Ministerul Sanatatii
Ordinul nr. 1221/2010
Cancerul pancreatic
Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare
- Cascinu1 & S. Jelic2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1Department of Medical Oncology, Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy;
2Internal Medicine Service, Institute of Oncology and Radiology, Belgrade, Serbia
*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare August 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii25–ii26.
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv37–iv40, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp123
Incidenţă
În Europa, cancerul pancreatic este pe locul 10 ca frecvenţă, reprezentând ≈2,6% din toate cazurile de cancer şi pe locul 8 ca şi cauză de mortalitate prin cancer, cu ≈65.000 decese anual. La bărbaţi, incidenţa anuală variază între 8,7 (est) şi 7,3 (nord şi vest) la 100.000 locuitori, iar la femei între 5,7 (nord) şi 4,5 (est). Incidenţa ajustată în funcţie de vârstă este cu ≈50% mai mare la bărbaţi decât la femei. Incidenţa creşte brusc odată cu vârsta, de la 1,5/100.000 pentru intervalul 15-44 ani la 55/100.000 pentru populaţia > 65 ani. Cancerul pancreatic este unul din cancerele cu mortalitatea cea mai mare, decesul prin această boală înregistrându-se la >95% din persoanele afectate.
Diagnostic
Există trei subtipuri histologice de cancer pancreatic. Adenocarcinomul ductal infiltrativ reprezintă 90%, iar restul de 10% este reprezentat de carcinomul cu celule acinare (în cazul acestui subtip producţia excesivă de lipază poate conduce la apariţia sindromului de liponecroză metastatică, care include zone de necroză la nivelul ţesutului adipos periferic, eozinofilie şi poliartralgii) şi pancreatoblastomul (întâlnit predominant la copii). În > 90% din cancerele pancreatice există mutaţii ale oncogenei K-ras, fapt care împiedică utilizarea terapeutică a agenţilor care blochează EGFR.
Cancerul pancreatic este rareori depistat precoce. Ca urmare, nu există programe adecvate de screening.
Prezentarea clinică este cu icter în cazul tumorilor localizate la nivelul capului pancreasului şi cu durere în cazul celor localizate la nivelul corpului sau cozii pancreasului. În până la 10% din cazuri prima manifestare clinică este debutul recent al diabetului zaharat. Un alt prim semn de neoplasm pancreatic poate fi apariţia pancreatitei, în special la pacienţii vârstnici la care nu există o cauză evidentă a acestei boli (ex. litiază biliară, abuz de alcool). O altă manifestare importantă a cancerului pancreatic este scăderea ponderală.
În prezent, modalitatea imagistică standard pentru diagnosticarea şi stadializarea cancerului pancreatic este TC spirală. Pe lângă evaluarea tumorii primare, metoda se utilizează pentru a identifica invazia tumorală sau tromboza în segmentele peripancreatice ale vaselor mari, precum şi pentru depistarea metastazelor hepatice sau la distanţă, a hipertrofiei limfoganglionilor peripancreatici sau regionali, a invaziei structurilor retroperitoneale şi a diseminării intraperitoneale. În anumite situaţii pot fi obţinute informaţii suplimentare prin IRM sau laparoscopie.
În cazul în care se suspectează prezenţa cancerului pancreatic, diagnosticul poate fi stabilit şi prin colangio-pancreatografie endoscopică retrogradă (ERCP). De exemplu, dacă un pacient prezintă icter obstructiv şi la evaluarea TC nu se evidenţiază o formaţiune tumorală, utilizarea ERCP are atât rol diagnostic cât şi terapeutic. Colangio-pancreatografia prin rezonanţă magnetică (MRCP) oferă în plus detalii anatomice tridimensionale ale zonei şi informaţii despre prezenţa/absenţa invaziei vasculare.
În prezent, rolul PET/TC în evaluarea pacienţilor cu cancer pancreatic este în curs de evaluare. În cazul tumorilor de mici dimensiuni, ecografia endoscopică (EUS) s-a dovedit superioară faţă de TC, motiv pentru care această metodă poate fi utilizată în cazul programelor de screening familial. De asemenea, EUS se poate folosi pentru a realiza aspiraţia cu ac subţire de la nivelul regiunilor suspecte, urmată de evaluarea citologică a materialului recoltat. Utilitatea diagnostică a markerilor tumorali precum CA19-9 este limitată (acest marker nu este specific pentru cancerul pancreatic, iar persoanele care nu exprimă antigenul Lewis nu pot sintetiza CA19-9), însă aceştia se dozează adeseori la început pentru a putea fi utilizaţi în cursul tratamentului şi monitorizării ulterioare. În caz de tumoră nerezecabilă sau când este planificat un tratament preoperatoriu este obligatorie confirmarea patologică a diagnosticului de cancer. La pacienţii care pot fi operaţi nu este necesară efectuarea de biopsii, recomandarea fiind a se evita inclusiv biopsia transcutanată preoperatorie. Sub ghidaj ecografic sau TC se pot preleva biopsii de la nivelul leziunilor metastatice.
Stadializare şi evaluarea riscului
Riscul de apariţie a cancerului pancreatic este crescut semnificativ (de 18 ori) la persoanele care au o rudă de gradul I cu această boală. Cancerul pancreatic este asociat cu mai multe sindroame genetice, cu sunt sindromul de pancreatită ereditară, cancerul colorectal ereditar non-polipozic, melanomul ereditar atipic cu mole multiple, mutaţiile BRCA2 (responsabile în principal pentru cancer ovarian/mamar) şi sindromul Peutz-Jeghers.
Cel mai frecvent se utilizează sistemul TNM dezvoltat de AJCC-UICC (Tabelul 1). Stadiile cancerului pancreatice sunt prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 1. Sistemul TNM elaborat de AJCC (American Joint Committee on Cancer) pentru stadializarea cancerului pancreatic.
|
Categoriile T |
|
|
Tx |
Tumora primară nu poate fi evaluată |
|
T0 |
Tumora primară nu a fost identificată |
|
Tis |
Carcinom in situ (foarte puţine tumori sunt depistate în acest stadiu) |
|
T1 |
Tumora are diametrul ≤ 2 cm şi nu depăşeşte pancreasul |
|
T2 |
Tumora are diametrul > 2 cm şi nu depăşeşte pancreasul |
|
T3 |
Tumora a invadat ţesuturile peripancreatice, fără a invada vasele mari |
|
T4 |
Tumora invadează vasele mari |
|
Categoriile N |
|
|
Nx |
Limfoganglionii regionali nu pot fi evaluaţi |
|
N0 |
Nu există invazie a limfoganglionilor regionali (limfoganglionii din vecinătatea pancreasului) |
|
N1 |
Există invazie a limfoganglionilor regionali |
|
Categoriile M |
|
|
Mx |
Prezenţa metastazelor nu poate fi evaluată |
|
M0 |
Tumora nu a diseminat la nivelul limfoganglionilor aflaţi la distanţă sau la alte organe |
|
M1 |
Există metastaze |
Tabelul 2. Stadiile cancerului pancreatic.
|
Stadiul 0 (Tis, N0, M0) |
Tumora este limitată la straturile superficiale de celule ductale pancreatice şi nu a invadat ţesuturile mai profunde. Nu există diseminare extrapancreatică. |
|
Stadiul IA (T1, N0, M0) |
Tumora are diametrul ≤ 2 cm şi nu depăşeşte pancreasul. Nu există invazie a limfoganglionilor regionali sau aflaţi la distanţă. |
|
Stadiul IB (T2, N0, M0) |
Tumora are diametrul > 2 cm şi nu depăşeşte pancreasul. Nu există invazie a limfoganglionilor regionali sau aflaţi la distanţă. |
|
Stadiul IIA (T3, N0, M0) |
Tumora depăşeşte pancreasul, fără a invada vasele mari. Nu există invazie a limfoganglionilor regionali sau aflaţi la distanţă. |
|
Stadiul IIB (1-3, N0, M1) |
Tumora este în totalitate intrapancreatică sau depăşeşte pancreasul, fără a invada vasele mari. Există invazie a limfoganglionilor regionali. |
|
Stadiul III (T4, orice N, M0) |
Tumora depăşeşte pancreasul şi invadează vasele mari. Poate exista sau nu invazie a limfoganglionilor regionali. |
|
Stadiul IV (orice T, orice N, M1) |
Există metastaze. |
Tabelul 3. Clasificarea cancerului pancreatic în funcţie de rezecabilitate.
|
Rezecabil |
Tumora este localizată la nivelul pancreasului (sau a invadat numai imediata vecinătate a acestuia) şi poate fi extirpată în totalitate. |
|
Local-avansat nerezecabil |
Tumora a invadat extensiv vasele mari sau ţesuturile peripancreatice, astfel încât rezecţia chirurgicală completă a acesteia nu este posibilă, deşi nu există metastaze. Ar trebui intervenit chirurgical numai pentru ameliorarea simptomelor sau a complicaţiilor precum obstrucţia ductului biliar sau ocluzia intestinală. |
|
Metastatic |
Tumora a diseminat la alte organe, astfel încât intervenţia chirurgicală este indicată numai pentru ameliorarea simptomelor sau a complicaţiilor precum obstrucţia ductului biliar sau ocluzia intestinală. |
Modalitatea imagistică preferată pentru stadializare este tomografia computerizată. IRM nu este superioară TC, iar PET este în curs de evaluare şi în prezent nu ar trebui recomandată ca metodă de stadializare. De obicei se recomandă şi efectuarea unei radiografii toracice, însă scintigrafia osoasă nu este necesară deoarece incidenţa metastazelor osoase în momentul diagnosticului este foarte redusă.
În ≈25% din cazuri efectuarea laparoscopiei poate conduce la depistarea unor metastaze peritoneale şi hepatice de mici dimensiuni, fapt care modifică strategia terapeutică. Această abordare poate fi recomandată în cazul tumorilor voluminoase localizate în hemiabdomenul stâng, sau atunci când se doreşte administrarea unui tratament neoadjuvant.
Însă din punct de vedere practic extensia cancerului pancreatic se poate determina cu precizie numai în timpul operaţiei. Ca urmare, se preferă de obicei utilizarea unui sistem mai simplu de stadializare, care să precizeze dacă tumora pare a fi sau nu rezecabilă.
La pacienţii operaţi radical prognosticul depinde de extensia intervenţiei şi de statusul marginilor de rezecţie. Stadializarea patologică are rol prognostic major. Alţi factori de prognostic, cu rol mai puţin definit, sunt caracteristicile biologice ale tumorii (ex. gradul de ploidie). De mare importanţă este experienţa centrului medical în cadrul căruia se administrează tratamentul.
Strategie terapeutică
Există două abordări terapeutice ale cancerului pancreatic. Prima este cu caracter curativ şi constă în intervenţie chirurgicală radicală la pacienţii cu boală precoce, în principal stadiul I şi uneori stadiul II. A doua are caracter paliativ, de ameliorare a numeroaselor manifestări neplăcute cauzate de acest tip de cancer. Este posibil a se defini strategii terapeutice în funcţie de stadiul bolii.
Stadiul I
Tratamentul standard pentru aceşti pacienţi este rezecţia pancreatică radicală. Procedura de elecţie în caz de tumoră a capului pancreatic este reprezentată de pancreato-duodenectomie cu conservarea pilorului; o alternativă este procedura Whipple modificată, care conservă atât pilorul cât şi porţiunea distală a stomacului. Metoda chirurgicală folosită cel mai frecvent în cazul tumorilor localizate la corpul/coada pancreasului este pancreatectomia distală, asociată de obicei cu splenectomie. Pe baza rezultatelor a două studii clinice randomizate se pot recomanda 6 cicluri de monochimioterapie adjuvantă cu 5-fluorouracil (5-FU) sau gemcitabină. Date oferite de o metaanaliză recentă (care a inclus studii clinice randomizate ce au evaluat diferite tipuri de tratament adjuvant) arată radioterapia în combinaţie cu 5-FU poate fi recomandată în caz de rezecţie R1.
Stadiul IIA
Majoritatea tumorilor în stadiul IIA sunt nerezecabile; totuşi, pancreatectomia poate fi considerată tratament standard atunci când este fezabilă, iar în caz contrar pacienţii pot beneficia de bypass paliativ al obstrucţiei tractului biliar (pentru tumorile capului de pancreas) şi/sau bypass paliativ al ocluziei intestinale (pentru tumorile corpului/cozii pancreasului). Aceşti pacienţi ar trebui încurajaţi să participe la studii clinice care evaluează diferite tipuri de tratament neoadjuvant.
Indicaţiile de chimioterapie sigură sau în combinaţie cu radioterapie sunt similare cu cele pentru stadiul I.
Stadiul IIB şi III
Majoritatea tumorilor în stadiul IIB sau III sunt nerezecabile din cauza invaziei vaselor mari. În aceste situaţii s-a utilizat de obicei chimioradioterapia. O alternativă terapeutică a fost sugerată de analiza retrospectivă a 181 pacienţi incluşi în studii GERCOR. De fapt, la pacienţii cu status de performanţă bun trataţi cu gemcitabină la care boala nu a progresat după 3 luni de tratament s-a obţinut o creştere a supravieţuirii dacă s-a folosit chimioradioterapia.
Stadiul IV
O alegere bună este reprezentată de tratamentul cu gemcitabină. Asocierea gemcitabinei cu alţi agenţi citotoxici, cum ar fi 5-FU, irinotecan, cisplatin şi oxaliplatin, nu conduce la o creştere a supravieţuirii; un studiu clinic a arătat o ameliorare a supravieţuirii când s-a administrat gemcitabină în asociere cu capecitabină, dar rezultatul nu a fost confirmat ulterior. La pacienţii tineri cu status de performanţă bun se poate opta pentru tratamentul cu gemcitabină şi derivaţi de platină, pe baza unei metaanalize ce a inclus studii randomizate în care au fost utilizate aceste medicamente. O altă posibilitate terapeutică este asocierea dintre gemcitabină şi erlotinib, medicament aprobat recent de FDA şi EMEA pe baza unui studiu clinic randomizat condus de NCI Canada. Însă rolul acestei combinaţii în tratamentul cancerului pancreatic metastatic este discutabil, având în vedere creşterea foarte redusă a supravieţuirii (cu aproximativ 2 săptămâni) şi costurile ridicate ale medicaţiei. În prezent nu există dovezi care să susţină utilizarea cetuximabului sau bevacizumabului la pacienţii cu cancer pancreatic.
Pentru pacienţii care progresează după linia întâi de tratament nu există un regim standard de chimioterapie. În cazul celor cu status de performanţă bun ar trebui luată în considerare includerea într-un studiu clinic.
Tratamentul paliativ
Icterul este o manifestare clinică frecventă (70-80%) când cancerul este localizat la capul pancreasului. În cazul tumorilor nerezecabile procedura recomandată este plasarea endoscopică a unui stent, aceasta având o rată mai redusă a complicaţiilor comparativ cu montarea transcutanată şi o rată de succes similară, însă cu durată mai mică a spitalizării. La pacienţii cu speranţă de viaţă > 3 luni sunt preferabile stenturile metalice, care produc mai rar complicaţii (obstrucţia stentului) decât stenturile din material plastic. Obstrucţia duodenală este întâlnită la < 5% din pacienţii cu cancer pancreatic, în timp ce obstrucţia porţiunii distale a stomacului este ceva mai frecventă în evoluţia bolii. În acest context chimioterapia şi radioterapia nu sunt eficace. Uneori, obstrucţia proximală poate fi tratată prin folosirea unui stent metalic expandabil. Rolul gastroenterostomiei profilactice rămâne controversat. De fapt, numai 13-15% din pacienţi ajung să necesite gastroenterostomie; aceasta nu este o procedură standard, dar reprezintă o opţiune rezonabilă în cazuri selectate. Durerea severă trebuie tratată cu opioide. În general se administrează morfină. De obicei se preferă calea orală. Căile parenterale de administrare trebuie luate în considerare la cei care prezintă tulburări de deglutiţie sau obstrucţie gastrointestinală. Uneori este indicată blocada plexului celiac, în special la pacienţii care nu tolerează analgezicele opioide. Rata de răspuns la tratamentul antalgic este 50-90% şi durata răspunsului este cuprinsă între 1 lună şi 1 an.
Evaluarea răspunsului la tratament şi monitorizarea
La fiecare ciclu de chimioterapie trebuie urmărită toxicitatea tratamentului, iar răspunsul la tratament ar trebui evaluat la intervale de 2 luni. În caz de boală metastatică, obiectivarea beneficiului clinic şi dozarea CA19-9 sunt metode utile de monitorizare a evoluţiei bolii. Investigaţiile imagistice (ex. TC) sunt indicate în principal în caz de boală local-avansată, pentru a exclude prezenţa metastazelor şi a permite includerea radioterapiei în planul terapeutic.
Vindecarea nu este posibilă nici chiar dacă recurenţele sunt diagnosticate precoce, astfel încât trebuie discutat cu pacienţii şi pus la punct un program de monitorizare care să evite stresul emoţional şi costurile inutile. Când înainte de operaţie nivelul CA19-9 este crescut, acest marker poate fi dozat la fiecare 3 luni în primii 2 ani, iar la fiecare 6 luni se poate face o tomografie computerizată. Este însă important de reţinut că depistarea precoce a recurenţelor nu oferă nici un avantaj în ceea ce priveşte supravieţuirea.
Notă
În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO.
Bibliografie
- Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581–592.
- Gold EB, Goldin SB. Epidemiology of and risk factors for pancreatic cancer. Surg Oncol Clin N Am 1998; 7: 67–91.
- IchiKawa T, Haradome H. Hachiya et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma: preoperative assessment with helical CT versus dynamic MR imaging. Radiology 1997; 202: 655–662.
- Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1200–1210.
- Oettle H, Post S, Neuhaus P, Gellert K et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 297: 267–277.
- Stocken DD, Buchler MW, Dervenis C et al. Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer. Br J Cancer 2005; 92: 1372–1381.
- Huguet F, Andre T, Hammel P et al. Impact of chemoradiotherapy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III studies. J Clin Oncol 2007; 25: 326–331.
- Burris HA, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15: 2403–2413.
- Cunningham D, Chau I, Stocken C et al. Phase III randomised comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Eur J Cancer 2005; 3 (4 Suppl): 312.
- Hermann R, Bodoky G, Ruhstaller T et al. Gemcitabine plus capecitabine versus gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. A randomized phase III study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007; 25: 2212–2217.
- Heinemann V, Boeck S, Hinke A et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer 2008; 28: 8–82.
- Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25: 1960–1966.