Ghid de management al tumorilor stromale gastrointestinale

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1221/2010

 

Tumorile stromale gastrointestinale

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

1. G. Casali¹, L. Jost², P. Reichardt³, M. Schlemmer⁴ & J.-Y. Blay⁵

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *

¹Department of Cancer Medicine, Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy;

²Department of Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland;

³Department of Hematology, Oncology and Palliative Care, Helios Klinikum, Bad Saarow, Germany;

⁴III Medical Clinic and Polyclinic, Munich, Germany;

⁵INSERM U590, Claude Bernard University and Department of Oncology, Edouard Herriot Hospital, Lyon, France

 

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

 

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Decembrie 2006, ultima actualizare Februarie 2009. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii35–ii38.

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv64–iv67, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp131

  

Incidenţă

Tumorile stromale gastrointestinale (GIST) sunt tumori rare, incidenţa anuală fiind estimată la 1,5/100.000.

 

Diagnostic

Când prezentarea GIST este sub forma unui nodul eso-gastric sau duodenal cu diametrul ≤ 2 cm biopsierea poate fi dificilă, iar singura modalitate de a stabili un diagnostic histologic este excizia prin laparoscopie/laparotomie. În multe din aceste cazuri este vorba de forme GIST cu risc scăzut sau de tipuri histologice a căror semnificaţie clinică rămâne incertă.

           

Ca urmare, la aceşti pacienţi abordarea standard constă în evaluare iniţială prin ecografie endoscopică şi ulterior monitorizare periodică, excizia fiind rezervată pentru cazurile în care dimensiunile tumorale cresc. Ca alternativă, se poate discuta cu pacientul despre obţinerea unei evaluări histologice. Pe de altă parte, abordarea standard în caz de noduli > 2 cm este biopsia/excizia, deoarece în aceste situaţii diagnosticul de GIST implică un risc mai mare. Abordarea standard în cazul nodulilor rectali (sau localizaţi în spaţiul recto-vaginal) este biopsia/excizia după evaluare ecografică, indiferent de dimensiunile tumorii, deoarece riscul este mai mare şi localizarea pune probleme mai mari de tratament chirurgical. Însă în cazul leziunilor de mici dimensiuni se poate discuta cu pacientul şi se poate alege ca alternativă monitorizarea periodică. Când există un nodul intraabdominal care nu poate fi evaluat endoscopic, abordarea standard este excizia prin laparoscopie/laparotomie. Dacă formaţiunea tumorală este mai mare, în special dacă excizia chirurgicală preconizată constă în rezecţie multiviscerală, ar trebui practicate multiple biopsii excizionale. Această abordare îi permite chirurgului să determine cea mai bună abordare a cazului în conformitate cu diagnosticul histologic, iar uneori permite evitarea operaţiei (ex. limfom, fibromatoză mezenterică, tumori cu celule germinative). Dacă procedura este realizată cu atenţie, riscul de contaminare peritoneală este neglijabil. Leziunile cu risc crescut în această privinţă (ex. formaţiunile chistice) ar trebui biopsiate în centre specializate. În cazuri individuale se poate practica excizie imediată prin laparoscopie/laparotomie, în special dacă rezecţia este limitată. Dacă pacientul se prezintă cu boală metastatică, biopsierea unei leziuni secundare este suficientă pentru confirmarea diagnosticului, fără a fi necesară laparotomia. Mostra tumorală ar trebui fixată în formalină (metoda Bouin de fixare ar trebui evitată, deoarece aceasta afectează negativ fezabilitatea analizelor moleculare). Este încurajată realizarea de arhive tisulare la gheaţă, deoarece în viitor pot deveni disponibile teste moleculare noi de care pacientul ar putea beneficia. Ar trebui obţinut în avans consimţământul informat pentru efectuarea analizelor ulterioare, atât timp cât această abordare este permisă de contextul legislativ local şi naţional.

           

Diagnosticul patologic de GIST are la bază teste morfologice şi imunohistochimice. În general tumorile sunt pozitive pentru CD117, dar o parte din tumorile GIST (≈5%) sunt CD117 negative. Folosirea metodelor de restaurare a antigenicităţii poate conduce la rezultate fals-pozitive pentru CD117. Numărul de mitoze are valoare prognostică şi ar trebui exprimat ca număr de mitoze per 50 câmpuri microscopice la amplificare înaltă. În caz de incertitudine, diagnosticul de GIST poate fi confirmat prin depistarea unor mutaţii cunoscute ale genelor care codifică KIT şi PDGFRA (în special în cazurile CD117 negative). Mai mult, analiza mutaţională are atât valoare predictivă pentru sensibilitatea tumorii la tratamentul cu imatinib cât şi valoare prognostică, astfel încât este recomandată pentru toate formele de GIST. Efectuarea centralizată a acestor teste în cadrul unui program de asigurare externă a calităţii, care foloseşte un laborator cu expertiză în diagnosticarea GIST, reprezintă o modalitate de creştere a disponibilităţii analizei mutaţionale.

 

 

Stadializare şi evaluarea riscului

Riscul de recădere poate fi estimat pe baza unor factori de prognostic, a căror analiză ar trebui să facă parte din abordarea standard: numărul de mitoze, volumul tumorii, localizarea tumorii, marginile de rezecţie (precizându-se inclusiv dacă în cursul operaţiei tumora a fost perforată). Volumul tumoral şi numărul de mitoze sunt luate în considerare în cadrul determinării riscului pe baza Consensului din 2002. Corelaţia dintre aceşti factori şi prognostic a fost dovedită de un studiu epidemiologic ce a arătat că pacienţii incluşi în categoria „risc înalt” au prognostic mult mai rezervat decât ceilalţi pacienţi. Prognosticul este foarte favorabil în cazul categoriilor „Risc foarte scăzut” şi „Risc scăzut”. În majoritatea studiilor categoria „Risc intermediar” nu şi-a dovedit utilitatea în ceea ce priveşte identificarea pacienţilor cu prognostic nefavorabil.

           

O metodă de evaluare a riscului propusă mai recent include şi localizarea tumorii alături de numărul mitozelor şi volumul tumoral. În particular, această metodă arată că GIST cu localizare gastrică au prognostic mai bun decât GIST cu localizare la nivelul intestinului subţire sau rectului. Noul sistem diferenţiază mai bine diferitele niveluri de risc. Perforaţia tumorală, spontană sau produsă în momentul rezecţiei chirurgicale, ar trebui înregistrată deoarece are înaltă valoare prognostică negativă din cauza contaminării peritoneale. Nu este însă clar dacă aceşti pacienţi trebuie consideraţi a avea boală metastatică. În caz de perforaţie tumorală intraoperatorie se poate lua în considerare lavajul abdominal. De mare importanţă este explorarea chirurgicală în vederea depistării nodulilor tumorali de mici dimensiuni.

           

Investigaţiile efectuate pentru stadializare sunt alese ţinând cont de faptul că majoritatea recurenţelor tumorale afectează peritoneul şi ficatul. TC abdominală şi pelviană cu substanţă de contrast este modalitatea imagistică de elecţie pentru stadializare şi monitorizare ulterioară. Ca alternativă se poate folosi IRM. În cazul GIST rectale IRM oferă informaţii mai bune pentru stadializarea preoperatorie. Investigaţiile de stadializare utilizate la pacienţii asimptomatici mai includ TC/radiografie toracică şi analize sanguine de rutină. Evaluarea captării FDG folosind PET sau PET-TC/IRM este indicată în principal atunci când se doreşte identificarea precoce a răspunsului la tratamentul cu imatinib.

 

Tratament

Este necesară planificarea interdisciplinară a strategiei terapeutice (cu participarea specialiştilor în patologie, imagistică, chirurgie şi oncologie medicală), aşa cum se întâmplă în cazul centrelor de referinţă pentru tratamentul sarcoamelor şi GIST şi în reţelele de expertiză multidisciplinară în acest domeniu.

 

Tratamentul bolii limitate

Tratamentul standard pentru GIST localizate constă în rezecţia chirurgicală completă, cu sau fără extirparea limfoganglionilor clinic negativi [IV, A]. Când se utilizează abordarea laparoscopică trebuie respectate principiile chirurgiei oncologice. În cazul pacienţilor cu tumori voluminoase metoda laparoscopică nu este recomandată. Scopul intervenţiei este excizia R0. În caz de excizie R1 se poate reinterveni, cu condiţia ca patul tumoral iniţial să poată fi identificat şi să nu existe riscul de apariţie a unor sechele funcţionale majore. Când realizarea rezecţiei R0 implică sechele funcţionale majore, iar tratamentul neoadjuvant nu este disponibil sau este ineficace, se poate discuta cu pacientul despre posibilitatea unei excizii R1, în special în cazul tumorilor cu risc scăzut, dată fiind absenţa confirmării formale a faptului că rezecţia R1 conduce la supravieţuire mai mică. Ar trebui luată în considerare îndrumarea pacientului către un centru specializat, iar rezecţia R0 ar trebui considerată standardul de referinţă. Când aceasta nu este fezabilă, sau poate fi realizată printr-o intervenţie mai puţin mutilantă în caz de citoreducţie, se recomandă tratamentul neoadjuvant cu imatinib [IV, A]. Această abordare este indicată când medicul chirurg consideră că tratamentul chirurgical este mai sigur după citoreducţie (ex. scade riscul de sângerare sau de perforaţie tumorală). Se aşteaptă obţinerea răspunsului maximal, în general după 6-12 luni de tratament, după care se intervine chirurgical. Analiza mutaţională este utilă pentru a evita administrarea de imatinib pacienţilor cu mutaţii care conferă rezistenţă. Evaluarea prin PET sau PET-TC/IRM se foloseşte pentru identificarea rapidă a răspunsului la tratament (în primele câteva săptămâni), astfel încât la pacienţii care nu răspund operaţia să nu fie amânată prea mult.

 

Riscul de recădere poate fi substanţial, în funcţie de numărul de mitoze, volumul tumoral şi localizarea bolii. Dată fiind eficacitatea imatinibului împotriva acestui tip de tumori, au fost conduse studii de evaluare a tratamentului adjuvant. Datele despre supravieţuire nu sunt încă disponibile, dar un studiu clinic randomizat în cadrul căruia pacienţii din braţul de control au primit placebo a arătat că administrarea de imatinib timp de 1 an prelungeşte supravieţuirea fără recurenţă a bolii în cazul GIST localizate cu diametrul > 3 cm şi complet rezecate. Este necesară o monitorizare cu durată mai lungă pentru a putea trage concluzii definitive referitoare la rata absolută de recurenţă după un interval de timp suficient de lung, timpul până la apariţia recurenţelor şi timpul până la instalarea rezistenţei secundare la tratamentul cu imatinib administrat pacienţilor cu recurenţă. În prezent nu este deschis nici un studiu clinic care să evalueze tratamentul adjuvant cu imatinib. Pe plan global nu există consens în ceea ce priveşte adoptarea ca standard terapeutic a tratamentului adjuvant cu imatinib la pacienţii cu forme localizate de GIST. Fiind aprobat de EMEA şi FDA, tratament adjuvant cu imatinib poate fi propus ca opţiune terapeutică la pacienţii cu risc crescut de recurenţă, însă dată fiind absenţa datelor clare referitoare la eficacitate decizia trebuie luată împreună cu pacientul [II, C]. Pe lângă evaluarea riscului, analiza mutaţională ajută la selectarea pacienţilor cu şansele cele mai mari de a răspunde la tratament. Dacă se decide iniţierea tratamentului adjuvant cu imatinib, datele disponibile în prezent susţin administrarea timp de maxim un an. Se aşteaptă rezultatele unui studiu clinic care compară un an cu trei ani de tratament adjuvant.

 

Tratamentul bolii extensive

Imatinibul este tratamentul standard pentru pacienţii cu GIST local-avansate inoperabile şi cu boală metastatică [IV, A]. Această abordare este valabilă şi la pacienţii cu boală metastatică descoperită după extirparea completă a tumorii primare. Doza standard de imatinib este 400 mg/zi [I, A]. Există date care arată că evoluţia pacienţilor care au tumori cu mutaţii la nivelul exonului 9 al genei KIT au supravieţuire fără progresia bolii mai bună dacă se administrează o doză mai mare, adică 800 mg/zi, acesta fiind tratamentul standard la acest subgrup [III, A]. Tratamentul ar trebui continuat indefinit, deoarece întreruperea conduce în general de progresia relativ rapidă a tumorii, chiar şi în cazurile tratate chirurgical [II, B]. Efectele secundare trebuie tratate cât mai bine, astfel încât intensitatea dozei să poată fi menţinută, iar pentru cazurile de toxicitate excesivă trebuie să existe un plan adecvat de reducere a dozelor sau de întrerupere a tratamentului. Pe tot parcursul tratamentului ar trebui continuată monitorizarea atentă a răspunsului, deoarece există întotdeauna riscul de progresie secundară a bolii.

 

S-a dovedit că excizia completă a leziunilor metastatice reziduale se asociază cu prognostic favorabil, cu condiţia ca pacientul să răspundă la tratamentul cu imatinib, dar nu este clar dacă acest aspect se datorează intervenţiei chirurgicale sau unei erori sistematice legate de selecţia pacienţilor evaluaţi. Ca urmare, tratamentul chirurgical al leziunilor metastatice la pacienţii care răspund la tratament este considerat în prezent în curs de evaluare.

 

Abordarea standard în caz de progresie tumorală constă în creşterea dozei de imatinib la 800 mg/zi [III, B]. Aceasta poate fi utilă în următoarele situaţii: GIST cu mutaţii la nivelul exonului 9 al genei KIT, dacă pacientul a primit iniţial 400 mg/zi; modificări de farmacocinetică produse în cursul tratamentului (care pot fi evaluate şi constituie obiectivul unor studii în curs); sau posibil în cazul unor modificări moleculare secundare. De asemenea, ar trebui exclusă contribuţia pacientului la ineficacitatea tratamentului, precum şi diferitele interacţiuni medicamentoase. În caz de progresie a bolii sau intoleranţă la imatinib, tratamentul standard de linia a doua constă în administrarea de sunitinib [II, B]. Administrat conform unui regim tip „4 săptămâni tratament, 2 săptămâni pauză”, acest medicament s-a dovedit eficace în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresia bolii. Există date care arată că tratamentul oral continuu prin administrarea zilnică a unor doze mai mici este eficace şi bine tolerat, însă nu au fost realizate evaluări comparative în cadrul unor studii clinice. Ca urmare, acest regim poate fi ales numai în cazuri selectate.

 

După eşecul terapiei cu sunitinib ar trebui luată în considerare includerea pacienţilor cu GIST metastatice într-un studiu clinic care evaluează agenţi sau combinaţii terapeutice noi. Datele publicate arată că extirparea chirurgicală a leziunilor care progresează nu conduce la rezultate mai bune, dar tratamentul chirurgical în caz de progresie limitată (ex. apariţia unui nodul în cadrul unei mase tumorale) pare a creşte intervalul fără progresia bolii la fel ca şi tratamentul de linia a doua cu sunitinib. Ca urmare, în cazurile de progresie limitată această abordare poate fi o opţiune adecvată de tratament paliativ. Se pot folosi şi metode non-chirurgicale (ex. tratamente locale, cum sunt ablaţiile). Ocazional este posibil ca la pacienţii care au progresat sub tratament cu imatinib să se obţină un beneficiu dacă se reia administrarea acestui medicament. În mod similar, dacă nu există alte opţiuni, continuarea tratamentului cu un agent anti-tirozin-kinazic chiar dacă s-a produs progresia bolii poate conduce la o evoluţie mai lentă comparativ cu oprirea tratamentului. Ca urmare, reluarea sau continuarea tratamentului cu un agent anti-tirozin-kinazic pe care pacientul l-a mai primit poate fi uneori luată în considerare. Pe de altă parte, utilizarea în combinaţie a medicamentelor cu acest mecanism de acţiune nu este recomandată în afara studiilor clinice, din cauza riscului de apariţie a reacţiilor toxice severe.

 

Evaluarea răspunsului la tratament

La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se manifestă prin reducerea dimensiunilor tumorii, dar unii pacienţi prezintă numai modificări ale densităţii tumorale obiectivate tomografic, sau apariţia acestor modificări precede reducerea dimensiunilor tumorale. Aceste schimbări ale aspectului imagistic tumoral trebuie considerate răspuns la tratament. În particular, chiar şi în prezenţa creşterii tumorii se poate considera că există răspuns la tratament, cu condiţia ca densitatea tumorală să scadă. Uneori, apariţia de leziuni „noi” este condiţionată de faptul că acestea devin mai vizibile atunci când densitatea lor scade. Ca urmare, criterii de răspuns tumoral ar trebui considerate atât dimensiunile cât şi densitatea tumorală la evaluarea TC, precum şi modificările persistente identificate prin IRM. Evaluarea prin FDG-PET s-a dovedit a avea sensibilitate înaltă pentru evaluarea precoce a răspunsului şi poate fi utilizată în cazurile incerte sau când este utilă decelarea rapidă a răspunsului (ex. în caz de tratament preoperatoriu cu scop citoreductiv). De asemenea, se consideră că tumora răspunde la tratament dacă nu progresează timp de câteva luni. Pe de altă parte, este posibil ca progresia tumorală să nu fie însoţită de creşterea volumului tumoral. De fapt, creşterea densităţii tumorale pare a fi un indicator de progresie. Un aspect tipic pentru evoluţie este cel de „nodul apărut în cadrul altui nodul”, care corespunde creşterii densităţii tumorale într-o porţiune a tumorii iniţial responsive.

 

Monitorizare

Pentru pacienţii cu boală localizată trataţi chirurgical nu există un program standard de monitorizare. Recurenţele tumorale afectează de obicei peritoneul sau ficatul. Intervalul până la apariţia recurenţelor depinde în mare măsură de intensitatea diviziunilor mitotice. Pentru stabilirea unui program adecvat de monitorizare este utilă evaluarea riscului pe baza numărului de mitoze, volumului tumoral şi localizării tumorii primare. În general, la pacienţii cu risc crescut recurenţele apar după 2-3 ani, iar la cei cu risc scăzut apar mai tardiv şi sunt mai puţin probabile. Ca urmare, programele de monitorizare diferă de la o instituţie la alta. De exemplu, unele instituţii recomandă ca pacienţii cu risc intermediar sau crescut să fie evaluaţi prin TC la fiecare 3-4 luni timp de 3 ani, apoi la 6 luni până la 5 ani, iar ulterior anual; în cazul tumorilor cu risc scăzut se efectuează evaluări TC la intervale de 6 luni timp de 5 ani. Probabil că pentru formele de GIST cu risc foarte scăzut monitorizarea nu este necesară, deşi trebuie avut în vedere că riscul nu este nul.

Note

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO.

 

Aceste recomandări clinice reprezintă actualizări ale celor formulate în 2008 în urma unui consens stabilit la Lugano în octombrie 2007, în cadrul unei întâlniri organizată de ESMO. Aceste actualizări efectuate la începutul anului 2009 au fost realizate de aceiaşi specialişti membri ai grupurilor europene de cercetare a sarcoamelor sau afiliaţi unor centre de referinţă pentru tratamentul sarcomului localizate în afara Europei. Numele acestora sunt trecute la finalul acestei note. Acest document reflectă consensul general între aceşti specialişti, dar pot exista discrepanţe faţă de atitudinile terapeutice individuale. Acest proces a fost susţinut de reţeaua de excelenţă CONTICANET (Reţeaua pentru Cancerele Ţesutului Conjunctiv), finanţată de UE.

 

Membrii comitetului care a stabilit acest consens

Paolo G. Casali, Milano, Italy (Coordinating author)

Jean-Yves Blay, Lyon, France (Coordinating author)

Massimo Aglietta, Torino, Italy

Thor Alvegard, Lund, Sweden

Larry Baker, Ann Arbor, USA

Robert Benjamin, Houston, USA

Martin Blackstein, Toronto, Canada

Sylvie Bonvalot, Paris, France

Ioannis Boukovinas, Thessaloniki, Greece

Binh Bui, Bordeaux, France

Angela Buonadonna, Aviano, Italy

Paola Collini, Milano, Italy

Alessandro Comandone, Torino, Italy

Enrique de Alava, Salamanca, Spain

Maria Debiec-Rychter, Leuven, Belgium

Angelo Paolo Dei Tos, Treviso, Italy

George D. Demetri, Boston, USA

Palma Dileo, Milano, Italy

Mikael Eriksson, Lund, Sweden

Andrea Ferrari, Milano, Italy

Stefano Ferrari, Bologna, Italy

Sergio Frustaci, Aviano, Italy

Xavier Garcia-Del-Muro, Barcelona, Spain

Robert Grimer, Birmingham, UK

Alessandro Gronchi, Milano, Italy

Federica Grosso, Milano, Italy

Pancras Hogendoorn, Leiden, Netherlands

Peter Hohenberger, Mannheim, Germany

Rolf Issels, Munich, Germany

Svetlana Jezdic, Lugano, Switzerland

Heikki Joensuu, Helsinki, Finland

Lorenz Jost, Bruderholz, Switzerland

Ian Judson, London, UK

Michael Leahy, London, UK

Serge Leyvraz, Lausanne, Switzerland

Axel Le Cesne, Paris, France

Robert Maki, New York, USA

Javier Martin, Mallorca, Spain

Joan Maurel, Barcelona, Spain

Pierre Meeus, Lyon, France

Michael Montemurro, Lausanne, Switzerland

Patrizia Olmi, Milano, Italy

Shreyas Patel, Houston, USA

Piero Picci, Bologna, Italy

Andres Poveda, Valencia, Spain

Peter Reichardt, Berlin, Germany

Martin H. Robinson, Sheffield, UK

Piotr Rutkowski, Warsaw, Poland

Marcus Schlemmer, Mu¨nchen, Germany

Patrick Schoffski, Leuven, Belgium

Stefan Sleijfer, Rotterdam, Netherlands

Kirsten Sundby Hall, Oslo, Norway

Elena Tamborini, Milano, Italy

Jonathan Trent, Houston, USA

Frits Van Coevorden, Amsterdam, Netherlands

Martine Van Glabbeke, Brussels, Belgium

Allan Van Oosterom, Leuven, Belgium

Jaap Verweij, Rotterdam, Netherlands

Eva Wardelmann, Bonn, Germany

John Zalcberg, Melbourne, Australia

 

Bibliografie

1. Benjamin RS, Choi H, Macapinlac HA et al. We should desist using RECIST, at least in GIST. J Clin Oncol 2007; 25: 1760–1764.
2. Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M et al. Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumours expressing KIT. J Clin Oncol 2008; 26: 620–625.
3. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumours expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008; 26: 626–632.
4. Blay JY, Le Cesne A, Ray-Coquard I et al. Prospective multicentric randomized phase III study of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours comparing interruption versus continuation of treatment beyond 1 year: the French Sarcoma Group. J Clin Oncol 2007; 25: 1107–1113.
5. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 2006; 42: 1093–1103.
6. DeMatteo RP, Gold JS, Saran L et al. Tumour mitotic rate, size, and location independently predict recurrence after resection of primary gastrointestinal stromal tumour (GIST). Cancer 2008; 112: 608–615.
7. DeMatteo RK, Owzar KR, Maki R et al. Adjuvant imatinib mesylate increases recurrence free survival (RFS) in patients with completely resected localized primary gastrointestinal stromal tumour (GIST): North American intergroup phase III trial ACOSOG Z9001. ASCO Annual Meetings Proceedings Part I. J Clin Oncol 2007; 25 (18 Suppl): 10079.
8. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1329–1338.
9. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumours. N Engl J Med 2002; 347: 472–480.
10. Eisenberg BL, Harris J, Blanke CD et al. Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib mesylate (IM) for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumour (GIST): Early results of RTOG 0132/ACRIN 6665. J Surg Oncol 2008 Oct 21 [Epub ahead of print].
11. Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumours: a consensus approach. Human Pathol 2002; 33: 459–465.
12. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumours: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006; 130: 1466–1478.
13. Novitsky YW, Kercher KW, Sing RF, Heniford BT. Long-term outcomes of laparoscopic resection of gastric gastrointestinal stromal tumours. Ann Surg 2006; 243: 738–745.
14. Raut CP, Posner M, Desai J et al. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumours after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 2006; 24: 2325–2331.
15. Van Glabbeke M, Verveij J, Casali PG et al. Initial and late resistance to imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumours are predicted by different prognostic factors: a European Organization for Research and Treatment of Cancer – Italian Sarcoma Group – Australasian Gastrointestinal Trials Group study. J Clin Oncol 2005; 23: 5795–5804.
16. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatininb: randomized trial. Lancet 2004; 364: 1127–1134.
17. Zalcberg JR, Verveij J, Casali PG et al. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. Eur J Cancer 2005; 41: 1751–1757.