Ghid de management al gliomului malign

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1221/2010

 

Gliomul malign

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare 

1. Stupp¹ & F. Roila²

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice 

¹Multidisciplinary Oncology Center, University of Lausanne Hospital, Lausanne, Switzerland;

²Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy 

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org 

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: decembrie 2004, ultima actualizare octombrie 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii83–ii85. 

Conflict de interese: autorii nu au raportat nici un conflict de interese  

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv126–iv128, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp151

  

Incidenţă

Incidenţa gliomului malign este ≈5/100.000. Acest tip de tumoră poate apărea la orice vârstă, incidenţa maximă fiind în decadele a cincia şi a şasea de viaţă.

 

Diagnostic

Categoria gliom malign include glioblastomul (WHO grad IV), astrocitomul anaplazic (WHO grad III), oligoastrocitomul mixt anaplazic (WHO grad III) şi oligodendrogliomul anaplazic (WHO grad III). Diagnosticul se stabileşte după biopsie sau rezecţie tumorală, conform clasificării revizuite elaborată de WHO. Prognosticul depinde de subtipul histologic şi de gradul de diferenţiere. Glioblastomul are cel mai rezervat prognostic, în timp ce oligodendrogliomul pur are prognostic mai bun şi răspunde mai bine la tratament. Oligoastrocitomul mixt anaplazic şi astrocitomul anaplazic au prognostic intermediar.

 

Markeri moleculari

Se pare că pierderea de material genetic de la nivelul cromozomului 1p/19q [pierderea stării de heterozigot (LOH = loss of heterozygosity) 1p/19q], descoperită recent a fi cauzată de o translocaţie cromozomială, este un factor predictiv pentru obţinerea răspunsului la chimioterapie. Această mutaţie corespunde însă unui tip tumoral cu evoluţie naturală prelungită indiferent de tratamentului administrat, iar responsivitatea la tratamentul citostatic se poate datora cu corelaţiei strânse cu metilarea promotorului genei care codifică metil-guanin metil transferaza (MGMT). Identificarea LOH 1p/19q contribuie la susţinerea diagnosticului de oligodendrogliom.

 

Inactivarea epigenetică prin metilare a promotorului genei MGMT indică incapacitatea parţială a celulelor tumorale de a repara leziunile ADN produse de chimioterapie. Studii retrospective au indicat o corelaţie strânsă a acestei modificări cu răspunsul la tratamentul cu agenţi alchilanţi [II, B]. Ca alternativă a fost propusă evaluarea expresiei MGMT prin imunohistochimie, dar această metodă nu este standardizată şi reproductibilă, iar rezultatul determinării nu se corelează cu răspunsul la tratament [III, C]. În absenţa unor tratamente alternative şi a repercusiunilor clinice, determinarea de rutină a MGMT nu face parte din strategia terapeutică [V, D].

  

Stadializare şi evaluarea riscului

Stadializarea se realizează prin evaluare imagistică a creierului, în mod ideal folosind imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM). Extensia rezecţiei şi identificarea bolii reziduale ar trebui realizate în primele 24-48 ore după tratamentul chirurgical. În general nu este necesară efectuarea unei puncţii lombare şi nici evaluarea altor organe.

 

Factorii asociaţi cu prognosticul cel mai favorabil sunt gradul de diferenţiere înalt (G1), rezecţia tumorii, vârsta tânără (< 50 ani), statusul de performanţă bun şi absenţa afectării funcţiilor neurologice.

 

Strategie terapeutică

Pacienţii ar trebui evaluaţi de către o echipă multidisciplinară. O atenţie deosebită se acordă statusului de performanţă şi funcţiilor neurologice. Administrarea de corticosteroizi în doză mare (de obicei dexametazonă 8-16 mg/zi) conduce la ameliorarea rapidă a edemului peritumoral şi a simptomelor. Glicemia trebuie monitorizată. Tratamentul cu corticosteroizi nu trebuie prelungit după rezecţia chirurgicală şi nu se administrează profilactic în cursul radioterapiei. La pacienţii care au prezentat crize convulsive este indicată administrarea de antiepileptice, dar la pacienţii asimptomatici acest tratament nu este necesar în scop profilactic nici înainte şi nici după operaţie [III, C]. După rezecţia tumorii indicaţia pentru tratament anticonvulsivant ar trebui reevaluată. Antiepilepticele de primă generaţie (fenitoină, carbamazepină, fenobarbital şi derivate ale acestora) sunt inductoare puternice ale metabolismului hepatic şi pot interacţiona cu multe alte medicamente administrate concomitent, inclusiv cu numeroase citostatice (însă nu cu temozolomid).

 

Tratamentul bolii primare

De obicei manevra terapeutică iniţială este intervenţia chirurgicală, în acest fel realizându-se citoreducţie tumorală şi fiind obţinut material în vederea stabilirii diagnosticului histologic. Extensia rezecţiei tumorale are valoare prognostică; este indicat a se încerca o rezecţie cât mai bună, cu condiţia ca amploarea intervenţiei să nu afecteze funcţiile neurologice [II, C]. S-a dovedit că implantarea unor polimeri impregnaţi cu chimioterapice (ex. carmustină) la nivelul patului tumoral înainte de administrarea radioterapiei conduce la creşterea uşoară a supravieţuirii mediane comparativ cu radioterapia singură [II, B], însă nu există date de comparaţie între această abordare şi tratamentul standard cu temozolomid/radioterapie (TMZ/RT, vezi mai jos).

          

Tratamentul standard după rezecţie sau biopsie este radioterapia focală fracţionată (60 Gy, 30-33 fracţii a 1,8-2 Gy, sau alt regim echivalent) [I, A]. Creşterea dozei dincolo de 60 Gy nu şi-a dovedit utilitatea. La pacienţii vârstnici şi la cei cu status de performanţă modificat se foloseşte de obicei un regim hipofracţionat cu durată mai scurtă (ex. 40 Gy în 15 fracţii) [II, B]. Un studiu clinic randomizat de fază III în care au fost incluşi pacienţi în vârstă > 70 ani a arătat că radioterapia (28 x 1,8 Gy, 50 Gy) este superioară celui mai bun tratament suportiv [II, B]. Pentru pacienţii foarte bătrâni a fost propusă numai chimioterapia (de obicei cu temozolomid), dar în prezent nu există date obţinute din studii randomizate [IV, B].

           

Glioblastomul (grad IV WHO). Un studiu clinic randomizat în care au fost incluşi mulţi pacienţi a arătat că administrarea de temozolomid (TMZ) concomitent cu radioterapia şi ca tratament adjuvant conduce la creşterea supravieţuirii mediane şi a supravieţuirii la 2 şi 5 ani, astfel încât această abordare reprezintă tratamentul standard actual pentru glioblastom la pacienţii < 70 ani [I, A]. Pentru pacienţii > 70 ani cu status de performanţă bun nu există date provenite din studii clinice randomizate. Temozolomidul se administrează zilnic în cursul radioterapiei şi timp de 5 zile consecutiv o dată la patru săptămâni, pentru 6 cicluri, ca tratament adjuvant după finalizarea radioterapiei. A fost propusă determinarea metilării promotorului genei MGMT pentru a selecta pacienţii cu probabilitatea cea mai mare de a răspunde la tratament [II, B], fiind deja finalizată înrolarea în studiile prospective care evaluează acest aspect.

           

Studii prospective randomizate au arătat că administrarea de chimioterapie adjuvantă cu procarbazină, lomustină şi vincristină (regimul PCV) nu creşte supravieţuirea în cazul tumorilor gradul III sau IV [I, A]. Cu toate acestea, o metaanaliză amplă [I, A] a arătat că tratamentul chimioterapic pe bază de nitrozouree creşte marginal supravieţuirea la anumiţi pacienţi.

           

Astrocitomul anaplazic, oligoastrocitomul şi oligodendrogliomul (grad III WHO). Evoluţia naturală a astrocitomului anaplazic şi a oligoastrocitomului este mai lentă. Tratamentul standard constă în intervenţie chirurgicală urmată de radioterapie adjuvantă în doză totală până la 60 Gy. Eficacitatea chimioterapiei concomitente şi/sau de întreţinere cu temozolomid nu a fost încă evaluată prospectiv [V, D]. Studii clinice randomizate nu au arătat o creştere a supravieţuirii în cazurile nou-diagnosticate de oligoastrocitom anaplazic şi oligodendrogliom tratate neoadjuvant/adjuvant cu regimul PCV [procarbazină, lomustină (CCNU)] [I, B], cu toate că supravieţuirea fără progresia bolii a fost mai mare. Evoluţia naturală a oligodendroglioamelor care prezintă LOH 1p/19q este mult mai favorabilă. Iniţierea precoce a chimioterapiei adjuvante înainte sau după radioterapie nu influenţează supravieţuirea, în ciuda responsivităţii înalte la chimioterapie a acestor tumori [II, B]. Un studiu clinic randomizat a arătat că timpul până la eşecul chimioterapiei şi radioterapiei este similar indiferent dacă pacienţii primesc iniţial chimioterapie (şi RT la progresia bolii), sau sunt trataţi iniţial cu RT (şi chimioterapie la progresia bolii) [II, B]. Nu au existat diferenţe de eficacitate între tratamentul cu PCV şi cel cu temozolomid [III, B].

 

Tratamentul bolii recurente

S-a dovedit că la pacienţii cu status de performanţă adecvat cărora nu li s-a administrat anterior tratament citotoxic adjuvant pot fi obţinute beneficii limitate în urma tratamentului chimioterapic. Astrocitomul anaplazic răspunde mai bine decât glioblastomul la administrarea de temozolomid   [III, B]. Pentru pacienţii cu progresia bolii după tratament adjuvant nu există un regim standard de chimioterapie, fiind recomandată înrolarea acestora în studii clinice care evaluează protocoale terapeutice noi. La unii pacienţi controlul bolii poate fi ameliorat prin monochimioterapie cu nitrozouree; studii clinice randomizate desfăşurate la populaţii neselectate de pacienţi au arătat că blocarea EGFR cu erlotinib sau a PDGFR cu imatinib nu are efect antitumoral măsurabil [II, C]. După tratament cu bevacizumab (± irinotecan) s-a observat o rată înaltă de răspuns şi diminuarea necesarului de corticosteroizi, însă acest efect este de scurtă durată, poate fi datorat numai modificărilor de permeabilitate vasculară şi nu conduce cu certitudine la creşterea supravieţuirii [III, C].

           

În cazuri selectate supravieţuirea poate fi prelungită prin repetarea intervenţiei chirurgicale şi implantarea de polimeri impregnaţi cu agenţi citotoxici [II, B].

 

Evaluarea răspunsului la tratament

Monitorizarea constă în evaluare clinică, o atenţie deosebită fiind acordată funcţiilor neurologice, crizelor convulsive sau manifestărilor echivalente, precum şi folosirii corticosteroizilor. Începerea reducerii dozelor de corticosteroizi trebuie realizată cât mai devreme posibil. La pacienţii cu tumori nerezecate sau recurente sunt frecvente episoadele de tromboză venoasă.

           

Analizele de laborator sunt indicate numai la pacienţii care primesc chimioterapie (hemogramă), corticosteroizi (glicemie), sau antiepileptice (hemogramă şi teste funcţionale hepatice).

           

Ca metodă de evaluare imagistică se recomandă IRM. Practica standard în afara studiilor clinice constă în examinări repetate la intervale de 3-4 luni, cu excepţia situaţiilor în care este indicată monitorizarea mai frecventă.

 

Notă

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO.

 

Bibliografie

 

1. Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas in adults. N Engl J Med 2008; 359: 492–507.
2. Louis D, Ohgaki H, Wiestler O, Cavenee WK. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Lyon: IARC 2007.
3. Stup R, Hegi ME, Gilbert MR, Chakravarti A. Chemoradiotherapy in malignant glioma: standard of care and future directions. J Clin Oncol 2007; 25: 4127–4136.
4. Stupp R, Hottiner AF, vand den Bent MJ et al. Frequently asked questions in the medical management of high-grade glioma: a short guide with practical answers ESMO Educational Book 2008. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 7): vii209–vii216.
5. Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T et al. Fluorescence-guided surgery with 5aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol 2006; 7: 392–401.
6. Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg 2001; 95: 190–198.
7. Westphal M, Hilt DC, Bortey E et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro-Oncol 2003; 5: 79–88.
8. Westphal M, Ram Z, Riddle V et al. Gliadel wafer in initial surgery for malignant glioma: long-term follow-up of a multicenter controlled trial. Acta Neurochir (Wien) 2006; 148: 269–275.
9. Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002; 359: 1011–1018.
10. Medical Research Council Brain Tumor Working Party. Randomized trial of procarbazine, lomustine and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytomaa Medical Research Council trial. J Clin Oncol 2001; 19: 509–518.
11. Roa W, Brasher PM, Bauman G et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1583–1588.
12. Stupp R, Mason WP. van den Bent MJ et al. Concomitant and adjuvant temozolomide and radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma multiforme. N Engl J Med 2005; 352: 987–996.
13. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 997–1003.
14. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 2007; 356: 1527–1535.
15. Brandes AA, Franceschi E, Tosoni A et al. MGMT promoter methylation status can predict the incidence and outcome of pseudoprogression after concomitant   radiochemotherapy in newly diagnosed glioblastoma patients. J Clin Oncol 2008; 26: 2192–2197.
16. Brandsma D, Stalpers L, Taal W et al. Clinical features, mechanisms, and management of pseudoprogression in malignant gliomas. Lancet Oncol 2008; 9: 453–461.
17. van den Bent MJ, Carpentier AF, Brandes AA et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organization for Research and Treatment of Cancer phase III trial. J Clin Oncol 2006; 24: 2715–2722.
18. Cairncross G, Berkey B, Shaw E et al. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J Clin Oncol 2006; 24: 2707–2714.
19. Wick W, Weller M. for the Neurooncology Working Group of the German Cancer Society. Randomized phase III study of sequential radiochemotherapy of oligoastrocytic tumors of WHO-grade III with PCV or temozolomide: NOA-04. Proc Am Soc Clin Oncol J Clin Oncol. 26. 2008 LBA 2007.
20. Jaeckle KA, Ballman KV, Rao RD et al. Current strategies in treatment of oligodendroglioma: evolution of molecular signatures of response. J Clin Oncol 2006; 24: 1246–1252.
21. van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Brandes AA et al. Phase II study of first-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study 26971. J Clin Oncol 2003; 21: 2525–2528.
22. Yung WK, Albright RE, Olson J et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000; 83: 588–593.
23. Brandes AA, Tosoni A, Basso U et al. Second-line chemotherapy with irinotecan plus carmustine in glioblastoma recurrent or progressive after first-line temozolomide chemotherapy: a phase II study of the Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro-Oncologia (GICNO). J Clin Oncol 2004; 22: 4727–4734.
24. Cloughesy T, Prados M, Wen P et al. A phase II, randomized, non-comparative clinical trial of the effect of bevacizumab (BV) alone or in combination with irinotecan (CPT) on 6-month progression free survival (PFS6) in recurrent, treatment-refractory glioblastoma (GBM). Proc Am Soc Clin Oncol J Clin Oncol 2008: 26 abstr 2010b.
25. Dresemann G, Mark Rosenthal M, Klaus Ho¨ ffken K et al. Imatinib plus hydroyurea versus hydroxyurea monotherapy in progressive glioblastoma—an international open label randomised phase III study (AMBROSIA-study). Neuro-Oncology 2007; 9: 519 abstr MA-17.
26. van den Bent M, Brandes A, Rampling R et al. Randomized phase II trial of erlotinib (E) versus temozolomide (TMZ) or BCNU in recurrent glioblastoma multiforme: EORTC 26034. ASCO Ann Meet Proc Part I. J Clin Oncol. 25. 2007; 76S–Abstr 2004.
27. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC Jr, Cairncross JG. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 1990; 8: 1277–1280.
28. Wong ET, Hess KR, Gleason MJ et al. Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials. J Clin Oncol 1999; 17: 2572.