adiţionale (1)-(9) Deteriorare socială şi profesională majoră

După Lam R.W., Mok H., Depression, Oxford University Press, 2008, p. 29

Notă: În aprecierea intensităţii episoadelor depresive, psihiatria biologică atrage atenţia asupra imprevizibilităţii amplificării simptomatologiei în condiţiile evoluţiei perturbate, fie de factori de stres, fie de vulnerabilitate biologică şi biochimică. Opinia noastră este de a trata depresia cu aceeaşi seriozitate, indiferent de aparenţa intensităţii.

 

STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE ÎN TULBURAREA DEPRESIVĂ

În cadrul evoluţiei depresiei se recunosc următoarele etape:

• Etapa premorbidă, caracterizată prin prezenţa simptomelor izolate de tip depresiv sau a trăsăturilor de personalitate de tip depresiv. Persistenţa acestor modificări asociate cu spectrul tulburării depresive în antecedentele heredocolaterale poate constitui un moment de evaluare şi instituire a tratamentului precoce cu caracter profilactic.
• Etapa prodromală, caracterizată prin amplificarea unor simptome izolate, în special persistenţa tulburării de somn, pierderea capacităţilor de coping şi reacţie emoţională, cu cantonarea în atitudine defensivă. Frecvent în această etapă pot apărea simptome somatice (masca somatică a tulburării depresive).
• Primul episod depresiv, diagnostic bazat pe criteriile ICD sau DSM, poate periclita existenţa cotidiană sau fizică a pacientului şi impune măsuri terapeutice. Precocitatea tratamentului constituie o condiţie importantă a conservării plasticităţii sinaptice.

Notă: Tratamentul cu substanţe antidepresive efectuat pe baza opţiunii simptomatice şi nu etiopatogenice, nerespectând criteriile adecvanţei terapeutice determină remisiunea completă numai a 25% din cazuri.

• Remisiunea, definită prin ameliorarea simptomatologiei depresive evaluată pe scala Hamilton (scor HDS <7)

Notă: Remisiunea incompletă la primul episod este prezentă la 75% din cazurile tratate în condiţiile de nonadecvare terapeutică, riscurile remisiunii incomplete fiind:

• Recidive frecvente – episoade multiple;
• Modificarea raportului neurobiologic şi neurobiochimic;
• Scăderea neuroprotecţiei şi neurolezionalitate;
• Complicaţii somatice;
• Rezistenţă terapeutică.

• Recăderea reprezentată de reapariţia simptomelor depresive al căror scor HDS>17 în primele 6 săptămâni după prima diminuare a simptomelor sub scor HDS<7, dar cel mai frecvent este semnalizată de remisiunea incompletă HDS>7 sau de persistenţa unor simptome izolate cum ar fi insomnia, fatigabilitatea, dificultăţile cognitive.
• Recurenţa, reprezentată de un nou episod depresiv reapărut după cel puţin 6 luni de la remisiune, în timp ce menţinerea unei simptomatologii de tip remisiune incompletă pe o durată de peste 6 luni determină persistenţă.

Factorii de risc pentru episod depresiv, recădere, recurenţă se grupează în:

• Factori socio-demografici: mediu social defavorabil, handicapul social şi discriminarea socială şi nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele necăsătorite prezintă o frecvenţă de 4 ori mai mare decât cele căsătorite);
• Factori predispozanţi somatici: apariţia sau persistenţa unor tulburări somatice sau a unor condiţii somatice ce pot limita eficacitatea terapeutică;
• Factori precipitanţi: psihostresul social, consumul de substanţe psihoactive sau psihodisleptice.

 

Obiective terapeutice generale:

• Reducerea simptomelor depresive, a anxietăţii şi a disfuncţiei cognitive;
• Obţinerea remisiunii complete;
• Prevenirea recăderilor, recidivelor, recurenţei şi persistenţei;
• Siguranţa şi tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse şi a riscurilor terapeutice, inclusiv a indexului terapeutic;

Notă: Rscul major al evoluţiei depresiei este determinat de componenta suicidară, cel mai frecvent suicidul fiind efectuat cu medicaţia prescrisă.

• Asigurarea neuroprotecţiei cu conservarea eficienţei sinaptice şi evitarea modificărilor structurale cerebrale.

 

MEDICAŢIA ANTIDEPRESIVĂ

Generalităţi

Criteriile necesare unui antidepresiv ideal ar trebui, după Frank – 1991, să permită controlul Responsivităţii, Remisiunii, Recăderii, Recurenţei.

După Baldwin – 2003, antidepresivul ideal ar trebui să îndeplinească următoarele criterii:

• eficacitate:
  • în toate tipurile clinice de tulburare depresivă;
  • în depresia uşoară, moderată şi severă,
  • obţinerea remisiunii în episodul acut;
  • la toate grupele de vârstă;
  • instalare rapidă a efectului;
  • raport optim cost / eficienţă.
• acceptabilitate (complianţă):
  • doză unică zilnică (monodoză);
  • efecte adverse minime;
  • influenţă minimă asupra activităţii profesionale / habituale;
  • bună toleranţă în afecţiuni organice şi somatice;
  • lipsa de interacţiuni medicamentoase;
  • siguranţă vitală la over-dose.

Principalele clase de medicamente antidepresive

Antidepresive din prima generaţie – triciclice şi tetraciclice (imipramină, clomipramină, amitriptilină, doxepină, nortriptilină, maprotilină, mianserină).

Efecte psihofarmacologice – inhibitori ai recaptării presinaptice pentru 5-HT şi NA, capacitate de blocare puternică a receptorilor postsinaptici 5-HT (amine terţiare) şi a receptorilor NA (amine secundare).

Efecte adverse:

• efecte anticolinergice (retenţie urinară, constipaţie, creşterea tensiunii intraoculare, producerea şi accentuarea deficitului cognitiv);
• efecte antihistaminergice (sedare, creştere în greutate);
• efecte secundare blocadei receptorilor -NA (sedare, hipotensiune ortostatică);
• efecte cardiotoxice (prelungirea intervalului Q-T, bloc atrio-ventricular, saturarea membranei cu elevarea segmentului ST, aritmii, moarte subită);
• efecte neurotoxice (stări confuzionale, delirium, mişcări dezordonate, convulsii);
• efecte secundare speciale, riscul decesului la over-dose, având un index terapeutic extrem de scăzut, riscul virajului hipomaniacal sau maniacal.

Contraindicaţii:

• tulburări cardiace, infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat şi/sau tulburări de ritm cardiac;

• glaucom;
• adenom de prostată;
• antecedente care sugerează bipolaritatea;
• Antecedente de comportament suicidar, indicele toxic al medicaţiei din prima generaţie fiind foarte apropiat de indicele terapeutic.

Datorită non-specificităţii psihofarmacologice a efectelor secundare şi a riscurilor de administrare, aceste medicamente antidepresive se recomandă a fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sănătoase, care să dispună anterior instituirii tratamentului de o evaluare cardiologică (clinic şi EKG), neurologică (clinic şi EEG), hematologică, oftalmologică şi urologică. După instituirea tratamentului, pacienţii necesită reevaluări la interval de 3-6 luni.

 

Tabel III Proprietăţi psihofarmacologice in vitro pentru antidepresivele convenţionale

	Nivel presinaptic Inhibiţia recaptării			Nivel postsinaptic Afinitate pentru receptori
	NA	5-HT	DA	Alpha1	Alpha 2	H1	MUSC	5HT2	D2
Amitriptilina	+	++	0	+++	+	++++	++++	+++	0
Clomipramina	+	+++	0	++	0	+	++	++	0
Doxepin	++	+	0	++	0	+++	++	+++	0
Imipramina	+	+	0	++	0	+	++	++	0
Maprotilina	++	0	0	+	0	++	+	+	0
Mianserina	++	++	0	+	+	+	+	+++	0
Nortriptilina	++	+	0	+	0	+	++	+	0

 

Antidepresive din a doua generaţie

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei – SSRI (fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, sertralină, citalopram, escitalopram).

Efecte psihofarmacologice

• Dispun de proprietăţi relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru sertotonină.

Efecte secundare:

• digestive (greaţă, vomă) datorate activării serotoninergice a receptorilor 5-HT₃ presinaptici;
• agitaţie psihomotorie şi creşterea semnificativă a anxietăţii în depresiile non-serotoninice;
• akatisie, parkinsonism;
• sedare, ameţeli (10-20 %), disfuncţie sexuală la bărbaţi şi femei;
• sindrom de discontinuitate;
• sindrom serotoninergic;
• fenomene extrapiramidale la persoanele cu vulnerabilitate;
• convulsii.

Contraindicaţii:

• depresiile non-serotoninice;

• antecedente convulsivante;
• parkinsonism.

Inhibitorii de recaptare a noradrenalinei – NRI (reboxetina)

Acţiune psihofarmacologică

• proprietăţi relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru noradrenalină.

Efecte secundare:

• activarea NA poate determina creşterea anxietăţii şi insomnie.

Contraindicaţii:

• depresiile non-adrenergice;
• anxietate marcată.

 

Inhibitori ai recaptării noradrenalinei şi dopaminei – NDRI (bupropionul)

Acţiune psihofarmacologică

• proprietăţi relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru NA şi DA în doze terapeutice, aducând un beneficiu în depresia dopamino-dependentă (10-12% din totalul depresiilor).

Efecte secundare:

• potenţează riscul proconvulsivant;
• rare tulburări digestive;
• insomnie.

Contraindicaţii:

• pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială, convulsii şi comportament suicidar.

Inhibitori ai recaptării serotoninei, noradrenalinei – NSRI  (venlafaxina, duloxetină, minalcipran)

Acţiune psihofarmacologică

• dispun de proprietăţi relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru 5-HT, NA în funcţie de doză (venlafaxina).

Notă: Venlafaxina în doze mari (peste 225 mg) influenţează nivelul de dopamină fiind din acest punct de vedere un model de flexibilitate terapeutică. În plus, toate antidepresivele din această categorie par a avea cea mai rapidă acţiune în tulburările depresive severe.

• Duloxetina şi minalcipranul influenţează semnificativ fibromialgia.

Efecte secundare:

• creşterea tensiunii arteriale;
• interferenţă cu citocromul P-450;
• rare tulburări digestive.

Contraindicaţii:

• pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială ce necesită strictă monitorizare;
• pacienţi cu algii persistente în care suferinţa organică de risc nu a fost precizată.

Antidepresive NaSSA (mirtazapina, trazodona)

Acţiune psihofarmacologică

• mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a serotoninei şi acţiune postsinaptică asupra receptorilor 5-HT₂ şi 5-HT₃, cu efecte digestive minime, ameliorând disfuncţia sexuală.

 

Efecte secundare:

• risc de viraj hipomaniacal şi maniacal.

Notă: Trazodona dispune de efecte asemănătoare mirtazapinei, fiind antidepresivul din noua generaţie cu modelul psihofarmacologic cel mai apropiat de antidepresivele triciclice, dar este lipsit în totalitate de efecte anticolinergice. În plus, ameliorează calitatea somnului şi îmbunătăţeşte semnificativ EEG de somn. Efectele sale digestive îi limitează utilizarea la pacienţii cu sensibilitate gastro-intestinală.

Antidepresive cu acţiune modulatoare serotoninergică (tianeptina) şi serotoninergică/melatoninică (agomelatina)

Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realizând o ranforsare globală a transmisiei 5-HT. Ca şi calităţi speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezintă interferenţe cu citocromul P-450, putând fi utilizată în asociere cu alte clase de medicamente în situaţia depresiilor ce însoţesc tulburări somatice. Are acţiune neuroplastică, majoritatea studiilor confirmând ameliorarea semnificativă a volumului hipocampal.

Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 şi MT2) şi un antagonist al receptorilor 5HT2C. Studiile de afinitate indică faptul că agomelatina nu are niciun efect asupra recaptării de monoamine şi nici o afinitate faţă de receptorii alfa şi beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici şi ai benzodiazepinelor. Agomelatina intensifică eliberarea dopaminei şi noradrenalinei în cortexul frontal şi nu influenţează concentraţiile extracelulare de serotonină. Agomelatina este metabolizată în principal de către citocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) şi de către CYP2C9/19 (10%).

Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; insuficienţă hepatică (ciroză sau boală hepatică activă); utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici de CYP1A2

Efecte adverse:cefalee, ameţeli, greaţă, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior, hiperhidroză, fatigabilitate, anxietate

Notă: Au fost semnalate creşteri >3 ori limita superioară a valorilor normale ale ALAT şi/sau ASAT

 

Clasificarea psihofarmacologică a antidepresivelor

• Antidepresive cu acţiune predominant presinaptică (unimodale):

• acţiune asupra unui singur neurotransmiţător (single target):

• • SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram;
  • NRI: reboxetina.

 

• acţiune multiplă (multiple target):

• • SNRI: venlafaxina, duloxetina, minalcipran
  • NDRI: bupropion

• Antidepresive cu acţiune pre- şi postsinaptică (duale) noradrenergică şi serotoninergică:

• triciclice:
  • imipramina;
  • clomipramina;
  • trimipramina;
  • nortriptilina;
  • amitriptilina;
  •  
• tetraciclice:
  • mianserina;
  •  

• Antidepresive cu structură ciclică „atipică” (non-triciclice, non-tetraciclice, non-IMAO):

• buspirona;
• trazodona;
• tianeptina;
•  

• Antidepresive NaSSA

•  

Notă: prescurtările utilizate în clasificarea antidepresivelor, ce reprezintă „acronimul“ acţiunii farmacologie sunt utilizate şi la prezentarea algoritmului terapeutic

Tabelul IV Acţiunea psihofarmacologică selectivă a antidepresivelor  din a doua generaţie

 

	Serotonină 5-HT	Noradrenalină NA	Dopamină DA
Bupropion	0 / +	+	++
Fluoxetină	++++	0	0 / +
Fluvoxamină	++++	0	0 / +
Mirtazapină	+++	++	0
Paroxetină	++++	0	0 / +
Reboxetină	0	++++	0
Sertralină	++++	0	0 / +
Trazodonă	++	0	0
Venlafaxină	++++	+++	0 / +

Legendă: ++++ – înaltă; +++ – moderată; ++ – slabă; + – foarte slabă; 0 – nulă

 

Indicaţiile utilizării medicamentelor antidepresive

Analiza semiologică a depresiei şi a modificării simptomatologiei depresive de către medicaţia antidepresivă a permis precizarea impactului terapeutic al acesteia, asupra conţinutului şi formelor clinice de depresie:

• dispoziţia sau timia depresivă, exprimată prin tristeţe vitală, durere morală, autoacuzare, comportament suicidar, proiecţie negativă a viitorului, ruminaţii morbide cu idei recurente de moarte. Este vorba despre acţiunea timoanaleptică, antidepresivele fiind capabile de a creşte tonusul dispoziţional şi chiar de a realiza virajul spre euforie sau manie;
• inhibiţia psihomotorie, cuprinzând dezinteresul pentru efectuarea oricăror activităţi. Este vorba despre acţiunea dezinhibitorie sau stimulantă, psihotonică;
• anxietatea, asupra căreia acţionează antidepresivele cu efect anxiolitic sau sedativ.

În funcţie de semiologia depresiei:

• depresia astenică, răspunzând la antidepresive psihotone, predominent noradrenergice sau duale (mirtazapina, venlafaxina);
• depresia inhibată (akinetică), asociind disfuncţie cognitivă, are drept cauză disfuncţia noradrenergică sau dopaminergică, sensibilă la antidepresive noradrenergice şi dopaminergice;
• depresia anxioasă, cu risc suicidar crescut, deseori corelată cu deficitul serotoninergic, ce beneficiază de tratament cu antidepresive serotoninice;
• depresia ostilă, asociată cu factori de comorbiditate (adicţie, agresivitate, impulsivitate, suicid violent), datorată unui deficit 5-HT.

Antidepresivele sunt utile în forme particulare de depresie:

• depresia mascată şi echivalenţele somatice depresive;
• depresia copilului, unde administrarea antidepresivelor trebuie făcută cu prudenţă şi controlul atent al efectelor secundare;
• tulburarea depresivă şi anxioasă a vârstnicului;
• depresia alcoolicului, în care se recomandă folosirea cu precădere a noilor antidepresive (fluoxetină, Prozac), cu rezultate promiţătoare şi mai ales a tianeptinei (Coaxil, Stablon), singurul antidepresiv ce nu interferează cu citocromul P 450;

Acţiunea terapeutică a antidepresivelor depăşeşte, însă, vastul cadru al depresiilor:

• este de semnalat în primul rând eficienţa lor în tulburările anxioase şi, în particular, în cazul atacului de panică, cu bune rezultate în 70-90 % dintre cazuri în cursul unui tratament de 6-8 săptămâni, în doze mai mici decât cele prescrise în tratamentul depresiei pure. Rezultatele sunt mai puţin convingătoare în ceea ce priveşte anxietatea de anticipare şi conduitele de evitare obsesivo-compulsive;
• efectele dezinhibitorii sunt utile în tratamentul schizofreniei cu simptome negative şi al sindromului postneuroleptic, în tulburarea obsesivo-compulsivă şi dezvoltările hipocondriace, eficacitatea lor fiind însă inferioară utilizării antipsihoticelor atipice în schizofrenia cu fenomene negative;
• efectul sedativ reduce tensiunea anxioasă şi acţionează asupra tulburărilor somnului;
• acţiunea la nivel central este implicată în tratamentul sindroamelor neurologice de tipul narcolepsiei, maladiei Parkinson, cefaleei şi migrenei, sindroamelor dureroase de origine centrală, indicaţie preponderentă pentru aminele terţiare, SSRI, antidepresivele „duale”, tianeptină. Un rol deosebit îl ocupă depresia post stroke;
• în domeniul patologiei psihosomatice antidepresivele şi-au dovedit acţiunea benefică în boli digestive, enurezis, ejaculare precoce, sindroamele dureroase de natură canceroasă;
• anumite antidepresive de tipul viloxazinei şi minaprinei exercită un efect dezinhibitor asupra activităţii sexuale;
• depresiile secundare, mai ales cele asociate cu comorbiditate somatică;
• sindromul de stres posttraumatic.

 

Observaţii importante:

1. Medicamentele triciclice şi tetraciclice nu au specificitate psihofarmacologică de acţiune, răspunzând parţial criteriului adecvanţei terapeutice; au un puternic efect anticolinergic, eficacitatea terapeutică fiind obţinută la doze înalte cu un index terapeutic redus. Determină efecte secundare severe şi riscuri majore în administrarea în ambulatoriu (intoxicaţie voluntară cu risc letal înalt prin cardiotoxicitatea remarcabilă şi indexul terapeutic foarte scăzut).

Medicamentele tri- şi tetraciclice nu pot fi, în general, administrate în monoterapie şi monodoză, necesitând asocieri (de cel puţin două medicamente) cu anxiolitice şi tranchilizante sau antipsihotice, asocieri ce cresc semnificativ riscul autolitic.

În episodul acut de boală terapia trebuie iniţiată obligatoriu în spital şi supravegheată în condiţii de spitalizare 30-45 zile (costuri foarte ridicate).

Terapia de întreţinere (minim 6-9 luni) amplifică riscul pentru efecte secundare ale medicaţiei antidepresive triciclice şi tetraciclice, necesitând pe durata administrării monitorizare cardiologică (clinic + EKG), oftalmologică, urologică, neurologică.

Medicaţia nu poate fi administrată la persoane în vârstă, cu disfuncţii sau riscuri cardiovasculare, hepatice şi renale, epilepsie, depresie post-stroke, depresie în boala Parkinson sau alte afecţiuni organice cerebrale, cu disfuncţie sexuală (cu excepţia clomipraminei), cu risc pentru glaucom, în sarcină şi perioada de alăptare.

Antidepresivele tri- şi tetraciclice pot fi administrate la pacienţi de vârstă tânără, fără riscuri somatice sau organice cerebrale, pacienţi ce prezintă siguranţa supravegherii şi monitorizării terapiei.

În sfârşit, prezintă risc înalt de viraj maniacal, ceea ce impune asocierea unui timostabilizator (acid valproic, carbamazepină, litiu etc.).

 

1. Noua generaţie de antidepresive cu acţiune predominent presinaptică sau duală (mirtazapina) are mecanisme de acţiune specifică şi răspunde criteriului adecvanţei terapeutice în totalitate, precum şi modelului antidepresivului ideal (după Frank şi Baldwin):

• pot fi administrate în monodoză şi monoterapie asigurând un control eficient atât al depresiei, cât şi al asocierilor comorbide – anxietatea şi tulburările de somn;
• index terapeutic înalt;
• nu au efecte secundare cu risc vital;
• complianţă net superioară.

Astfel, pot fi administrate la pacienţi în vârstă cu suferinţe somatice precum şi în în depresia post-stroke şi în forma anxioasă.

 

MANAGEMENTUL MEDICAMENTOS AL TULBURĂRII DEPRESIVE

TRATAMENTUL PRIMULUI EPISOD:

• evaluare diagnostică corectă;
• aprecierea modelului de adecvanţă psihofarmacologică;
• evaluarea riscurilor de administrare şi a complianţei;
• prevenţia recăderilor şi a recurenţei;
• evitarea virajului maniacal.

În alegerea substanţei antidepresive se va ţine cont de predicţia responsivităţii, toleranţă, complianţă şi eficacitate în profilaxia pe termen mediu şi lung, vârsta şi starea fizică a pacientului, riscul suicidar.

Algoritm terapeutic. Se recomandă următoarele etape:

Linia I

Opţiunea A.                                                Opţiunea B.

SSRI                                                             Trazodona

NRI                                                               sau

NDRI                                                            ADTc / ADT                                     

NSRI 

NaSSA         

Tianeptina

Agomelatina

Linia a II-a

1. Creşterea dozelor (maximizare) cu monitorizarea atentă a eventualelor riscuri / efecte adverse;
2. Schimbarea antidepresivului (switch):

• Se recomandă trecerea de  la opţiunea B la opţiunea A (de evitat trecerea AàB).
• În locul SSRI (fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, sertralină, citalopram, escitalopram) şi NRI (reboxetina) se recomandă trecerea la antidepresive cu acţiune duală – venlafaxina, duloxetina, minalcipran, mirtazapina, tianeptina, agomelatina.
• În locul mirtazapinei, antidepresiv cu acţiune noradrenergică şi serotoninergică se poate trece la venlafaxină în doze mari, duloxetină, agomelatină.

Linia a III-a

• potenţarea efectelor antideprtesive poate fi realizată prin asociere de precursori hormonali tiroidieni T3 sau buspironă;
• asocierea a două medicamente antidepresive (augmentare) din grupul A pentru potenţarea şi complementaritatea efectelor pe cele trei linii biochimice, 5-HT, NA sau DA, pre- ţi postsinaptic.

Linia a IV-a

• antipsihotice atipice, doze mici de olanzapină (5 mg), quetiapină (100-200 mg), aripiprazol (5-10 mg) sau amisulprid (50-100 mg) asociate sau nu unui antidepresiv din grupul A, pot amplifica efectul antidepresiv, corecta elementele psihotice şi riscul virajului dispoziţional.

Precizări:

Linia I

Opţiunea A – se foloseşte când criteriile de adecvanţă terapeutică psihofarmacologică sunt îndeplinite pentru tulburarea depresivă, iar aceasta se află la primul sau la primele episoade. Toate antidepresivele din această opţiune prezintă siguranţă şi tolerabilitate în administrare, complianţă semnificativ crescută comparativ cu opţiunea B, putând fi utilizate în terapia ambulatorie pe termen lung, evitându-se discontinuităţile voluntare.

Opţiunea B – atunci când criteriile de adecvanţă terapeutică nu sunt sigure sau tulburarea depresivă are multiple episoade evolutive şi/sau răspuns terapeutic incomplet la încercările terapeutice anterioare.

Antidepresivele triciclice şi cele tetraciclice vor fi utilizate numai la pacienţi de vârstă tânără, fără probleme somatice, neurologice şi cognitive, sau riscuri de administrare, în special cardiovasculare. Nu se recomandă utilizarea în tratamentul ambulator şi se interzic la persoanele cu risc suicidar crescut.

Trazodona nu are efecte anticolinergice, are bună complianţă, recomandându-se în tratamentul ambulator de întreţinere şi la persoanele cu modificări evidente ale citoarhitecturii de somn sau la persoanele cu disfuncţie cognitivă.

Notă: În depresia bipolară sau la constatarea spectrului genetic al bipolarităţii vor fi evitate antidepresivele ce pot induce virajul dispoziţional sau vor fi asociate timostabilizatoare.Utilizarea benzodiazepinelor va fi limitată / evitată, existând atât riscul dependenţei, cât şi al potenţării disfuncţiei cognitive şi riscul sindromului de sevraj benzodiazepinic.

Linia a II-a

Are drept ţintă optimizarea dozelor terapeutice, schimbarea antidepresivului pentru realizarea în totalitate a criteriilor de adecvanţă.

Nu se recomandă trecerea de la trazodonă la antidepresive tri- şi tetraciclice şi se contraindică trecerea de la grupul A la grupul B. Schimbarea unui antidepresiv din grupul A se va face în cadrul aceluiaşi grup (switch) de la un antidepresiv cu acţiune unimodală (presinaptică) single target spre unul cu acţiune multiple target, sau la un antidepresiv dual, din noua generaţie (mirtazapina, milnacipram).

Notă: Se va ţine cont de faptul că în primele episoade depresive este implicată o singură linie de neurotransmisie predominent presinaptic, în timp ce la episoadele multiple sunt deficienţe biochimice în mai multe linii de neurotransmisie, implicând atât polul pre-, cât şi polul postsinaptic.

Linia a III-a

Potenţarea efectelor poate fi obţinută prin amplificarea semnalului presinaptic (terapie hormonală, T3, buspironă) sau prin creşterea receptivităţii şi capacităţii de transducţie postsinaptică prin asocierea a două antidepresive din clase farmacologice cu acţiune complementară pre- şi postsinaptică.

Linia a IV-a poate fi deveni Linia I, în cazurile severe, cu simptome psihotice şi risc suicidar înalt sau comportament autolitic recurent.

MENŢINEREA TRATAMENTULUI

În cazul responsivităţii, menţinerea tratamentului cu antidepresivul ales pe o perioadă de minimum 9 luni. La pacienţii la care se estimează un risc potenţial de viraj hipomaniacal se vor asocia timostabilizatoarele.

Apariţia insomniei şi a neliniştii anxioase impune eventuala schimbare a antidepresivului.

Dozele utilizate vor fi scăzute progresiv, evitându-se sindromul de discontinuitate.

TRATAMENTUL EPISODULUI RECURENT

• se va evita reluarea tratamentului cu antidepresive triciclice sau tetraciclice;
• utilizarea antidepresivului administrat la primul episod în doze crescute sau trecerea la un alt antidepresiv cu acţiune farmacologică apropiată;
• schimbarea datorită fenomenului de displasticizare sinaptică de la un antidepresiv cu acţiune presinaptică la unul din noua generaţie, cu acţiune duală;
• în cazul răspunsului favorabil, tratamentul va fi menţinut minimum 12/24 luni.

TRATAMENTUL EPISOADELOR DEPRESIVE MULTIPLE

Fenomenul de plasticitate sinaptică indică utilizarea antidepresivelor din a doua generaţie, cu acţiune bimodală sau multiplă, în asociere cu timostabilizatoare şi/sau antipsihotice atipice (olanzapina, quetiapina, amisulprid în doze minime) în condiţiile asocierii elementelor psihotice.

TRATAMENTUL DEPRESIEI REZISTENTE

• reconsiderarea diagnosticului;

• reconsiderarea criteriilor de concordanţă psihofarmacologică;
• reevaluarea statusului cerebral şi somatic;
• utilizarea schemelor de „terapii eroice” prin asocieri a două antidepresive din noua generaţie, cu mecanisme psihofarmacologice diferite (SSRI + mirtazapină; venlafaxină + mirtazapină; reboxetină + mirtazapină/venlafaxină). Aceste strategii terapeutice urmăresc reechilibrarea transmisiei sinaptice prin amplificarea transmisiei NA şi/sau 5-HT.

Fundalul deficitului dopaminic ce se amplifică direct proporţional cu înaintarea în vârstă impune utilizarea antidepresivelor cu acţiune dopaminergică (venlafaxina în doze mari, bupropion) sau asocierea unor activatori DA prin stimularea autoreceptorilor D1 (amisulprid în doze minime).

La pacienţii cu depresie rezistentă şi risc suicidar se recomandă utilizarea princeps a antipsihoticelor atipice.

Notă: Iniţierea tratamentului cu substanţe antidepresive asociază riscuri specifice fiecărei clase de substanţe antidepresive folosite, impunând o selecţie strictă pe criterii medicale, evaluându-se riscurile potenţiale. Pe parcursul tratamentului pacientul va fi strict monitorizat pentru riscurile de sindrom serotoninergic, modificări cardiovasculare (hipo- şi hipertensiune, prelungirea intervalului QTc, modificări discrazice sanguine sau modificări ale enzimelor hepatice). Studii recente semnalează prezenţa sindromului metabolic la pacienţii cu depresie aflaţi sub tratament antidepresiv. În această direcţie, recomandăm ca şi o măsură suplimentară aplicarea algoritmului de monitorizare asemănător cu cel folosit pentru substanţele antipsihotice.