Ministerul Sanatatii
Ordin nr. 1529 din 2010
Recomandari Societatea Românã de ATI (SRATI) 2009
Constantin Bodolea1, Natalia Hagau1, Leonard Azamfirei2, Ioana Grigoras3, Dorel Sandesc4
Definitie Hipertermia malignă (HM) este o afecţiune a fibrei musculare scheletice cu determinism farmacogenetic, apărută la indivizi susceptibili, expuşi la anumiţi agenţi anestezici consideraţi “triggeri” şi care induc o eliberare masiva intramioplasmatica de ioni de calciu de la nivelul reticulului sarcoplasmatic.
Incidenţa HM Incidenţa este scazută, chiar în prezenţa succinilcolinei, fiind 1:15.000 de copii şi adolescenţi sau 1:40.000-150.000 la adulţi, si chiar mai scazută, de 1:250.000, când este utilizat numai volatilul ca şi agent anestezic. Incidenta hipertermiei maligne în România nu este cunoscută.
Factorii de risc ai HM Susceptibilitatea unei persoane de a dezvolta HM trebuie menţinută chiar în condiţiile unei anestezii anterioare fără complicaţii. Susceptibilitatea trebuie bănuită dacă o rudă de gradul întîi a dezvoltat un episod hipertermic legat de o anestezie generala în antecedente. Diagnosticul ştiinţific definitiv de susceptibilitate la a dezvolta HM este obţinut prin testul genetic de evidenţiere a mutaţilor genetice (peste 170 de variante dintre care 29 mutaţii „cauzative”) ale receptorului de tip 1 de ryanodină (RYR1) sau prin test pozitiv de contractură musculară la cofeina – halotan (realizabil în USA) sau test de contractură in vitro (realizabil în Europa). Deoarece efectuarea oricăror dintre aceste teste este foarte costisitoare, realizabilă doar în puţine centre performante, iar recent au fost identificate noi mutaţii genetice care nu beneficiază de teste curente, este recomandabil ca susceptibilitatea la HM să fie investigată la pacienţii cu risc înalt şi la cei cu diferite suferinţe musculare care au dezvoltat intraanestezic cel puţin una dintre manifestările înalt sugestive de HM (febră,tahicardie,episoade de hipercapnie şi/sau hiperpotasemie).
Tabelul 1. Factori triggeri ai HM Medicamente trigger pentru hipertermia malignă
Medicamente sigure, neimplicate în producerea hipertermiei maligne
Volatile inhalatorii Halotan, Izofluran Enfluran Sevofluran Desfluran
Protoxid de azot Narcotice Benzodiazepine Barbiturice Propofol Ketamina Miorelaxante nedepolarizante Anticolinesterazice şi anticolinergice Anestezice locale Antiinflamatoare non-steroidiene Calciu şi magneziu
Miorelaxante depolarizante Succinilcolina Blocanţii canalelor de calciu??
Cîteva categorii de afecţiuni sau manifestări asociază cu un risc variabil de HM: a. Central Core Disease: miopatie autozomal dominantă manifestă din copilarie caracterizată prin hipotonie şi oboseală musculară proximală. (Suferinţa se asociază cu risc crescut de HM). b. Miotonii distrofice (Asociază risc scăzut de HM) a. Tip 1 (boala Steinert) b. Tip 2 (miopatie miotonică proximala, distrofie miotonica proximala) c. Miotonii nondistrofice. (Asociază risc scăzut de HM) a. disfuncţii ale canalului de Clor: miotonia congenita, boala Thomsen, boala Becker. b. disfuncţii ale canalului de Natriu: Paralizia periodică hiperkaliemică,
Paramiotonia congenitală, miotonia agravată de potasiu (care include 3 entităţi: miotonia fluctuans, miotonia permanens şi miotonia acetazolamidă sensibilă) c. disfuncţii ale canalului de Calciu: Paralizia peiodică hipokaliemică d. Sindromul King Denborough (Risc crescut de HM) e. Osteogeneza imperfecta (Risc crescut de HM) f. Rigiditatea maseteriană indusă de succinilcolina (RMIS): apare în 1% la copii anesteziaţi cu halotan (şi probabil orice alt volatil) şi succinilcolină. Incidenta HM este de 15 %, iar biopsia musculară arată o susceptibilitate pentru HM de 50% după RMIS. In prezenţa RMIS se recomandă următoarea conduită: a. Pentru operaţiile elective se întrerupe anestezia şi pacientul este investigat în direcţia unei susceptibilităţi la HM b. Pentru operaţiile de urgenţă se continuă anestezia cu agenţi anestezici consideraţi „non-trigger” pentru HM, la sfîrşitul intervenţiei pacientul este monitorizat in terapie intensivă deoarece rabdomioliza apare frecvent la pacienţii care dezvoltă RMIS. Pacientul este investigat în cel mai scurt timp în direcţia unei susceptibilităţi la HM.
Distrofia musculară Duchenne şi Becker, afecţiuni cauzate de mutaţii recesive legate de cromozomul X, caracterizate prin pierderea totală sau parţială a integrităţii sarcolemice, au fost socotite ca fiind factori de risc semnificativi pentru apariţia HM. Recent se consideră că pacienţii purtători ai acestor defecte nu prezintă o susceptibilitate mai mare decît populaţia generală de a dezvolta HM, deşi expunerea lor la anestezicele volatile poate induce complicaţii cardiace şi mai degrabă manifestări asemănătoare HM (caracterizate în special prin rabdomioliză intra sau postoperatorie). În schimb, administrarea de succinilcolină acestor pacienţi, se soldează frecvent cu oprire cardiacă indusă de hiperpotasemie. Anumite operaţii sunt asociate de asemena cu un risc crescut de HM: ortopedie (corecţia unor disjuncţii, dislocări articulare), chirurgie oftalmologică (strabism, ptoză palpebrală), ORL (palatoschizis, tonsilectomie, adeniodectomie), chirurgie dentară. Orice istoric familial de eveniment anestezic, febră inexplicabilă, contractură patologică, trebuie sa trezească suspiciunea unei crize de HM si obligă la investigaţii suplimentare în această direcţie.
Fiziopatologia crizei de HM Din punct de vedere patogenetic, în HM defectul primar este localizat la nivelul sarcolemei fibrei musculare striate, mai precis la nivelul receptorului de ryanodină (RYR1), defect transmis genetic autosomal dominant în legătură cu locusul 13.1 de pe cromozomul 19q. Cu toate acestea, studii recente demonstrează că o mare parte dintre pacienţii cu HM au un receptor RYR1 integru funcţional, iar anormalităţile electrofiziologice ale calciului intramiocitar pot fi datorate altor cauze, precum anomalii ale metabolismului acizilor graşi şi fosfatidil-inozitolului din structura sarcolemică, sau disfunctiei altor canale ionice precum cel de sodiu. Expunerea muşchiului scheletic la agenţii trigger (Tabelul 1) induce o eliberare masivă de ioni de calciu din reticulul sarcoplasmic, cu creşterea concentraţiei intracitoplasmatice, prelungirea procesului de excitaţie-contracţie, care pe plan clinic se caracterizează prin contractură musculară prelungită, consum metabolic exacerbat, ischemie musculară, metabolism anaerob prin decuplarea fosforilării oxidative, hiperproducţie de bioxid de carbon. Contractura musculară prelungită şi masivă este răspunzătoare de producerea de căldură şi hipertermie până la peste 42ºC. Distrucţia masivă a miocitelor ca urmare a ischemiei prelungite induce un sindrom de rabdomioliză severă cu eliberarea in circulaţie a ionilor de potasiu, calciu, a componentelor enzimatice celulare precum creatinin kinaza şi mioglobina.
Manifestările clinice ale HM În funcţie de momentul apariţiei manifestărilor clinice sunt descrise 3 forme de manifestare ale HM: fulminantă (supraacută), intermediară şi tardivă.
Tabelul 2. Forme de manifestare Foma clinică Semne clinice Modificări ale variabilelor monitorizate
Modificări bioumorale
Fulminantă Spasm maseterian după succinilcolină Ineficienţa calcei sodate Incălzirea rapidă a calcei sodate Tahicardie, Aritmii Hipertermie
Creşterea end tidal CO2 Tahicardie Aritmii (extrasistole ventriculare) Unde T înalte pe ECG Creşterea temperaturii centrale Desaturarea hemoglobinei în O2
Creşterea PaCO2 Acidoză metabolică şi respiratorie Hiperpotasiemie
Intermediară Febră Cianoză Sînge închis la culoare în plaga operatorie Tahicardie, Aritmii
Tahicardie Aritmii (extrasistole ventriculare) Unde T înalte pe ECG Creşterea temperaturii centrale
Hipoxemie Hiperpotasiemie
Tardivă Contractură musculară Sîngerare prelungită Urină închisă la culoare Oligurie, Anurie, Aritmii
Aritmii (extrasistole ventriculare) Unde T înalte pe ECG
Creşterea creatin kinazei, lactat dehidrogenazei şi aldolazei Mioglobinurie Hiperpotasiemie
Tabloul clinic al HM include manifestări de hipermetabolism, hiperactivitate simpatoadrenergică, rabdomioliză şi hipertermie.
Tabelul 3. Tabloul clinic al HM Hipermetabolism Creşterea producţiei de CO2 Creşterea consumului de O2 Scăderea SvO2 Acidoza metabolică si respiratorie Cianoză Marmorare tegumentară Creşterea activitatii simpatice Tahicardie Hipertensiune Aritmii Manifestări de afectare musculară Spasm maseterian Rigiditate generalizată Creşterea creatin kinazei Hiperpotasiemie
Hipersodemie Hiperfosfatemie Mioglobinemie Mioglobinurie Hipertermie Febră (crestere de 2-5ºC/oră) Transpiraţii
Diagnosticul pozitiv al HM Se realizează pe seama tabloului clinic de HM. Daca pacientul supravieţuieşte unui episod inechivoc de HM este considerat înalt susceptibil pentru viitoare episoade de HM. Dacă diagnosticul de HM este îndoielnic dar există suspiciuni, pacientul este supus biopsiei musculare urmate de testul de contractură la cafeină halotan sau testului de contractură in vitro. Atît protocolul European cît şi cel Nord American definesc testul pozitiv de contractură la cafeină prin apariţia contracturii musculare de peste 0,2g în prezenţa unei concentraţii de cafeină de ≤2 mmol/L. Protocolul European defineşte testul pozitiv de contractură la halotan prin dezvoltarea unei tensiuni mai mari de 0,2g în prezenţa unei concentraţii de halotan de 0,5%, 1% şi 2%. Protocolul Nord American consideră testul la halotan pozitiv dacă tensiunea musculară atinge 0,2-0,7g în prezenţa unei concentraţii de halotan de 3%. În accepţiunea protocolului European atît testul pentru cafeină cît si cel pentru halotan trebuie să fie pozitive pentru a defini starea de susceptibilitate a pacientului pentru apariţia HM. Pozitivarea numai a unuia dintre teste încadrează pacientul ca fiind cu risc „echivoc” de a dezvolta HM. Conform protocolului Nord American, pozitivarea oricăruia dintre teste încadrează pacientul în categoria de susceptibil pentru a dezvolta HM. Testul de cafeină halotan poate avea o rată de rezultate fals pozitive la 10-20% dintre pacienţii investigaţi, dar rata rezultatelor fals negative este aproape nulă.
Diagnosticul diferenţial al crizei de HM Elementele clinice comune HM şi altor suferinţe care trebuie diferenţiate sunt hipertermia, contractura musculară, manifestări de hipermetabolism şi manifestări hemodinamice.
Tabelul 4. Diagnostic diferential HM Manifestarea clinică Caracteristicile clinice 1.Sindromul neuroleptic malign
2.Criza tireotoxică
3.Criza de feocromocitom
4.Sepsis
5.Hipertermia indusa de medicamente Sidromul serotoninergic
6.Hipertermia indusă de supraincăzirea din săli de operaţie 7.Hipertermie de cauze neurologice centrale
Indus de agenţi antidopaminergici sau retragerea agoniştilor dopaminergici. Debut insidios, manifestări disautonomice, de la forme uşoare la forme severe. Tratament prin reintroducerea terapiei de bază, miorelaxante, dantrolene, tratament suportiv. Manifestari hemodinamice severe, hipertermie, hipopotasemie, apariţie postoperatorie Menifestări hemodinamice severe, rareori creşterea temperaturii. Semne de SIRS la care se adaugă un focar infecţios decelabil sau nedecelabil. Sindromul serotoninergic (hipertermie, confuzie, frison, transpiraţii, mioclonii, manifestări induse de combinaţia între medicaţie inhibitoare de monoaminooxidază şi petidină sau inhibitori selectivi de recaptare ai serotoninei). Administrarea de medicamente ilicite (ectasy, cocaină, amfetamine, fenilciclidine, LSD Malfuncţionarea ventilatoarelor, umidificatoarelor, blanketelor şi lămpilor de incălzire. Leziuni neurologice de trunchi cerebral sau hipotalamus
Tratamentul crizei de HM Următoarele măsuri trebuie luate de maximă urgenţă:
Tabelul 5. Tratamentul crizei de HM Măsura efectuată Comentariu 1.Întreruperea administrării de volatil şi succinilcolină. Se solicită ajutor!!!
2.Hiperventilaţie cu oxigen 100%
Circuitele anestezice şi calcea sodată trebuie înlocuite pentru a elimina orice sursa suplimentară de gaz anestezic volatil şi a creşte capacitatea adsorbantă de CO2. Intervenţia chirurgicala trebuie amînată sau terminată cît mai repede cu putinţă. Creşterea volum minutului de 2-3 ori permite exhaustarea CO2 sub controlul capnometric sau al gazometriei sanghine.
3.Administrare de bicarbonat de sodiu
4.Administrare de dantrolene
5.Instituirea de măsuri de răcire
6.Tratamentul hiperpotasemiei severe
7.Tratamentul hipotensiunii sau tulburărilor de ritm 8.Monitorizare invazivă arterială şi venoasă centrală
9.Monitorizarea debitului urinar şi a probelor biologice (analiza gazelor de sânge, electroliţi, enzime de citoliză şi rabdomioliză, probe de coagulare)
10.Contactează şi consultă centrele specializate în diagnosticul şi tratamentul HM
Bicarbonat de sodiu 1-2 mEq/kg în scopul combaterii acidozei metabolice severe. Dantrolenul (derivat de hidantoină care favorizează legarea ionului de calciu de receptorul de ryanodină) se administrează intravenos în doze iniţiale de 2,5 mg/kg repetate la intervale de 5-10 min., până la reversarea dezordinilor metabolice, dar nu peste o doză totală mai mare de 10 mg/kg. Dantrolenul poate fi repetat în doză de 1-2 mg/kg/zi în doze divizate la 4 ore în urmatoarele 1-3 zile, şi apoi continuat per os dacă este în continuare necesar Dantrolenul este condiţionat în flacoane de 20 mg si trebuie dizolvat în apă distilată (20 mg dantrolene la 60 mL apă distilată). Măsurile se iniţiază la o temperatură internă peste 39 C şi sunt oprite la scăderea temperaturii centrale sub 38,5 C. Măsurile externe (aplicaţii pe tegumente) sau interne, (irigarea stomacului şi a vezicii urinare cu lichide reci sau intravenos 15 mL/ kg soluţie salină administrată în 10-15 min ) sunt de obicei eficiente dar uneori sunt necesare măsuri mai complexe precum răcirea prin dializă sau by-pass cardiopulmonar. Administrarea de glucoză şi insulină (10 unităţi Insulină cristalină în 250 mL glucoză 10%), calciu gluconic (administrat numai ca ultimă soluţie în hiperkalemia amenintătoare de viaţă!!), beta-agonist adrenergic. Administrarea de inotropice sau antiaritmice Permite recoltarea frecventă (se recomandă la fiecare 15 minute) a probelor biologice şi optimizarea statusului fluidic, administrarea de catecolamine, etc. Se urmăreşte realizarea unei diureze de 2 mL/kg /oră prin administrarea de furosemid 0,5-1 mg/kg sau/ şi manitol 0,3 g/kg (de notat faptul că dantrolenul mai conţine 0,15g manitol per mg substanţă activă). Specialişti contactabili permanent, consult on line. Telefon 1-800-644-9737, Contact online www.mhaus. org pentru USA sau www.emhg.org pentru Europa.
În perioada postmergătoare crizei de HM pacienţii vor fi transpuşi in terapie intensivă pentru minimum 72 ore pentru monitorizare intensivă a funcţiilor vitale, tratamentul de prevenţie al recăderilor episoadelor de HM, corectarea tuturor dezechilibrelor hidrice, ionice, coagulării, disfuncţiilor de organ (renale!!).
Recomandări privind tehnica anestezică la pacienţii susceptibili la HM Există 3 circumstanţe anestezice care pot ridica dificultăţi legate de riscul unui episod de HM. a. Pacient cu un episod anterior de HM căruia i-a supravieţuit şi care urmează să fie operat. b. Pacient susceptibil de a dezvolta HM şi care necesită anestezie pentru biopsie musculară în vederea efectuarii testelor de contractură musculară c. Gravidă care necesită secţiune cezariană, purtătoare al unui copil cu tată susceptibil pentru HM.
În oricare dintre cele 3 situaţii, aplicarea unei tehnici de anestezie de conducere este sigură. În situaţia necesităţii anesteziei generale, se va evita utilizarea oricăruia dintre agenţii volatili (cu excepţia protoxidului de azot) şi a succinilcolinei. Utilizarea unei tehnici de anestezie totală intravenoasă este sigură. Recomandările privitoare la managementul gravidei purtatoare de copil al cărui tată este MS susceptibil, se referă la perioade distincte ale sarcinii, după cum urmează: a. Înainte de perioada travaliului susceptibilitatea HM a fătului poate fi investigată prin teste genetice facilitate de amniocenteză. Hotărîrea acestei investigaţii va fi luată prin consult interdisciplinar incluzînd medicul ginecolog, anestezist şi un expert în probleme de HM sau membru al Societăţilor de HM din USA sau Europa. b. Managementul anestezic din perioada travaliului impune respectarea aceloraşi principii: evitarea medicaţiei trigger pentru HM, administrarea oricărei anestezii locoregionale, de conducere sau blocuri centrale, utilizarea anesteziei generale cu o tehnică intravenoasă totală (TIVA). Monitorizarea gravidei şi a fătului este cea standard, cu recomandarea monitorizării temperaturii centrale la gravidă. Nu se administrează dantrolen profilactic. Dacă se impune inducţie în secvenţă rapidă, se prefera rocuronium, iar cind acesta este contraindicat, se poate administra chiar şi succinilcolină, care nu traversează bariera placentară decât în cantităţi nesemnificative. După clamparea cordonului ombilical se poate administra mamei orice agent volatil. Dacă este necesară relaxarea uterului înainte de delivrenţă, se poate administra în siguranţă nitroglicerină 250 μg IV, sau terbutaline 2,5 mg SC. c. După delivrenţă se recoltează o probă din sîngele ombilical al fătului în scopul analizei genetice a susceptibilităţii la HM.
BIBLIOGRAFIE
1. Gurnaney H, Brown A, Litman RS. Malignant hyperthermia and Muscular Dystrophies. Anaesth Analg 2009;109:1043-48. 2. Benca J, Hogan K. Malignant Hyperthermia, Coexisting Disorders, and Enzymopathies :Risks and Management Options. Anaesth Analg 2009;109:1049-53. 3. Ali SZ, Taguchi A, Rosenberg H. Malignant hyperthermia. Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 2003;17: 519–533. 4. Brandom BW. In Malignant Hyperthermia. Smiths Anesthesia for Infants and Children. Motoyama EK, Davies PJ, 7th Ed., Mosby Elsevier 2006, p.1015-1031. 5. Rosenberg H, Davis M, James D, Pollock N, Stowell K. Malignant hyperthermia. Orphanet Journal of Rare Diseases.2007;2:21-35. 6. Pediatric Anaesthesia In Clinical Anesthesology.(red) Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ, 4th ed.2, Lange Medical Books/Mc Graw-Hill 2006;922-950. 7. Strazis KP, Fox AW. Malignant hyperthermia: a review of published cases. Anesthesia and Analgesia 1993;77: 297–304. 8. Abecassis P, Aidan K, Baujard C, et al. Hypertermie maligne. In Protocoles 2004 Anesthesie, Reanimation, Urgences. Benhamou D (red). 10th Edition, Mapar Paris, 2004, p.234-235. 9. Guidelines for the Management of a Malignant Hyperthermia Crisis. AAGBI 1998. 10. Hopkins PM. Malignant Hyperthermia: advances in clinical diagnosis and management. British J Anaesth 2000;85(1):118-128. 11. Hussein A. Thermal disorders. In OH’s Intensive Care Manual. Bersten AD, Soni N, E Oh T, 5th Edition, Butherworth Heinemann 2003, p.767-769. 12. Mills SL, Maguire SL, Barker JM. Malignant Hyperthermia. In The Clinical Anaesthesia. Viva Book. First Edition, GMM London 2002, p.89-91. 13. Trevor AJ, White PF. General Anesthetics. In Basic &Clinical Pharmacology. Katzung BG (red).9th Edition, Mc Graw-Hill, 2004, p.410-411. 14. Nanson JK, Seikh A. Anaesthesia for emergency cesarean section in a parturient with bleeding placenta praevia and a potentially malignant hyperthermia-susceptible fetus. Int J Obst Anesth 2000; 9:276-78. 15. Stowell K, Pollock N, Langton E. Perinatal diagnosis of malignant hyperthermia susceptibilit Intensive Care 2007;35:454-55. 16. www.mhaus.org 17. www.emhg.org