Ghid de management al factorilor de crestere hematopoetici

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1221/2010

 

Factori de crestere hematopoetici: recomandarile ESMO 

1. Crawford1, C. Caserta2 & F. Roila2

On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1Division of Medical Oncology, Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, USA; 2Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy 

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv162–iv165, 2009

doi:10.1093/annonc/mdp162 

definiţia neutropeniei febrile  

Neutropenia febrilă (FN) este definită ca o creştere a temperaturii axilare >38,5ہC pentru o durată >1 oră, în timp ce există un număr absolut de neutrofile (ANC) < 0,5 * 10⁹ /l. 

Incidenţa neutropeniei febrile, complicaţii şi mortalitate: 

In ciuda raatei crescute relative al numarului scazut de neutrofile, in regimurile de chimioterapie cu doze standard pentru afectiuni maligne, altele decat leucemiile acute, ratele de FN, alte complicatii sdi ratele de mortalitate sunt relativ scazute pentru cele mai multe scheme de chimioterapie standard (tabel 1).

Aceste rate nu justifica folosirea sistematica a factorilor de crestere hematopoetici (hGFs) ca factorul de stimulare al coloniilor granulocitare (G-CSF) sau forma sa peghilata (pegfilgrastim) in profilaxxia neutropeniei indusa de chimioterapie, mai putin daca riscul de FN depaseste 20 % sau daca sunt circumstante speciale ca cele descrise mai jos. Factorii de crestere ai coloniilor granulocitare trebuie evitati la pacientii care nu au crisc crescut de FN sau de complicatii neutropenice. Folosirea hGFs pentru tratamentul FN, de asemenea nu este recomandata, exceptand situatiile cu cresterea morbiditatii si a mortalitatii, incluzand septicemia, infectiile tisulare si neutropenia prelungita.aacesti agenti trebuie evitati la pacientii cu infectii fara legatura cu neutropenia, ca de exemplu pneumonia comunitară sau cea dobândită in spital ( IA

Indicatiile pentru prifilaxia primara a FN prin hGFs 

Tabelul 2 descrie indicatiile pentru profilaxia primară a NF cu hGFs, iar tabelul 3 exemplifica regimurile chimioterapice cu risc de NF de ~ 20%. 

Situaţii speciale pentru utilizarea hGFs în terapia standard 

Tabelul 4 prezintă situaţiile speciale pentru utilizarea hGFs în terapia standard. 

Doze, căi de administrare a G-CSF si pegfilgrastim 

Utilizarea a 5 μg/kg/zi de G-CSF sc la 24-72 de ore dupa ultima zi de chimioterapie până când se obţine o refacere stabilă/suficientă a ANC (obtinerea ANC > 10×10⁹/l nu este necesară).

Pegfilgrastim injectat sc in doză unică, atât de 100 μg/kg (individualizat) sau în doza totală de 6 mg (abordarea generală) sunt considerate având aceeaşi eficacitate (IA). 

Nota

Profilaxia primară cu G-CSF nu este indicată in timpul chimioradioterapiei toracice datorita cresterii ratei de supresie medulara asociata cu cresterea riscului de complicatii si deces (IA).

Exista de asemenea un risc de trombocitopenie severa amenintatoare cand hGFs sunt administrati imediat inainte sau simultan cu chimioterapia.

Exista un posibil risc de leucemie acuta mieloida (AML) sau sindrom mielodisplazic (MDS) la femeile ce primesc chimioterapie adjuvanta pentru cancerul mamar si hGFs.

Oricum, aceasta este gasita mai frecvent la doze mari de chimioterapie primite de pacientele ce primesc hGFs comparativ cu dozele standard. Urmarirea pe termen lung a chimioterapiei adjuvante “dose dense” in timp ce doza totala este aceeasi nu ademonstrat nicio diferenta in riscul leucemic. Daca se confirma un risc crescut in anumite situatii, riscul absolut este scazut (1,8% comparativ cu 0,7% la 48 de luni dupa diagnosticul de cancer) si, de aceea, beneficiile hGFs sunt mai mari decat riscurile. 

Folosirea G-CSF si a pegfilgrastim in situatii cu risc crescut

terapia leucemiei acute, a transplantului cu celule stem autolog si allogenic conduc la un risc crescut de FN si la complicaţii potential letale.  

Tabelul 1. Incidenţa neutropeniei febrile 

Leucopenia gradul IV OMS                                            2-28%

Neutropenia febrilă                                                   pana la 10-57%

Infecţii gradul III sau IV OMS                                   pana la 16%

Deces prin FN                                                                0-7% 

Tabelul 2. Indicaţii pentru profilaxia primară a FN prin factori de creştere hematopoetici 

Rezonabil doar dacă                                                  Parametrii

probabilitatea de FN de ~20%                              Afectate; refacerea ANC (I), febra (I),

datorata chimioterapiei si/sau                                  rata infecţiilor (I), folosirea antibioticelor iv (II),

situetiilor speciale (Tabel 4) sau                              spitalizare (I)

Reducerea dozelor poate fi în                                               Controverse: mortalitatea prin infecţii (I),

detrimentul rezultatelor (A)                                      mortalitatea precoce

                                                                                   Nu este afectată: supravieţuirea (I) 

Tabelul 3. Exemple de regimuri cu risc de FN de aproximativ 20% 

Cancer vezică urinară             MVAC (metotrexat, vinblastina, doxorubicin,cisplatin)

                                                           TC (paclitaxel, cisplatin)

Cancer mamar                                    TAC (docetaxel, doxorubicina, ciclofosfamida)

                                                           “Dose dense” AC→ T (doxorubicin, ciclofosfamida, paclitaxel)

Cancer col uterin                                TC (paclitaxel, cisplatin)

Cancer gastric                                    DCF (docetaxel, cisplatin, fluorouracil)

Cancer cap si gât                                Paclitaxel, ifosfamida, mesna, cisplatin

Limfom non Hodgkin                                   CHOP-14

                                                           ICE

                                                           RICE

                                                           DHAP (dexametazona, cisplatin, cytarabina)

Cancer pulmonar non-small cell                    DP (docetaxel, carboplatin)

Cancer ovarian                                   Topotecan

Sarcom                                               MAID (mesna, doxorubicin, ifosfamida, etoposid)

                                                           Doxorubicin, Ifosfamida

Cancer pulmonar small cell                CAE (ciclofosfamida, doxorubicina, etoposid)

                                                           Topotecan

Cancer testicular                                VIP (vinblastina, ifosfamida, cisplatin) 

Incidenţa FN în situaţii cu risc crescut: de regula in timpul transplantului cu celule stem din sângele periferic autolog sau alogen şi al transplantului medular, în timpul rejetului de grefă, în 35-48% din cazurile AML la diagnostic şi în 13-30% din leucemiile acute limfoblastice (ALL) în timpul chimioterapiei de inductie. 

Tabelul 4. Situatii speciale pentru folosirea factorilor de creştere hematopoetici în terapia standard 

Indicatii                                             Situaţii speciale                                  Folosirea hGF

Profilaxia primară                   Reducerea rezervelor medulare                       Da (III,C)

                                               (ex, ANC< 1,5×10⁹/l) datorita

                                               radioterapiei pe > 20% din maduva

                                               HIV                                                              Da (II,B)

                                               Pacientii cu ≤ 65 ani tratati cu                        Da

                                               regimuri curative (CHOP sua regimuri

                                               mai intensive pentru pacientii cu limfom

                                               nonHodgkin agresiv)

Profilaxia secundară               Infecţii ulterioare in ciclurile   de tratament         Da

                                               urmatoare considerate amenintatoare de

                                               viata

                                               Reducerea dozei sub minim                            Da

                                               Intarzierea chimioterapiei                                Da

                                               Lipsa aderenţei la protocol dacă                     Da

                                               este compromisă rata de vindecare

                                               si timpul de supravietuire sau intervalul liber

                                               de boală.

Terapia neutropeniei               –                                                                       Nu (II,D)

afebrila

Terapia FN                             General                                                            Nu (C)

Terapia FN cu risc                  FN prelungită (>7zile),                                      Da

inalt                                        hipotensiune, septicemia, pneumonia

                                               sau infecţile fungice 

Mortalitatea: 0-10% în transplantul autolog, foarte variabil în transplantul allogenic, 80% în timpul rejetului de grefă, 20-26%   în timpul primelor 2 luni in AML si 2-10% în timpul inducţiei din ALL.

Indicaţiile factorilor de creştere ai coloniilor granulocitare in situaţiile cu risc înalt:

Sunt descrise in tabelul 5: 

Tabelul 5.  

Indicaţii                                             Folosirea hGFs                         Parametrii

Transplant medular                            Da                                            ANC (I), febra (I,C), infectii (I,C)

autolog                                                                                               antibiotice iv (I,C)

                                                                                                          Neafectate: mortalitatea prin infectii

                                                                                                          (I,A), supravietuirea generala (I,A)

Transplant autolog cu celule              Controverse                               ANC (I)

stem din sângele periferic hGF

                                                                                                          Nu sunt afectate consistent: febra,

                                                                                                          utilizarea antibioticelor iv

                                                                                                          Nu sunt afectate: mortalitatea prin

                                                                                                          infectii (I,A), supravietuirea generala

                                                                                                          (I,A)

Transplant medular allogenic             Da                                             ANC (I,A)

                                                                                                         Alti parametrii inconstanti

Rejet de grefă                                    Da                                           Mortalitate (III-IV, B)

AML                                                  Nu (trialuri)                             ANC (I,A)

                                                                                                         Nu sunt afectate: mortalitatea prin                                                                                                             

                                                                                                         infectii (I,C), supravietuirea generală (I, C)

MDS                                                  Nu                                          Mortalitatea poate fi crescuta (II,B),

                                                                                                          in ciuda absentei unei transformări                                                                                                             

                                                                                                          cu risc inalt in AML

ALL                                                   Controverse                            ANC (I,A),                                                                                                          

                                                                                                        Nu sunt afectate consistent: infectii severe, mortalitatea prin infecţii, spitalizarea, supravieţuirea.                                                                                                                                                           Cresterea ratelor de leucemie secundara a fost raportată la copii cu ALL tratati cu G-CSF +/-                                                                                                         radioterapie (III, C)

G-CSF dupa transplantul autolog cu celule stem 

Transplantul medular: inceperea hGF. Administrarea poate fi facuta in conditii sigure intre zilele 5-7 (I). Doza recomandata de G-CSF este de 5 μg/Kg/zilnic.

Transplant cu celule stem din sangele periferic: accelerarea scurta a refacerii ANC   (I). Nu se traduce consistent intr-un beneficiu clinic relevant. La pacientii cu risc standard, in afara trialurilor, nu este recomandat. 

G-CSF dupa transplantul allogenic 

Rezonabil dupa transplantul medular. Beneficiu clinic restrictionat la refacerea ANC. Inceperea dupa 5-7 zile dupa transplant este suficienta (I,A).

Date insuficiente pentru transplantul allogenic cu celule stem din sangele periferic. 

Tabelul 6. Doze letale ale radioterapiei corporeale totale (accidental sau intentionat) 

Indicatii                                             Rezultate clinice                                Folosirea CSFs

Doze de 3-10 Gy                               Moarte probabila sau sigura               Da

                                                           prin insuficienta medulara

Doze < 3 Gy                                      Supravietuire prin “nursing care”        Nu

                                                           excelenta

Doze > 10 Gy                                   Moartea datorata afectarii altor           Nu

                                                           ca tractul gastrointestinal.  

Mobilizarea celulelor stem din sângele periferic 

Celulele stem din sângele periferic autologhGFs ± chimoterapia sunt eficace. Doza recomandata de G-CSF este de 10 μg/kg zilnic timp de 7-10 zile inainte de afereza, cu sau fara chimioterapie. Celulele stem din sangele periferic mobilizate de hGF sunt superioare in terenii refacerii ANC fata de celulele stem medulare plus hGFs post-infuzie (I,A). 

Celulele stem din sangele periferic allogenic 

compatibilitatea donatorului, refacerea ANC nu creste rata de rejet acut grefa contra gazda. Refacerea rapida a ANC dupa celulele stem din sangele periferic este comparabila cu celulele stem medulare. Doza recomandata de G-CSF este de 7-10 zile inainte de afereza, cu sau fara chimioterapie.  

Comentarii speciale a CSFs ca tratament pentru leziunile post iradiere

Sunt aratate in tabelul 6

Notã

Nivelurile de evidenţã (I – V) şi gradele de recomandare (A – D), aşa cum sunt folosite de ASCO sunt date în paranteze. Cele care sunt fãrã paranteze sunt considerate ca practicã clinicã standard de cãtre autorii experţi şi de cãtre ESMO.#

 

BIBLIOGRAFIE 

1. Vogel CL, Wojtukiewicz MZ, Carroll RR et al. First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: a multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol 2005; 23: 1178–1184.
2. Timmer-Bonte JN, de Boo TM, Smith HJ et al. Prevention of chemotherapyinducedfebrile neutropenia by prophylactic antibiotics plus or minus granulocytecolony-stimulating factor in small cell lung cancer: a Dutch randomized phase IIIstudy. J Clin Oncol 2005; 23: 7974–7984.

3. ASCO Recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors:evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1994; 12: 2471–2508.

4. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH et al. 2006 update of recommendationsfor the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practiceguideline. J Clin Oncol 2006; 24: 3187–3205.

5. Cheng AC, Stephens DP, Currie BJ. Granulocyte colony stimulating factor (GCSF)as an adjunct to antibiotics in the treatment of pneumonia in adults.Cochrane Database Syst Rev 2003; 4: CD004400.

6. Sung L, Nathan PC, Alibhai SMH et al. Meta-analysis: effect of prophylactichematopoietic colony-stimulating factors on mortality and outcomes ofinfections. Ann Intern Med 2007; 147: 400–411.

7. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J et al. Impact of primary prophylaxis withgranulocyte colony-stimulating factor in febrile neutropenia and mortality in adultcancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol 2007;25: 3158–3167.

8. Hershman D, Neugut AI, Jacobson JS et al. Acute myeloid leukemia ormyelodysplastic syndrome following use of granulocyte colony-stimulatingfactors during breast cancer adjuvant chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2007;99: 196–205.

9. Schmitz N, Ljungman P, Cordonnier C et al. Lenograstim after autologousperipheral blood progenitor cell transplantation: results of a double-blind,randomized trial. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 955–962.

10. Green MD, Koelbl H, Baselga J et al. International Pegfilgrastim 749Study Group. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixeddosesingle-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patientsreceiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol 2003; 14: 29–35.

11. Holmes FA, O’Shaughnessy JA, Vukelja S et al. Blinded, randomized,multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once percycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients withhigh-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20:727–731.

12. Relling MV, Boyett JM, Blanco JG et al. Granulocyte colony-stimulating factorand the risk of secondary myeloid malignancy after etoposide treatment. Blood2003; 101: 3862–3867.

13. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximabcompared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-celllymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235–242.

14. Waselenko JK, MacVittie TJ, Blakely WF et al. Medical management of the acuteradiation syndrome: recommendations of the Strategic National StockpileRadiation Working Group. Ann Intern Med 2004; 140: 1037–1051.

15. Kouroukis CT, Chia S, Verma S et al. Canadian supportive care recommendationsfor the management of neutropenia in patients with cancer. Curr Oncol 2008;15: 9–23.

16. Zielinski CC, Awada A, Cameron DA et al. The impact of new EuropeanOrganisation for Research and Treatment of Cancer guidelines on the use ofgranulocyte colony-stimulating factor on the management of breast cancerpatients. Eur J Cancer 2008; 44: 353–365.

17. Liu MC, Demetri GD, Berry DA et al. Dose-escalation of filgrastim does not improve efficacy: clinical tolerability and long-term follow-up on CALGB study 9141 adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients using dose-intensified doxorubicin plus cyclophosphamide followed by paclitaxel. Cancer Treat Rev 2008; 34: 223–230.