Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1223/2010

Acest ghid a fost redactat la propunerea adunarii generale a Societatii de Neurologie din Romania de catre un grup de lucru desemnat de aceasta, alcatuit din Prof. Dr. Ovidiu Băjenaru, Prof. Dr. Lăcrămioara Perju-Dumbravă, Conf. Dr. Cristina Tiu si Sef lucrari Dr. Bogdan Ovidiu Popescu. Proiectul redactat de catre acest grup de lucru a fost initial publicat in Revista Romana de Neurologie si distribuit spre analiza tuturor membrilor SNR, care l-au analizat ulterior in dezbatere publica si l-au aprobat prin vot in unanimitate in Adunarea generala a Societatii de Neurologie din Romania din mai 2005. Aceasta forma a ghidului, publicata in volumul de Ghiduri de practica medicala ale SNR in 2005, a fost ulterior aprobata de catre Colegiul Medicilor din Romania in anul 2006.

In Adunarea generala a Societatii de Neurologie din Romania din mai 2009, in concordanta cu evolutia cunostintelor stiintifice si modificarile corespunzatoare din ghidurile similare internationale, in particular cu cele aprobate de catre Federatia Societatilor de Neurologie din Europa ( EFNS ), s-au dezbatut public   si aprobat prin consens modificarile din forma actuala a ghidului, in varianta prezentata mai jos. 

PARKINSONISMUL ŞI DIAGNOSTICUL BOLII PARKINSON

Boala Parkinson este a doua boală neurodegenerativă ca frecvenţă după boala Alzheimer. Ca regulă generală, vârsta de debut a bolii este între 40 şi 70 ani, cu un vârf în decada a 6-a de vârstă, având o prevalenţă de circa 1% la vârsta de 65 ani şi de 3,5% la 85 ani.

Sindromul parkinsonian, definitoriu din punct de vedere clinic pentru diagnostic, se poate întâlni în boala Parkinson primară şi o serie de sindroame Parkinson-plus (sindroame parkinsoniene atipice). Studiile genetice din ultimii ani au identificat până în prezent 10 forme diferite monogenice de boală Parkinson, motiv pentru care cei mai mulţi specialişti în domeniu preferă termenul de boala Parkinson primară în locul celui de boala Parkinson idiopatică (încă larg utilizat).

Parkinsonismul se caracterizează clinic prin orice combinaţie între tremor de repaus (cu frecvenţa de 4-7 cicli/s), bradi/hipokinezie, rigiditate musculară, posturi în flexie şi fenomenede blocaj motor („freezing“).

Convenţional, categoriile de boli în care apare parkinsonismul, se pot clasifica în:

• Boala Parkinson primară
• Sindroame Parkinson-plus (parkinsonism atipic)

– Paralizia supranucleară progresivă

– Atrofia multisistemică

– Sindromul Shy-Drager

– Degenerescenţa strio-nigrică

– Atrofia olivo-ponto-cerebeloasă

– Boala difuză cu corp Lewy

– Degenerescenţă corticobazală

• Parkinsonismul din alte boli heredodegenerative (în care acest sindrom nu este trăsătură clinică primară)

– Demenţa frontotemporală cu parkinsonism

– Sindromul „overlap“ Alzheimer-Parkinson

– Sindromul Parkinson-SLA-demenţă Guam

– Boala Huntington – varianta rigidă

– Boala Hallervorden-Spatz

• Parkinsonism secundar (consecinţă a unei leziuni cerebrale dobândite)

Toxic:

– MPTP (metil-4-fenil-tetrahidropirinina)

– Mangan

– Monoxid de carbon

Indus medicamentos:

– Neuroleptic

– Metoclopramid, proclorperazină

– Rezerpină

– Valproat

– Blocanţi ai canalelor de calciu

Vascular:

– Lacune multiple în ganglionii bazali

– Boala Binswanger

– Hidrocefalii

– Traumatisme cranio-cerebrale

– Tumori

– Degenerescenţa cronică hepatocerebrală

– Boala Wilson

Boli infecţioase:

– Parkinsonismul postencefalitic

– Boala Creutzfeldt-Jakob

– Infecţia HIV/SIDA

Din punct de vedere etiopatogenic, boala Parkinson primară este consecinţa unui proces degenerativ neuronal difuz al sistemului nervos central, în care primele leziuni apar în trunchiul cerebral inferior şi care, progresând, determină la un moment dat o degenerescenţă şi a celulelor dopaminergice din substanţa neagră mezencefalică (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza sistemul de control al activităţii motorii de la nivelul ganglionilor bazali. În acest proces sunt afectate atât calea directă cât şi, mai ales, cea indirectă de la nivelul circuitelor cortico-strio-palidale, cu implicarea (dezinhibiţia) nucleului subtalamic Luys, având drept consecinţă o exacerbare a fenomenelor inhibitorii în circuitul palido-talamocortical. Fenomenele degenerative celulare care conduc la aceste modificări funcţionale sunt determinate de alterări structurale ale unor proteine celulare, în unele cazuri printrun defect genetic demonstrat (ex. a-sinucleina, parkin, ubiquitin-carboxi-terminal-hidrolaza, DJ-1), alteori printr-un posibil factor toxic care conduce printr-o serie de verigi patogenice moleculare (incomplet identificate până în prezent, dar în care stress-ul oxidativ joacă un rol important), la moartea celulară prin apoptoză.

Prezenţa leziunilor degenerative în mod constant şi în alte structuri neuronale decât în substanţa neagră pars compacta explică de ce boala Parkinson primară, deşi este definită printr-un tablou clinic caracteristic care afectează comportamentul motor, se însoţeşte şi de alte tulburări neurologice (tulburări cognitive, alterări ale somnului, tulburări vegetative ş.a.).

Boala Parkinson primară este o afecţiune cu evoluţie progresivă, care începe cu mulţi ani înaintea debutului clinic şi care are o evoluţie continuă după aceea în următorii cca. 15 ani sau mai mult. Viteza de progresie este variabilă de la pacient la pacient.

Semnele clinice majore ale parkinsonismului sunt:

• tremorul de repaus cu o frecvenţă de 4-7 cicli/s.
• hipokinezia, definită ca o dificultate în iniţierea actelor motorii, mai evidentă atunci când este necesară trecerea de la un anumit tip de mişcare la altul (care adesea nu se poate face decât după o perioadă de blocaj motor) şi care determină un aspect global de „sărăcire“ a complexităţii comportamentului motor; forma extremă a hipokineziei este akinezia.
• bradikinezia, definită ca o scădere a vitezei de realizare a mişcărilor (lentoare); deoarece diferenţierea clinică a hipokineziei de bradikinezie este uneori dificil de realizat, ele reprezentând caracteristici ale actului motor care se întrepătrund în mare măsură, în practica clinică se foloseşte adesea doar termenul de bradikinezie, cu sens mai larg (care include de fapt şi caracteristicile hipokineziei – v. scala UPDRS).
• rigiditatea musculară caracteristică parkinsonismului, cu fenomenul de roată dinţată.
• postura în flexie şi mersul cu paşi mici, cu viteză variabilă, uneori cu fenomene de freezing şi căderi frecvente.

Alte semne clinice sugestive pentru parkinsonism (facies hipomimic, micrografie, hipofonie, diminuarea mişcărilor automate, postura caracteristică a mâinii ş.a.) sunt sugestive pentru diagnostic, în particular în formele clinice de debut, dar numai dacă se asociază unuia sau mai multor semne majore.

Un aspect extrem de important este acela că debutul clinic al bolii Parkinson este de regulă unilateral, iar, în timp, semnele clinice se extind şi se agravează şi controlateral (astfel încât fie un debut de sindrom parkinsonian simetric, fie un parkinsonism care în timp rămâne unilateral, ridică serios problema unei alte etiologii).

Examenele paraclinice uzuale, în particular imagistica convenţională (tomodensitometrie, IRM), nu pun de regulă în evidenţă modificări caracteristice bolii Parkinson, dar ele trebuie obligatoriu efectuate pentru stabilirea diagnosticului iniţial, deoarece sunt extrem de utile pentru excluderea altor afecţiuni care se includ în diagnosticul diferenţial (procese expansive intracraniene, leziuni vasculare, alte boli neurodegenerative ş.a.). În ultimii ani, se folosesc din ce în ce mai multe metode radioizotopice specifice, dar nu în practica clinică de rutină, ci atunci când examenul clinic şI explorările uzuale nu reuşesc să certifice diagnosticul pozitiv, respectiv PET cu 18F-fluorodopa şi mai ales SPECT cu beta-CIT. Aceste metode radioizotopice   sunt greu accesibile în prezent în ţara noastră.

Pentru diagnosticul pozitiv al bolii Parkinson , Societatea de Neurologie din România recomandă criteriile “UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria “, unanim acceptate în prezent pe plan internaţional :

• Criterii de confirmare

      – Bradikinezie

      si cel putin unul dintre:

      – Rigiditate musculară

      – Tremor cu frecvenţa de 4-6 Hz

      – Instabilitate posturală (ne-cauzată de o disfuncţie primară vizuala, vestibularăcerebeloasă sau proprioceptivă)

• Criterii de susţinere

      ( cel putin 3, pentru BP definita )

      – debut unilateral

      – tremor de repaus

      – evoluţie progresivă

      – asimetrie persistentă ( mai accetuat pe partea de debut )

      – răspuns excelent la l-DOPA

      – coree severă indusă de l-DOPA

      – responsivitate le l-DOPA cel putin 5 ani

      – evoluţie clinică >/= 10 ani             

• Criterii de excludere

      – AVC repetate cu sd. parkinsonian treptat evolutiv

      – Istoric de TCC repetate

      – Istoric definit de encefalită

      – Crize oculogire

      – Tratament neuroleptic la debutul simptomelor

      – Remisiune susţinută

      – Simptome strict unilaterale dupa 3 ani

      – Paralizie supranucleara a privirii

      – Semne cerebeloase

      – Afectare vegetativă severă precoce

      – Demenţa severă precoce cu tulburări de limbaj, memorie şi de praxie

      – Semn Babinski

      – CT: tumoră cerebrală / hidrocefalie comunicantă

      – Răspuns negativ la doze mari de levodopa

( dacă se exclude un sd. de malabsorbţie )

      – Expunere la MPTP

DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL CU PARKINSONISMUL ATIPIC

1. Atrofia multisistemică este o sinucleinopatie care afectează mai multe sisteme: nigrostriat, cerebelul şi sistemul vegetativ, având drept manifestări clinice tablourile clasice de degenerescenţă strio-nigrică (manifestată prin parkinsonism neresponsiv sau puţin responsiv la levodopa), ataxie olivo-ponto-cerebeloasă non-familială şi sindrom Shy-Drager. Aceste manifestări clinice pot să apară izolat sau în asociere între ele în oricare combinaţie. Examenul IRM poate pune în evidenţă modificări caracteristice acestei afecţiuni.
2. Boala difuză cu corpi Lewy este o entitate care face parte din spectrul de afecţiuni înrudite cu boala Parkinson, care asociază tabloului parkinsonian tulburări cognitive cu evoluţii spre demenţă cu apariţie precoce (spre deosebire de boala Parkinson primară în care demenţa poate să apară după mai mulţi ani de evoluţie clinică), tulburări comportamentale, frecvent halucinaţii vizuale, fluctuaţii ale semnelor clinice, tulburări semnificative de somn.
3. Paralizia supranucleară progresivă (boala Steele-Richardson-Olszewsky) asociază tulburări de echilibru şi căderi frecvente precoce, tendinţa la retropulsiune, distonie axială, anomalii oculomotorii (abolirea precoce a nistagmusului optokinetic, abolirea precoce a mişcărilor conjugate reflexe – în particular verticale în jos, cu păstrarea mai îndelungată a mişcărilor conjugate voluntare).
4. Degenerescenţa cortico-bazală asociază sindromului parkinsonian manifestări de tip cortical: apraxie, tulburări senzitive corticale, mişcări involuntare secundare tulburărilor de percepţie corticală a schemei corporale.

Din punct de vedere etiopatogenic unele dintre aceste afecţiuni sunt sinucleinopatii (boala Parkinson, atrofia multisistemică), altele sunt tauopatii (paralizia supranucleară progresivă, degenerescenţa cortico-bazală).

Un test important, deşi nu patognomonic, în diagnosticul diferenţial al parkinsonismului, îl constituie proba la levodopa, care determină întotdeauna o ameliorare semnificativă a simptomalogiei în boala Parkinson primară. Uneori însă ameliorări ale simptomalogiei pot să apară inconstant, dar înşelător şi în unele forme de parkinsonism atipic (în particular în atrofia multisistemică).

O dată stabilit diagnosticul de boală Parkinson este recomandabil să se facă şi o evaluare cantitativă a severităţii bolii, ceea ce va permite o supraveghere mai riguroasă atât a evoluţiei, cât şi a răspunsului terapeutic.

Există în prezent 2 tipuri principale de scale de evaluare: o categorie realizează o măsurare cantitativă a modificărilor neurologice şi a impactului acestora asupra calităţii vieţii zilnice (scala UPDRS), iar o a doua categorie realizează o evaluare globală funcţională a gradului de severitate a bolii (scala Hoehn & Yahr modificată ş.a.).

Diagnosticul de boală Parkinson poate fi suspicionat de medicul de medicină primară, dar certificarea sa trebuie să aparţină medicului neurolog (specialist sau primar). Pentru aceasta nu este absolut necesară internarea pacientului, medicul neurolog din ambulatoriu având competenţa necesară; internarea într-o secţie de neurologie se impune doar dacă în serviciul ambulatoriu nu există toate dotările necesare pentru realizarea unui diagnostic diferenţial şi pozitiv corect, sau dacă există alte probleme medicale (comorbiditate, răspuns terapeutic inadecvat ş.a.) care necesită competenţa neurologului de spital.

O dată diagnosticul pozitiv realizat şi după ce s-a stabilit o schemă terapeutică optimă, pacientul cu boală Parkinson poate rămâne în urmărirea medicului de familie, urmând ca acesta să îl trimită spre medicul neurolog atunci când apar modificări în evoluţia bolii care implică o reevaluare (agravarea simptomalogiei, apariţia unor complicaţii legate de boala Parkinson şi tratamentul ei, sau probleme de comorbiditate etc.).

TRATAMENTUL BOLII PARKINSON

Opţiunile terapeutice existente în prezent pot fi clasificate după cum urmează:

1. dopaminergice – forme de terapie care cresc transmiterea dopaminergică prin:
2. creşterea concentraţiei dopaminei sinaptice (levodopa);
3. utilizarea de agonişti dopaminergici (ergolinici sau nonergolinici, având selectivitate diferită pentru subtipurile de receptori de dopamină);
4. creşterea eliberării de dopamină în fanta sinaptică;
5. blocarea recaptării de dopamină;
6. inhibiţia degradării dopaminei (inhibitorii de monoaminoxidază, MAO și inhibitorii de catecol-O-metil-transferază);
7. nondopaminergice – prin anticolinergice şi medicamente care modifică activitatea sinaptică a altor neurotransmiţători (serotonină, glutamat, noradrenalina, GABA).
8. neuroprotectoare – unele dintre medicamentele de mai sus, pot avea, cel puţin teoretic, şi efecte neuroprotectoare.
9. terapii medicamentoase în dezvoltare (nu vor fi comentate în acest ghid decât cel mult tangenţial, deoarece nu sunt înregistrate oficial pentru practica medicală curentă).
10. intervenţii chirurgicale
11. ablative (cu tendinţa de a fi din ce în ce mai puţin utilizate).
12. stimulare cerebrală profundă (din ce în ce mai mult folosită, cu rezultate promiţătoare).
13. de transplant celular (doar în studii de cercetare experimentală şi clinică).

Dintre posibilităţile terapeutice menţionate mai sus, în prezent în ţara noastră sunt accesibile următoarele forme:

Terapia cu inhibitor selectiv MAO-B (selegilina, rasagilina)

Selegilina are efecte simptomatice antiparkinsoniene demonstrate, dar inferioare levodopei şi agoniştilor dopaminergici. Efectele sale neuroprotectoare, presupuse teoretic, nu au fost validate în studiile clinice pe termen lung. Selegilina este administrată în doză de 10 mg/zi (5 mg de 2 ori pe zi) şi este în general bine tolerată ca monoterapie. Faţă de această doză optimă, nu se recomandă creşterea dozei, deoarece cantităţI mai mari de selegilină au efecte inhibitorii şi asupra MAO-A, influenţând metabolizarea şi a altor monoamine cerebrale, ceea ce nu este de dorit. Metaboliţii amfetaminici ai selegilinei pot induce insomnie, motiv pentru care, de obicei, medicamentul nu este indicat a fi administrat seara. Pe parcursul evoluţiei bolii, când selegilina este combinată cu levodopa, mai ales la vârstnici, se pot dezvolta efecte secundare dopaminergice (diskinezie şi tulburări psihice). Pentru a le evita, se indică utili zarea de doze reduse. O menţiune aparte trebuie făcută cu privire la interacţiunile medicamentoase cu risc de reacţii adverse severe în cazul asocierii selegilinei cu meperidina şI cu inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (antidepresive care în afara acestei asocieri pot fi folosite la parkinsonieni).

Rasagilina este un inhibitor de MAO-B dezvoltat ulterior selegilinei care are efect simptomatic similar selegilinei (Parkinson Study Group 2002) dar în plus conferă un declin funcțional mai lent, ceea ce sugerează un efect neuroprotector (Olanow et al., 2009).

Terapia cu agonişti dopaminergici

Studiile clinice cu agonişti dopaminergici, în special nonergolinici, arată că iniţierea tratamentului cu agonişti dopaminergici, în special nonergolinici (pramipexol, ropinirol, rotigotină) pe lângă efectul potenţial neuroprotector (nedemonstrat clinic, ci numai experimental şi presupus datorită modificărilor imagistice radioizotopice din unele studii clinice) permite amânarea cu luni/ani a introducerii levodopa. Pe parcursul evoluţiei bolii, asocierea agoniştilor dopaminergici cu preparatele de levodopa ameliorează funcţia motorie şi permite reducerea dozelor de levodopa.

Pentru pacienţii cu boala Parkinson în stadiile 1 şi 2 (Hoehn & Yahr), monoterapia cu agonist dopaminergic cu viaţă plasmatică îndelungată sau cu eliberare prelungită poate determina efecte antiparkinsoniene motorii comparabile cu cele obţinute prin administrarea de levodopa cu o durată de 3-5 ani (pentru unii pacienţi chiar mai mult timp) şi mai ales reduce semnificativ riscul complicaţiilor motorii (care sunt determinate de stimularea dopaminergică pulsatilă, discontinuă, produsă de medicamente cu timp de înjumătăţire scurt, precum levodopa). Din acest motiv, agoniştii dopaminergici au în principal rolul de a contracara efectele pe termen lung ale terapiei cu levodopa. Ei nu necesită pentru activitate conversia în terminaţiile presinaptice ale neuronilor nigrici, scurtcircuitând astfel neuronii degeneraţi, acţionând direct asupra receptorilor dopaminici. Astfel, agoniştii dopaminergici pot continua să fie eficienţi şi în boala Parkinson avansată, atunci când complementul normal de neuroni nigrostriatali dopaminici este substanţial distrus.

Mulţi dintre agoniştii dopaminergici au o durată de acţiune mult mai lungă şi clinic mai relevantă decât răspunsul de „scurtă durată“ obţinut în terapia cu levodopa, fiind posibilă ţintirea, cu medicamente selective, a subpopulaţiilor certe de receptori dopaminergici. Aceasta contrastează cu stimularea generalizată, dar pulsatilă, a receptorilor dopaminergici realizată de administrarea de levodopa.

De menţionat faptul că agoniştii dopaminergici nu sunt metabolizaţi pe căi oxidative. Din acest motiv, ei nu generează metaboliţi radicali liberi oxidativi cu potenţial toxic. Levodopa, în schimb, este supusă atât dezaminării oxidative cât şi autooxidării, având o contribuţie potenţială la stresul oxidativ (presupusă doar în unele condiţii experimentale diferite biologic de condiţiile in vivo), dar nedemonstrată în studiile clinice.

În concluzie, argumentele pentru iniţierea terapiei antiparkinsoniene cu agonişti dopaminergici sunt următoarele:

• în stadiile precoce ale bolii Parkinson, agoniştii dopaminergici au un efect antiparkinsonian comparabil cu levodopa, dar reduc riscul de complicaţii motorii comparativ cu levodopa;
• pacienţii pot fi capabili să menţină monoterapia cu agonist dopaminergic câţiva ani;
• pe parcursul evoluţiei bolii, suplimentarea cu levodopa furnizează beneficii comparabile cu monoterapia cu levodopa, dar cu reducerea riscului de complicaţii motorii;
• efecte potenţial neuroprotectoare.

Introducerea în tratament a unui agonist dopaminergic este în strânsă corelaţie cu:

• vechimea bolii Parkinson,
• forma de manifestare clinică,
• evoluţia anterioară (cu sau fără tratament).

Decizia privind alegerea agentului medicamentos este individuală şi trebuie să ţină seama de vârstă şi de costul tratamentului. Vârsta indicată este sub 65-70 de ani, atât pentru utilizarea agoniştilor dopaminergici ca terapie de primă intenţie cât şi în utilizarea lor ca terapie adjuvantă. Aceasta rezultă din faptul că, la vârstnici, agoniştii dopaminergici pot avea efecte nedorite asupra SNC (îndeosebi fenomene halucinatorii şi somnolenţă diurnă). Iniţial, dozele de agonist dopaminergic trebuie să fie mici, creşterea lor urmând să se facă progresiv. Dacă dozajul iniţial al agonistului dopaminergic este extrem de agresiv, se pot declanşa efecte adverse consecutive, intolerabile. În consecinţă, pacientul poate renunţa la terapie, argumentând „intoleranţa“ la agentul introdus. Totodată, dozajul inadecvat al agonistului dopaminergic nu va putea controla simptomatologia şi va crea falsa impresie a lipsei de eficienţă a agentului introdus. Agoniștii dopaminergici de ultimă generație, cu eliberare controlată, au avantajul unei titrări mai rapide.

Cele mai frecvente efecte secundare ale agoniştilor dopaminergici sunt cele mediate de stimularea receptorilor dopaminergici:

• greaţă,
• vărsături,
• hipotensiune ortostatică,
• vise strălucitoare, colorate,
• psihoză (cu halucinaţii şi iluzii),
• tendinţa la adormire bruscă în timpul zilei.

Diskineziile pot să apară şi la tratamentul cu agonişti dopaminergici, dar majoritatea au un potenţial redus de a induce mişcări coreice şi distonice, în comparaţie cu levodopa. Nu există dovezi evidente că efectele adverse legate de stimularea dopaminergică diferă între diferiţii agonişti dopaminergici când sunt utilizaţi în doze echipotente.

Clasa de derivaţi de tip ergolinic (derivaţi de secară cornută), care include bromocriptina şi cabergolina, este asociată cu un spectru de sindroame inflamatoare şi fibrotice (pulmonare, retroperitoneale, ş.a.). Complicaţia pleuro-pulmonară în cadrul terapiei pe termen lung cu un agonist dopaminergic de tip ergolinic are o incidenţă estimată la 2-6%. În urma întreruperii medicaţiei, în majoritatea cazurilor, se poate produce rezoluţia simptomatologiei. La pacienţii la care regresia simptomelor este incompletă, simptomele definitive pot crea deficienţe respiratorii. Aceste efecte adverse au făcut ca agoniștii de tip ergolinic să nu mai fie prescriși în mod curent.

Eficienţa agoniştilor dopaminergici scade în timp. În medie, după 1-2 ani de monoterapie, e posibil ca simptomele parkinsoniene să nu mai poată fi controlate satisfăcător, devenind necesară introducerea levodopei. Înainte de a introduce tratamentul cu levodopa, e preferabil să se maximizeze efectul obţinut cu agonistul dopaminergic instituit.

Se sugerează că e bine ca tratamentul cu levodopa să fie întârziat cât mai mult posibil la pacienţii mai tineri, dacă necesităţile funcţionale impuse de activitatea socio-profesională o permit, iar atunci când devine necesară introducerea levodopa, aceasta să se facă gradat şi cu doze mici.

Terapia combinată permite obţinerea unor efecte antiparkinsoniene adecvate cu doze minime de levodopa. În acest fel, doza cumulativă de levodopa şi riscul dezvoltării complica-ţiilor motorii sunt reduse, fără a se compromite nivelul controlului parkinsonian.

Dacă introducerea agonistului dopaminergic se face după iniţierea terapiei cu levodopa, doza de levodopa poate fi redusă în timp. Anticipând efectele adverse ale levodopa, dacă se reduce doza de levodopa de la începutul administrării terapiei combinate şi tratamentul cu agonist dopaminergic se iniţiază cu doze mici, efectele antiparkinsoniene pot fi minime. Din acest motiv, atitudinea cea mai benefică este de a amâna reducerea dozei de levodopa, până la apariţia efectelor adverse, care în majoritatea cazurilor sunt reprezentate de accentuarea diskineziilor (tabelul 1).

Tabelul 1 Motive de eşec al tratamentului cu un agonist dopaminergic

Atitudine	Efect
Iniţierea terapiei cu doze mari de AD	Efecte adverse intolerabile
Doze de întreţinere subterapeutice	Lipsa controlului asupra simptomatologiei
Reducerea prematură a dozelor de levodopa	Lipsa controlului asupra simptomatologiei

Terapia cu agenţi anticolinergici

Agenţii anticolinergici exercită efect mai ales asupra tremorului. Din acest motiv pot fi utilizaţi la pacienţii tineri cu BP (în general sub 60 de ani), la care aspectul clinic este dominat de tremor şi funcţiile cognitive sunt intacte. Medicamentele anticolinergice influenţează mai puţin rigiditatea, akinezia, tulburările de mers sau modificările reflexelor posturale. Dozele zilnice obișnuite de trihexifenidil (Romparkin) și de biperiden (Akineton) sunt de 4-8 mg/zi. Foarte rar, creşterea acestor doze este benefică.

Efectele adverse cele mai importante sunt: tulburările de memorie, confuzia, halucinaţiile, sedarea, disforia. Deşi ele apar mai ales la persoanele vârstnice, o serie de studii atestă faptul că şi pacienţii tineri fără tulburări cognitive evidente pot prezenta disfuncţii neuropsihiatrice în timpul tratamentului cu medicamente anticolinergice. Din aceste motive, mai ales la pacienţii vârstnici, la care este recomandabil să se evite pe cât posibil aceste medicamente, înainte de începerea tratamentului sunt considerate utile evaluarea cognitivă, consemnarea antecedentelor psihiatrice, determinarea presiunii arteriale în clino- şi ortostatism.

Efectele adverse periferice ale anticolinergicelor sunt: uscăciunea gurii, tulburări de vedere, constipaţie, greţuri, retenţie urinară, tulburări de deglutiţie, tahicardie, urticarie şi rash-uri alergice, reacţii de fotosensibilitate, cauzând arsuri şi roşeaţă la expuneri la soare minime.

Agenţii anticolinergici sunt contraindicaţi la pacienţii cu glaucom cu unghi închis. Pacienţii cu glaucom cu unghi deschis trebuie examinaţi regulat din punct de vedere oftalmologic.

La pacienţii cu hipertrofie de prostată, administrarea agenţilor anticolinergi poate determina apariţia retenţiei urinare, iar la pacienţii vârstnici sau la cei cu deteriorare cognitivă poate determina stări confuzive.

La pacienţii cu astm bronşic sau bronhopneumopatie cronică obstructivă, anticolinergicele pot creşte vâscozitatea secreţiilor bronşice, agravând dificultăţile respiratorii.

La pacienţii cu tahicardie, disritmii cardiace, hipotensiune, hipertensiune, hipertiroidism, boală coronariană sau insuficienţă cardiacă congestivă, anticolinergicele trebuie utilizate cu atenţie.

Agenţii anticolinergici trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu ulcer gastric, reflux esofagian sau hernie hiatală asociată cu esofagită de reflux, deoarece aceste medicamente pot prelungi timpul de evacuare gastrică, diminua motilitatea gastrică şi reduce presiunea sfincterului esofagian inferior.

Folosirea anticolinergicelor necesită precauţie şi la pacienţii cu scaune diareice, deoarece acestea pot reprezenta un semn posibil de obstrucţie intestinală incompletă. Aceeaşi precauţie trebuie avută şi la pacienţii cu colită ulcerativă moderată.

În concluzie, datorită numeroaselor efecte adverse asociate utilizării medicaţiei anticolinergice, aceasta este tot mai puţin utilizată, mai ales la pacienţii vârstnici.

În cazul în care a fost utilizată, în momentul deciziei de retragere a terapiei anticolinergice, aceasta trebuie făcută treptat. În felul acesta se evită efectele de sevraj şi de exacerbare acută a semnelor parkinsoniene, chiar şi la pacienţii care par să nu reacţioneze clinic.

Terapia cu amantadină

Amantadina este eficace în special în ceea ce priveşte reducerea rigidităţii şi bradikineziei, fiind utilizată în tratamentul pacienţilor cu boala Parkinson la debut, pentru a amâna tratamentul cu levodopa şi în ideea unei posibilităţI de a furniza efecte neuroprotectoare. În plus, este demonstrat astăzi că amantadina este un medicament foarte util în prevenţia şi tratamentul diskineziilor induse de levodopa. Mecanismele de acţiune ale amantadinei, multă vreme incomplet cunoscute, constau în creşterea eliberării de dopamină din terminaţiile presinaptice, efecte anticolinergice (deşI evidenţiate doar in vitro la doze mult mai mari decât cele terapeutice) şi mai ales efect de antagonizare a receptorilor pentru glutamat de tip NMDA. În comparaţie cu anticolinergicele, amantadina s-a dovedit mai eficientă în ceea ce priveşte reducerea rigidităţii şi a akineziei, dar mai puţin eficientă în efectul asupra tremorului.

Tratamentul se iniţiază cu doze de 100 mg zilnic timp de o săptămână, urmat de creşterea dozei. Doza medie la adult este de 100 mg de 2 ori pe zi. Dozele mai mari nu par să aducă beneficii suplimentare şi cresc posibilitatea efectelor adverse, mai ales riscul disfuncţiilor cognitive. Întreruperea tratamentului cu amantadină se face treptat, pentru a evita agravarea simptomelor parkinsoniene.

Cele mai frecvente efecte adverse sunt: greaţă, anorexie, nervozitate, fatigabilitate, depresie, iritabilitate, insomnie, psihoze, anxietate, confuzie, tulburări de memorie, halucinaţii. Confuzia, halucinaţiile, insomnia şi coşmarurile pot determina întreruperea tratamentului cu amantadină. Ele se manifestă mai frecvent la pacienţii vârstnici, dar pot apărea la orice vârstă.

Efectele adverse periferice includ livedo reticularis şI edeme la nivelul gleznei. Ele sunt rar suficient de severe pentru a determina întreruperea tratamentului.

Alte reacţii adverse, mai puţin frecvente, includ crize epileptice, insuficienţă cardiacă congestivă, hipotensiune ortostatică, edeme, leucopenie, dermatită, fotosensibilitate, gură uscată, rash, retenţie urinară, constipaţie şi vomă. Se pare că uscăciunea gurii, tulburările de vedere şi retenţia urinară sunt legate de efectele periferice anticolinergice ale amantadinei.

Toxicitatea SNC apare mai probabil când amantadina este utilizată în asociere cu alte medicamente antiparkinsoniene. Unii pacienţi pot prezenta o agravare dramatică a simptomatologiei parkinsoniene la întreruperea tratamentului cu amantadină. Aceasta poate apărea chiar dacă nu s-a evidenţiat nici un beneficiu clinic. Din aceste motive, tratamentul cu amantadină trebuie întrerupt treptat.

În timpul tratamentului cu amantadină trebuie urmărită apariţia oricăror reacţii adverse în special din partea SNC (confuzie, tulburări de memorie, halucinaţii, ameţeli, depresie) şi orice afectare renală. Folosirea amantadinei necesită precauţie la pacienţii vârstnici şi la cei cu istoric de insuficienţă cardiacă congestivă, afecţiuni renale, boli hepatice, tulburări psihice, dermatită eczematoidă recurentă, crize epileptice.

În asociere cu anticolinergice, amantadina poate determina augmentarea efectelor adverse anticolinergice.

Terapia cu levodopa

Cea mai mare parte a pacienţilor parkinsonieni prezintă la administrarea de levodopa o ameliorare iniţială stabilă a simptomatologiei. În funcţie de inhibitorul de decarboxilază conţinut, există două categorii de produse de levodopa, sub diverse prezentări posologice unitare sau galenice (de ex. forme cu eliberare controlată). Astfel, asocierea benserazidă + levodopa în proporţie de 1/4 se găseşte în preparatul Madopar. Acesta este disponibil în doze de 12,5/50, 25/100 şi 50/ 200 mg (prima cifră reprezentând doza de benserazidă, a doua cifră reprezentând doza de levodopa). Există şi o formă dispersabilă de Madopar (25mg benserazidă/100 mg levodopa) şi o formă cu eliberare controlată: Madopar HBS (Hydrodynamically Balanced System – 50 mg benserazidă/ 200 mg levodopa). Asocierea levodopa + carbidopa se găseşte în posologii de 25/100 şi 25/250 (prima cifră reprezentând doza de carbidopa, a doua reprezentând doza de levodopa, în preparate ca Nakom, Sinemet, Zimox).

Administrarea lor se poate iniţia cu doze de 50 mg levodopa p.o, de 3 ori pe zi, înainte de mese. Doza se va creşte treptat la 100 mg de 3 ori pe zi după 1-2 săptămâni, în funcţie de răspuns. Trebuie acordată o atenţie sporită ajustării dozelor. Creşterea bruscă a dozelor poate produce complicaţii neuropsihiatrice, în timp ce scăderea bruscă poate să ducă la un sindrom akinetic rigid acut, cu probleme îngrijorătoare de tipul imobilităţii şI riscul precipitării sindromului neuroleptic malign-like. De obicei, nu există diferenţe între preparatele de levodopa. La unii pacienţi sunt necesare doze mari pentru a controla corespunzător simptomele. Creşterea dozei totale zilnice şi a frecvenţei administrării lor este necesară, în evoluţie, la majoritatea pacienţilor.

Reacţiile adverse produse de levodopa sunt dependente de doză şi reversibile. Cele mai frecvente sunt manifestările gastrointestinale: greaţă, vărsături şi anorexie. Levodopa poate produce de asemenea hipotensiune ortostatică, precum şI reacţii adverse cardiovasculare mai puţin frecvente ca: palpitaţii, tahicardie, disritmii şi creşteri ale valorilor tensiunii arteriale. Din punct de vedere biochimic, rar se pot înregistra efecte hematologice, de regulă moderate: leucopenie, granulocitopenie, trombocitopenie, anemie hemolitică, scăderea hemoglobinei şi hematocritului, creşteri tranzitorii ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei şi creatininei. Datorită faptului că levodopa interacţionează semnificativ cu aminoacizii alimentari atât în mecanismul de absorbţie intestinală cât şi în cel de străbatere a barierei hematoencefalice, la unii pacienţi, eficacitatea sa poate scădea. Astfel, dacă răspunsul terapeutic al pacientului se deteriorează în mod regulat după mese, acesta trebuie sfătuit să reducă ingestia de proteine la mesele din timpul zilei, concentrându-le la masa de seară. De asemenea, în măsura în care este tolerată, administrarea levodopei e indicat să se facă cu o oră înainte sau după masă. De asemenea, suplimentarea cantităţii de piridoxină (vitamina B6) în regimul de alimentaţie reduce eficacitatea levodopei.

Greaţa, efect secundar frecvent întâlnit mai ales la începutul terapiei cu levodopa (sau alt agent dopaminergic precum agoniştii de receptori), urmată uneori de vărsături, poate fi evitată prin administrarea de domperidonă, un antagonist de receptor dopaminergic periferic (care nu trece bariera hematoencefalică, fiind lipsit astfel de efecte centrale), în doze de 10-20 mg, cu 30 de minute înaintea ingerării preparatului de levodopa.

Levodopa necesită o urmărire atentă la pacienţii cu: hiperfuncţie tiroidiană, glaucom cu unghi îngust netratat, disritmii post-infarct de miocard, istoric de ulcer gastric, osteomalacie, psihoză, astm bronşic sau emfizem pulmonar, boli severe cardiovasculare, pulmonare, renale, hepatice sau endocrine.

Cele mai serioase interacţiuni ale levodopei apar în combinaţia cu inhibitorii MAO (cu excepţia inhibitorilor selectivi MAO-B), existând riscul crizelor hipertensive.

Levodopa poate potenţa efectele simpaticomimeticelor, motiv pentru care administrarea concomitentă impune pe lângă o supraveghere atentă şi reducerea dozelor agentului simpaticomimetic.

Antipsihoticele clasice (fenotiazine, butirofenone etc.) scad eficacitatea levodopei, deoarece sunt antagonişti ai receptorilor dopaminergici, în general neselectivi sau cu o oarecare selectivitate chiar asupra receptorilor de tip D2. Dintre antipsihoticele atipice, numai clozapina şi quetiapina şi-au demonstrat utilitatea la pacienţii cu boala Parkinson, deoarece au efecte antipsihotice importante (extrem de importante la pacienţii care fac complicaţii psihiatrice de acest fel) fără să agraveze simptomatologia parkinsoniană. Alte neuroleptice atipice precum olanzapina şi risperidona pot agrava simptomatologia parkinsoniană, aşa cum au demonstrat analizele studiilor clinice realizate până în prezent.

Cele mai importante probleme pe care le ridică tratamentul cu levodopa în timp sunt reprezentate însă de fluctuaţiile motorii (şi non-motorii) şi diskineziile induse de această substanţă.

Complicaţiile motorii în boala Parkinson se pot astfel clasifica după cum urmează:

În relaţie cu tratamentul:

• Fluctuaţiile motorii

– fenomenul „wearing-off“

– fenomenul „on-off“

– fenomenul „delayed-on“

– fenomenul „no-on“ (eşec de doză)

• Diskinezii

– de vârf de doză

– difazice

– distonia perioadei „off“

De asemenea, există o serie de alte efecte secundare dopaminergice motorii care nu se încadrează în categoria diskineziilor şi fluctuaţiilor motorii – ţinând seama de mecanismul lor de producere – dar care, clinic, se pot suprapune peste acestea (mişcări coreice, stereotipii motorii, mioclonii, distonie, akatisie); diferenţierea nu este numai teoretică, fiind importantă şi din punctul de vedere al soluţiilor medicale de corectare a lor (vezi mai jos subcapitolul privind tratamentul pacienţilor cu boala Parkinson avansată).

Rezultă de aici că trebuie diferenţiate complicaţiile bolii induse de tratamentul dopaminergic de manifestarile datorate extensiei leziunilor degenerative şi la alte structuri neuronale din trunchiul cerebral, în procesul evolutiv natural al bolii. Mai mult decât atât, experţii în domeniu sunt de acord astăzi că şi alte complicaţii non-motorii care apar în timp la pacienţii trataţi cu levodopa sunt echivalente din punct de vedere patogenic cu fluctuaţiile motorii; este vorba despre fluctuaţii non-motorii, în relaţie cu levodopa: durerea, akatisia, depresia, anxietatea, panica, disfonia, tulburari vegetative.

Analiza retroactivă a experienţei internaţionale acumulate de la introducerea în terapie a levodopei, în urmă cu peste 40 ani, şi până în prezent a putut pune în evidenţă o serie de factori de risc pentru apariţia complicaţiilor motorii şi nonmotorii, dintre care un rol major îl au:

• durata bolii: cu cât este mai îndelungată, cu atât riscul de apariţie a fluctuaţiilor şi diskineziilor este mai mare;
• doze zilnice de levodopa (> 300-600 mg);
• severitatea bolii: cu cât este mai mare la debut, cu atât riscul este mai mare;
• debutul precoce al b. Parkinson (40-47 ani).

Baza fiziopatologică a fluctuaţiilor de tip wearing-off şI on-off este determinată de procesul de degenerescenţă continuă a terminaţiilor dopaminergice nigrostriate care, în timp, scad din ce în ce mai mult capacitatea de stocare a levodopei şI transformarea ei la acest nivel în dopamină, astfel că, la un moment dat, durata efectului clinic al unei doze de levodopa se apropie din ce în ce mai mult de particularităţile farmacologice ale acesteia, respectiv de timpul de înjumătăţire în circulaţie, care este în jur de 2,5 ore. În schimb, fluctuaţiile de tip delayed-on şi no-on sunt determinate de tulburările de motilitate digestivă, manifestate prin prelungirea timpului de evacuare gastrică, ceea ce antrenează o întârziere şi o scădere importantă a absorbţiei medicamentului administrat oral.

Diskineziile induse de levodopa recunosc o cu totul altă fiziopatologie, ele fiind consecinţa unor alterări metabolice neuronale şi de transmisie sinaptică extrem de complexe, care afectează şi alte sisteme de neurotransmiţători (în particular cele glutamatergice şi enkefalinergice) şI modifică sistemele de semnalizare normală la nivelul circuitelor, direct şi mai ales indirect, de la nivelul conexiunilor strio-palido-talamo-corticale.

Toate aceste modificări structurale şi funcţionale responsabile de apariţia fluctuaţiilor şi diskineziilor recunosc drept cauză majoră stimularea discontinuă, pulsatilă, produsă de agenţii dopaminergici cu timp scurt de viaţă plasmatică, precum levodopa standard.

Terapia cu inhibitorii de catecol-O-metiltransferază (COMT)

Inhibiţia COMT împiedică degradarea levodopei după absorbţia intestinală, ameliorând penetrarea acesteia prin bariera hematoencefalică. Totodată, creşte timpul de înjumătăţire a levodopei şi prelungeşte efectul său clinic. Datorită acestor proprietăţi ale inhibitorilor COMT, administrarea lor concomitentă cu levodopa determină creşterea concentraţiilor de levodopa dintre doze. Nivelurile de levodopa sunt menţinute la valori medii, reducându-se astfel vârfurile nivelurilor maxime. În felul acesta, curba nivelurilor plasmatice de levodopa devine mai netedă, mai plană, iar disponibilitatea levodopa este mărită şi continuă, comparativ cu disponibilitatea levodopa în monoterapie. S-a constatat clinic şi experimental că obţinerea unei astfel de concentraţii plasmatice care să se apropie de o stimulare dopaminergică cât mai continuă se poate realiza prin administrare a cel puţin 4 prize de levodopa asociată cu entacapone.

Entacapone reprezintă inhibitorul COMT (I-COMT) de elecţie. Entacapone se administrează în doze de 200 mg cu fiecare doză de levodopa, fără a depăşi o doză zilnică totală de 1600 mg. Efectele adverse asociate sunt în primul rând dopaminergice (diskinezie, diaree, greţuri, vărsături, hipotensiune şi probleme neuropsihiatrice). Ele reflectă creşterea disponibilităţii de levodopa la nivel cerebral şi tind să apară în primele zile ale tratamentului cu I-COMT, putând fi în general controlate prin scăderea dozei de levodopa cu aproximativ 15-30%.

Preparatul de levodopa care asociază în acelaşi comprimat levodopa+carbidopa+entacapone se numește Stalevo, acesta demonstrând aceeaşi eficienţă clinică ca şi în cazul asocierii între un preparat de levodopa standard

(+ inhibitor de decarboxilază) şi entacapone.

În caz de agravare a diskineziilor, după introducerea inhibitorului COMT se poate recurge la:

• reducerea uneia sau a tuturor dozelor zilnice de levodopa;
• scăderea numărului de doze zilnice de levodopa (creşterea intervalului dintre doze, dar nu la peste 6 ore);
• ambele metode de mai sus.

Un efect secundar care apare în terapia cu inhibitor COMT este modificarea culorii urinei (portocaliu), prin acumularea unui metabolit. Aceasta poate fi o sursă de îngrijorare pentru pacienţi, motiv pentru care aceştia trebuie, în prealabil, informaţi.

Strategiile terapeutice în boala Parkinson sunt diferite, în funcţie de stadiul evolutiv al bolii şi relaţia temporală cu momentul stabilirii pentru prima dată a diagnosticului de boală Parkinson.

1. TRATAMENTUL ÎN BOALA PARKINSON RECENT DIAGNOSTICATĂ

După stabilirea diagnosticului pozitiv de boală Parkinson, se impune ca medicul neurolog să explice detaliat pacientului natura şi evoluţia bolii, care sunt posibilităţile terapeutice existente (insistând asupra faptului că în prezent o astfel de boală neurodegenerativă nu poate fi vindecată, dar există un tratament patogenic şi simptomatic care poate ameliora semnificativ, din punct de vedere în special motor, performanţele pacientului şi calitatea vieţii sale zilnice pe termen îndelungat), care sunt posibilele complicaţii ale medicamentelor utilizate (riscul de complicaţii motorii şi non-motorii la medicamentele dopaminergice, în particular la levodopa, care în acelaşi timp este cel mai eficient medicament cunoscut, sub aspectul ameliorării motorii) şi faptul că, sub tratament, boala va continua să evolueze, dar că această evoluţie are o rapiditate de evoluție diferită de la individ la individ şi că, prin prisma rezultatelor studiilor clinice, unele dintre medicamentele utiizate pot încetini, dar nu pot opri, această evoluţie, şi în acelaşI timp pot scădea riscul de apariţie a complicaţiilor motorii (fără ca aceste medicamente să aibă eficacitatea simptomatică a levodopei, sub aspect motor).

În cazul depistării unei forme juvenile de boală Parkinson, trebuie insistat asupra decelării şi a unor alte semne neurologice, în special fenomene distonice. De asemenea, diagnosticul de formă juvenilă de boală Parkinson trebuie să ne determine să insistăm în anamneză asupra existenţei eventuale şi a unor alte cazuri de boală în aceeaşi familie, şansa de a ne afla în faţa unei forme genetice cunoscute, mai rare, de boală Parkinson, fiind mai mare. Într-o astfel de situaţie se poate recurge la efectuarea de teste genetice de laborator (inexistente în prezent în ţara noastră).

O dată diagnosticul de boala Parkinson stabilit, trebuie ca medicul să insiste ca pacientul să înţeleagă că scopul major al terapiei antiparkinsoniene actuale este acela de ameliorare semnificativă a invalidităţii motorii şi a calităţii vieţii zilnice (chiar dacă nu dispar toate semnele clinice ale bolii, care oricum în timp se vor accentua mai mult sau mai puţin lent) şi de întârziere a complicaţiilor motorii şi nonmotorii (legate de însuşi tratamentul dopaminergic şi/sau evoluţia naturală a bolii).

Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate și cu debut clinic recent

În aceste condiţii, în situaţia pacientului tânăr (sub 65 de ani) recent diagnosticat cu boală Parkinson, ţinând seama de riscul său crescut ca, în timp, să dezvolte complicaţii motorii şi nonmotorii medicamentoase, se poate recurge la:

1. Terapie monodrog cu un inhibitor de MAO-B (rasagilină sau, mai puțin recomandabil, selegilină, nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006), cu efecte simptomatice mai reduse decât cele ale levodopei și agoniștilor dopaminergici dar cu administrare convenabilă, o dată pe zi și cu posibil efect de modificare favorabila a evolutiei bolii pentru rasagilină (Olanow et al., 2009). Terapia monodrog cu inhibitor de MAO-B este de preferat mai ales dacă simptomatologia nu interferă deocamdată cu funcţionalitatea vieţii zilnice.
2. Terapie monodrog cu un agonist dopaminergic (pramipexol standard sau cu eliberare prelungita, ropinirol standard sau cu eliberare prelungită, rotigotină – toate cu nivel de recomandare A (Horstink et al., 2006, Rascol și Perez-Lloret, 2009) sau, posibil dar mai puțin recomandabil din cauza reacțiilor adverse, bromocriptină – nivel de recomandare B), cu un risc mai scăzut pentru dezvoltarea ulterioară a complicațiilor motorii decât levodopa (evidențe de nivel A) dar cu efecte simptomatice mai reduse decât levodopa (Horstink et al., 2006). Se recomanda in prezent evitarea agonistilor dopaminergici ergolinici ( derivati din secara cornuta ) datorita riscului rar dar demonstrat semnificativ statistic de complicatii fibrotice severe ( valvulopatii cardiace, fibroza pulmonara, fibroza retroperitoneala, s.a. ).
3. Terapie monodrog cu amantadină sau, mai puţin recomandabil din cauza reacțiilor adverse, anticolinergic (nivel de recomandare B), cu efecte simptomatice mai reduse decât cele ale levodopei (Horstink et al., 2006).
4. Terapie monodrog cu levodopa (asociată cu un inhibitor de decarboxilază) – nivel de recomandare A (Horstink et al., 2006) – dacă situația socio-profesională impune o ameliorare motorie rapidă care nu permite o perioadă lungă de titrare cu agonist dopaminergic. Dintre toate variantele terapeutice, levodopa are cele mai importante efecte benefice simptomatice însă asociază cel mai mare risc de dezvoltare a complicațiilor motorii.

În cazul pacienților peste 65 de ani terapia se începe, de regulă, direct cu levodopa (asociată cu un inhibitor de decarboxilază) în monoterapie.

Niciuna dintre recomandările de mai sus nu este absolut obligatorie în relație cu vârsta, oricare dintre opținui fiind corectă dacă există argumente individuale medicale, economice și/sau sociale și nu există contraindicații.

Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate dar într-un stadiu mai avansat de evoluție

Se începe tratamentul cu rasagilină, agonist dopaminergic sau levodopa (asociată cu un inhibitor de decarboxilază), urmărindu-se ameliorarea simptomelor parkinsoniene prin creșterea progresivă a dozelor și asocieri între medicamente, dacă este nevoie (vezi mai jos, “Tratamentul bolii Parkinson avansate”).

Terapia cu levodopa se poate institui precoce şI dacă celelalte alternative terapeutice menţionate mai sus nu sunt suficient de eficiente (dar numai dacă schemele de titrare au fost corect respectate până la atingerea dozelor recunoscute ca având eficacitate clinică) sau dacă induc reacţii secundare greu de tolerat.

În particular pentru tremorul parkinsonian, studiile clinice au demonstrat o eficacitate semnificativă a dozelor chiar mai mici decât cele necesare ameliorării celorlalte simptome parkinsoniene, pentru pramipexol şi ropinirol; de asemenea, opinia unor experți este că pentru tremor poate fi adesea util propranololul în doze de 40-120 mg/zi (evident doar dacă nu sunt alte contraindicaţii de asociere a unui betablocant, determinate de comorbiditate). Cu toate astea, studiile care au analizat terapia cu beta-blocante pentru tremor în boala Parkinson sunt inconcludente din punctul de vedere al medicinei bazate pe dovezi (Crosby et al., 2003).

1. TRATAMENTUL ÎN BOALA PARKINSON AVANSATĂ

Tratamentul bolii Parkinson este prin definiție un tip de terapie bazat pe asocieri multiple de medicamente în stadiile mai avansate de evoluție, care necesită de la o etapă la alta reevaluare și individualizare.

Pe măsură ce boala progresează în timp, tulburările motorii în special, dar şi celelalte simptome parkinsoniene se agravează şi vor afecta calitatea vieţii zilnice şi independenţa pacientului pentru efectuarea activităţilor curente. O a doua mare problemă care se ridică la majoritatea acestor pacienţI este apariţia complicaţiilor medicamentoase induse de medicaţia dopaminergică, în mod particular de levodopa.

De aceea, pe de o parte se impune introducerea la un moment dat a tratamentului cu levodopa (dacă nu a fost introdus chiar de la început), deoarece acest medicament este în prezent cel mai eficient din punct de vedere al controlului simptomatologiei motorii, dar, pe de altă parte, creşte riscul de apariţie a fluctuaţiilor motorii şi non-motorii precum şi a diskineziilor induse de levodopa (v. mai sus factorii de risc şI mecanismele acestor complicaţii, a căror cunoaştere ghidează modul de conducere a tratamentului, care trebuie să fie strict individualizat).

Pentru pacienţii trataţi iniţial cu inhibitor de MAO-B, anticolinergice sau amantadină   sau o combinație între aceste medicamente, când tulburările motorii se agravează si au impact functional negativ, se va introduce fie un agonist dopaminergic, fie levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). Alegerea între adăugarea de agonist dopamnergic și levodopa se face punând în balanță necesitatea ameliorării simptomelor motorii (mai importantă pentru levodopa) cu riscul de dezvoltare a complicațiilor motorii (mai redus pentru agoniștii dopaminergici). Astfel, în acest stadiu, agoniștii dopaminergici ar fi preferabili pentru pacienții mai tineri și levodopa pentru pacienții mai vârstnici.

Pentru pacienții tratați inițial cu un agonist dopaminergic, diminuarea răspunsului terapeutic impune iniţial creşterea progresivă a dozelor acelui medicament până la restabilirea controlului simptomatologiei (dacă nu apar reacţii secundare semnificative) – Punct bun practic, Horstink et al., 2006, dar fără a depăşi dozele maxime recomandate (4,5 mg pantru pramipexol, 24mg pentru ropinirol și, respectiv, 16 mg pentru rotigotină). Este posibilă de asemenea și opțiunea schimbării agonistului dopaminergic (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006), care se face de pe o zi pe alta, respectând echivalențele de doze (Thobois, 2006).

Dacă nu se obține un răspuns terapeutic optim se asociază levodopa (asociată cu un inhibitor de decarboxilază) la cele mai mici doze eficiente (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). Dacă după această asociere răspunsul terapeutic devine suboptimal se asociază la schema deja existentă inhibitor de COMT (entacapone), câte un comprimat de 200 mg la fiecare priză de levodopa, ulterior urmând a se ajusta doza de levodopa dacă apar diskinezii medicamentoase (nivel de recomandare A, Deane et al., 2004). Dacă se obține un răspuns stabil sub asocierea de mai sus, comprimatele de levodopa asociată cu un inhibitor de decarboxilază și de entacapone se pot înlocui cu câte un comprimat de Stalevo (levodopa asociat cu carbidopa și entacapone), la doze echivalente de levodopa; pe perioada ajustării dozelor este însă preferabil să se folosească însă separat comprimate de levodopa și de entacapone.

O altă variantă posibilă de suplimentare a tratamentului pentru bolnavul aflat deja în tratament cu agonist dopaminergic este asocierea de rasagilină (Punct bun practic).

Dacă în oricare dintre etapele de mai sus apar fluctuații motorii și non-motorii și/sau diskinezii medicamentoase, se tentează reducerea dozei de levodopa sau divizarea ei în mai multe doze (fiecare doză fiind de preferat însoțită de 200 mg de entacapone) și creșterea dozei sau schimbarea agonistului dopamnergic. Pentru tratamentul dikneziilor este de preferat și asocierea amantadinei (antiparkinsonian moderat dar cu efecte importante de reducere a diskineziilor – nivel de recomandare A, Snow et al., 2000, Luginger et al., 2000).

Pentru pacienții tratați inițial cu levodopa, la care simptomatologia se agravează, se asociază entacapone, după principiile de mai sus (Punct bun practic, Deane et al., 2004). Dacă răspunsul terapeutic devine insuficient, se asociază un agonist dopaminergic, după principiile prezentate mai sus, cu eventuala reducere a dozelor zilnice totale de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). Și în această situație asocierea amantadinei este utilă în prevenția diskineziilor (nivel de recomandare A, Snow et al., 2000, Luginger et al., 2000).

Pentru pacienții cu boala Parkinson în stadiu avansat în care apar fluctuații motorii și/sau non-motorii asociate sau nu cu diskinezii se păstrează asocierea medicamentoasă bazată pe levodopa asociată cu inhibitor de decarboxilază și entacapone, cu agonist dopamnergic, eventual și cu rasagilină sau selegilină și se tentează ajustarea dozelor și ajustarea orarului de administrare a medicamentelor. În acest stadiu, dacă răspunsul terapeutic nu este satisfăcător, există indicația majoră de a se recurge la tratamentul chirurgical (vezi mai jos) sau la instituirea tratamentului cu gel intestinal cu levodopa/carbidopa (Duodopa), cu administrare continuă în cursul zilei pe dispozitiv cu sondă enterală instalată laparoscopic (Punct bun practic, Devos et al., 2009). Această manevră va fi efectuată doar în clinici universitare de neurologie care au competența necesară dobândită în urma unei instruiri dedicate.

Uneori se pot observa situaţii în care, deşi pacientul are o schemă terapeutică complexă şi completă, corect utilizată, poate să apară o agravare semnificativă a simptomatologiei parkinsoniene ca expresie a instalării unei rezistenţe terapeutice. În această situaţie se recomandă fie înlocuirea preparatului de levodopa utilizat cu o formă orală dispersibilă de levodopa, fie, cel mai bine, administrarea parenterală a unui agonist dopaminergic (apomorfina – neînregistrată în ţara noastră deocamdată) pentru un interval de timp limitat, după care adesea se observă reapariţia răspunsului terapeutic adecvat la reinstituirea tratamentului anterior (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006).

Din păcate, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson care evoluează de mulţi ani, chiar sub un regim medicamentos corect condus de-a lungul anilor, vor apărea într-o proporţie importantă complicaţiile motorii şi non-motorii, atât cele induse de medicaţie, cât şi cele datorate extensiei leziunilor degenerative la nivelul SNC, în special în trunchiul cerebral. Trebuie menţionat faptul că aceste ultime complicaţii motorii (în special tulburările de iniţiere a mersului, de blocaj motor, tulburările de echilibru şi căderile frecvente) nu sunt ameliorate semnificativ de nici o formă de tratament medicamentos sau chirurgical.

Pentru pacienții cu boală Parkinson și depresie asociată se asociază fie un antidepresiv triciclic (Punct bun practic, Horstink et al., 2006), cu supraveghere cardiologică dat fiind riscul de cardiotoxicitate, fie un inhibitor selectiv de recaptare a serotoninei (Punct bun practic, Horstink et al., 2006) – este total contraindicată însă asocierea acestuia din urmă cu un inhibitor de MAO-B (rasagilină sau selegilină). Asocierea altor antidepresive se poate face individualizat în cazuri bine justificate, nefiind înregistrate pentru depresia din boala Parkinson dar nici contraindicate. Agoniștii dopaminergici (pramipexol și ropinirol) par să amelioreze nu numai simptomele motorii dar și depresia la pacienți cu boală Parkinson (Leentjens et al., 2009, Rektorova et al., 2008).

Pentru pacienții cu boală Parkinson și demență asociată se folosesc inhibitori de colinesteraze, de elecție fiind rivastigmina (nivel de recomandare A) dar putându-se folosi, în cazul în care rivastigmina nu este tolerată, și donepezilul (nivel de recomandare C) sau galantamina (nivel de recomandare C) – Horstink et al., 2006. În același timp, trebuie eliminate din schema de tratament medicamentele care pot agrava simptomele cognitive (anitcolinergice, amantadină, antidepresive triciclice, oxibutinină, benzodiazepine).

Pentru pacienții cu boală Parkinson care dezvoltă tulburări psihotice se folosește de elecție clozapina (nivel de recomandare A, Parkinson Study Group, 1999), în doze de 25-100 mg/zi, cu monitorizarea strictă a hemoleucogramei, întrucât poate induce într-un procent mic (0,38%) de cazuri lecuopenie cu agranulocitoza (Honigfeld et al., 1998). O altă alternativă este folosirea quetiapinei (nivel de recomandare B, Miyasaki et al., 2006). Alte psihotice sunt contraindicate, fie din cauza efectelor lor de agravare a parkinsonismului (chiar și pentru unele neuroleptice atipice), fie pentru că nu există studii de eficacitate, toleranță și profil de siguranță la pacienții cu boală Parkinson. Se pot folosi și inhibitorii de colinesterază – rivastigmina (nivel de recomandare B) sau donepezilul (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006).

Pentru pacienții cu boală Parkinson și tulburări ale somnului, disomnia parkinsoniană poate fi parțial prevenită prin utilizarea medicației antiparkinsoniene (în particular levodopa cu eliberare controlată, levodopa asociată cu inhibitor de decarboxilază și inhibitor de COMT sau agoniști dopaminergici cu eliberare controlată). Pentru somnolența diurnă (determinată de modificări patogenice legate de însuși procesul neurodegenerativ dar și de unele medicamente antiparkinsoniene, sedative și antidepresive) se pot recomanda substanțe stimulante precum suplimentarea de cofeină, medicamente vigilizante (metilfenidat 5-10 mg/zi sau modafinil   100-200 mg/zi – încă neînregistrate în România). Tulburarea comportamentală a somnului REM este ameliorată prin administrarea, înainte de culcare, a unei prize unice de clonazepam ( 0,5-1 mg).

Pentru ameliorarea tulburărilor motorii şi non-motorii induse de levodopa, tratamentul trebuie strict individualizat, având însă în vedere unele recomandări ale experţilor în domeniu (Jankovic JJ, 2002), modificate şi adaptate la posibilităţile actuale şi de perspectivă imediată din ţara noastră (unde nu este menționat nivelul de recomandare este vorba de opinia experților):

1. Tratamentul fluctuaţiilor din boala Parkinson
2. pentru fenomenul de deteriorare de sfârşit de doză („wearing- off“):

• creşterea frecvenţei dozelor de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006)
• utilizarea de preparate de levodopa cu eliberare controlată (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006)
• utilizarea agoniştilor dopaminergici (pramipexol sau ropinirol, nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)
• asocierea inhibitorilor de MAO-B (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)
• asocierea inhibitorilor de COMT (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)
• utilizarea apomorfinei
• tratament chirurgical

1. pentru răspunsul de tip „delayed-on/no-on“:

• administrarea medicaţiei înainte de masă
• reducerea cantităţii de proteine din alimentaţie
• asocierea de domperidone 10 – 30 mg/ zi ( 10 mg cu 20-30 min inaintea meselor

   principale )

• utilizarea de antiacide
• folosirea formelor lichide, dispersibile de levodopa (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006)
• utilizarea apomorfinei

1. pentru fenomenele de „off“ (motorii şi non-motorii):

• creşterea dozelor şi frecvenţei administrării de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006)
• administrarea înainte de mese
• folosirea formelor lichide, dispersibile de levodopa
• utilizarea apomorfinei
• tratament chirurgical – stimularea cerebrală profundă la nivelul nucleului subtalamic (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006)

1. pentru fenomenele de „on-off“:

• folosirea agoniştilor dopaminergici
• folosirea medicaţiei dopaminergice parenterale (apomorfina) sau a formelor de infuzie continuă cu levodopa (duodopa)

1. pentru fenomenul de „freezing“ (care nu întotdeauna este determinat de terapia cu levodopa):

• creşterea dozelor de levodopa
• folosirea agoniştilor dopaminergici
• folosirea inhibitorilor de MAO-B
• reeducare funcţională a mersului
• tratament chirurgical

2. Tratamentul diskineziilor din boala Parkinson
3. pentru diskinezia de vârf de doză:

• reducerea fiecărei doze de levodopa (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006)
• utilizarea agoniştilor dopaminergici, cu scăderea dozelor de levodopa
• utilizarea amantadinei (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)
• utilizarea clozapinei (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)
• utilizarea antagoniştilor de glutamat (doar în studii clinice)
• utilizarea toxinei botulinice
• tratament chirurgical – stimularea cerebrală profundă la nivelul nucleului subtalamic (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006)

1. pentru diskineziile difazice:

• creşterea fiecărei doze de levodopa
• utilizarea agoniştilor dopaminergici
• utilizarea toxinei botulinice
• tratament chirurgical

3. Tratamentul efectelor secundare proprii induse de levodopa
4. periferice:

• greaţă, vărsături, anorexie:

– domperidone (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006)

– hidroxizin, ciclizină

– ondansetron

– suplimentarea dozelor de carbidopa (inexistentă în prezent în România ca medicament separat de preparatele cu levodopa)

– eliminarea medicației anticolinergice

• hipotensiune ortostatică:

– midodrină (nivel de recomandare A, Jankovic et al., 1993, Low et al., 1997)

– fludrocortizon (Punct bun practic, Hoehn, 1975)

– suplimentarea clorurii de sodiu în alimentaţie

– suplimentarea dozelor de carbidopa (inexistentă în prezent în România ca medicament separat de preparatele cu levodopa)

– utilizarea ciorapilor elastici medicali

1. centrale:

• coree, stereotipii:

– reducerea dozelor de levodopa

– reducerea sau excluderea eventualelor anticolinergice

– introducerea amantadinei

– asocierea yohimbinei

– asocierea de antagonişti de glutamat

– tratament chirurgical

• distonie (nu întotdeauna determinată de levodopa, uneori face parte din tabloul bolii înseşi):

– reducerea dozelor de levodopa (dacă distonia apare ca manifestare a diskineziei difazice, se creşte doza)

– preparate de levodopa cu eliberare controlată

– utilizarea de anticolinergice

– utilizarea de antidepresive triciclice

– utilizarea baclofenului, tizanidinei sau mexiletinei

– utilizarea de agonişti dopaminergici

– litiu (sub controlul riguros al litemiei)

– utilizarea toxinei botulinice

– tratament chirurgical

• mioclonusul (nu întotdeauna este determinat de levodopa)

– reducerea dozelor de levodopa

– utilizarea clonazepamului

– utilizarea valproatului

• akathisia (nu întotdeauna este determinat de levodopa)

– utilizarea anxioliticelor

– utilizarea propranololului

• halucinaţiile (determinate de levodopa sau alte medicamente sau stări comorbide)

– reducerea dozelor de levodopa

– utilizarea clozapinei

– utilizarea ondansetronei

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Tratamentele chirurgicale prezente şi posibile în boala Parkinson constau în:

• Leziuni ablative şi/sau stimulare cerebrală profundă la nivelul talamusului, globus pallidus intern, nucleu subtalamic.
• Transplantul de mezencefal fetal uman, mezencefal fetal porcin, alte surse (celule stem sau celule din corpul carotidian), cu sau fără factori trofici.

Pentru boala Parkinson, tratamentul chirurgical de elecție practicat astăzi este stimularea cerebrală profundă la nivelul nucleului subtalamic, care este considerat superior celorlalte tipuri de intervenții (opinia experților). Tratamentul chirurgical trebuie rezervat pacienţilor mai tineri, cu complicaţii motorii severe, cu complicații motorii severe (perioade prelungite de “off”, diskinezii) care nu mai pot fi controlați corespunzător prin metode farmacologice, care sunt levodopa-responsivi şi care nu prezintă afectare cognitivă şi psihologică. De asemenea, acesta trebuie efectuat numai în clinici specializate în care există echipe medicale complexe (neurolog, neurochirurg, neurofiziolog, neuroimagist, neuropsiholog ş.a.) cu multă experienţă atestată în acest tip de terapie şi în care rata de succes este mare şi complicaţiile sunt reduse. Efectul antiparkinsonian al stimulării subtalamice poate fi spectaculos, unii pacienţi putând renunţa complet la tratamentul cu levodopa, la alţii fiind posibilă reducerea semnificativă a dozei zilnice totale şi a numărului de doze de levodopa. Efectul asupra semnelor axiale ca vorbirea, instabilitatea posturală şi freezing-ul nu este însă evident. Pentru ameliorarea perioadelor de “off” și a diskineziilor, stimularea nucleului subtalamic beneficiază de un nivel de recomandare B (Horstink et al., 2006).

O analiză recentă a eficacităţii şi a raportului risc/beneficiu realizată de Movement Disorders Society cu privire la diferitele procedee chirurgicale utilizate în boala Parkinson a arătat că în prezent există tendinţa de a se face din ce în ce mai rar intervenţii lezionale (fie şi foarte selective) deoarece efectele lor benefice iniţiale dispar în timp şi, mai mult, favorizează apariţia diskineziilor (extrem de greu de controlat terapeutic ulterior), că intervenţiile de transplant celular rămân deocamdată doar rezervate studiilor clinice (se impun în prezent o serie de clarificări în principal de ordin biologic în acest domeniu), în timp ce intervenţiile de stimulare cerebrală profundă bilaterală (cu respectarea extrem de riguroasă a indicaţiilor şi contraindicaţiilor), mai ales asupra nucleului subtalamic, rămân deocamdată singurele a căror indicaţie pare să se menţină, acestea fiind din ce în ce mai mult folosite, deși se pun în discuție o serie de efecte adverse, cum ar fi tulburarea cognitivă și modificările comportamentale (Benabid et al., 2009).

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Benabid AL, Chabardes S, Mitrofanis J, Pollak P. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2009;8:67-81.
2. Crosby NJ, Deane KH, Clarke CE. Beta-blocker therapy for tremor in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD003361.
3. Deane KH, Spieker S, Clarke CE. Catechol-O-methyltransferase inhibitors for levodopa-induced complications in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD004554.
4. Devos D; French DUODOPA Study Group. Patient profile, indications, efficacy and safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinson’s disease. Mov Disord. 2009;24:993-1000.
5. Harris JM, Fahn S – Genetics of Movement Disorders, in: Rosenberg RN, Prusiner SB, DiMauro S, Barchi RL, Nestler EJ (eds.). The molecular and genetic basis of neurologic and psychiatric disease, 3-rd edition, 351-368, Butterworth Heinemann, Philadelphia, 2003.
6. Hoehn MM. Levodopa-induced postural hypotension. Treatment with fludrocortisone. Arch Neurol. 1975;32:50-1.
7. Honigfeld G, Arellano F, Sethi J, Bianchini A, Schein J. Reducing clozapine-related morbidity and mortality: 5 years of experience with the Clozaril National Registry. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 3:3-7.
8. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P, Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review of the therapeutic management of Parkinson’s disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2006;13:1170-85.
9. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P, Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review of the therapeutic management of Parkinson’s disease. Review of the therapeutic management of Parkinson’s disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II: late (complicated) Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2006;13:1186-202.
10. Jankovic J, Gilden JL, Hiner BC, Kaufmann H, Brown DC, Coghlan CH, Rubin M, Fouad-Tarazi FM. Neurogenic orthostatic hypotension: a double-blind, placebo-controlled study with midodrine. Am J Med. 1993;95:38-48.
11. Jankovic J, Tolosa E (eds.) – Parkinson’s disease & movement disorders, 4-th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002.
12. Leentjens AF, Koester J, Fruh B, Shephard DT, Barone P, Houben JJ. The effect of pramipexole on mood and motivational symptoms in Parkinson’s disease: a meta-analysis of placebo-controlled studies. Clin Ther. 2009;31:89-98.
13. Low PA, Gilden JL, Freeman R, Sheng KN, McElligott MA. Efficacy of midodrine vs placebo in neurogenic orthostatic hypotension. A randomized, double-blind multicenter study. Midodrine Study Group. JAMA. 1997;277:1046-51.
14. Luginger E, Wenning GK, Bösch S, Poewe W. Beneficial effects of amantadine on L-dopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2000;15:873-8.
15. Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O et al – Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinson’s disease: An evidence-based review: Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 58(1):11-7, 2002.
16. Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, Ravina B, Kleiner-Fisman G, Anderson K, Shulman LM, Gronseth G, Weiner WJ; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice Parameter: evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia in Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;66:996-1002.
17. Olanow CW, Watts RL, Koller WC – An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease (2001): treatment guidelines. Neurology, 56 (11 Suppl 5):S1-S88, 2001.
18. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, Langston W, Melamed E, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E; ADAGIO Study Investigators. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2009;361:1268-78.
19. Parkinson Study Group. Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson’s disease. N Engl J Med. 1999; 340:757-763.
20. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson’s The TEMPO study. Arch Neurol. 2002; 59:1937-1943.
21. Rascol O, Perez-Lloret S. Rotigotine transdermal delivery for the treatment of Parkinson’s disease. Expert Opin Pharmacother. 2009;10:677-91.
22. Rektorova I, Balaz M, Svatova J, Zarubova K, Honig I, Dostal V, Sedlackova S, Nestrasil I, Mastik J, Bares M, Veliskova J, Dusek L. Effects of ropinirole on nonmotor symptoms of Parkinson disease: a prospective multicenter study. Clin Neuropharmacol. 2008;31:261-6.
23. Snow BJ, Macdonald L, Mcauley D, Wallis W. The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Neuropharmacol. 2000;23:82-5.
24. Starr PA, Vitek JL, Bakay RA – Ablative surgery and deep brain stimulation for Parkinson’s disease. Neurosurgery, 43:989-1013, 1998.
25. Sudarsky LR – Movement disorders, in: Samuels MA (ed.). Manual of neurologic therapeutics, 7-th edition, 388-409, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004.
26. Thobois S. Proposed dose equivalence for rapid switch between dopamine receptor agonists in Parkinson’s disease: a review of the literature. Clin Ther. 2006;28:1-12