Ministerul Sanatatii
Ordinul nr. 1221/2010
UTILIZAREA ERITROPOETINELOR LA PACIENŢII CU CANCER
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv159–iv161, 2009
doi:10.1093/annonc/mdp161
- Scrijvers1 & F. Roila2
On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1Department of Medical Oncology, Ziekenhuis Antwerpen Middelheim, Antwerp, Belgium; 2Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy
Definiţia anemiei
Anemia în cancer este definită ca o scădere a hemoglobinei (Hb) sub limita inferioară acceptată, datorită bolii sau a terapiei aplicate.
Anemia uşoară se defineste la valori ale Hb ≥10g/dL şi ≤11,9g/dL , anemia moderată se defineşte la valori ale Hb ≥8g/dL şi ≤9,9g/dL, iar anemia severă este definită la valori ale Hb sub 8 g/dL.
Anemia la pacienţii cu tumori nonmieloide
Anemia canceroasă este prezentă la 40% pacienţi cu cancer. Anemia este uşoară în 30% cazuri medie în 9% şi severă lşa 1% din pacienţi.Rata globală de apariţie a anemiei la pacienţii cu cancer este de 54%.(39%uşoară, moderată 14% şi uşoară 1%).Cea mai mare incidenţă se întâlneşte în cancerul bronhopulmonar (71%) şi cancerele ginecologice (65%). Încidenţa creşte cu numărul de cicluri de chimioterapie efectuate.
Cauzele anemiei în cancer pot fi legate de pacient (hemoglobinopatii, talasemia, diminuarea statusului nutricional); datorită bolii (infiltrarea măduvei osoase,sângerări, hipersplenism, anemia din bolile cronice) sau anemia poate fi datorită tratamentului bolii (radioterapia extensivă, toxicitate a măduvei osoase, toxicitate renală secundară chimioterapiei; hemoliză indusă de medicamente).
Tratamentul anemiei este în acord cu criteriile de toxicitate ale National Cancer Institute (“Common Toxicity Criteria of Adverse Events -CTCAE v3) (Hb grad 0: în limite normale, gradul 1: sub limita normală până la 10g/dl: grad2: de la 8 la <10g/dl: grad 3: 6,5 până la < 8g/dl: grad 4: <6,5 g/dl.
La pacienţii cu anemia este necesară o anamneză AM cu accentul pus pe expunerea la medicamente: se vor revedla lamele de sânge periferic, num. Eritrocitelor şi dacă este necesar un examen al măduvei osoase; se va evalua fierul, folaţii şi vitamina B12; se va verifica existenţa sângerărilor oculte şi insuficienţei renale. Testul Coombs se va face la pacienţii cu leucemia limfatică cronică, limfoamele nonHodgkin şi la pacienţii cu istoric de boală autoimună; concentraţia eritropoetinei endogene (EPO) poate fi factor de predicţie în anemia pacienţilor cu mielodisplazie.
Toate cauzele de anemia trebuie luate în consideraţie şi dacă este posibil trebuie să fie corectate înainte de a utiliza agenţii de stimulare ai eritropoiezei (ASE) [A].
Anemia are un impact negativ asupra calităţii vieţii. (QoL) şi este un factor important al fatigabilităţii din cancer.
Anemia reprezintă de asemenea un factor prognostic important pentru supravieţuirea globală în multe tipuri de cancer[I].
Indicaţiile pentru utilizarea ASE
Pacienţii anemici cu malignităţi nonmieloide. Indicaţiile ASE sunt reprezentate de anemia simptomatică indusă de chimioterapie la adulţi cu malignităţi nonmieloide. Scopul este de a preveni transfuziile şi complicaţiile lor posibile (creşterea concentraţiei fierului, transmiterea de infecţii, supresia imună) şi posibila îmbunătăţire a calităţii vieţii (Health related quality of life : HRQoL) prin cresterea Hb.
- La pacienţii în curs de chimioterapie şi Hb ≤10g/dl, tratamentul cu ASE pot fi luaţi în consideraţie pentru a creşte Hb la 12 g/dl sau pentru a preveni continuarea declinului Hb [I, A].
- La pacienţii în curs de chimioterapie şi Hb 10-12 g/dl tratamentul cu ASE poate fi luat în consideraţie dacă apar simptome sau pentru a preveni continuarea declinului. Totuşi aceasta este o indicaţie nestandardizată.
- Pacienţii care un sunt în curs de chimioterapie, nu au indicaţie de tratament cu ASE deoarece ei pot avea un risc crescut de deces când ASE este administrată pentru a ajunge la o valoare a Hb de 12 g/dl [I, A].
- La pacienţii trataţi cu intenţie curativă ASE poate fi utilizat cu precauţie[D].
Tabel 1. Recomandările terapeutice în acord cu indicaţia [European Medicine Agency (EMEA)]
|
|
Epoetin α |
Epoetin β |
Darbepoetin |
|
Tratament iniţial |
150 UI/kg sc. DTS 450 UI/kc OS |
30000 sc. OS |
2.25 lg/kg s.c. OS 500 lg (6.75 lg/kg) s.c. LTS |
|
Creşterea dozei |
300 UI/kc sc. DTS |
60000UI OS |
Nu este recomandată |
|
Reducerea dozei |
Dacărezultatul este realizat: 25 – 50% Dacă Hb >12g/dl: 25-50% Dacă creşterea>2g/dl/4 săpt.: 25-50% |
Dacărezultatul este realizat: 25 – 50% Dacă Hb >12g/dl: 25-50% Dacă creşterea>2g/dl/4 săpt.: 25-50% |
Dacărezultatul este realizat: 25 – 50% Dacă Hb >12g/dl: 25-50% Dacă creşterea>2g/dl/4 săpt.: 25-50% |
|
Oprirea dozei |
Dacă Hb>13g/dl |
Dacă Hb>13g/dl |
Dacă Hb>13g/dl |
Sc.= subcutanat, DTS= de trei ori pe saptamana, OS= o data pe saptamana, LTS= la trei săptămâni.
- Dacă Hb creste cu cel puţin 1 g/dl faţă de începutul tratamentului, în a patra săptămână doza poate rămâne aceeaşi sau poate fi scăzută cu 25- 50%.
- În caz de răspuns, tratamentul cu ASE trebuie întrerupt la 4 săptămâni de la întreruperea chimioterapiei.
- Dacă creşterea Hb este < 1g/dl peste valoarea de la care s-a început tratamentul după 8-9 săptămâni de tratament, răspunsul la ASE este improbabil şi tratamentul trebuie discontinuat.
- Dacă Hb creşte cu 2g>/dL la 4 săptămâni sau dacă Hb creşte peste 12g/dl, doza trebuie redusă cu 25-50%.
- Dacă Hb are valori peste 12g/dl, terapia trebuie discontinuată până ce Hb coboară sub 12g/dl şi apoi se reia cu o doză redusă cu 25% faţă de doza anterioară.
Tratamentul cu ASE la pacienţii la care anemia a fost indusă de chimioterapie creşte nivelul Hb cu o medie cu o valoare de 1,63g/dl [95% interval de confidenţă (IC): 1.46–1.80g/dl] (I).
HRQoL măsurată cu diferite instrumente de evaluare este îmbunătăţită de ASE în unele studii[II], totuşi nu este clar cum acest rezultat se transferă într-un cîştig util.
Tratamentulcu ASE continuat peste 6-8 săptămâni în absenţa răspunsului definit ca o creştere a concentraţiei Hb la < 1.2 g/dl sau nediminuarea numărului de transfuzii necesare nu aduce beneficiu [I,A].
Concentraţia Hb nu trebuie şă treacă de 12g/dl.
Sindroamele mielodisplazice
La pacienţii cu risc scăzut de sindrom mielodisplazic bazat pe procentul de blaşti al măduvei osoase, numărul de citopenii şi analiza citogenetică, ASE induce un răspun bun al Hb [+/_factorul de stimulare al coloniilor de granulocite (G-CSF)] pote fi utilizat pentru a îmbunătăţi anemia (indicaţie în afara standardului). În studii randomizate ASE a indus rezultate mai bune în creşterea Hb (27,3%) decât în grupul de control (6,7) (odds
ratio: 5.2; 95% CI: 2.5–10.8) [II]. Pacienţii cu un nivel crescut al mediei concentraţiei de eritropoietină (≥500 u/l) au o schimbare redusă a Hb [II] şi o rată scăzută a răspunsului Hb (27,3%) faţă de grupul cu nivel scăzut al eritropoetinei serice la debutul tratamentului (34,9%)
Comparaţia între ASE
Nu există diferenţe între diferiţii ASE în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa administrării. [I]
Recomandările referitoare la fier
Fierul se determină înainte de începerea tratamentul şi se monitorizează periodic, capacitatea totală de legare a fierului, saturaţia transferinei sau nivelul feritinei sunt necesare[B]. La pacienţii anemici cu deficit de fier substituţia intravenoasă de fier duce la o creştere mai mare a nivelului Hb comparativ cu administrarea orală a fierului sau dacă nu se administrează fier.[II,A].
Suplimentarea de fier pare de asemenea să reducă numărul pacienţilor care necesită ransfuzii de masă eritrocitară. [I]
Rezultatul terapiei cancerului
Influenţa ASE asupra răspunsului tumoral şi supravieţuirea globală la pacienţii anemici cu cancer rămâne neclară. Mai multe studii clinice au demonstrat o scădere a supravieţuirii şi un control locoregional slab sau o scădere a intervalului liber de boală dar design-ul acestor studii aveau ca scop creşterea Hb >12g/dl şi includerea pacienţilor cu o Hb de bază >10 g/dl [II].
Siguranţă şi tolerabilitate
ASE nu trebuie utilizaţi la pacienţii care au hipersensibilitate la aceşti agenţi sau la excipienţi şi de asemenea la cei cu hipertensiune arterială rău controlată. [B] Efectul lor asupra pacienţilor cu deficienţe ale funcţiei hepatice este necunoscut şi trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu boli hepatice. [D]
Riscul relativ pentru evenimente trombotice este crecut cu 67% la cei trataţi cu ASE comparativ cu placebo. (RR 1.67; 95%CI: 1.35–2.06) [I]. Utilizarea ASE trebuie reconsiderată la pacienţii cu risc tromboembolic crescut cum sunt cei cu antecedente de tromboză, postchirurgical sau cei îndelung imobilizaţi, sau la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu talidomidă în cobinaţie cu doxorubicină şi corticosteroizi. Nu sunt date care să susţină tratamentul preventiv cu anticoagulante sau aspirină.
Aplazia pură a globulelor roşii cauzată de anticorpii anti eritropoietină neutralizanţi a fost observată împreună cu ASE la pacienţii cu insuficienţă renalăcronică [V]. Totuşi nu a fost raportată nici o aplazie pură a globulelor roşii în cancer [II, B].
Alte efecte secundare sunt rare reacţii alergice incluzând dispnee , rash -ul cutanat, urticaria: artralgia: edemul periferic: durerea moderată şi tranzitorie la locul injecţiei.
Consideraţii farmaco-economice
Utilizarea ASE creşte mult costurile îngrijirilor medicale [I] costul pe “qualitz –asjusted life –year (QALY) care este estimată la 208000 Euro în timp ce se pare că nu există nici un beneficiu în supravieţuire.[II]
Notă
Nivelele de evidenţă I-V şi gradele de recomandare A-Dutilizate de Societatea Americană de Oncologie Clinică sunt date în paranteze drepte. Exprimările fără gradele amintite au fost cosiderate ca justificate pentru tratamentul standard de autori şi de experţii ESMO.
Bibliografie:
- Blanc B, Finch CA, Hallberg L et al. Nutritional anaemias. Report of a WHO Scientific Group. WHO Tech Rep Ser 1968; 405: 1–40.
- Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence andtreatment. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1616–1634.
- Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee et al. The European Cancer Anaemia Survey(ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence,incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40:2293–2306.
- Mercadante S, Gebbia V, Marrazzo A et al. Anemia in cancer: pathophysiologyand treatment. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303–311.
- Wilson J, Yao GL, Raftery J et al. A systematic review and economic evaluationof epoetin alpha, epoetin beta and darbepoetin alpha in anaemia associated withcancer, especially that attributable to cancer treatment. Health Technol Assess2007; 11: 1–202.
- http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc_archive.html(16 March 2008, date lastaccessed).
- Harper P, Littlewood T. Anaemia of cancer: impact on patient fatigue and longtermoutcome. Oncology 2005; 69 (Suppl 2): 2–7.
- Ryan JL, Carroll JK, Ryan EP et al. Mechanisms of cancer-related fatigue.Oncologist 2007; 12 (Suppl 1): 22–34.
- Caro JJ, Salas M, Ward A et al. Anemia as an independent prognostic factor forsurvival in patients with cancer: a systematic, quantitative review. Cancer 2002;94: 2793–2796.
- http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR(17 March 2008, datelast accessed.
- Smith RE, Aapro M, Ludwig H et al. Darbepoetin alfa for the treatment of anemiain patients with active cancer not receiving chemotherapy or radiotherapy:results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlledstudy. J Clin Oncol 2008; 26: 1040–1050.
- Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J et al. Erythropoetin or darbepoetin for patientswith cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD003407.
- Ross SD, Allen IE, Probst CA et al. Efficacy and safety of erythropoiesisstimulatingproteins in myelodysplastic syndrome: a systematic review and metaanalysis.Oncologist 2007; 12: 1264–1273.
- Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. Intravenous iron optimizes the response torecombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-relatedanemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22:1301–1307.
- Bastit L, Vandebroek A, Altintas S et al. Randomized, multicenter, controlled trialcomparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-inducedanemia. J Clin Oncol 2008; 26: 1611–1618.
- Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR et al. Pure red cell aplasia and epoetin therapy. N Engl J Med 2004; 351: 1403–1408.