Ministerul Sanatatii
Ordinul nr. 1221/2010
MIELOMUL MULTIPLU
RECOMANDARILE CLINICE ESMO PENTRU DIAGNOSTIC, TRATAMENT SI MONITORIZARE
J.-L. Harousseau1 & M. Dreyling2
1Department of Hematology, University Hospital Hotel-Dieu, Nantes, France;
2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv97–iv99, 2009
doi:10.1093/annonc/mdp140
Incidenţa
Incidenta mielomului multiplu (MM) este de 6.0/100.000/an in Europa cu o varsta medie de diagnosticare intre 63 si 70 ani; mortalitatea este de 4.1/100.000/an
Diagnostic:
Diagnosticul trebuie bazat pe următoarele teste:
Detecîia şi evaluarea componentei monoclonale (M) prin electroforeza proteinelor serice şi urinare ( urina pe 24 ore); cuantificarea imunoglobulinelor IgG, IgA si IgM; caracteristicile lanţurilor grele si usoare prin imunofixare; determinarea lanţurilor libere serice pentru monitorizarea MM nonsecretor.
Evaluarea funcţiei medulare şi infiltratului plasmocitar. Medulograma şi biopsie osoasă sunt optiunile standard în detectarea cantitativă şi/sau calitativă a celulelor plasmocitare medulare.
Evaluarea leziunilor litice osoase. Radiografierea întregului sistem osos este recomandată. Imaginile de rezonanţă magnetică (MRI) aduc detalii importante şi sunt recomandate dacă se suspicionează compresie medulară.
Evaluarea biologică indicată în diferenţierea MM simptomatice şi asimptomatice : hemoglobina
(hemograma completă), creatinina serică, calcemia ( clasificarea CRAB)
Aceste teste permit diferentierea dintre MM simptomatic, MM smoldering (sau indolent) şi gamapatia monoclonală de semnificaţie nedeterminată.
Stadializare si factori de risc
Cel mai comun sistem de stadializare utilizat a fost clasificarea Durie-Salmon (Tabelul 1) .
Un numar de parametri biologici au importanta in prognosticul bolii (beta 2 microglobulinemia, proteina C reactivă, lactat dehidrogenaza şi albumina serică)
Tabelul 1.Clasificarea Durie-Salmon
|
Parametru |
Stadiul I : toate criteriile de mai jos |
Stadiul II: unul sau mai multe din criteriile de mai jos |
Stadiul III unul sau mai multe si criteriile de mai jos |
|
Hemoglobina |
Ø 10 g/dl |
8,5-10.0 g/dl |
< 8,5 g/l |
|
Calciu |
< 3.0 mmol/l |
<3.0 mmol/l |
Ø 3.0 mmol/l |
|
M-protein IgA IgG Lanturi usoare urinare |
< 30 g/l <50g/l < 4 g/24h |
30-50 g/l 50-70g/l 4-12 g/24 h |
>50 g/l >70g/l >12 g/24 ore |
|
Radiografie osoasa |
normala |
– |
Trei leziuni litice |
|
Subclasificare: |
Stadiul A |
Creatinina serica < 177 micromol/l |
|
|
|
Stadiul B |
Creatinina serica >/= 177 micromoli/l |
|
Nivelul de beta 2 microglobulina este utilizata cel mai frecvent. Asocierea ei cu albumina serica a condus la aparitia Sistemului de Stadializare International ( International Staging System – ISS) care este o clasificare mai usor de utilizat. ( Tabel 2).
Tabelul 2. Sistemul international de stadializare
|
IPI Grup I |
Beta 2 M < 3.5 mg/l si albuminele serice > 3.5 g/dl |
|
IPI Grup II |
Beta 2 M < 3.5 mg/l si albumina serica > 3.5 g/dl sau beta 2M 3.5-5.5 mg/l |
|
IPI grup III |
Beta 2 M > 5.5 mg/l |
Beta 2 M = beta 2 microglobulina
Citogenetica reprezinta factorul de prognostic major si ar trebui efectuată fie prin cariotiparea conventională sau analiza FISH. Cele mai relevante anormalitati sunt del (13q), t(4;14) şi del (17p) care sunt asociate cu un prognostic rezervat..
Tratament
Stadiul I sau mielomul asimptomatic
Tratamentul imediat nu este recomandat pentru pacienţii cu mielom indolent
Stadiu avansat sau mielom simptomatic (CRAB) (II sau III)
Pacienţi vârstnici. Combinatie orală de melfalan ( 9 mg/mp/zi timp de 4 zile) şi prednison (30 mg/mp/zi timp de 4 zile) a fost terapia standard anterioară pentru pacienţii ce nu au indicaţie de chimioterapie în doza mare urmată de transplant de celule stem.(I,A) Ciclurile terapeutice se repetă la fiecare 4-6 săptămâni pâna când se obţine un răspuns stabil.
Polichimioterapia nu s-a dovedit a fi superioară şi uneori a fost chiar inferioară în tratamentul pacienţilor vârstnici.(I,A)
Recent , doua studii randomizate au arătat că asocierea de melfalan-prednison cu talidomida (100 mg/zi) este superioara tratamentului cu melfalan-prednison.(I,A)
Bortezomib in combinatie cu melfalan-prednison de asemenea a adus creşterea semnificativă a supravieţuirii.(I,A) Un alt agent nou ( lenalidomida) este în prezent testat în asociere cu doze mici de dexametazona la pacienţii de peste 65 de ani.
Pacienţi tineri. (<65 ani) . Pentru pacienţii cu stare generală bună, chimioterapia în doză mare cu transplant autolog de celule stem este tratamentul standard.(II,B)
Incercările de a creşte rata remisiuniilor complete înainte de transplant sunt în desfăşurare. În prezent terapia de inducţie ar trebui să fie bazată pe dexametazona pentru a evita distrugerea celulei stem produsă de agenţii alkilanţi. In studii randomizate, combinaţiile de agenţi noi (talidomida sau bortezomib) cu dexametazona sunt superioare regimului clasic VAD ( vincristin, adriamicina si doza mare de dexametazona).
Melfalan 200 mg/mp i.v. este regimul preparator înainte de transplantul autolog. Celulele progenitoare din sângele periferic ar trebui folosite ca sursă de celule stem mai curând decât maduva osoasa.(III,B)
Dublu transplantul autolog de celule stem: trei studii randomizate au arătat superioritatea dublu transplantului faţă de efectuarea unui singur transplant autolog de celule stem. Cu toate ca studiile efectuate în Franţa (IFM 94) şi Italia sugerează că dublu transplantul autolog de celule stem nu aduce avantaje pacienţilor aflati în remisie completă dupa o singura procedură de transplant autolog.
Asocierea pe termen lung de bisfosfonaţi (oral sau iv) reduce incidenţa fracturilor şi ar trebui administrată pacienţilor cu stadii III sau recăzuţi după chimioterapia standard. (II,A).
Consolidare
Nu exista nici o evidenta convingatoare ca terepia cu interferon post-transplant este utila, dar bazându-ne pe 3 studii randomizate, intreţinerea cu Talidomida creşte rata remisiunii complete şi prelungeşte perioada de supravietuire fara semne de boala si supravietuirea totala.Cu toate ca sunt date încurajatoare legate de dublu transplant/ condiţionarea de intensitate redusa a allotransplantului au fost publicate , această strategie nu ar trebui propusă pentru pacienţii cu risc standard ca primă linie de tretament datorită mortalităţii legate de transplant de 10-15% şi riscului de sindrom grefă contra gazdă cronic.
In pacientii cu risc crescut, inainte de transplantul allogenic ar trebui practicat in studii clinice.
Tratamentul mielomului recăzut/refractar
Regimuri similare celor folosite initial pot induce o a doua remisiune. VAD nu mai este considerat optiunea standard pentru pacientii recazuti.
Talidomida este folosită mai mult in combinatie cu dexametazona şi/sau chimioterapie ( initial doza de 100-200 mg/zi) si poate duce la cresterea riscului de tromboză venoasă profundă, cu toate acestea, cel putin la pacientii cu risc inalt ( sindrom de liză tumorală, istoric de tromboză), ar trebui administrat tratament anticoagulant profilactic.
Bortezomib este folosit fie ca agent unic fie in combinatie cu dexametazona sau chimioterapia, in special fiind activ la pacientii cu citogenetica nefavorabilă. Un trial randomizat recent finalizat arată că regimul terapeutic bortezomib in combinatie cu doxorubicina pegylat lipozomala este superior administrării de bortezomib în monoterapie.
Lenalidomida (in combinatie cu dexametazona) este superioară regimului cu dexametazona în monoterapie si pare a fi utilă în cazurile cu citogenetica nefavorabila.
Evaluarea raspunsului
Evaluarea răspunsului se bazează pe electroforeza proteinelor serice şi urinare.
La pacienţii fără componenta M în ser sau urină, evaluarea remisiunii complete necesită efectuarea medulogramei ( < 5% plasmocite) şi imunofixare. Evaluarea lanţurilor libere şi/sau cuantificarea lor poate fi utilă.
Remisiunea parţială foarte bună este acum acceptată ca raspuns relevant şi este definită de dispariţia componentei M ( sau > 90% reducerea componentei M serice) dar cu imunofixare pozitivă.
Remisiunea parţială este definită de > 50% reducerea componentei M in ser si > 90% reducere în urina pe 24 ore.
Monitorizarea.
Hemograma completa, electroforeza serica si urinara si/sau determinarea lanturilor libere in ser sau urina, creatinina, calciu si beta 2 microglobulina ar trebui sa fie urmarite la fiecare 3-6 luni. In cazul durerilor osoase , radiografia sau RMN ar trebui efectuate pentru a evidentia noile leziuni osoase.
Nota
Nivelurile de evidenta (I-V) si gradele de recomandare (A-D) aşa cum sunt utilizate de către Societatea Americana de Oncologie Clinica sunt notate in paranteze. Afirmaţiile fără adnotare sunt considerate standarde în practica clinică de către experţi şi corpul profesoral ESMO.
Bibliografie
1.The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders. Br J Haematol 2002; 121: 749–757.
- Attal M, Harousseau JL. A prospective, randomized trial of autologous bonemarrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med1996; 335: 91–97.
- Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. Single versus double autologous stem celltransplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349: 2495–2502.
- Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S et al. Maintenance therapy with thalidomideimproves survival in multiple myeloma patients. Blood 2006; 108: 3289–3294.
- Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G et al. Treatment of multiple myeloma. Blood2004; 103: 20–32.
- Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemotherapy withhematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 348:1875–1883.
- Dimopoulos M, Spencer A, Attal M et al. Lenalidomide plus dexamethasone forrelapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007; 357: 2123–2132.
- Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS et al. International uniform response criteriafor multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 1467–1473.
- Facon T, Mary JY, Hulin C et al. Melphalan and prednisone plus thalidomideversus melphalan and prednisone or reduced-intensity autologous stem celltransplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99–06):a randomized trial. Lancet 2007; 370: 1209–1218.
- Greipp PR, San Miguel J, Durie BG et al. International staging system for multiplemyeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 3412–3420.
- Harousseau JL. Role of stem cell transplantation. Hematol Oncol Clin N Am2007; 21: 1157–1174.
- Mead GP, Carr-Smith HD, Drayson MT et al. Serum free light chains formonitoring multiple myeloma. Br J Haematol 2004; 126: 348–354.
- Palumbo A, Bringhen S, Caravita T et al. Oral melphalan and prednisonechemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alonein elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet2006; 367: 825–831.
- Palumbo A, Facon T, Sonneveld P et al. Thalidomide for multiple myeloma: 10years later. Blood 2008; 112: 3107–3114.
- Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW et al. Assessment of proteasomeinhibition for extending remissions (APEX) investigators. Bortezomib or high dosedexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352:2487–2498.
- San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK et al. Bortezomib plus melphalan andprednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359:906–917.
- Singhal S, Mehta J, Desikan R et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999; 341: 1565–1571.
- Weber DM, Chen C, Nievisky R et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007; 357: 2133–2142.