Ghidul clinic pe tema terapiei menopauzei

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1524 / 2009

 

Cuprins 

     1 Introducere

     2 Scop

     3 Metodologie de elaborare

       3.1 Etapele procesului de elaborare

       3.2 Principii

       3.3 Data reviziei

     4 Structură

     5 Evaluare şi diagnostic

       5.1 Evaluarea şi diagnosticul stării de sănătate a femeilor la menopauză

     6 Conduită

       6.1 Indicaţiile terapiei hormonale la menopauză

       6.2 Contraindicaţiile terapiei hormonale la menopauză

       6.3 Consilierea pacientelor cu privire la beneficiile/riscurile terapiei

           la menopauză pe termen scurt, mediu şi lung

       6.4 Consilierea pacientelor în raport cu riscurile potenţiale ale TH

           6.4.1 Patologia veziculei biliare la menopauză şi TH

           6.4.2 Patologia cardiovasculară la menopauză

           6.4.3 Boala Alzheimer şi TH

           6.4.4 Riscurile de cancer şi terapia hormonală la menopauză

       6.5 Alegerea terapiei la menopauză

       6.6 Regimuri de terapie hormonală la menopauză

           6.6.1 Alegerea între terapia cu estroprogestative sau numai cu

                 estrogeni

           6.6.2 Alegerea între terapia hormonală pe termen scurt sau termen

                 lung

           6.6.3 Alegerea între terapia secvenţială sau continuu – combinată în

                 cadrul terapiei estro-progesteronice

       6.7 Conduita în cazul efectelor adverse

           6.7.1 Efecte adverse ale terapiei hormonale

       6.8 Alternative la terapia hormonală la menopauză

       6.9 Managementul sângerării anormale/amenoreei sub TH

       6.10 Recomandări terapeutice la menopauză

           6.10.1 Simptomele neurovegatative

           6.10.2 Tulburările genito-urinare

           6.10.3 Osteoporoza de menopauză

           6.10.4 Calitatea vieţii la femeile în menopauză sub terapia hormonală

           6.10.5 Mortalitatea femeilor la menopauză şi terapia hormonală

     7 Urmărire şi monitorizare

     8 Aspecte administrative

     9 Bibliografie

     Anexe

       5.1 Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor

       5.2 TH la menopauză 

     Precizări 

     Ghidurile clinice pentru Obstetrică şi Ginecologie sunt elaborate cu scopul de a asista personalul medical pentru a lua decizii în îngrijirea pacientelor cu afecţiuni ginecologice şi obstetricale. Ele prezintă recomandări de bună practică medicală clinică bazate pe dovezi publicate, pentru a fi luate în considerare de către medicii obstetricieni/ginecologi şi de alte specialităţi, precum şi de celelalte cadre medicale implicate în îngrijirea pacientelor cu afecţiuni ginecologice şi obstetricale.

     Deşi ghidurile reprezintă o fundamentare a bunei practici medicale bazate pe cele mai recente dovezi disponibile, ele nu intenţionează să înlocuiască raţionamentul practicianului în fiecare caz individual. Decizia medicală este un proces integrativ care trebuie să ia în considerare circumstanţele individuale şi opţiunea pacientului, precum şi resursele, caracterele specifice şi limitările instituţiilor de practică medicală. Se aşteaptă ca fiecare practician care aplică recomandările în scopul diagnosticării, definirii unui plan terapeutic sau de urmărire, sau al efectuării unei proceduri clinice particulare să utilizeze propriul raţionament medical independent în contextul circumstanţial clinic individual, pentru a decide orice îngrijire sau tratament al pacientei în funcţie de particularităţile acesteia, opţiunile diagnostice şi curative disponibile.

     Instituţiile şi persoanele care au elaborat acest ghid au depus eforturi pentru ca informaţia conţinută în ghid să fie corectă, redată cu acurateţe şi susţinută de dovezi. Dată fiind posibilitatea erorii umane şi/sau progresele cunoştinţelor medicale, ele nu pot şi nu garantează că informaţia conţinută în ghid este în totalitate corectă şi completă. Recomandările din acest ghid clinic sunt bazate pe un consens al autorilor privitor la abordările terapeutice acceptate în momentul actual. În absenţa dovezilor publicate, ele sunt bazate pe consensul experţilor din cadrul specialităţii. Totuşi, ele nu reprezintă în mod necesar punctele de vedere şi opiniile tuturor clinicienilor şi nu le reflectă în mod obligatoriu pe cele ale Grupului Coordonator.

     Ghidurile clinice, spre diferenţă de protocoale, nu sunt gândite ca directive pentru un singur curs al diagnosticului, managementului, tratamentului sau urmăririi unui caz, sau ca o modalitate definitivă de îngrijire a pacientului. Variaţii ale practicii medicale pot fi necesare pe baza circumstanţelor individuale şi opţiunii pacientului, precum şi resurselor şi limitărilor specifice instituţiei sau tipului de practică medicală. Acolo unde recomandările acestor ghiduri sunt modificate, abaterile semnificative de la ghiduri trebuie documentate în întregime în protocoale şi documente medicale, iar motivele modificărilor trebuie justificate detaliat.

     Instituţiile şi persoanele care au elaborat acest ghid îşi declină responsabilitatea legală pentru orice inacurateţe, informaţie percepută eronat, pentru eficacitatea clinică sau succesul oricărui regim terapeutic detaliat în acest ghid, pentru modalitatea de utilizare sau aplicare sau pentru deciziile finale ale personalului medical rezultate din utilizarea sau aplicarea lor. De asemenea, ele nu îşi asumă responsabilitatea nici pentru informaţiile referitoare la produsele farmaceutice menţionate în acest ghid. În fiecare caz specific, utilizatorii ghidurilor trebuie să verifice literatura de specialitate specifică prin intermediul surselor independente şi să confirme că informaţia conţinută în recomandări, în special dozele medicamentelor, este corectă.

     Orice referire la un produs comercial, proces sau serviciu specific prin utilizarea numelui comercial, al mărcii sau al producătorului, nu constituie sau implică o promovare, recomandare sau favorizare din partea Grupului de Coordonare, a Grupului Tehnic de Elaborare, a coordonatorului sau editorului ghidului faţă de altele similare care nu sunt menţionate în document. Nici o recomandare din acest ghid nu poate fi utilizată în scop publicitar sau în scopul promovării unui produs.

     Opiniile susţinute în această publicaţie sunt ale autorilor şi nu reprezintă în mod necesar opiniile Fondului ONU pentru Populaţie sau ale Agenţiei Elveţiene pentru Cooperare şi Dezvoltare.

     Toate ghidurile clinice sunt supuse unui proces de revizuire şi actualizare continuă. Cea mai recentă versiune a acestui ghid poate fi accesată prin Internet la adresa www.ghiduriclinice.ro.

     Ghidurile clinice pentru obstetrică şi ginecologie au fost realizate cu sprijinul tehnic şi financiar al UNFPA, Fondul ONU pentru Populaţie şi al Agenţiei Elveţiene pentru Cooperare şi Dezvoltare, în cadrul proiectului RoNeoNat. 

     Grupul de Coordonare a elaborării ghidurilor 

     Comisia Consultativă de Obstetrică şi Ginecologie a Ministerului Sănătăţii Publice

         Profesor Dr. Gheorghe Peltecu, preşedinte

         Profesor Dr. Radu Vlădăreanu, secretar

     Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Colegiului Medicilor din România

         Profesor Dr. Vlad I. Tica, preşedinte

     Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România

         Profesor Dr. Florin Stamatian, preşedinte

     Casa Naţională de Asigurări de Sănătate

         Dr. Roxana Radu, reprezentant 

     Preşedinte – Profesor Dr. Florin Stamatian

     Co-preşedinte – Profesor Dr. Gheorghe Peltecu

     Secretar – Profesor Dr. Radu Vlădăreanu 

     Membrii Grupului Tehnic de Elaborare a ghidului 

     Coordonator

         Profesor Dr. Decebal Hudiţă 

     Scriitor

         Conferenţiar Dr. Manuela Russu 

     Membri

         Conferenţiar Dr. Gh. Bacalbaşa

         Şef lucrări Dr. Ruxandra Stănculescu

         Asistent Dr. Iuliana Ceauşu

         Asistent Dr. Şerban Nastasia

         Preparator Dr. Alina Ursuleanu 

     Integrator

         Dr. Alexandru Epure 

     Evaluatori Externi 

         Profesor Dr. Gabriel Bănceanu

         Profesor Dr. Nicolae Crişan

         Profesor Dr. Florentina Zenovia Pricop 

     Abrevieri 

     BA             boala Alzheimer

     COC             contraceptive orale combinate

     DXA             dual energy x-ray absorptiometry (absorbţiometrie cu raze X

                   cu energie duală)

     EEC             estrogeni equini conjugaţi

     EKG             electrocardiograma

     EPAT           estrogen in the prevention of atherosclerosis

     FSH             hormon foliculo-stimulant

     HDL colesterol high density lipoprotein colesterol

     HERS           the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study

     HRT             hormone replacement therapy (terapie hormonală de

                   substituţie)

     HTA             hipertensiune arterială

     IMC             index de masă corporală

     IC             interval de confidenţă

     LDL-colesterol low density lipoprotein colesterol

     MORE           Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation randomized trial

     MPA             medroxyprogesteronum acetat

     MWS             Million Women Study

     NHANES         National Health and Nutrition Examination Survey

     NHS             Nurses’ Health Study

     PAI             inhibitorul activatorului plasminogenului

     PEPI           the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions

     PERF           Preventive Effects on bone mass and osteoporotic fractures

     PROSPER         Pravastatinum in elderly individuals at risk of vascular

                   disease

     RCT             randomized controlled trial (trial controlat randomizat)

     RO             ratia odds

     RR             risc relativ

     RUTH           Raloxifeneum Use for the Heart

     SERM           Selective estrogen-receptor modulators (modulatori selectivi

                   ai receptorilor estrogenici)

     STEAR           Selective Tissue Estrogenic Activiy Regulator (regulatorul

                   selectiv al activităţii tisulare estrogenice)

     TH             terapie hormonală

     THS             terapie hormonală de substituţie

     VCAM – 1       Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (molecula de adeziunea

                   celulei vasculare -1)

     WELL-HART       Women’s Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone

                   Atherosclerosis Regression Trial Research Group

     WEST           Women’s Estrogen for Stroke trial

     WHI             Women Health Initiative

     vs             versus

     25(OH)D         25-hydroxy- vitamin D 

    1 INTRODUCERE 

     Ghidul clinic pentru obstetrică şi ginecologie pe tema „Terapiei menopauzei” este conceput la nivel naţional. Acest ghid precizează standardele, principiile şi aspectele fundamentale ale conduitei în cazul femeii la menopauză, ce trebuiesc respectate de toţi practicienii indiferent de nivelul unităţii sanitare unde activează.

     Menopauza sau climacteriul este perioada din viaţa fiecărei femei marcată de dispariţia permanentă a menstruaţiei din cauza reducerii secreţiei hormonale ovariene, ce apare natural sau indusă prin chirurgie, chimioterapie, iradiere. Menopauza naturală se recunoaşte după o perioadă de 12 luni de amenoree, care nu este asociată cu o altă patologie. Vârsta medie a menopauzei este de 51 ani, cu variaţii individuale între 35 şi 55 ani.

     Tranziţia la menopauză poate acoperi câţiva ani din viaţa fiecărei femei, începând cu variaţiile de lungime ale ciclului menstrual, ca răspuns al ovarului ce-şi epuizează rezerva foliculară la nivelele crescute de hormon foliculo-stimulant (FSH).

    Vârsta medie a debutului perioadei de tranziţie la menopauză este de 47,5 ani şi durează de obicei 4 – 5 ani. (2, 10)

     Menopauza se întinde până la 65 ani, după care urmează perioada de senescenţă.

     Manifestările menopauzei sunt consecinţa îmbătrânirii şi disfuncţiei ovarului, care se instalează treptat şi care în raport cu particularităţile persoanei determină intensitatea simptomatologiei şi afectările organice. La femeile de vârstele menţionate mai sus instalarea menopauzei se caracterizează prin apariţia unei simptomatologii specifice:

     – simptome vasomotorii (valuri de căldură, transpiraţii nocturne) – la 50% din femei

     – uscăciune vaginală – la o treime din cazuri

     – tulburări ale somnului (favorizate în special de simptomele vasomotorii) la 40 – 50% din cazuri

     – iritabilitate şi

     – altele inconstante şi cu frecvenţă variabilă (tulburări menstruale, urinare, ale sexualităţii, ale calităţii vieţii)

     Deficienţa estrogenică are impact diferit asupra economiei organismului: manifestările patologice au grade diferite de la caz la caz şi depind de intervalul de la instalarea menopauzei.

     Printre primele modificări instalate sunt cele de atrofie a epiteliului vaginal şi vezical, elemente ce conduc la infecţii vaginale şi urinare frecvente, tulburări de micţiune şi de continenţă, cum ar fi micţiuni frecvente şi imperioase, dispareunie.

     Menopauza mai determină şi alte modificări somatice care nu sunt imediat simptomatice, dar care au impact asupra sănătăţii pe termen lung:

     – boala vasculară coronariană şi cerebrală

     – osteoporoza, aşa numita „epidemie silenţioasă”, precum şi

     – deteriorarea funcţiilor nervoase superioare: anxietate, depresie, tulburări ale memoriei, tulburări de concentrare

     – prin creşterea ratei cancerelor în sfera genitală, şi în afara ei. (3) Boala cardiovasculară este prima cauză de mortalitate şi morbiditate în multe din ţările lumii, printre care şi România. (1) Debutul bolii coronariene apare de obicei cu 10 – 20 ani mai târziu la femei decât la bărbaţi, iar creşterea riscului la femei este legată de debutul menopauzei. (7, 11) Deşi în mod eronat în trecut a fost considerată „boala bărbaţilor”, boala coronariană este principalul ucigaş al femeilor la menopauză în întreaga lume. Scăderea producţiei estrogenice – în menopauza naturală sau indusă – a fost considerată de mulţi cercetători drept cauza primară a creşterii riscului cardiac şi este apreciată a se asocia cu multiple efecte negative asupra vaselor, profilului lipidic, metabolismului carbohidraţilor, sistemelor fibrinolitic şi al coagulării. (7) Aceste date sunt substratul fiziopatologic al protocoalelor actuale (2006) ce susţin importanţa terapiei hormonale estrogenice precoce, înaintea apariţiei şi consolidării leziunilor aterosclerotice sau degenerative, în aşa numita perioadă „fereastra de oportunitate”. (8)

     La menopauză, pierderea de os este mai mare decât osteoformarea datorită scăderii estrogenilor, ceea ce determină ca frecvenţa secvenţelor osteoresorbţie – osteoformare să fie crescută şi în dauna cantităţii de os nou, scade densitatea osoasă cu aproximativ 2% în fiecare an din primii 5 ani postmenopauză, apoi cu 1% pe an până la sfârşitul vieţii şi apar osteopenia, apoi osteoporoza, cu schimbarea arhitecturii osoase, cu creşterea riscului fracturar. Pe această bază, până la 70% din femeile peste 80 ani suferă de osteoporoză. Peste vârsta de 50 ani o femeie din 3 are o fractură de os osteoporotic de-a lungul vieţii şi o femeie din 3 cu fractură de şold moare la 6 luni după accident prin complicaţiile ei.

     Paralel cu aceste modificări anatomice şi funcţionale, se descriu la menopauză o serie de modificări metabolice, care constituie componentele unui presupus sindrom metabolic menopauzal, în care se menţionează modificări lipoproteice, glucidice şi de coagulare:

     – creşterea concentraţiei serice a trigliceridelor şi scăderea eliminării lor

     – creşterea concentraţiei serice a LDL-colesterolului cu creşterea particulelor mici dense de LDL-colesterol, scăderea concentraţiei serice a HDL_2-colesterolului

     – creşterea concentraţiei insulinei cu scăderea eliminării ei şi a secreţiei pancreatice de insulină, situaţii ce generează insulino-resistenţa (situaţie progresiv agravată prin scăderea nivelelor estrogenilor paralel cu avansarea în vârstă şi cu creşterea ponderală)

     – creşterea acidului uric

     – creşterea fibrinogenului, factorului VII şi VIIc, scăderea activităţii antitrombinei III (9), creşterea inhibitorului activatorului plasminogenului – 1 (PAI-1), modificări care se asociază cu creşterea adipozităţii centrale, situaţie asemănătoare celei masculine

     Aceste modificări se constituie într-o situaţie cât se poate de favorabilă dezvoltării aterosclerozei, hipertensiunii arteriale, diabetului zaharat tip 2 (12) şi sunt asemănătoare sindromului X, descris ca o asociere de 3 boli majore (diabet zaharat non-insulinodependent, hipertensiune esenţială, boală arterială coronariană, unite prin insulinorezistenţă). (4, 5)

     Probabilitatea ca o femeie din 100 femei să dezvolte diferite boli cronice de-a lungul vieţii s-a estimat în Statele Unite (6) a fi:

     – 46% pentru boala coronariană

     – 20% pentru accidente vasculare

     – 15% pentru fracturi de şold

     – 13,3% pentru cancer de sân

     – 2,6% pentru cancer endometrial

    – 1,7% pentru cancer ovarian

     – 6% pentru cancer colorectal, cu peste 90% după 50 ani (2)

     În America de Nord, un procent de 7 – 8% din femeile de 75 până la 84 de ani suferă de demenţă, femeile la postmenopauză având un risc pentru boala Alzheimer de 1,4 – 3 ori mai mare decât bărbaţii. (3)

     Acest ghid ia în considerare următoarele situaţii patologice:

     – Sindromul vasomotor

     – Tulburările urogenitale

     – Prevenirea osteoporozei şi a fracturilor osteoporotice

     – Riscul patologiei coronariene, vasculare cerebrale

     – Riscul tromboembolic

     – Riscul patologiei veziculei biliare

     – Riscul cancerului mamar, de endometru, ovar, colorectal

     – Calitatea vieţii

     – Mortalitatea femeilor la menopauză

     Ghidurile clinice pentru obstetrică şi ginecologie sunt mai rigide decât protocoalele clinice, ele fiind realizate de grupuri tehnice de elaborare respectând nivele de dovezi ştiinţifice, tărie a afirmaţiilor, grade de recomandare.

     Protocoalele permit un grad mai mare de flexibilitate. 

     2 SCOP 

     Prezentul Ghid Clinic pentru „Terapia menopauzei” se adresează medicilor de specialitatea obstetrică-ginecologie, şi medicilor de familie ce tratează aspecte legate de patologia indusă/asociată de menopauză.

     Ghidul clinic propus este redactat pentru controlul patologiei specifice menopauzei, cu referiri la riscurile şi beneficiile terapiei recomandate în raport cu patologia cronică asociată/agravată de menopauză.

     Prezentul Ghid clinic pentru obstetrică şi ginecologie este elaborat pentru satisfacerea următoarelor deziderate:

     – creşterea calităţii tratamentului menopauzei

     – îmbunătăţirea stării de sănătate a femeilor la menopauză în România

     – scăderea morbidităţii şi mortalităţii la menopauză

     – reducerea variaţiilor tratamentului menopauzei din practica medicală

     – reducerea unui risc sau eliminarea unei incertitudini terapeutice legate de tratamentul menopauzei

     – aplicarea evidenţelor tratamentului menopauzei în practica medicală; diseminarea noutăţilor ştiinţifice legate de tratamentul menopauzei

     – integrarea unor servicii sau proceduri furnizate în cadrul tratamentului menopauzei

     – creşterea încrederii personalului medical în rezultatul tratamentului menopauzei

     – ghidul constituie un instrument de consens între clinicieni vis a vis de tratamentul menopauzei

     – ghidul protejează practicianul din punctul de vedere al acuzaţiilor de malpraxis legate de tratamentul menopauzei

     – ghidul permite structurarea documentaţiei medicale legate de tratamentul menopauzei

     – ghidul permite oferirea unei baze de informaţie pentru analize şi comparaţii legate de tratamentul menopauzei;

armonizarea practicii medicale româneşti cu principiile medicale internaţional acceptate legate de tratamentul menopauzei 

    3 METODOLOGIE DE ELABORARE 

     3.1 Etapele procesului de elaborare

     Ca urmare a solicitării Ministerului Sănătăţii Publice de a sprijini procesul de elaborare a ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie, Fondul ONU pentru Populaţie (UNFPA) a organizat în 8 septembrie 2006 la Casa ONU o întâlnire a instituţiilor implicate în elaborarea ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie.

     A fost prezentat contextul general în care se desfăşoară procesul de redactare a ghidurilor şi implicarea diferitelor instituţii. În cadrul întâlnirii s-a decis constituirea Grupului de Coordonare a procesului de elaborare a ghidurilor. A fost de asemenea prezentată metodologia de lucru pentru redactarea ghidurilor, a fost prezentat un plan de lucru şi au fost agreate responsabilităţile pentru fiecare instituţie implicată. A fost aprobată lista de subiecte ale ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie şi pentru fiecare ghid au fost aprobaţi coordonatorii Grupurilor Tehnice de Elaborare (GTE) pentru fiecare subiect.

     În data de 14 octombrie 2006, în cadrul Congresului Societăţii de Obstetrică şi Ginecologie din România a avut loc o sesiune în cadrul căreia au fost prezentate, discutate în plen şi agreate principiile, metodologia de elaborare şi formatul ghidurilor.

     Pentru fiecare ghid, coordonatorul a nominalizat componenţa Grupului Tehnic de Elaborare, incluzând un scriitor şi o echipă de redactare, precum şi un număr de experţi externi pentru recenzia ghidului. Pentru facilitarea şi integrarea procesului de elaborare a tuturor ghidurilor a fost contractat un integrator. Toate persoanele implicate în redactarea sau evaluarea ghidurilor au semnat Declaraţii de Interese.

     Scriitorii ghidurilor au fost contractaţi şi instruiţi asupra metodologiei redactării ghidurilor, după care au elaborat prima versiune a ghidului, în colaborare cu membrii GTE şi sub conducerea coordonatorului ghidului.

     Pe parcursul ghidului, prin termenul de medic(ul) se va înţelege medicul de specialitate Obstetrică-Ginecologie, căruia îi este dedicat în principal ghidul clinic. Acolo unde s-a considerat necesar, specialitatea medicului a fost enunţată în clar, pentru a fi evitate confuziile de atribuire a responsabilităţii actului medical.

     După verificarea ei din punctul de vedere al principiilor, structurii şi formatului acceptat pentru ghiduri şi formatarea ei a rezultat versiunea 2 a ghidului, care a fost trimisă pentru revizia externă la experţii selectaţi. Coordonatorul şi Grupul Tehnic de Elaborare au luat în considerare şi încorporat după caz comentariile şi propunerile de modificare făcute de recenzorii externi şi au redactat versiunea 3 a ghidului.

     Această versiune a fost prezentată şi supusă discuţiei detaliate punct cu punct în cadrul unei Întâlniri de Consens care a avut loc la Sinaia în perioada 2 – 4 februarie 2007, cu sprijinul Agenţiei pentru Cooperare şi Dezvoltare a Guvernului Elveţian (SDC) şi a Fondului ONU pentru Populaţie (UNFPA). Participanţii la Întâlnirea de Consens sunt prezentaţi în anexa 1. Ghidurile au fost dezbătute punct cu punct şi au fost agreate prin consens din punct de vedere al conţinutului tehnic, gradării recomandărilor şi formulării.

     Evaluarea finală a ghidului a fost efectuată utilizând instrumentul Agree elaborat de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS). Ghidul a fost aprobat formal de către Comisia Consultativă de Obstetrică şi Ginecologie a Ministerului Sănătăţii Publice, Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Colegiului Medicilor din România şi Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România.

     Acest ghid a fost aprobat de Ministerul Sănătăţii Publice prin Ordinul nr. 1524 din 4 decembrie 2009 şi de Colegiul Medicilor prin documentul nr. 3994 din 20 septembrie 2007 şi de Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România în data de 7 august 2007. 

     3.2 Principii

     Ghidul clinic pentru „Terapia menopauzei” a fost conceput cu respectarea principiilor de elaborare a Ghidurilor clinice pentru obstetrică şi ginecologie, aprobate de Grupul de Coordonare a elaborării ghidurilor şi de Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România.

     Fiecare recomandare s-a încercat a fi bazată pe dovezi ştiinţifice, iar pentru fiecare afirmaţie a fost furnizată o explicaţie bazată pe nivelul dovezilor şi a fost precizată puterea ştiinţifică (acolo unde există date). Pentru fiecare afirmaţie a fost precizată alăturat tăria afirmaţiei (Standard, Recomandare sau Opţiune) conform definiţiilor din anexa 2. 

     3.3 Data reviziei

     Acest ghid clinic va fi revizuit în 2009 sau în momentul în care apar dovezi ştiinţifice noi care modifică recomandările făcute. 

     4 STRUCTURĂ 

     Acest ghid clinic pentru obstetrică şi ginecologie este structurat în 4 capitole specifice temei abordate:

     – Evaluare (aprecierea riscului) şi diagnostic

     – Conduită (prevenţie şi tratament)

     – Urmărire şi monitorizare

     – Aspecte administrative

 

    5 EVALUARE ŞI DIAGNOSTIC 

                   5.1 Evaluarea şi diagnosticul stării de sănătate a femeilor la menopauză 

Recomandare     | Se recomandă medicului, abordarea interdisciplinară a   E

                 | patologiei induse şi/sau asociată de menopauză.

 

Standard         | Medicul trebuie să stabilească diagnosticul             E

                 | menopauzei, a tulburărilor ei pe baza următoarelor

                 | criterii clinice:

                 | – debutul menopauzei: 35 – 55 ani

                 | – amenoree de minim un an

                 | – existenţa sindromului climacteric: valuri de

                 |   căldură, transpiraţii, insomnie, iritabilitate

                 | – manifestări de atrofie urogenitală

                 | – suferinţe osteoarticulare

                 | – tulburări ale dispoziţiei, memoriei şi cogniţiei

                 | – scăderea libidoului, apariţia dispareuniei

                 | – anamneza

                 | – examenul clinic general – talie, greutate,

                 |   tensiune arterială

Argumentare       Acest context clinic nu impune dozări hormonale pentru|

                   dovedirea scăderii estrogenilor şi creşterea FSH-ului.| 

Standard         | În cazul iniţierii unui TH, medicul trebuie să           A

                 | stabilească starea de sănătate şi tulburările induse

                 | de menopauză, indicând:

                 | – glicemia

                 | – trigliceride

                 | – HDL şi LDL colesterol

                 | – funcţia hepatică

                 | – explorarea coagulării

                 | – citologia cervico-vaginală

                 | – mamografia ambii sâni şi axile

                | – EKG

Argumentare       Terapia hormonală la menopauză interferă cu patologia | Ib

                   cardiovasculară, cu coagularea, cu funcţia hepatică   |

                   şi creşte riscul neoplaziilor                         |

                   estrogeno-dependente. (63) 

> Recomandare   | Se recomandă medicului să indice dozările estrogenilor   A

                 | şi FSH-ului în cazuri particulare:

                 | – la femei sub vârsta recunoscută ca vârsta de

                 |   menopauză

                 | – după intervenţii în sfera genitală (histerectomie,

                 |   ovarectomie)

                 | – după terapii oncologice

                 | Pentru evaluarea genitală medicul va recomanda

                 | ultrasonografie (transvaginal, unde este posibil,

                 | pentru mai mare acurateţe).

Argumentare       Examenul ecografic pelvin permite aprecierea grosimii | Ia

                   endometrului în dublu strat şi a ovarelor. (99, 100)   | 

Standard         | Pentru aprecierea densităţii masei osoase medicul       E

                 | trebuie să recomande la toate cazurile:

                 | – măsurarea taliei

                 | – greutăţii corporale 

Recomandare     | Se recomandă ca medicul să indice pentru evaluarea       E

                 | osteopeniei/osteoporozei:

                 | – osteodensitometrie (falangiană/calcaneu)

                 | – dual energy x-ray absorptiometry (DXA)

Argumentare       DXA este de preferat când este posibil pentru: şold,   |

                   col femural, coloana lombară, cu stabilirea           |

                   scorurilor de densitate minerală osoasă.               | 

Recomandare     | Se recomandă medicului să indice efectuarea DXA, în     C

                 | următoarele cazuri:

                 | – la toate femeile – 65 ani

                 | – la toate femeile cu istoric medical de pierdere

                 |   osoasă

                 | – la femei sănătoase < 65 ani, care au unul sau mai

                 |   mulţi factori de risc:

                 |   – fracturi anterioare de la debutul menopauzei

                 |     (altele decât ale craniului, oaselor feţei,

                 |     gleznei, degetelor mâinilor, halucelui)

                 |   – femei slabe (greutate < 58 kg) sau IMC < 21 kg/mp

                 |   – istoric de fracturi de şold la un părinte

                 |   – fumătoare

                 |   – consumatoare de alcool

                 |   – sub terapie cortizonică de peste 3 luni pentru

                 |     alte boli (17) 

    6 CONDUITĂ 

                   6.1 Indicaţiile terapiei hormonale la menopauză 

Recomandare     | Se recomandă ca medicul să indice terapia hormonală     A

                 | pentru femeile cu:

                 | – valuri de căldură moderate şi severe sau alte

                |   simptome vasomotorii, femeilor aflate la menopauză

                 |   cu vârsta până la 50 ani şi femeilor în primii 5 ani

                 |   după 50 ani, care nu au factori de risc evidenţiaţi

                 |   pentru leziuni ateromatoase instalate

                 | – simptome genito-urinare

Argumentare       Studiile observaţionale (Nurses’ Health Study) şi     | Ia

                   RCT (PEPI, HERS I, WHI) ca şi Cohrane Systematic       |

                   review au arătat eficacitatea TH în controlul         |

                   simptomelor vasomotorii de menopauză.                 |

                   (30, 33, 36, 52, 66)                                   | 

> Opţiune       | Medicul poate recomanda TH în scopul prevenirii         A

                | osteoporozei şi reducerii fracturilor.

Argumentare       Deşi TH s-a dovedit eficientă pentru osteoporoză în   | Ib

                   creşterea densităţii osoase şi reducerii fracturilor   |

                   (5, 75, 81) TH nu este indicaţie de primă linie       |

                   datorită riscurilor şi existenţei altor medicamente   |

                   alternative antiresorbtive eficiente. (8, 9, 60, 78)   | 

> Opţiune       | Medicul poate să indice TH estrogenică/                 B

                 | estroprogesteronică femeilor în primii ani de la

                 | instalarea menopauzei pentru prevenirea tulburărilor

                 | cogniţiei şi/sau psihologice.

Argumentare       Studiile experimentale umane şi pe animale (66) ca şi | IIa

                   cele observaţionale (59) au sugerat o reducere a       |

                   dezvoltării bolii Alzheimer la femei la începutul     |

                   menopauzei sub TH.                                     |

                   Este neclar dacă există o vârstă critică sau o durată |

                   de terapie estrogenică pentru prevenţie, putând       |

                   exista o fereastră de oportunitate (36) în menopauza   |

                   precoce, în primii 5 ani după 50 de ani, când         |

                   procesul ce conduce la BA este iniţiat şi când TH     |

                   poate avea efect preventiv. (6)                       | 

> Opţiune       | Pentru tulburările libidoului la femei în               A

                 | postmenopauză medicul poate să recomande:

                 | – tibolonum

                 |   sau

                 | – androgenii – pe termen scurt, în raport cu

                 |   rezultatele terapeutice

Argumentare       Tibolonum are efecte estrogenice, progesteronice şi   | Ib

                   slab androgenice. (78)                                 |

                   Terapia cu testosteron se poate recomanda pentru       |

                   tulburările libidoului la femeile cu menopauză         |

                   chirurgicală prin ooforectomie bilaterală. (103)       |

                   Terapia de substituţie testosteronică (pe cale         |

                   orală, ca testosteron undecanoat, transdermic,         |

                   injectabil – testosteron fenilpropionat asociat cu     |

                   estradiol undecilat, pe cale vaginală ca testosteron   |

                   propionat sau testosteron micronizat), se poate       |

                   asocia cu efecte adverse clinice – legate de riscul   |

                   masculinizării, şi metabolice, iar consecinţele pe     |

                   termen lung nu sunt cunoscute. (104)                   | 

                   6.2 Contraindicaţiile terapiei hormonale la menopauză 

Standard         | Medicul trebuie să contraindice terapia hormonală la     A

                 | menopauză, chiar dacă au valuri de căldură

                 | intolerabile, femeilor cu:

                 | – Sângerări vaginale neexplicate

                 | – Boli hepatice active

                 | – Tromboze active/istoric de tromboze venoase

                 |   profunde sau pulmonare

                 | – Boala cardiovasculară diagnosticată

                 | – Lupus eritematos diseminat

                 | – Femei cu antecedente de cancer mamar

                 | – Femei cu cancer mamar sau de endometru

Argumentare       Terapia hormonală la menopauză interferează cu         | Ib

                   patologia cardiovasculară, hepatică şi creşte riscul   |

                   neoplaziilor estrogeno-dependente. (49, 50, 63)         | 

Recomandare     | Se recomandă medicului să contraindice terapia           A

                 | hormonală la menopauză, femeilor cu:

                 | – Boli active ale veziculei biliare

                 | – Istoric de migrene

                 | – Creşterea trigliceridelor serice

                 | – Istoric puternic de cancer de sân (mai mult decât

                 |   un caz la rude grad I)

                 | – Istoric de fibroame

                 | – Hiperplazie atipică ductală mamară

Argumentare       Terapia hormonală la menopauză interferează cu         | Ib

                   patologia cardiovasculară, hepatică, creşte riscul     |

                   neoplaziilor mamare. (63)                             | 

                   6.3 Consilierea pacientelor cu privire la beneficiile/riscurile terapiei la menopauză pe termen scurt, mediu şi lung 

Standard         | Pacienta căreia i se administrează TH în regim           A

                 | secvenţial, trebuie informată de medic că va sângera

                 | pe cale vaginală, în primele zile după terminarea

                 | progestativului/progesteronului.

Argumentare       TH influenţează endometrul într-un mod asemănător cu   | Ib

                   hormonii steroizi sexuali din perioada reproductivă   |

                   activă şi la oprirea TH apare hemoragia de privaţie.   |

                   (29)                                                   | 

Recomandare     | Se recomandă medicului să discute la intervale           A

                 | regulate subiectul întreruperii terapiei hormonale.

Argumentare       Deşi TH pe termen lung nu este recomandată, unele     | Ia

                   paciente decid să o continue, în ciuda informaţiilor   |

                   despre efectele adverse.                               | 

Standard         | Medicul trebuie să informeze pacienta asupra             E

                 | beneficiilor TH – altele decât indicaţiile pentru care

                 | se administrează femeilor la menopauză. 

Recomandare     | Se recomandă medicului să abordeze interdisciplinar     E

                 | osteoporoza la femeile în perimenopauză, menopauză şi

                 | postmenopauză. 

Recomandare     | Se recomandă medicului să nu recomande TH ca terapie     A

                 | de primă linie în prevenţia şi terapia osteoporozei.

Argumentare       TH previne osteopenia şi scade riscul fracturar.       | Ib

                   WHI (2002, 2003) (13, 81) arată scăderea riscului de   |

                   fractură de şold la 10 per 10.000 femei – ani la cele |

                   sub TH combinată (în medie timp de 5 ani) faţă de     |

                   riscul estimat de 15 cazuri per 10.000 femei – ani.   |

                   La femei sănătoase, TH administrată pe 2 – 3 ani poate|

                   avea efecte pe termen lung de a reduce riscul         |

                   fracturar. (5) 

Standard         | Înainte ca TH să fie iniţiată sau continuată, femeile   A

                 | trebuie informate de către medic asupra faptului că

                 | folosirea TH se asociază cu riscuri potenţiale.

Argumentare       TH se asociază cu risc crescut de tromboembolie       | Ia

                   pulmonară, accidente vasculare coronariene şi         |

                   cerebrale şi cancer mamar. Aceste riscuri cresc cu     |

                   vârsta femeii şi durata folosirii, dar sunt variabile |

                   ca rată după preparatele folosite. La femeile – 65 ani|

                   creşte şi riscul bolii Alzheimer.                       | 

Standard         | Medicul trebuie să informeze pacienta căreia i se       A

                 | administrează TH în regim continuu – combinat de tipul

                 | estrogen + progestativ/progesteron zilnic în doze

                 | mici:

                | – că în primul an poate apare sângerarea vaginală la

                 |   intervale neregulate, impredictibile

                 | – că în decurs de 9 – 12 luni endometrul devine

                 |   atrofic – la aproximativ 75% din cazuri şi

                |   sângerarea vaginală dispare

Argumentare       Dozele mici de estrogen şi progestativ induc un       | Ib

                   aspect atrofic al endometrului, dar până la instalarea|

                   acestei situaţii există un interval de timp de        |

                   sângerare vaginală la intervale impredictibile.       |

                   (29, 37)                                               | 

Standard         | Medicul trebuie să informeze pacientele care încep TH   A

                 | după mulţi ani de la instalarea menopauzei că nu vor

                 | avea sângerare de privaţie. (93)

Argumentare       Multe femei ce utilizează TH secvenţială de mulţi ani | Ib

                   nu mai au sângerare de privaţie şi acest fapt nu       |

                   trebuie considerat ca anormal de către medic. (94)     | 

Standard           Medicul trebuie să solicite pacientei care va primi     E

                   TH, să semneze un consimţământ informat. 

                   6.4 Consilierea pacientelor în raport cu riscurile

                       potenţiale ale TH 

                   6.4.1 Patologia veziculei biliare la menopauză şi TH 

Standard         | Medicul trebuie să le recomande femeilor cu patologie   A

                 | veziculară simptomatică începerea TH numai după

                 | colecistectomie.

Argumentare       Terapia hormonală la menopauză creşte riscul           | Ib

                   patologiei veziculei biliare şi a chirurgiei de căi   |

                   biliare (studiile Nurses’ Health (33), HERS I (36) şi |

                   II (43), risc ce creşte cu cât pacientele sunt mai     |

                   vârstnice şi cu obezitate. (43)                       | 

                   6.4.2 Patologia cardiovasculară la menopauză 

                   6.4.2.1 Boala coronariană la menopauză şi TH 

Opţiune         | Medicul poate recomanda TH cu precauţie în prevenţia     B

                 | bolii coronariene la femei tinere (35 – 45 ani) cu

                 | menopauză prematură sau chirurgicală.

Argumentare       Există evidenţe insuficiente asupra beneficiilor sau   | III

                   riscurilor. (35)                                       | 

Opţiune         | Medicul poate indica TH în primii 5 ani de la           A

                 | instalarea menopauzei şi pentru reducerea riscului

                 | coronarian, la femei fără ateroscleroză instalată.

Argumentare       Deoarece sunt riscuri în raport cu vârsta şi patologia|

                   asociată, tipul, doza de estrogeni, de progestativ/   |

                   progesteron folosite.                                 |

                   Rezultatele studiilor RCT (33, 42, 43) sugerează fie   |

                   nici un beneficiu cardiac fie un risc crescut de       |

                   evenimente cardiovasculare, în ciuda datelor din       |

                   studiul observaţional – Nurses’ Health Study, ce       |

                   arată că femeile tratate imediat după începutul       |

                   menopauzei au un risc redus semnificativ de boală     |

                   coronariană (RR = 0,66; IC 95% de 0,54 – 0,80 când     |

                   primesc numai estrogeni şi de 0,72; IC 95% de 0,56 –   |

                   0,92 când folosesc terapie estroprogesteronică, oral).|

                   Studiul WHI asupra 16.000 femei sănătoase (vârsta     |

                   medie 63 ani) arată o creştere precoce, tranzitorie,   |

                   mică a evenimentelor cardiovasculare sub TH           |

                   estrogesteronică combinată. Per global nu s-au         |

                   înregistrat efecte semnificative ale TH. Riscul       |

                   absolut la 50 – 59 ani a fost de 5, la 60 – 69 ani de |

                   1 şi la 70 – 79 ani de 23 cazuri de infarcte           |

                   miocardice non-fatale şi decese datorită bolii         |

                   coronariene per 10.000 femei per an. (63)             |

                   Studiul WHI numai cu estrogeni (EEC oral) la femei     |

                   histerectomizate a arătat o reducere nesemnificativă a|

                   riscului de patologie coronariană, dar reducerea       |

                   riscului a fost mai marcată la femei mai tinere (50 – |

                   59 ani) (81, 42). În acest subgrup s-a înregistrat o   |

                   reducere semnificativă a evenimentelor coronariene şi |

                   a procedurilor, şi s-a mai arătat că nu a existat o   |

                   creştere semnificativă a evenimentelor la femei mai   |

                   vârstnice. Riscul absolut s-a redus cu 10 cazuri la   |

                   grupa de vârstă 50 – 59 ani, cu 5 cazuri la 60 –       |

                   69 ani şi a crescut cu 4 cazuri la femeile de 70 –     |

                   79 ani. (81)                                           |

                   Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial,       |

                   Papworth HRT Atherosclerosis Study (15) a arătat de   |

                   asemenea că TH nu are beneficii cardiovasculare.       |

                   Reevaluarea studiului observaţional Nurses’ Health     |

                   Study (33) şi a rezultatelor experimentale (2, 3) a   |

                   determinat să se afirme că în ecuaţia TH – boala       |

                   coronariană/cardiovasculară „alegerea momentului de   |

                   începere a TH înseamnă totul” (58, 35). Autorii (35)   |

                   s-au concentrat asupra subgrupelor de femei demografic|

                   similare celor din studiul WHI şi au înregistrat că   |

                   femeile mai tinere, la menopauză pot să-şi reducă     |

                   riscul bolii coronariene: cele care au luat fie       |

                   estrogeni (risc relativ – RR de 0,66), fie estrogeni   |

                   + progestativ (RR de 0,72) în primii 4 ani de la       |

                   începutul menopauzei, au avut un risc cu 30% mai redus|

                   de boală coronariană faţă de femeile de aceeaşi       |

                   vârstă ce nu au luat TH şi că nu există beneficii     |

                   coronariene la femeile ce încep TH la >/= 10 ani de   |

                   la începutul menopauzei sau după 60 ani.               |

                   Studiul RCT (EPAT) (38) la femei la menopauză fără     |

                   ateroscleroză instalată concluzionează că comparativ   |

                   cu placebo, 17 beta-estradiolum singur administrat     |

                   oral a redus progresia grosimii intimă – medie pe     |

                   carotidă.                                             |

                   În RCT dublu – orb WELL-HART (39) după urmărirea       |

                   anuală angiografică a coronarelor femeilor sub         |

                   75 ani, cu afectarea cel puţin a unei coronare, sub   |

                   17 beta-estradiolum micronizat administrat singur oral|

                   sau sub 17 beta-estradiolum oral + MPA şi placebo timp|

                   de 3 ani se femeile la menopauză cu ateroscleroză     |

                   instalată nu beneficiază nici un regim de TH, chiar   |

                   dacă se ameliorează profilul lipidic (scade LDL-c <   |

                   130 mg/dl), aşa cum s-a dovedit cu EEC sau cu EEC +   |

                   MPA. Rezultatele divergente ale celor 2 studii se pot |

                   interpreta prin momentul administrării TH în raport   |

                   cu stadiile aterosclerozei: în EPAT (38) s-a apreciat |

                   grosimea peretelui carotidei – o măsură precoce,       |

                   subclinică a aterosclerozei asimptomatice, iar în     |

                   WELL-HART (39) angiografia coronariană a evaluat       |

                   stadii tardive de ateroscleroză simptomatică.         |

                   O analiză statistică (65) a 23 trialuri cu peste       |

                   39.000 femei a arătat că dacă femeile au început       |

                   la 50 ani pentru sindromul climacteric TH (estrogen   |

                   cu sau fără progestativ) scad decesele cu 32% faţă de |

                   cele cu placebo sau netratate; în cazul femeilor       |

                   peste 60 ani în primul an de TH creşte riscul         |

                   atacurilor cardiace, dar după 2 ani la femeile         |

                   tratate riscul atacurilor cardiace începe să scadă.   | 

Recomandare     | Se recomandă medicului sa indice cu predilecţie calea   A

                 | de administrare transdermică a TH, în scopul reducerii

                 | riscului aterogenic.

Argumentare       TH orală creşte nivelul trigliceridelor şi a proteinei| Ib

                   C- reactive (49, 19) elemente de risc aterogenic.     |

                   TH transdermică are efecte reduse în dezvoltarea       |

                   ateromatozei. (56, 57, 48, 49, 54, 74, 21)             | 

                   6.4.2.2 Accidentele vasculare cerebrale (stroke) la menopauză 

Standard         | Medicul trebuie să nu recomande TH pentru prevenţia     A

                 | accidentelor vasculare cerebrale, cu cât au trecut mai

                 | mulţi ani peste vârsta de 50 ani.

Argumentare       TH creşte riscul de accident vascular cu cât vârsta   |

                   pacientelor este mai avansată.                         |

                   La femei de 50 – 79 ani s-a relevat un risc absolut de|

                   34 cazuri noi la 10.000 femei pe an sub TH (în medie   |

                   5 ani) comparativ cu 16 cazuri/10.000 femei – ani la   |

                   netratate. (63)                                       |

                   Datele WHI (63) asupra TH combinată estroprogestativă |

                   infirmă studii observaţionale suedeze că TH scade     |

                   riscul de stroke şi confirmă datele altor studii       |

                   observaţionale (33) sau RCT americane (80) de creştere|

                   a ratei de accidente vasculare cerebrale la femei     |

                   sănătoase (creştere de 4,7%). La femei de 50 – 59 ani |

                   s-au înregistrat 4 cazuri noi, la 60 – 69 ani 9       |

                   cazuri, iar la 70 – 79 ani 13 cazuri la 10.000 femei -|

                   ani.                                                   |

                   Riscul absolut al estrogenilor singuri (WHI, 2004)     |

                   (81) arată creşterea riscului de stroke cu cât vârsta |

                   este mai avansată: la 50 – 59 ani nici un caz, la 60 -|

                   69 ani 19 cazuri şi la 70 – 79 ani 14 cazuri per       |

                   10.000 femei – ani.                                   |

                   Terapia cu estrogeni singuri la femei histerectomizate|

                   creşte rata de accidente vasculare cerebrale           |

                   non-fatale. (69)                                       | 

Standard         | Medicul trebuie să nu recomande terapia cu estrogeni     A

                 | singuri pentru a reduce riscul recurenţei accidentelor

                 | vasculare cerebrale.

Argumentare       Un RCT placebo – control, Women’s Estrogen for Stroke | Ib

                   trial (WEST) (82) a relevat că estrogenii nu reduc     |

                   mortalitatea şi recurenţa accidentelor vasculare       |

                   ischemice la femei în postmenopauză care au avut un   |

                   accident vascular cerebral sau un atac ischemic       |

                   tranzitor, ci din contră, creşte riscul de accident   |

                   vascular fatal sau de mai multe tulburări în primele   |

                   90 zile după accident, decât sub placebo.             | 

                   6.4.2.3 Riscul tromboembolic la menopauză 

Standard         | Medicul trebuie să nu recomande TH femeilor cu istoric   A

                 | de tromboembolism.

Argumentare       TH s-a dovedit a dubla riscul de tromboembolism       | Ia

                   variabil cu tipul de estrogeni, durata folosirii,     |

                   calea de administrare.                                 |

                   Riscul absolut de tromboembolism venos şi pulmonar     |

                   este mai mare la femei cu boală coronariană şi creşte |

                   cu folosirea TH combinate – 23 cazuri per 10.000       |

                   femei – ani la netratate faţă de 62 per 10.000 femei -|

                   ani la cele tratate (WHI, 2002). (81)                 |

                   Riscul este mai crescut în primii 2 ani de folosire.   |

                   (81)                                                   |

                   Tromboembolismul venos profund şi pulmonar creşte     | Ib

                   aproximativ de 2 ori la femei tratate cu estrogeni     |

                   ecvini conjugaţi (EEC) şi MPA, comparativ cu placebo   |

                   (WHI, 2002) (81), cu estrogeni singuri (18), cu       |

                   estrogeni esterificaţi (70) sau cu estrogeni           |

                   transdermici. (76)                                     |

                  Creşterea tromboembolismului este explicată prin       |

                   efectele estrogenilor de a creşte coagularea şi prin   |

                   scăderea fibrinolizei, evidente la terapia orală şi   |

                   absente cu terapia transdermică atât la femei         |

                   sănătoase (57) [Ratia Odd de 3,5 (IC 95% de 1,8 – 6,8)|

                   de tromboembolism pentru terapia orală şi transdermică|

                   faţă de netratate, iar riscul estimat al terapiei     |

                   orale vs. transdermice a fost de 4,0 (IC 95% de 1,9 – |

                   8,3] cât şi la cele cu mutaţii trombotice. (76)       | 

Standard         | Medicul trebuie să recomande femeilor la menopauză să   A

                 | oprească TH perioperator în cazul fracturilor

                 | membrelor inferioare sau pentru alte motive

                 | chirurgicale.

Argumentare       Pentru a preveni tromboembolismul pulmonar.           | Ib

                   Există dovezi insuficiente şi contradictorii în acest |

                   sens. Se arată că folosirea TH cu estrogeni           |

                   transdermici în perioada perioperatorie nu are impact |

                   asupra riscului global postoperator de                 |

                   tromboembolism (RO = 0,66; IC 95% de 0,35 – 1,18).     |

                   (22)                                                   | 

                   6.4.3 Boala Alzheimer şi TH 

Recomandare     | Se recomandă medicului să indice TH estrogenică/         B

                 | estroprogesteronică femeilor în primii ani de la

                 | instalarea menopauzei, pentru tulburări ale cogniţiei.

Argumentare       Studiile experimentale umane şi pe animale (66) ca şi | IIa

                   cele observaţionale (59) au sugerat o reducere a       |

                   dezvoltării bolii Alzheimer la femei la începutul     |

                   menopauzei sub TH.                                     |

                   Este neclar dacă există o vârstă critică sau o durată |

                   de terapie estrogenică pentru prevenţie, putând exista|

                   o fereastră de oportunitate (36) în menopauza precoce,|

                   în primii 5 ani după 50 de ani, când procesul ce       |

                   conduce la BA este iniţiat şi când TH poate avea efect|

                   preventiv. (6)                                         | 

Standard         | Medicul trebuie să nu recomande terapia estrogenică la   A

                 | femei vârstnice (>/= 65 ani) cu boala Alzheimer (BA)

                 | instalată (de intensitate uşoară sau medie).

Argumentare       TH nu ameliorează memoria, concentrarea şi atenţia,   | Ia

                   abilităţile verbale.                                   |

                   WHI (2002) (23, 63, 68) arată că la femei sub TH       |

                   estroprogesteronică sau numai cu estrogeni, nu se     |

                   observă îmbunătăţiri ale cogniţiei şi chiar apare o   |

                   creştere a riscului de dezvoltare a demenţei la femei |

                   peste 65 ani (RR de 2,05 la 10.000 femei – ani, la     |

                   femei sub TH faţă de placebo).                         |

                   Dacă riscul demenţei este de 22 la 10.000 femei – ani |

                   la cele ce nu fac TH, sub TH (în medie de 4 ani) rata |

                   demenţei (BA) a fost de 45 la 10.000 femei – ani.     | 

                   6.4.4 Riscurile de cancer şi terapia hormonală la menopauză 

                   6.4.4.1 Hiperplazia şi cancerul endometrial 

Standard         | Medicul nu trebuie să recomande terapie numai cu         A

                 | estrogeni femeilor cu uter intact, datorită riscului

                 | crescut de hiperplazie şi carcinom endometrial.

Argumentare       PEPI trial (80) a arătat că estrogenii singuri cresc   | Ia

                   cu 34% incidenţa hiperplaziei atipice endometriale –   |

                   precursor de cancer.                                   |

                   Meta-analiza (29) arată creşterea riscului             |

                   hiperplaziei şi cancerului endometrial în raport cu   |

                   anii de folosire a TH fără progestativ sau cu mai     |

                   puţin de 6 zile de progestativ/progesteron. Riscul de |

                   carcinom endometrial creşte de aproximativ 10 ori când|

                   se folosesc estrogeni singuri pe o durată de 10 ani.   |

                   (1; 85)                                               |

                   TH continuu – combinată nu creşte RR de carcinom       |

                   endometrial, fapt dovedit de RCT. (37, 86)             | 

Standard         | Medicul trebuie să indice TH numai cu estrogeni         A

                 | femeilor histerectomizate, dacă această terapie este

                 | necesară. (24) 

Recomandare     | Se recomandă medicului să indice la femeile cu uter     A

                 | intact diferite regimuri estroprogesteronice.

Argumentare       Pentru a evita fie sângerarea, fie sindromul           |

                   premenstrual se poate opta pentru regimuri:           |

                   – secvenţiale cu progesteronul/progestativul           | Ib

                     administrat pe 10 – 14 zile, lunar sau               |

                   – secvenţiale cu progesteronul/progestativul           | Ib

                     administrat pe 14 zile la interval de 3 luni         |

                     (24) sau mai recent, secvenţiale cu progesteronul/   |

                     progestativul administrat câte 3 zile/săptămână     |

                     alături de estrogen administrat zilnic. (87)         |

                   Cea mai bună protecţie este oferită de regimul         | Ib

                   estroprogesteronic continuu – combinat. (86)           |

                   În formula de administrare ciclică pe termen lung în   | Ia

                   Cochrane Review (2004) (52) se apreciază un risc mai   |

                   mare de hiperplazie endometrială, dar nu şi de cancer.| 

                   6.4.4.2 Riscul cancerului ovarian sub TH 

Standard         | Medicul trebuie să nu recomande TH pentru prevenţia     A

                 | cancerului ovarian la menopauză.

Argumentare       Sub TH există un risc de cancer de ovar variabil după | Ia

                   tipul de regim de terapie estroprogesteronică, tipul   |

                   estrogenilor administraţi şi durata folosirii, timpul |

                   scurs de la oprirea terapiei.                         |

                   Femeile cu istoric de cancer ovarian sub terapie       |

                   estrogenică pe mai puţin de 4 ani nu au risc crescut   |

                   de recurenţă sau mortalitate, cum reiese dintr-un     |

                   studiu prospectiv la femei peri şi postmenopauzale.   |

                   (62)                                                   |

                   Un studiu multicentric de cohortă (47) arată dublarea |

                   cancerului ovarian după folosirea peste 20 ani a       |

                   terapiei estrogenice (3,2 faţă de RR de 1,8 la 10 –   |

                   19 ani de folosire).                                   |

                   WHI nu a relevat un risc crescut de cancer ovarian sub|

                   terapia continuu – combinată estroprogestogenică. (63)|

                   Studiu retrospectiv suedez (59) arată creşterea RR de |

                   cancer ovarian la 1,43 la femei ce au folosit vreodată|

                   TH vs. femei netratate şi la 1,54 sub TH secvenţială   |

1. netratate, riscul crescând cu potenţa estrogenilor|

                   folosiţi.                                             |

                   Printre cele ce au folosit – 10 ani, riscul s-a redus |

                   cu timpul care a trecut de la întrerupere la intrarea |

                   în studiu (risc crescut cu 105% pentru ultima folosire|

                   cu mai puţin de 15 ani; risc crescut cu 31% pentru     |

                   folosirea anterioară cu 15 sau mai mulţi ani). (95)   |

                   Într-o meta-analiză (28) a 9 studii privind riscul     |

                  carcinomului invaziv ovarian epitelial s-a arătat că   |

                   folosirea vreodată a TH se asociază cu un risc crescut|

                   (raţia odd [RO] 1,15; 95% IC 1,05 – 1,27). Folosirea   |

                   TH pe mai mult de 10 ani s-a asociat cu cel mai       |

                   crescut risc de cancer ovarian (RO 1,27; 95% IC: 1,00 |

                   la 1,61).                                             | 

> Opţiune       | Medicul poate recomanda femeilor la postmenopauză TH     B

               | continuu – combinată în doze mici.

Argumentare       Nu există studii suficiente asupra riscurilor de       | IIb

                   cancer ovarian cu doze mici. (47)                     | 

                   6.4.4.3 Riscul cancerului mamar sub TH 

Standard         | Medicul trebuie să informeze pacienta că sub TH         A

                 | există un risc de cancer mamar apropiat celui asociat

                 | menopauzei naturale (2,3% vs. 2,8%). (50)

Argumentare       The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast | Ib

                   Cancer (16): a reanalizat datele mondiale asupra       |

                   studiilor observaţionale asupra folosirii TH > 5 ani   |

                   şi a relevat o creştere a riscului la femei ce încep   |

                   TH la vârste peste 50 ani (RR de 1,35; IC 95% 1,20 –   |

                   1,49). În risc absolut există cu 2 mai multe cancere   |

                   per 1000 femei ce iau TH de la vârsta de 50+, > 5 ani.|

                   Acest efect nu se observă la femei ce încep TH pentru |

                   menopauză prematură, indicând legătura între hormonii |

                   steroizi sexuali şi durata expunerii la ei. Adăugarea |

                   progestativului creşte riscul, dar el este necesar     |

                   protecţiei endometriale. (85, 4)                       | 

Standard         | Medicul trebuie să nu recomande TH femeilor cu           A

                 | istoric de cancer mamar.

Argumentare       Studiul WHI (63) a confirmat descoperirile studiilor   | Ib

                   observaţionale anterioare, că terapia                 |

                   estroprogesteronică se asociază cu o creştere a       |

                   cancerului mamar, deşi riscul absolut după o medie de |

                   urmărire de 5,2 ani a fost foarte redus (190 cazuri de|

                   cancer de sân invaziv printre 16.000 de femei, 166     |

                   apărute la femei sub TH sau o creştere de 26% a       |

                   riscului la cele tratate comparativ cu placebo).       |

                   Riscul a crescut după primii 3 ani de la randomizare, |

                   dar numai la cazurile care au mai folosit anterior TH.|

                   În partea WHI (81) de tratament numai cu estrogeni s-a|

                   înregistrat o rată mai redusă de cancer mamar la       |

                   femeile tratate: cu 4 cazuri mai puţin la grupa 50 –   |

                   59 ani, cu 5 cazuri mai puţin la 60 – 69 ani şi cu     |

                   1 caz mai puţin la 70 – 79 ani la 1000 femei.         |

                   Se apreciază că dacă se analizează ambele studii WHI   |

                   (2002, 2004) ambele regimuri terapeutice arată per     |

                   global un beneficiu. (75)                             |

                   Million Women Study (MWS) (53) arată creşterea         |

                   riscului de cancer mamar cu ambele regimuri (estrogeni|

                   singuri şi estroprogestativ), iar riscul cel mai mare |

                   este cu regimul combinat, fără a exista deosebiri     |

                   între căile de administrare a terapiei. Schimbarea     |

                   estrogenului sau progestativului nu schimbă riscul,   |

                   cum nu-l influenţează nici regimul secvenţial sau    |

                   continuu – combinat. Se apreciază că MWS – care este   |

                   un studiu observaţional a supraestimat riscul de       |

                   cancer mamar, având în vedere rezultatele studiului   |

                   WHI în partea cu estrogeni neopozaţi; de asemenea     |

                   creşterea numărului cancerelor într-un interval scurt |

                   (de 1 la 2 ani) de la începerea studiului şi           |

                   depistarea cancerului mamar este apreciată prin rolul |

                   de promotor al terapiei şi nu de inductor (73) ca şi   |

                   subestimării folosirii TH anterior înrolării. Pe de   |

                   altă parte dispariţia completă a riscului după 14 luni|

                   de la întrerupere, chiar după folosire îndelungată,   |

                   pare a fi biologic implauzibilă. (73)                 | 

Standard         | Indiferent de regimul prescris, medicul trebuie să       A

                 | informeze femeia că riscul de cancer mamar scade după

                 | întreruperea TH, riscul nefiind mai mare după 5 ani de

                 | la întreruperea TH faţă de cel al femeilor netratate.

                 | (16)

Argumentare       Dimensiunile tumorilor şi stadiul cancerului mamar    | Ib

                   sub TH estroprogesteronică sunt similare celor cu     |

                   placebo, supravieţuirea este uşor mai redusă la       |

                   10 ani, iar în cazurile tratate numai cu estrogeni     |

                   dimensiunile tumorilor sunt mai mari, stadiile sunt   |

                   asemănătoare celor cu placebo, cum este şi             |

                   supravieţuirea la 10 ani.                             |

                   Supravieţuirea după cancer mamar – se apreciază după   |

                   rezultatele studiilor observaţionale şi/sau prin       |

                   predicţia prognostică stabilită prin caracteristicile |

                   biologice ale tumorii, deoarece nici un studiu         |

                   randomizat, nici chiar WHI nu a fost suficient de     |

                   lung pentru această apreciere. Marea majoritate a     |

                   studiilor observaţionale sugerează că TH nu           |

                   influenţează semnificativ supravieţuirea comparativ   |

                   cu a femeilor netratate. (50)                         |

                   MWS (53) a raportat creşterea mortalităţii la cele ce |

                   folosesc curent TH, dar acest fapt se apreciază a fi   |

                   de semnificaţie limită întrucât în absenţa             |

                   informaţiilor despre tumori, stadiu, tratament aplicat|

                   nu se pot trage concluzii definitive. Creşterea       |

                   mortalităţii poate fi apreciată şi prin aceea că s-au |

                   depistat cancere mai numeroase la cele sub TH. În     |

                   studiul WHI, TH estroprogesteronică s-a asociat cu     |

                   tumori în medie cu 2 mm mai mari decât la placebo, şi |

                   mai multe cazuri cu ganglioni pozitivi, deşi şi acest |

                   fapt poate avea semnificaţie limită. (14) În partea de|

                   TH numai cu estrogeni tumorile au fost în medie cu     |

                   3 mm mai mari, fără să existe deosebiri în ceea ce     |

                   priveşte pozitivitatea ganglionară, dar tumorile au   |

                   fost de grad mai scăzut (de ex. I/II) comparativ cu   |

                   grupul placebo. (73) În studiul WHI, diferenţa în     |

                   supravieţuirea estimativă la 10 ani este foarte mică   |

                   (1,5%) şi arată un plus de 1,4 decese prin cancer la   |

                   1000 femei din grupa 50 – 59 ani cu istoric de         |

                   expunere la TH estroprogesteronică cu 5 ani anterior   |

                   diagnosticului. (14) Nu se consemnează nici o         |

                   diferenţă în supravieţuire când se compară terapia     |

                   numai cu estrogeni vs. placebo. (73)                   | 

Standard         | Medicul trebuie să nu recomande femeilor cu istoric de   A

                 | cancer mamar nici un regim de TH, nici un tip de

                 | preparat hormonal.

Argumentare       Creşterea riscului de cancer mamar invaziv este         | Ib

                   asociată tuturor formelor de preparate (orale,         |

                   transdermice, implanturi) şi de regimuri terapeutice   |

                   (secvenţial, continuu – combinat).                     | 

Standard         | Medicul trebuie să nu recomande tibolonum-ul femeilor   B

                 | cu istoric de cancer mamar sau în investigaţie pentru

                 | cancer mamar.

Argumentare       Tibolonum se asociază unui risc crescut de cancer     | IIa

                   mamar (MWS). (53)                                     | 

                   6.4.4.4 Riscul cancerului colorectal şi TH 

Standard         | Medicul trebuie să nu administreze, TH, de primă         A

                 | intenţie, pentru prevenţia cancerului colorectal.

Argumentare       Revederea sistematică a studiilor epidemiologice (27) | Ia

                   privind asocierea cancerului colorectal cu TH a arătat|

                   în 7 studii tip cohortă un risc relativ de 1 sau       |

                   sub 1, cu o asociere inversă între ele în 2 dintre     |

                   studii; din 12 studii tip caz-control 5 au raportat o |

                   reducere semnificativă a riscului la cele ce au       |

                   folosit vreodată TH, în timp ce 2 au arătat numai o   |

                   asociere inversă moderată, nesemnificativă statistic. |

                   Meta-analiza (34) a 23 trialuri observaţionale         |

                   sugerează că femeile în postmenopauză care au luat     |

                   vreodată THS au un risc relativ de 0,80 (95% IC 0,72 -|

                   0,92). Este o reducere de 20% a cancerului colorectal,|

                   dar se apreciază că acest rezultat este supus         |

                   biasurilor non-randomizării. Efectul TH de reducere a |

                   incidenţei cancerului colorectal la femeile sub       |

                   tratament estro-progesteronic comparativ cu placebo,   |

                   a fost confirmat de trialul larg randomizat placebo-   |

                   control, WHI (63) (cu 6 cancere colorectale mai puţin |

                   decât la placebo); RO a fost 0,63 cu 95% IC: 0,43 –   |

                   0,92. A doua parte a WHI (81) a relevat că formele     |

                   diagnosticate sub TH au fost mai avansate (regional   |

                   şi cu metastaze) decât la placebo şi nu a confirmat   |

                   efectul preventiv al cancerului colorectal.           |

                   Se ştie foarte puţin ce se întâmplă cu acest risc     |

                   când se opreşte TH. Nu sunt informaţii asupra         |

                   efectelor TH într-o populaţie cu risc crescut de       |

                   cancer colorectal.                                     | 

                   6.5 Alegerea terapiei la menopauză 

Standard         | Medicul trebuie să:                                     E

                 | – administreze TH în cea mai redusă doză şi pentru

                 |   intervalul cel mai scurt, necesar controlului

                 |   simptomelor

                 | – reevalueze necesitatea continuării TH la intervale

                 |   de 6 – 12 luni

                 | – limiteze prescrierea TH sistemic la maxim 5 ani 

Standard         | Medicul trebuie să ţină cont în procesul de stabilire   E

                | a terapiei de următorii factori:

                 | – istoric

                 | – evaluare şi diagnostic

                 | – riscurile

                 |   şi

                 | – beneficiile terapiei propuse 

Standard         | Medicul trebuie să recomande femeilor în menopauză, cu   A

                 | uter intact, terapie combinată estroprogesteronică/

                 | estroprogestativă pentru substituţie hormonală în

                 | raport cu perioada amenoreei.

Argumentare       TH influenţează endometrul în mod variat după situaţia| Ib

                   histopatologică – proliferare, transformare secretorie|

                   sau atrofie (37) situaţia de atrofie se instalează la |

                   un interval mediu de 2 ani de amenoree.                 | 

Standard         | Medicul trebuie să aleagă pentru femeile cu uter         A

                 | intact cu amenoree de 1 an până la 2 ani preparate

                 | pentru administrare secvenţială, cu progesteron/

                 | progestativ 10 – 14 zile.

Argumentare       TH influenţează endometrul în mod variat după situaţia| Ib

                   histopatologică – proliferare, transformare           |

                   secretorie, sau atrofie; progestativul/progesteronul   |

                   previne hiperplazia/cancerul endometrial. (29, 37)     | 

Standard         | Medicul trebuie să aleagă pentru femeile cu uter         A

                 | intact cu amenoree de peste 2 ani preparate pentru

                 | administrare continuu-combinată cu estrogen şi

                 | progesteron/progestativ zilnic.

Argumentare       Se apreciază că după 2 ani de la instalarea menopauzei| Ib

                   endometrul este atrofic şi TH continuu – combinată     |

                   indicată. (24)                                         | 

> Recomandare   | Se recomandă medicului să indice medicamente             A

                 | adjuvante:

                 | – Suplimentare cu calciu

                 | – Suplimentare cu vitamina D3

                 | – Suplimentare cu vitamina E

                 | – Suplimente de acid folic, vitamina B6. (7) 

> Opţiune       | Medicul poate să indice femeilor nefumătoare,           A

                 | sănătoase, între 35 – 50 ani cu sindrom climacteric

                 | estrogeni sintetici (2 micrograme ethinylestradiolum)

                 | + progestativ/zilnic x 28 zile, sub formă de

                 | contraceptiv oral combinat.

Argumentare       Terapia cu COC controlează sindromul climacteric, este| Ib

                   urmată de hemoragia de privaţie estroprogesteronică şi|

                   previne cancerul endometrial. (71, 79)                 | 

> Opţiune       | Medicul poate să indice tratamente cu administrare       E

                 | vaginală (altele decât cele estroprogesteronice):

                 | – promestrienum

                 | – topice vaginale 

                   6.6 Regimuri de terapie hormonală la menopauză 

                   6.6.1 Alegerea între terapia cu estroprogestative sau numai cu estrogeni 

Standard         | Femeilor cu uter intact, medicul trebuie să le           A

                 | administreze obligatoriu şi progestativ/progesteron.

Argumentare       Administrarea progestativului/progesteronului evita   | Ia

                   riscul de hiperplazie/carcinom endometrial. (29, 37)   | 

Standard         | Medicul trebuie să indice tratament numai cu estrogeni   A

                 | la femeile care au suferit histerectomie.

Argumentare       Progestativ/progesteron se adaugă la terapia cu       | Ia

                   estrogeni pentru protecţia endometrului de hiperplazie|

                   şi cancer. (24, 29)                                   | 

                   6.6.2 Alegerea între terapia hormonală pe termen scurt sau termen lung 

Standard         | TH pe termen scurt reprezintă strategia care trebuie     A

                 | aleasă de medic pentru pacientele cu valuri de căldură

                 | moderate/severe.

Argumentare       TH trebuie iniţiată acestor paciente, cu explicarea   | Ia

                   completă a riscurilor (În WHI [63] pacientele au fost |

                   urmărite numai pe interval de 5,2 ani, interval în     |

                   care s-au înregistrat creşteri mici, dar               |

                   semnificative, ale efectelor adverse, cum am arătat   |

                   mai sus). Se apreciază că folosirea de maxim 5 ani     |

                   este fără riscuri.                                     | 

Standard         | Medicul trebuie să întrerupă TH în cazul apariţiei       A

                 | sub TH a:

                 | – trombozelor venoase profunde

                 | – infarctului miocardic

                 | – accidentului vascular cerebral

                 | – modificărilor metabolice cu risc crescut ateromatos

                 | – cancerului mamar (33)

Argumentare       TH creşte riscul ateromatozei, a accidentelor         | Ib

                   trombotice, coronariene, cerebrale, a cancerelor       |

                   hormono-dependente. (53, 63, 69, 70)                   | 

> Opţiune       | Medicul poate să indice oprirea TH brusc sau lent.       E

Argumentare       Nu există date care să compare aceste două strategii. | 

                   6.6.3 Alegerea între terapia secvenţială sau continuu -combinată în cadrul terapiei estro-progesteronice 

Opţiune         | Când se foloseşte terapia combinată, medicul poate       A

                 | opta pentru administrarea progestativului/

                 | progesteronului secvenţial sau continuu (vezi

                 | anexa 3).

Argumentare       Progesteronul/progestativul este necesar protecţiei   | Ib

                   endometrului de hiperplazie/cancer. (29, 37)           | 

> Opţiune       | În cazurile în care progestativul este dificil de       A

                 | tolerat, medicul poate administra progestativul –

                 | necesar protecţiei endometrului de hiperplazie şi

                 | cancer, sub forma MPA 10 mg/zi timp de 14 zile la

                 | fiecare 3 luni, (24, 101) formulă în care prin

                 | administrarea ciclică pe termen lung se poate creşte

                 | toleranţa. 

                   6.7 Conduita în cazul efectelor adverse 

                   6.7.1 Efecte adverse ale terapiei hormonale 

Standard         | Medicul trebuie să informeze pacienta că cele mai       E

                 | frecvente efecte secundare ale estrogenilor sunt:

                 | – greaţă

                 | – cefalee

                 | – tensiune mamară

                 | – sângerare vaginală 

Standard         | Medicul trebuie să informeze pacienta că efectele       E

                 | secundare asociate progestativului sunt:

                 | – tensiune mamară

                 | – creştere ponderală

                 | – edeme

                | – sindrom asemănător celui premenstrual

                 | – depresie

                 | – iritabilitate 

Recomandare     | Dacă efectele secundare terapiei hormonale persistă,     E

                 | se recomandă medicului:

                 | – să modifice combinaţia sau calea de administrare

                 | – să reducă doza

                 | – să întrerupă administrarea TH 

                   6.8 Alternative la terapia hormonală la menopauză 

Opţiune         | Medicul poate opta, la femeile cu sindrom climacteric   E

                 | care nu doresc terapia hormonală, pentru recomandarea

                 | unuia dintre medicamentele alternative:

                 | – STEAR – tibolonum

                 | – SERM – raloxifenum

                 | – Fitoestrogeni – isoflavonele derivate de soia sau

                 |   de trifoi, lignani şi cumestani

                 | – androgeni

                 | – antidepresive: venlafaxinum, paroxetinum sau

                 |   fluoxetinum

                 | – agonişti alfa 2 adrenergici: clonidinum oral

Argumentare       Tibolonum-ul combină activitatea estrogenică,         |

                   progestogenică şi o slabă acţiune androgenică, având   |

                   efecte benefice în: tratamentul sindromului           |

                   climacteric, osteoporozei şi sexualităţii (53).       |

                   Raloxifenum-ul are efect predominant în osteoporoză.   |

                   (8) Sindromul vasomotor poate beneficia de tratament   |

                   cu fitoestrogeni (46), antidepresive sau cu agonişti   |

                   alfa 2 adrenergici. (72) Terapia cu androgeni este     |

                   opţională pentru pacientele cu ooforectomie bilaterală|

                   şi cu tulburările sexualităţii. (103, 104)             | 

                   6.9 Managementul sângerării anormale/amenoreei sub TH 

Standard         | Medicul trebuie să indice biopsia endometrială la       A

                 | pacientele sub TH la menopauză, dacă:

                 | – Pacientele sub TH secvenţială au sângerare

                 | neprogramată sau înaintea zilei a 6-a de progestativ

                 | (96)

                 | – Pacientele sub TH continuu – combinată, sângerează

                 | după 6 – 9 luni de tratament (95)

                 | – Pacientele sângerează după instalarea amenoreei (93)

                 | – Pacientele sub TH continuu – combinată sângerează

                 | abundent, mai mult decât în perioada menstruală

                 | naturală (95, 97) 

> Recomandare   | Dacă biopsia endometrială arată endometru               A

                 | proliferativ, se recomandă medicului să dubleze doza

                 | de progestativ/progesteron, sau pacienta poate fi

                 | trecută pe regim secvenţial. (98) 

> Recomandare   | La pacientele cu sângerare anormală sub TH se           A

                 | recomandă medicului să indice ultrasonografie

                 | transvaginală, considerând ca limită pentru grosimea

                 | endometrului în dublu strat valoarea de 4 mm. (99)

Argumentare       Această limită are valoare predictivă negativă de 99% | Ib

                   la femei sub TH continuu – combinată. (100)           | 

Recomandare     | La pacientele cu o grosime endometrială > 4 mm sub TH   A

                 | continuu – combinată se recomandă medicului să

                 | biopsieze endometrul. (24, 86, 100) 

Standard         | Dacă sub regimul continuu – combinat apare sângerare     A

                 | excesivă (mai mare decât în perioada reproductivă) sau

                 | dacă apare sângerare înaintea zilei a 6-a sub regimul

                 | secvenţial, medicul trebuie să efectueze biopsia

                 | endometrială. (24) 

                   6.10 Recomandări terapeutice la menopauză 

Recomandare     | Se recomandă ca medicul să indice tratamentul           E

                 | simptomatologiei menopauzei. 

                   6.10.1 Simptomele neurovegatative 

Recomandare     | Se recomandă ca medicul să trateze simptomele           A

                 | neurovegatative: valuri de căldură, transpiraţii

                 | nocturne, insomnie, iritabilitate, depresie.

Argumentare       TH controlează sindromul climacteric. (63)             | Ib 

Standard         | La femeile cu simptome neurovegatative moderate şi       A

                 | severe, medicul trebuie să indice TH

                 | (estroprogestativă/estroprogestogenică).

Argumentare       TH reduce semnificativ sindromul climacteric. (52, 63)| Ia 

Standard         | Medicul trebuie să indice TH în cea mai redusă doză şi   A

                 | pentru cel mai scurt interval necesar controlului

                 | simptomelor.

Argumentare       TH reduce semnificativ sindromul climacteric, fapt     | Ib

                   dovedit şi cu doze hormonale mai mici (35) doze       |

                   necesare reducerii riscurilor. (63)                   | 

Recomandare     | În cazul pacientelor cu menopauză prematură, se         A

                 | recomandă medicului să administreze TH până la vârsta

                 | menopauzei (51 – 52 ani).

Argumentare       O meta-analiză a Cochrane Grup arată că TH sistemică   | Ia

                   estroprogesteronică reduce semnificativ atât frecvenţa|

                   şi severitatea valurilor de căldură comparativ cu     |

                   placebo. (52)                                         |

                   În studiul WHI, 2002 (63) s-a constatat reducerea     |

                   semnificativă a valurilor de căldură, mai ales la     |

                   cazurile recent în menopauză.                           | 

> Opţiune       | Dacă femeile cu sindrom vasomotor sunt tinere, între     A

                 | 35 – 50 ani, nefumătoare sănătoase, medicul poate să

                 | indice terapia cu contraceptive orale combinate (COC).

Argumentare         Se explică efectul prin doza mare de estrogen şi       | Ib

                   progestativ din COC, efect asemănător comparativ cu   |

                   placebo, şi asemănător cu preparatele propriu-zise de |

                   terapie hormonală a menopauzei placebo. (71, 79)       | 

> Opţiune       | La pacientele care refuză TH medicul poate să indice   | A

                 | tibolonum pentru terapia sindromului vasomotor de

                 | menopauză.

Argumentare       Tibolonum-ul este eficient pentru reducerea           | Ib

                   severităţii şi a frecvenţei valurilor de căldură şi se|

                   recomandă pentru terapia sindromului vasomotor. (53)   | 

> Opţiune       | Femeilor cu cancer mamar cu sindrom vasomotor medicul   A

                | poate să indice Venlafaxinum.

Argumentare       Venlafaxinum oral: 37,5 – 75 mg/zi, s-a dovedit a     | Ib

                   reduce semnificativ simptomele vasomotorii vs.         |

                   placebo, la femei cu istoric de cancer de sân sau care|

                   au refuzat TH cu estroprogestative. (26)               | 

> Opţiune       | Femeilor cu cancer mamar cu sindrom vasomotor medicul   A

                 | poate să indice Paroxetinum.

Argumentare       Paroxetinum-ul în doză de 12,5 – 25 mg/zi, poate fi   | Ib

                   recomandat deoarece în studii RCT s-a dovedit a       |

                   controla sindromul vasomotor menopauzal, comparativ   |

                   cu placebo. (72)                                       | 

> Opţiune       | Femeilor cu cancer mamar cu sindrom vasomotor medicul   A

                 | poate să indice Fluoxetinum.

Argumentare       Fluoxetinum-ul s-a dovedit în studii RCT că reduce     | Ib

                   semnificativ simptomele vasomotorii vs. placebo. (45) |

                   Rezultatele sunt mai puţin bune decât cele cu         |

                   venlafaxinum.                                         | 

> Opţiune       | Medicul poate să indice Clonidinum (agonist alfa 2       A

                 | adrenergic) pentru sindromul vasomotor al femeilor

                 | menopauzale, care refuză sau au contraindicaţii la TH.

Argumentare       Studii RCT arată reducerea frecvenţei valurilor de     | Ib

                   căldură la femei sănătoase. (79) 

> Opţiune       | Fitoestrogenii (isoflavonele, derivate de soia sau de   A

                 | trifoi, lignani şi cumestani) pot fi recomandaţi de

                 | către medic, femeilor cu sindrom vasomotor care refuză

                 | sau au contraindicaţii la terapia hormonală.

Argumentare       Sunt studii RCT limitate asupra eficacităţii şi       | Ib

                   siguranţei pe termen lung a unor tratamente cu         |

                   fitoestrogeni în alimente sau preparate farmaceutice. |

                  Despre extractele de black cohosh: un studiu RCT       |

                   dublu – orb, placebo – control la 69 femei cu istoric |

                   de cancer de sân tratate 60 zile cu black cohosh nu a |

                   arătat superioritatea acesteia (45) fapt confirmat de |

                   un review sistematic. (11)                             |

                   O meta-analiză (46) arată că dieta cu soia, extractele| Ia

                   de soia şi de red clover (trifoi) nu ameliorează       |

                   valurile de căldură sau alte simptome menopauzale vs. |

                   placebo.                                               | 

                   6.10.2 Tulburările genito-urinare 

Recomandare     | Se recomandă ca medicul să trateze tulburările           A

                 | genito-urinare induse de menopauză (uscăciune

                 | vaginală, dispareunie, micţiuni imperioase/

                 | incontinenţă urinară, infecţii urinare recurente),

                 | prin estrogeni administraţi pe cale vaginală.

                 | (12, 102) 

> Opţiune       | Medicul poate recomanda femeilor cu atrofie vaginală     E

                 | administrarea de promestrienum sau de preparate

                 | nehormonale de uz vaginal, cu efect de creştere a

                 | troficităţii vaginale. 

Recomandare     | Se recomandă medicului a indica femeilor susceptibile   A

                 | de infecţii urinare recurente terapia vaginală cu

                 | estrogeni pe termen de 6 – 8 luni.

Argumentare       Pentru a scădea recurenţele de infecţii de tract       | Ia

                   urinar. (12)                                           | 

Standard         | Medicul trebuie să nu indice terapia orală cu           B

                 | estrogeni pentru prevenţia infecţiilor recurente ale

                 | tractului urinar. (12) 

> Opţiune       | Medicul poate recomanda terapia orală/vaginală cu       E

                 | estrogeni, alături de alte terapii nonhormonale pentru

                 | incontinenţa urinară la menopauză. 

> Opţiune       | Medicul poate recomanda tibolonum pentru reducerea       A

                 | uscăciunii vaginale la menopauză. (53) 

                   6.10.3 Osteoporoza de menopauză 

Standard         | Medicul trebuie să prevină şi trateze osteoporoza       A

                 | printr-o abordare interdisciplinară.

Argumentare       Pierderea de os la perimenopauză, menopauză şi         | Ib

                   postmenopauză poate fi prevenită. (5, 9)               | 

Standard         | Medicul trebuie să nu recomande TH ca terapie de         A

                 | primă linie în prevenţia şi terapia osteoporozei.

Argumentare       WHI (2002, 2003) (13, 81) arată beneficiile TH în     | Ib

                   ceea ce priveşte osteopenia şi riscul fracturar.       | 

Standard         | Medicul trebuie să recomande Raloxifenum oral pentru     A

                 | prevenţia şi terapia osteoporozei de menopauză.

Argumentare       – Numeroase studii RCT (25), RUTH, MORE (8, 9, 10)     | Ib

                     arată că SERM cresc densitatea osoasă (cu 2 – 3%)   |

                     vertebrală, a şoldului, scad riscul de fractură     |

                     vertebrală (nu şi nonvertebrală), fără a avea efecte|

                     adverse metabolice – scad colesterol total şi LDL   |

                     colesterol, nu cresc HDL-colesterolul (20); nu reduc|

                     numărul atacurilor cardiace; nu creşte rata de       |

                     hiperplazii endometriale sau de sângerări vaginale. |

                    (20)                                                 |

                   – Nu au influenţă pe sindromul vasomotor sau pe       |

                     tulburările genito-urinare, cu posibila creştere a   |

                     valurilor de căldură în unele cazuri. (11)           |

                   – Raloxifenum-ul scade riscul de cancer de sân (9,     |

                     10, 8) asemănător cu tamoxifenum-ul.                 |

                   – Raloxifenum-ul creşte riscul trombo-embolic (10) şi |

                     riscul de accidente vasculare cerebrale fatale ceea |

                     ce determină ca efectele de prevenţie a cancerului   |

                     mamar să fie reduse de aceste riscuri.               | 

Recomandare     | Se recomandă medicului a indica bifosfonatele femeilor   A

                 | în menopauză (acidum alendronicum).

Argumentare       Se asociază cu creşterea densităţii osoase şi scad     | Ib

                   fracturile vertebrale (cu 40 – 50%) şi de şold. Sunt   |

                   aprobate pentru prevenţie şi terapia osteoporozei.     |

                   Spre deosebire de TH nu există studii care să arate că|

                   ele reduc riscul fracturar la femei cu densitate       |

                   osoasă normală.                                         | 

Standard         | Medicul trebuie să recomande femeilor la menopauză       E

                 | suplimentare de calciu.

Argumentare       Necesarul de calciu creşte la menopauză, datorită     |

                   reducerii absorbţiei şi pierderii renale prin scăderea|

                   estrogenilor.                                         |

                   Necesarul zilnic este de 1200 – 1500 mg/zi. (7)       |

                   Creşte efectele protective ale estrogenilor asupra     |

                   oaselor şi un aport suficient de calciu este esenţial |

                   terapiei în cazul osteoporozei instalate. (7)         |

                   Este benefic şi în alte patologii non-scheletice ca   |

                   hipertensiunea primară, cancerul colorectal,           |

                   obezitatea, nefrolitiaza, efecte care nu sunt         |

                   suficient de bine elucidate.                           | 

Standard         | Medicul trebuie să recomande femeilor la menopauză     | E

                 | suplimentare de vitamină D.

Argumentare       Administrarea adecvată de vitamina D este necesară     | E

                   obţinerii beneficiilor nutriţionale ale calciului.     |

                   (7) Nivelul seric de >/= 30 ng/mL de                   |

                   25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] se atinge cu un aport   |

                   oral de minim 400 – 600 UI/zi. (7)                     | 

Opţiune         | Medicul poate recomanda Stronţium ranelate în           E

                 | prevenţia şi terapia osteoporozei la menopauză.

                 | Nu este disponibil în România. 

                   6.10.4 Calitatea vieţii la femeile în menopauză sub terapia hormonală 

Standard         | Medicul trebuie să nu recomande TH pentru               A

                 | îmbunătăţirea calităţii vieţii femeilor la menopauză,

                 | deşi TH are efecte benefice.

Argumentare       WHI nu a relevat nici un efect semnificativ asupra     | Ib

                   stării de sănătate generală, fiziologiei, durerilor,   |

                   stării de energie, adaptării sociale şi mentale,       |

                   cogniţiei sau satisfacţiilor sexuale la femei sub TH   |

                   faţă de placebo. Este de luat în seamă că studiul nu a|

                   inclus femei cu simptomatologie severă de menopauză.   |

                   (63, 81)                                               | 

                   6.10.5 Mortalitatea femeilor la menopauză şi terapia hormonală 

Standard         | Medicul trebuie să nu recomande TH pentru scăderea       A

                 | mortalităţii femeilor la menopauză.

Argumentare       În studiul WHI nu a reieşit nici o diferenţă în       | Ib

                   mortalitate între femeile tratate hormonal şi         |

                   placebo. (63, 81)                                     | 

     7 URMĂRIRE ŞI MONITORIZARE 

Standard         | Medicul trebuie să urmărească şi să monitorizeze         A

                 | anual, TH sau alternativa ei la pacientele aflate la

                 | menopauză.

Argumentare       TH şi alternativele ei au beneficii şi riscuri         | Ib

                   variabile în raport cu intervalul de folosire.         |

                   (46, 49, 52, 53, 55, 60, 63)                           | 

Opţiune         | Medicul poate reevalua necesitatea continuării TH la     E

                 | intervale de 6 luni. 

Standard         | În cadrul vizitei anuale medicul trebuie să efectueze   A

                 | urmărirea pacientelor, vizând următoarele obiective:

                 | – discutarea evoluţiei simptomatologiei pentru care

                 |   s-a început terapia

                 | – efectuarea examenului clinic general

                 | – efectuarea examenului genito-mamar

                 | – efectuarea examenului citologic Babeş-Papanicolau

                 | – efectuarea examenului mamografic

                 | – evaluarea ecografică a grosimii endometrului

                 | – determinarea glicemiei

                 | – determinarea LDL colesterol

                 | – determinarea trigliceridelor

                 | – determinarea transaminazelor

Argumentare       TH are beneficii şi riscuri de ateromatoza,           | Ia

                   tromboembolie, afectare hepatică, dezvoltare de       |

                   cancere hormono-dependente. (28, 34, 37, 49, 53, 63)   | 

Recomandare     | Se recomandă medicului să indice efectuarea             A

                 | osteodensitometriei (falange/calcaneu/coloană

                 | vertebrală).

Argumentare       TH previne şi tratează osteoporoza de menopauză. (63) | Ib 

    8 ASPECTE ADMINISTRATIVE 

Recomandare     | Se recomandă ca fiecare unitate medicală care           E

                 | efectuează tratamentul menopauzei să redacteze

                 | protocoale proprii bazate pe prezentele standarde.

 

    9 BIBLIOGRAFIE 

     Introducere

1. Acs N, Vajo Z, Miklos Zsuzsanna, Paulin F, et al (2000) – Postmenopausal Hormone Replacement Therapy and Cardiovascular Mortality in Central-Eastern Europe The Journals of Gerontology Series A. Biological Sciences and Medical Sciences; 55:M160-M162.
2. North American Menopause Society (2005) – USA management in menopause. www.menopause.org.
3. American Cancer Society (2002) – Special Section: Colorectal Cancer and Early Detection. Cancer Facts & Figures.
4. Godsland FI, Crook D, Stevenson JC, Collins P, Rosano GMC, Lees B, Sidhu M, Poole Wilson PA (1995) – The insulin resistence syndrome in postmenopausal women with cardiological syndrome X. Br. Heart J:74:47-52.
5. Godsland FI, Stevenson JC (1995) – Insulin resistence: syndrome or tendency. Lancet: 346:100-103.
6. Grady D, Rubin SM, Petitti DB, Fox CS, Black D, Ettinger B, et al (1992) – Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med: 117:1016-37.
7. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA (1997) – Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med: 336:1769-1775.
8. Ho JE, Mosca L – Postmenopausal hormone replacement therapy and atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep: 2002, 4 (5):387-95.
9. Meade TW, Dyer S, Howarth DJ, Imeson JD, Stirling Y (1990) – Antithrombin III and procoagulant activity: sex differences and effects of the menopause. Br J. Haematol: 74:77-81.
10. McKinlay MS, Brambilla DJ, Posner JD (1992) – The normal menopause transition. Maturitas 14, 105-15.
11. Stevenson JC, Flather M, Collins P (2000) – Coronary heart disease in women. N Engl J Med; 343:1891-3.
12. Winkler UH (1992) – Menopause, hormone replacement therapy and cardiovascular disease: a review of haemostareological findings. Fibrinolysis: 6 (suppl 3):5-10. 

     Metodologie de elaborare

1. Asociaţia Medicală de Menopauză din România (AMMR) – Consensul privind terapia hormonală pentru menopauză al Asociaţiei Medicale de Menopauză din România. Sinaia, 27 – 29 februarie 2004.
2. European Menopause and Andropause Society (EMAS) – Consensus on hormone therapy in postmenopausal women. EMAS Congress, Bucharest (Romania), May 2003.
3. The position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2004 Jan – Feb; 11(1):11-33.
4. South African Menopause Society Council – Consensus statement on menopausal hormone therapy SAMJ 2004; 94:760-762.
5. International Menopause Society – Consensus on hormone therapy in postmenopausal women. International Congress on Menopause, Buenos-Aires (Argentina), October 2005.
6. Gompel Anne, Barlow D, Rozenberg S, Skouby SO – The EMAS Executive Committe Updating The EMAS 2004/2005 clinical reccomandations on postmenopausal therapy following the recent publications: WHI and Nurses’ Health Study. Maturitas, vol. 55, issue 1, 1-5, 20 August 2006.
7. Maia H Jr., Albernaz MA, Baracat E.C, Barbosa I.C, Bossemeyer R, et al- Latin American position on current status of hormone therapy during the menopausal transition and thereafter. Maturitas, vol. 55, issue 1, 5-13, 20 August 2006.
8. International Menopause Society-Statement on hormone therapy in postmenopausal women. The XVIIIth FIGO World Congress on Obstetrics and Gynecology, Kuala-Lumpur (Malaysia) November 2006. 

     Evaluare şi diagnostic. Conduită.

1. Adami H-O, Persson I, Hoover R, Schairer Catharine, Bergkvist L (1989) – Risk of cancer in women receiving hormone replacement therapy. Int. J. Cancer; 44:833-839.
2. Adams MR, Kaplan JR, Manuck SB, Koritinik DR, Parks JS, Wolfe MS, Clarkson TB (1990) – Inhibition of coronary artery atherosclerosis by 17-beta estradiol in ovariectomized monkeys. Lack of an effect of added progesterone. Arteriosclerosis. 10:1051-1057.
3. Adams RM, Register C T, Golden L Deborah, Wagner D Janice, Williams J. K (1997) – Medroxyprogesterone Acetate Antagonizes Inhibitory Effects of Conjugated Equine Estrogens on Coronary Artery Atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 17:217-221.
4. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, et al; Women’s Health Initiative Investigators. (2003) – Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 290:1739-48.
5. Bagger YZ, Tanko LB, Alexandersen P, Hansen HB, Mollgaard A, Ravn P, Qvist P, Kanis JA, Christiansen C (2004). Two to three years of hormone replacement treatment in healthy women have long-term preventive effects on bone mass and osteoporotic fractures: the PERF study. Bone; 34:728-35.
6. Barber B, Daley S, O’Brien J. (2005) Dementia. In Menopause, postmenopause and ageing. Eds Keith L, Rees M, Mander T. p. 20-34
7. Barclay Laurie (2006) – Updated Position Statement for Calcium Intake in Postmenopausal Women. Menopause; 13:859-862.
8. Barrett-Connor E, Grady D, Sashegyi A, Anderson PW, Cox DA, Hoszowski K, Rautaharju P, Harper KD; MORE Investigators (2002) – Raloxifine and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women: four-year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial. JAMA; 287:847-857.
9. Barrett-Connor E, Cauley JA, Kulkarni PM, Sashegyi A, Cox DA, Geiger MJ. (2004) – Risk-benefit profile for raloxifene: 4-year data from the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) randomized trial. J Bone Miner Res; 19:1270-1275.
10. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. (2006) – Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med; 355:125-137.
11. Borrelli F, Ernst E (2002)- Cimicifuga racemosa: a systematic review of its clinical efficacy. Eur J Clin Pharmacol: 58:235-241.
12. Cardozo L, Bachmann G, McClish D, Fonda D, Birgerson L (1998) – Meta-analysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol; 92:722-727.
13. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, et al. (2003) – Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA; 290:1729-1738.
14. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. (2003) – Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA; 289:3243-3253.
15. Clarke SC, Kelleher J, Lloyd-Jones H, et al (2002) – A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischaemic heart disease: the Papworth HRT atherosclerosis study. BJO; 109:1056-1062.
16. Collaborative Group on Hormone Factors in Breast Cancer (1997) – Breast cancer and HRT. Lancet: 350; 1047-59.
17. Compston Juliet (2005)- Guidelines for the management of osteoporosis: the present and the future Osteoporosis International Journal vol 16, no. 10.
18. Curb J. D, Prentice LR, Bray P, Langer DR, Van Horn Linda, Barnabei M.Vanessa, et al (2006) – Venous Thrombosis and Conjugated Equine Estrogen in Women Without a Uterus. Arch Intern Med; 166:772-780.
19. Cushman M, Legault C, Barrett-Connor E, et al. Effect of postmenopausal hormones on inflammationsensitive proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Study. Circulation. 1999; 100:717-722
20. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al. (1997) – Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med; 337:1641-1647.
21. de Vries CS, Bromley S.E, Farmer RDT (2006) – Myocardial infarction risk and hormone replacement therapy. Differences between produces. Maturitas, 53, 3, 343-351.
22. Douketis J (2005) – Hormone replacement therapy and risk for venous thromboembolism: what’s new and how do these findings influence clinical practice – Curr Opin Hematol; 12 (5):395-400.
23. Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA, et al (2004) – Women’s Health Initiative Memory Study. Conjugated equine estrogens and global cognitive function in postmenopausal women: Women’s Health Initiative Memory Study. JAMA; 291:2959-68.
24. Ettinger B, Li DK, Klein R (1998) – Unexpected vaginal bleeding and associated gynaecologic care in postmenopausal women using hormone replacement therapy; comparison of cyclic versus continuos combined schedules. Fertil – Steril, 69(5), 865-9.
25. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. (1999) – Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA; 282:637-645.
26. Evans ML, Pritts E, Vittinghoff E, McClish K, Morgan KS, Jaffe RB. (2005) Management of postmenopausal hot flushes with venlafaxine hydrochloride: a randomized, controlled trial. Obstet Gynecol; 105:161-166.
27. Fernandez E, Franceschi Silvia, La Vecchia C (2000) Colorectal cancer and hormone replacement therapy. A review of epidemiologic studies. J Br Meno Soc: 6:1: 8-14.
28. Garg PP, Kerlikowske K, Subak L, Grady D (1998) – Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a meta-analysis. Obstet Gynecol; 92 (3):472-9
29. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petiti D- HRT and endometrial cancer risk, a meta-analysis. Obst. – Gynecol., 1995, 85, 304-313
30. Greendale GA, Reboussin BA, Sie A et al for the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Investigators (1999). Effects of estrogen and estrogen-progestin on mammographic parenchymal density. Ann Intern Med; 130:262-9.
31. Greendale GA, Reboussin BA, Slone S, et al. (2003) – Postmenopausal hormone therapy and change in mammographic density. Natl Cancer Inst; 95:30-37.
32. Grodstein F, Colditz GA, Stampfer MJ (1994) – Postmenopausal hormone use and cholecystectomy in a large prospective study. Obstet Gynecol: 83:5-11.
33. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, et al for Nurses’ Health Study (1997) – Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med: 336 (25):1769-75.
34. Grodstein F, Newcomb PA, et al. (1999) – Postmenopausal hormone therapy and the risk of colorectal cancer: A review and meta-analysis. Am J Med. 106:574-582.
35. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ (2006) – Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Women’s Health; 15:35-44.
36. Herrigton DM, Fong J, Sempos CT (1998) – Comparison of the Estrogen/Progestin replacement Study (HERS) cohort with coronary disease from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Amer. Heart J:136:115-124.
37. Hill A. Deirdre, Weiss NS, Beresford SA, Voigt LF, Daling JR, Stanford JL, Self S, National Cancer Institute (2000) – Continuous Combined HRT May Decrease Endometrial Cancer Risk. American Journal Obstetrics and Gynecology; 183:1456-1461.
38. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al (2001) – Estrogen in the prevention of atherosclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med, 2001; 135:939-953.
39. Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, Lobo RA, et al for Women’s Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial Research Group (2003) – Hormone therapy and the progression of coronaryartery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med.; 349 (6):535-45.
40. Hoibraaten E, Abdelnoor M, Sandset PM (1999) – Hormone replacement therapy with estradiol and risk of venous thromboembolism: a population-based case-control study. Thromb Haemost: 82 (4):1218-21.
41. Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. (2006) – Conjugated equine estrogens and coronary heart disease. Arch Intern Med; 166:357-65.
42. Hulley S, Grady Deborah, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B; Vittinghoff E for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group – Randomized Trial of Estrogen Plus Progestin for Secondary Prevention of Coronary Heart Disease in Postmenopausal Women. (1998) Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA, Vol. 280 No. 7, 605-613.
43. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, et al, for the HERS Research Group (2002) – Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Follow-up (HERS II). JAMA; 288:58-66.
44. Jacobson JS, Troxel AB, Evans J et al. (2001) – Randomized trial of black cohosh for the treatment of hot flashes among women with a history of breast cancer. J Clin Oncol; 19:2739-2745.
45. Kimmick GG, Lovato J, McQuellon R, Robinson E, Muss HB. (2006) – Randomized, double-blind, placebocontrolled, crossover study of sertraline (Zoloft) for the treatment of hot flashes in women with early stage breast cancer taking tamoxifen. Breast J; 12:114-122.
46. Krebs EE, Ensrud KE, et al. (2004) – Phytoestrogens for Treatment of Menopausal Symptoms: A Systematic Review. Obstet Gynecol 104:824-836.
47. Lacey J, Mink Pamela, Lubin HJ, Sherman EM, Troisi Rebecca, Hartge Patricia, Schtzkin A, Schairer Catherine (2002) – Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer. JAMA: 288 (3):334-341.
48. Lacut K, Oger E, Abalain JH, et al; SARAH Investigators (2004) – Effects of oral and transdermal 17 betaestradiol combined with progesterone on homocysteine metabolism in postmenopausal women: a randomised placebo-controlled trial. Atherosclerosis; 174 (1):173-80.
49. Langer RD, Pradhan AD, Lewis CE, Manson JE, Rossouw JE, Hendrix SL, LaCroix AZ, Ridker PM (2005) – Baseline associations between postmenopausal hormone therapy and inflammatory, haemostatic, and lipid biomarkers of coronary heart disease. The Women’s Health Initiative Observational Study. Thromb Haemost.; 93 (6):1108-16.
50. La Vecchia C, Brinton LA, McTiernan A (2002) – Cancer risk in menopausal women. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol; 16:293-307.
51. Lethaby A, Suckling J, Barlow D, Farquhar CM, Jepson RG, Roberts H. (2004) – Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding (Cochrane Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3.
52. MacLennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V (2004) – Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev.
53. Million Women Study Collaborators (2003) – Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet; 362: 419-427.
54. Modena MG, Sismondi P, Mueck AO, Kutten F, Lignieres B, Verhaeghe J, Foidart JM, Caufriez A, Genazzani AR, The TREAT (2005) – New evidence regarding hormone replacement therapies is urgently required transdermal postmenopausal hormone therapy differs from oral hormone therapy in risks and benefits. Maturitas 52-55.
55. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ, Berra K, Chandra-Strobos N, Fabunmi RP, Grady D, Haan CK, Hayes SN, Judelson DR, Keenan NL, McBride P, Oparil S, Ouyang P, Oz MC, Mendelsohn ME, Pasternak RC, Pinn VW, Robertson RM, Schenck-Gustafsson K, Sila CA, Smith SC Jr, Sopko G, Taylor AL, Walsh BW, Wenger NK, Williams CL (2004). Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women. Circulation; 109:672-693.
56. Oger E, Alhenc – Gelas M, Plu-Bureau G, Mennen L, Cambillau M, Guize L, Pujol Y, Scarabin PY (2001) – Association of circulating cellular adhesion molecules with menopausal status and hormone replacement therapy. Time-dependent change in transdermal, but not oral estrogen users. Thromb Res; 101 (2):35-43.
57. Oger E, Alhenc – Gelas M, Lacut K, Scarabin PY, Mottier D, et al SARAH Investigators (2003) – Differential effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on sensitivity to activated protein C among postmenopausal women: a randomized trial. Atheroscl. Thromb Vasc Biol; 23 (9):1671-6.
58. Phillips LS, Langer DR – Emory and UCSD Researchers Offer New Unifying Hypothesis to Guide Postmenopausal Hormone Therapy. Fertility and Sterility, May, 2005.
59. Rasgon NL, Magnusson C, Johansen A L, et al. (2005) – Endogenous and exogenous hormone exposure and risk of cognitive impairment in Swedish twins: a preliminary study. Psychoneuroendocrinology; 30:558-67.
60. Riggs BL, Hartmann LC. (2003) – Selective estrogen-receptor modulators – mechanisms of action and application to clinical practice. N Engl J Med.; 348:618-629.
61. Riman T, Dickman PW, Nilsson S, Correia N, Nordlinder H, Magnusson CM, Weiderpass E, Persson IR (2002) – Hormone replacement therapy and the risk of invasive epithelial ovarian cancer in Swedish women J Natl Cancer Inst; 94 (7): 497-504.
62. Rodriguez Carmen, Calle EE, Coates RJ, Miracle-McMahill HL, Thun MJ, Heath CW Jr (1995) Estrogen replacement therapy and fatal ovarian cancer. Am J Epidemiol 1; 141 (9):828-35.
63. Roussouw JE, Prentice RL et al (2002) – Risks and benefits of estrogen plus progestins in healthy postmenopausal women: principal results from the WHI randomized controlled trial. JAMA: 288:321-333.
64. Salpeter E, Salpeter Shelley (2004)- HRT may Prevent Heart Attacks; Women Ivanhoe Newswire.
65. Sesso HD, Paffenbarger RS, Ha T, et al. (1999) – Physical activity and cardiovascular disease risk in middleaged and older women. Am J Epidemiol; 150:408-16.
66. Shaywitz SE, Shaywitz BA, Pugh KR, et al (1999) – Effect of estrogen on brain activation patterns in postmenopausal women during working memory tasks. JAMA; 281:1197-202.
67. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. (2002) – Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet; 360:1623-30.
68. Shumaker SA, Legault C, et al. (2003) – Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 289 (20):651-62.
69. Simon JA, Hsia J, Cauley JA, et al. (2001) – Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS). Circulation; 103:638-642.
70. Smith NL, Heckbert SR, Lemaitre RN, Reiner AP, Lumley T, Weiss NS, Larson FB, Rosendaal FR, Psaty BM (2004) – Esterified estrogens and conjugated equine estrogens and the risk of venous thrombosis JAMA; 292 (13):1581-7.
71. Societe d’Obstetrique et Gynecologie de Canada (SOGC) (1998) – Hormone Replacement Therapy: an update the benefits of HRT and counseling issues related to breast cancer. SOGC Clinical Practice Guidelines. Policy statement no. 73.
72. Stearns V, et al. (2003) – Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: A randomized controlled trial. JAMA, 289 (21):2827-2834.
73. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, et al. (2006) – Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA; 295: 1647-57.
74. Stevenson J (2005) – Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. The Obstetrician & Gynecologist, 7 (1), 1-4.
75. Stevenson JC on behalf of the International Consensus Group on HRT and Regulatory Issues (2006) – HRT, osteoporosis and regulatory authorities. Quis custodiet ipsos custodes – Hum Reprod
76. Straczek C, Oger E, Yon de Jonage – Canonico MB, Plu-Bureau G, Scarabin PY et al, Estrogen and THromboEmbolism Risk (ESTHER) Study Group (2005) – Prothrombotic mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration. Circulation; 112 (22):3495-500.
77. Suckling J, Lethaby A, Kennedy R (2003) – Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev; 4.
78. Swegle JM, Kelly MW. (2004) – Tibolone: a unique version of hormone replacement therapy. Ann Pharmacother; 38: 874-81.
79. The North American Menopause Society (2004) – Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms: position statement of The North American Menopause Society. Menopause Jan-Feb; 11 (1):11-33.
80. The Writing Group for the PEPI Trial (1995) – Effects of estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA, 273:199-208.
81. The Women’s Health Initiative Steering Committee (2004) – Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA; 291:1701-1712.
82. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI (2001) – A clinical trial of estrogen replacement therapy after ischemic stroke. New Engl. J. Med: 345:1243-49.
83. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. (2006) – Effects of tamoxifen vs. raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial. JAMA; 295:1-15.
84. von Schoultz E, Rutqvist LE (2005) – Menopausal hormone therapy after breast cancer: the Stockholm randomized trial. J Natl Cancer Inst; 97:533-535.
85. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Magnusson C, Bergstrom R, Lindgren A, Correia N, Persson I (1999) – Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Int: 91 (13):1131-7.
86. Wells M, Sturdee WD, Barlow HD, Ulrich G Lian, O’Brien Karen, Campbell J M, Vessey P M, Bragg JA for the UK Continuous Combined Hormone Replacement Therapy Study Investigators (2002) – Effect on endometrium of long term treatment with continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy: follow up study BMJ; 325.
87. Ylikorkala O, Wahlstrom T, Caubel P, Lane R (2002) – Intermittent progestin administration as part of hormone replacement therapy: long-term comparison between estradiol 1 mg combined with intermittent norgestimate and estradiol 2 mg combined with constant norethisterone acetate. Acta Obstet Gynecol Scand.; 81 (7):654-60.
88. Cicinelli E, Borraccino V, Petruzzi D, Mazzotta N, Cerundolo ML, Schonauer LM. (1996) – Pharmacokinetics and endometrial effects of the vaginal administration of micronized progesterone in an oil-based solution to postmenopausal women. Fertil Steril; 65 (4):860-2.
89. Cicinelli E, Ziegler D, Bulletti C, Matteo Maria Giuseppina, Schonauer LM, Galantino P (2000) – Direct Transport of Progesterone From Vagina to Uterus: Obstetrics & Gynecology; 95:403-406.
90. Fitzpatrick LA, Good A (1999) – Micronized progesterone: Clinical indications and comparison with current treatments. Fertility Sterility,: 72 (3):389-397.
91. Minkin Marie Jeanne (2004) – Considerations in the choice of oral vs. transdermal hormone therapy: a review. J Reprod Med; 49 (4):311-20.
92. Sunday Lorraine, Tran MM, Krause N. Diana, Duckles P. Sue (2006) – Estrogen and progestagens differentially modulate vascular proinflammatory factors. Am J Physiol Endocrinol Metab, 291: 261-7.
93. Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F (1994) – Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuos combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate, for the Menopause Study Group, Obstetrics & Gynecol, 83, 686-693.
94. Studd JW, Zakaria FBP (1997) – The management of hormone replacement therapy, bleeding and compliace, Gynaecol. Endocrinol., Vol 11, Suppl. 2, 5-10.
95. Thomas AM, Hickey M, Fraser IS (2000) – Disturbances of endometrial bleeding with hormone replacement therapy. Hum. Reprod., 15, suppl 3:7-17.
96. Van de Weijer PHM, Barentsen P (1998)- Estrogen replacement and vaginal bleeding. Menopause Review; vol 3:13-6.
97. Sturdee DW, Barlow D H, Ulrich LG (1994)- Is the timing of withdrawl bleeding a guide to endometrial safety during sequential oestrogen – progestogen replacement therapy -, Lancet, 344:979-82.
98. Whitehead M I, Hillard T C, Crook D (1990) – The role and use of progestogens, Obstet.Gynecol, 75:59-76
99. Karlsson B, Granberg S, Wikland M, Ylostalo P, Torvid K, Marsal K, Valentin L (1995) – Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding-a Nordic multicenter study. Am.J. of Obstetr.&Gyn, 172, 1488-94.
100. Granberg S, Wickland M, Karlsson B (1991) – Endometrial thickness as measured by endovaginal ultrasound for indentifying endometrial abnormality. Am. J. Obst.Gyn., 164; 47-52.
101. Manuela Russu, D. Hudiţă (2004) – Supravegherea endometrului sub terapia de substituţie hormonală la menopauză Revista Societăţii Române de Obstetrică – Ginecologie, Vol LII, Nr. 1, ianuarie – martie 2004, 33-37.
102. D. Hudiţă, Manuela Russu, Ruxandra Dumitrescu, A. Filipescu, Dana Terzea (1997) – Effects of topical treatment with estriol on vaginal blood vessels in menopause. Menopause Review, vol II, No. 2, October 1997, 61.
103. Davis S (1999) – Androgen replacement therapy. A commentary. J. Clin. Endocrinol. Metabol: 84 (6):1886-1891.
104. Sherwin B, Gelfand MM (1985) – Androgen enhances sexual motivation in females. A prospective cross-over study of sex stroid administration in the surgical menopause. Psychosomatic Med: 7:339-351. 

    ANEXE 

     5.1 Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor

     5.2 Opţiuni terapeutice la menopauză 

     5.1 Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor 

     Tabel 1. Clasificarea tăriei aplicate gradelor de recomandare 

______________________________________________________________________________

| Standard     | Standardele sunt norme care trebuie aplicate rigid şi trebuie   |

|             | urmate în cvasitotalitatea cazurilor, excepţiile fiind rare şi |

|             | greu de justificat.                                             |

|_____________|________________________________________________________________|

| Recomandare | Recomandările prezintă un grad scăzut de flexibilitate, nu au |

|             | forţa standardelor, iar atunci când nu sunt aplicate, acest     |

|             | lucru trebuie justificat raţional, logic şi documentat.         |

|_____________|________________________________________________________________|

| Opţiune     | Opţiunile sunt neutre din punct de vedere a alegerii unei       |

|             | conduite, indicând faptul că mai multe tipuri de intervenţii   |

|             | sunt posibile şi că diferiţi medici pot lua decizii diferite.   |

|             | Ele pot contribui la procesul de instruire şi nu necesită       |

|               | justificare.                                                   |

|_____________|________________________________________________________________| 

     Tabel 2. Clasificarea puterii ştiinţifice a gradelor de recomandare 

______________________________________________________________________________

| Grad A       | Necesită cel puţin un studiu randomizat şi controlat ca parte a|

|             | unei liste de studii de calitate publicate pe tema acestei     |

|             | recomandări (nivele de dovezi Ia sau Ib).                       |

|_____________|________________________________________________________________|

| Grad B       | Necesită existenţa unor studii clinice bine controlate, dar nu |

|             | randomizate, publicate pe tema acestei recomandări (nivele de   |

|             | dovezi IIa, IIb sau III).                                       |

|_____________|________________________________________________________________|

| Grad C       | Necesită dovezi obţinute din rapoarte sau opinii ale unor       |

|             | comitete de experţi sau din experienţa clinică a unor experţi   |

|             | recunoscuţi ca autoritate în domeniu (nivele de dovezi IV).     |

|             | Indică lipsa unor studii clinice de bună calitate aplicabile   |

|               | direct acestei recomandări.                                     |

|_____________|________________________________________________________________|

| Grad E       | Recomandări de bună practică bazate pe experienţa clinică a     |

|             | grupului tehnic de elaborare a acestui ghid.                   |

|_____________|________________________________________________________________| 

     Tabel 3. Clasificarea nivelelor de dovezi 

______________________________________________________________________________

| Nivel Ia     | Dovezi obţinute din meta-analiza unor studii randomizate şi     |

|             | controlate.                                                     |

|_____________|________________________________________________________________|

| Nivel Ib     | Dovezi obţinute din cel puţin un studiu randomizat şi           |

|             | controlat, bine conceput.                                       |

|_____________|________________________________________________________________|

| Nivel IIa   | Dovezi obţinute din cel puţin un studiu clinic controlat, fără |

|             | randomizare, bine conceput.                                     |

|_____________|________________________________________________________________|

| Nivel IIb   | Dovezi obţinute din cel puţin un studiu quasi-experimental bine|

|             | conceput, preferabil de la mai multe centre sau echipe de       |

|             | cercetare.                                                     |

|_____________|________________________________________________________________|

| Nivel III   | Dovezi obţinute de la studii descriptive, bine concepute.       |

|_____________|________________________________________________________________|

| Nivel IV     | Dovezi obţinute de la comitete de experţi sau experienţă       |

|             | clinică a unor experţi recunoscuţi ca autoritate în domeniu.   |

|_____________|________________________________________________________________| 

     5.2 TH la menopauză 

1. Alegerea terapiei la menopauză

     Medicul trebuie să aleagă din mai multe variante terapeutice în raport cu particularităţile pacientei: istoric, evaluare şi diagnostic, riscurile şi beneficiile terapiei propuse, răspunsul la tratament.

     Terapie hormonală de substituţie

1. Estrogeni naturali în preparate cu substanţă unică:

     – oral

     – transdermic – gel, plasture, matrice

     – implant subcutan

     – vaginal: estriolum, estradiolum

1. Progestativ/Progesteron

     – oral

     – vaginal

     – Sistem intrauterin cu progestativ/progesteron

1. Medicul trebuie să recomande femeilor în menopauză cu uter intact terapie combinată estroprogesteronică/estroprogestativă pentru substituţie hormonală în raport cu perioada amenoree. 
2. Alegerea între terapia secvenţială sau continuu – combinată în cadrul terapiei estroprogestative/estro-progesteronice

     Medicul trebuie să aleagă pentru femeile cu uter intact cu amenoree de 1 an până la 2 ani:

1. Preparate pentru administrare secvenţială:

     – estrogeni de administrare orală 21 – 28 zile + progestativ 10 – 14 zile

     – estrogeni de administrare orală 21 – 8 zile + progesteron micronizat/retroprogesteron 10 – 14 zile administrat oral

     – estrogeni de administrare orală 21 – 28 zile + progesteron micronizat vaginal 10 – 14 zile

     – estrogeni de administrare transdermică 21 – 28 zile + progestativ 10 – 14 zile

     – estrogeni de administrare transdermică 21 – 28 zile + progesteron micronizat/retroprogesteron 10 – 14 zile administrat oral

     – estrogeni de administrare transdermică 21 – 28 zile + progesteron micronizat vaginal 10 – 14 zile

     Medicul trebuie să aleagă pentru femeile cu uter intact cu amenoree de peste 2 ani:

1. Preparate pentru administrare continuu – combinată:

     – estrogeni naturali de administrare orală + progestativ/zilnic x 28 zile

     – estrogeni naturali de administrare orală + progesteron micronizat/retroprogesteron administrat oral/zilnic x 28 zile

     – estrogeni naturali de administrare orală + progesteron micronizat vaginal/zilnic x 28 zile

     – estrogeni naturali de administrare transdermică + progestativ/zilnic x 28 zile

     – estrogeni naturali de administrare transdermică 28 zile + progesteron micronizat/retroprogesteron zilnic x 28 zile

     Medicul trebuie să recomande femeilor la menopauză histerectomizate, terapie numai cu estrogeni.

     Estrogeni naturali în preparate cu substanţă unică:

     – oral

     – transdermic – gel, plasture, matrice

     – implant subcutan

     Medicul trebuie să trateze femeile la menopauză cu acuze urogenitale, prin terapie estrogenică locală nebalansată cu progesteron/progestative:

     – vaginal: estriol, estradiol

     Medicul trebuie să asocieze la femeia la menopauză cu uter intact, progestativ/progesteron minim 10 zile în condiţiile administrării unui derivat de testosteron administrat transdermic sau injectabil, când se indică pentru ameliorarea libidoului.