Ghid de management al sarcoamelor de ţesuturi moi

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1221/2010

 

Sarcoamele de ţesuturi moi

Recomandări ESMO pentru diagnostic, tratament si urmărire 

P.G. Casali – Department of Cancer Medicine, Instituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy

1. Jost – Department on Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland
2. Verweij – Department of Clinical Oncology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands

J,-Y. Blay – INSERM U590, Claude Benard University and Department of Oncology, Edouard Herriot Hospital, Lyon, France 

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv132–iv136, 2009

doi:10.1093/annonc/mdp153 

 

INTRODUCERE 

Urmatoarele recomandări sunt valabile pentru sarcoamele de tip “adult” ale ţesuturilor moi dezvoltate la nivelul membrelor si a trunchiului superficial. Recomandările pentru sarcoamele retroperitoneale, fibromatoza de tip desmoid si sarcoamele uterine sunt tratate separat la sfârşitul capitolului, menţionându-se aspectele specifice prin care acestea diferă de sarcoamele de ţesuturi moi mai frecvente. Principiile fundamentale de diagnostic si tratament sunt aplicabile tuturor sarcoamelor de ţesturi moi, inclusiv celor mai rare forme de prezentare (tumori stromale gastrointestinale, sarcoame ale capului si gâtului), care, din acest motiv, nu vor mai fi tratate separat. Anumite tipuri histologice merita insa o abordare separata, care nu poate fi realizata aici, având in vedere obiectivul   acestor recomandari. Tumorile Ewing extrascheletale, rabdomiosarcomul embrionar si cel alveolar vor fi acoperite în alte recomandări clinice ESMO, ele necesitănd abordari complet diferite. Aceleaşi considerente se aplică si in cazul GIST-urilor. 

INCIDENŢA 

Sarcoamele de tip adult ale ţesuturilor moi sunt tumori rare, cu o incidenţă de aproximativ 4/100.000/an în Europa. 

DIAGNOSTIC 

Abordarea standard pentru diagnostic constă în multiple puncţii biopsii histologice(de tip “core-needle”). Totusi, o biopsie excizională poate reprezenta cea mai practică opţiune pentru tumorile superficiale mai mici de 5cm. O biopsie deschisă poate in fi ,in cazuri selectionate, optiunea corecta. Biopsia trebuie efectuata de un chirurg cu experientă in domeniu, dupa discutia prealabila cu radiologul. Ea ar trebui planificată astfel incât traiectul de biopsie si cicatricea să poată fi excizata la interventia chirurgicala definitivă si trbuie precedată de examene imagistice (RMN cu substanţă de contrast fiind metoda de elecţie pentru tumorile de membre si superficiale   ale trunchiului).

Diagnosticul histologic trebuie făcut conform clasificării Organizaţei Mondiale a Sănătăţii. Gradul de malignitate (G) trebuie stabilit în toate cazurile în care este posibil. În Europa este folosit de obicei sistemul de grading al Federaţiei Naţionale a Centrelor de Luptă Împotriva Cancerului, care distinge trei grade de malignitate. O puncţie biopsie poate subestima gradul de malignitate; atunci când tratamentul preoperator reprezintă o opţiune, examenele imagistice pot oferi clinicianului informatii utile in estimarea gradului de malignitate. Diagnosticul anatomo-patologic se bazează pe histologie si imunohistochimie. Acesta ar trebui completat cu histologie moleculara (FISH, RT-PCR), efectuate într-un laborator   cu program extern de verificare a calităţii (mai ales atunci când forma histologica este rar intalnita sau diagnosticul histologic este in dubiu). Piesa trebuie fixată cu formol (fixarea cu soluţie Bouin ar trebui evitată, aceasta putând diminua fezabilitatea analizei moleculare). Colectarea mostrelor de ţesut congelate sau a amprentelor tumorale este încurajată, deoarece pot apărea noi metode de analiză histopatologică, ce ar putea fi utilizate în folosul pacientului. Trebuie obtinut consimţământul informat al pacientului pentru stocarea probelor in vederea analizei ulterioare şi al cercetării, acolo unde legislaţia şi ghidurile naţionale o permit.

Localizarea, dimensiunile şi adâncimea tumorii (în raport cu fascia musculară) ar trebui notate, ele avand, alături de gradul de malignitate, valoare prognostică.

 

STADIALIZARE ŞI EVALUAREA RISCULUI 

Examenul histopatologic trebuie să includă o descriere adecvată a limitelor de rezecţie (statusul marginilor marcate cu cerneal si distanţa dintre tumoră si cea mai apropiată margine marcata cu cerneala). Aceasta permite evaluarea statusului marginilor (daca marginea este intralezionala, minima sau larga si distanta de tesuturile din jur). Evaluarea histopatologică trebuie realizată in colaborare cu chirurgul.

Protocolul operator trebuie să furnizeze detalii legate de inteventia chirurgicala, cu privire la o posibilă inseminare tumoral (ex. Trebuie sa mentioneze dacă tumora a fost deschisa, etc.).

Dacă pacientul a urmat tratament preoperator, raportul histopatologic trebuie să includă o evaluare a răspunsului tumoral. Totusi, spre deosebire de osteosarcom şi tumorile Ewing, in prezent nu dispunem de un   sistem de evaluare validat. Nu afost stabilit un procent de celule reziduale viabile care sa aiba o valoare prognostica specifica. Aceasta depinde de mai mulţi factori, incluzând prezenţa necrozei si sângerării nelegate de tratament si de heterogenitatea modificărilor post-terapeutice..O evaluare multidisciplinara (anatomopatolog si radiolog) este recomandata.

O tomografie computerizată de torace este obligatorie în vederea stadializării. In funcţie de tipul histologic si de alte aspecte clinice, stadializarea poate necesita si alte evaluari (ex. evaluarea adenopatiilor regionale pentru sarcomul sinovial sau sarcomul epitelioid, CT-ul abdominal pentru liposarcomul mixoid, etc.). Sistemul de clasificare al American Joint Committee on Cancer (AJCC)/International Union against Cancer (UICC) subliniază importanţa gradului de malignitate pntru sarcom. Utilizarea sa in practica clinica este totusi limitata. Pe langa grading alti factori prognostici sunt dimensiunea si profunzimea tumorii. Rezecabilitatea/nerezecabilitatea tumorii este desemenea importanta. 

TRATAMENT 

Sarcoamele de ţesuturi moi sunt omniprezente ubicuitare şi saant adesea tratate multimodal. Planning-ul multidisciplinar (implicând anatomopatologul, radiologul, radioterapeutul, oncologul medical si oncologul pediatru acolo unde este cazul) al tratamentului este obligatoriu. Aceasta trebuie să aibă loc în centre specializate pentru sarcoame si/sau în cadrul unei reţele dispunand de expertiză multidisciplinară. Aceste centre sunt implicate în studii clinice în care înrolarea pacienţilor cu sarcoame este puternic incurajata.. Indrumarea catre aceste centre de refernta ar trebui facuta chiar din momentul aparitiei suspiciunii diagnostice de sarcom. Practic aceasta presupune trimiterea tuturor pacienţilor cu tumori profunde de ţesuturi moi sau cu leziuni superficiale avand diametrul mai mare de 5cm. 

Boala limitată 

Rezecţia chirurgicală este tratamentul standard pentru pacientii avand boală localizată. Intervenţia trebuie efectuată de un chirurg specializat in tratamentul acestei afecţiuni. Procedeul standard este excizia largă, urmată de radioterapie ca tratament standard pentru tumorile profunde de grad mediu-înalt, cu diametrul mai mic de 5cm [II,A]. Aceasta implică excizia tumorii cu o zonă de ţesut normal in jur. In unele studii a fost stabilită o limită de siguranţă de 1cm; este important insa de realizat ca aceasta poate fi minimă in cazul existentei unor bariere anatomice anatomice precum fascii musculare, periost sau perinerv. O excizie marginală   poate fi acceptabilă in cazuri selectate, in special pentru tumorile lipomatoase atipice extracompartimentale. 

Deşi radioterapia ca tratament adjuvant inaintea intervenţiei chirurgicale reprezină un standard pentru tumorile profunde de grad mediu-înalt, cu diametrul mai mare de 5cm, ea este o opţune si in cazuri selectionate cu leziuni profunde mai mici sau egale de 5cm sau cu tumori avand grad scazut de diferenţiere. Rezecţia compartimentală în cazul tumorilor intracompartimentale, atunci când este realizată, nu necesită radioterapie adjuvantă. Radioterapia trebuie administrată postoperator , cu cele mai bune echipamente disponibile, doza fiind de 50-60Gy, cu fracţiuni de 1,8-2 Gy, eventual cu boost de până la 66 Gy, în funcţie de prezentare si calitatea chirurgiei. Ca alternativă, radioterapia se poate efectua preoperator, de obicei cu o doză de 50 Gy. Radioterapia intraoperatorie (IORT) si brachyterapia pot reprezenta opţiuni terpeutice in cazuri selecţionate. 

Au fost prezentate date conform cărora chimioterapia adjuvantă poate reduce (sau cel puţin intarzia aparitia…) riscul recidivei locale si la distanţă la pacienţii cu risc crescut. O meta-analiză recentă a evidenţiat un beneficiu limitat atât in termeni de suprevieţuire   si de supravietuire liberă de recidiva. Studiile sunt totusi contradictorii; o demonstratie irefutabila a eficientei chimioterapiei nu este inca disponibila. Deasemenea nu se cunosc beneficii specifice unor subgrupuri terapeutice.

Ca urmare, chimioterapia adjuvantă nu reprezintă un standard terapeuticin   sarcoamelor de ţesuturi moi de tip adult; poate fi propusa ca opţiune pacienţilor cu risc înalt (tumoră G2-3, profunda, cu diametrul mai mare de 5cm), pentru decizie comuna (medic-pacient) în condiţii de incertitudine [IIC]. Tipul histologic poate fi luat în consideraţie în luarea deciziei, unele tipuri fiind mai chimiosensibile decât altele. Daca se decide pentru chimioterapie, aceasta ar trebui efectuată, măcar în parte, preoperator. Ar putea fi obtinut un beneficiu local, care sa usureze intervenţia chirurgicală.   Îintr-un amplu studiu randomizat de faza a III-a (pentru pacienţi cu sarcoame G2-3, profunde cu diametrul mai mare de 5 cm), hipertermia locală în asociere cu chimioterapia sistemică a fost asociată cu o îmbunătăţire a supravieţuirii totale. 

Reintervenţia chirurgicală ar trebui luată în consedarare, dacă limitele de siguranţă pot fi realizate fără morbiditati majore, luând în consideraţie extensia tumorală si bilogia tumorală (de exemplu, poate fi omisa in tumorile lipomatoase atipice intracompartimentale). În cazul interventiilor R2, reintervenţia este obligatorie, eventual cu tratament preoperator dacă limitele de siguranţă nu pot fi obţinute sau dacă intervenţia chirurgicală ar fi prea mutilantă. În acest ultimul caz,   utilizarea tratamentului multimodal, urmat de   intervenţie chirurgicală mai puţin radicală necesită luarea unei decizii commune(medic-pacient) in conditii de incertitudine. Cand sunt necesare chirurgia plastică si grefele vasculare trebuie utilizate, pacientul trebuie îndrumat catre specialişti de domeniu dacă este nevoie. Radioterapia va urma exciziilor marginale R1-R2, dacă acestea nu pot fi corectate prin reintervenţie.

În cazul tumorilor nerezecabile sau acelora excizabile doar prin intervenţii mutilante (caz în care decizia trebuie luată împreună cu pacientul), opţiunile sunt reprezentate de chimioterapie +/- radioterapie sau perfuzii hipertermice izolate ale membrelor (daca boala este limitată la un membru) cu factor de necroză tumorală alfa (TNFa) + melphalan, sau chimioterapie combinată cu hipertermie regionala. 

Metastazele limfoganglionare regionale trebuie diferenţiate de metastazele de ţesuturi moi implicând limfoganglionii. Sunt rare şi reprezintă un factor de prognostic negativ pentru sarcoamele adult-type de ţesuturi moi. Exista perceptia ca la acesti pacienti ar trebui planificat un tratament mai agresiv, deşi nu există dovezi care să arate ca aceasta ar ameliora rezultatele. Pentru histologiile sensibile, intervenţia chirurgicală cu excizie largă (intervenţiile mutilante sunt foarte rar indicate ţinând cont de prognosticul acestor pacienţi) trebuie   asociată cu radioterapia adjuvantă şi chimioterapia adjuvantă (standard de tratament). Chimioterapia poate fi administrată preoperator cel puţin în parte. Aceste metode de tratament nu ar trebui privite ca “adjuvante”, contextul fiind în realitate cel al unei boli sistemice. Într-un amplu studiu radomizat de faza a III-a (incluzând pacienţi tumorile profunde de grad mediu-înalt, cu diametrul mai mare de 5 cm), hipertermia regională adăugată chimoterapiei a fost asociată cu ameliorarea controlui local si a supravieţuirii libere de boală. Perfuzia izolata a membrelor pote fi o opţiune pentru această populaţie în asociere cu chimioterapia şi radioterapia. 

Abordarea standard pentru redcidiva locală este asemănătoare cu abordarea bolii inţiale, exceptând o mai mare utilizare a radioterapiei pre- sau postoperatorie (dacă aceasta nu a fost deja efectuată). 

Boala extinsă 

În cazul metastazelor pulmonare sincrone fara afectare extrapulmonară, tratamentul standard este reprezentat de chimioterapie [IV,B]. Excizia metastazelor pulmonare complet rezecabile trebuie propusa pacientilor, mai ales la cei chimioresponsivi. Cazurile cu metastazele pulmonare metacrone rezecabile si cu extensie rezonabilă sunt tratate prin excizia tuturor leziunilor vizibile (standard de tratament) [IV,B]. Chimioterapia poate fi adăugată ca opţiune, ţinând seama de factorii de prognostic (un interval scurt până la recădere si un numar mare de leziuni sunt factori de prognostic negativi, incurajând introducerea chimioterapiei), desi nu exista inca o demonstratie concludenta a beneficiului acestei abordari. Chimioterapia se administreaza de prefeinta preoperator, pentru a evalua raspunsul terapeutic si asfel să permita modularea duratei tratamentului. 

Afectarea extrapulmonară este tratată cu chimioterapie ca tratament standard [I,A]. In cazuri inalt selectionate, rezectia metastazelor responsive, pulmonare sau extrapulmonare, poate fi propusa, luind in considerare localizarea lor si evolutia naturalaa bolii   in cazul respectiv. 

Chimioterapia standard este bazată pe antracicline în prima linie de tratament [I,A]. Nu există date clare care să ateste superioritatea asocierilor medicamentoase fara de monochimioerapia cu doxorubicin. Totusi, conform mai multor studii, deşi nu toate randomizate, pentru anumite tipuri histologice rata de raspuns este mai mare. 

Astfel, polichimioterapia cu doxorubicin si ifosfamidă ar putea fi tratamentul de elecţie, mai ales atunci când un răspuns tumoral poate oferi un avantaj si statusul de performanţă este bun. Dacarbazina poate fi adăugată la această schemă de tratament. În cazul angiosarcoamelor taxanii pot reprezenta o opţiune alternativă, ţinând cont de activitatea antitumorală mai mare în acest tip histologic [IV,B]. Evident, taxanii pot reprezenta o opţiune pentru a doua linie de tratament in acest subtip. Imatinib –ul reprezintă terapia standard pentru acele rare cazuri de dermatomiofibrosarcom protuberans care nu sunt rezecabile sau cu metastaze ce necesită tratament [IV,B]. 

Pacienţii care au primit deja chimioterapie pot fi trataţi cu ifosfamidă, dacă nu a fost inclusă în tratamentul anterior. Doze mari de ifosfamidă reprezintă o alternativă pentru pacienţii care au primit anterior doze standard [IV,C]. Trabectedin-ul este o opţiune pentru linia a 2-a de tratament. S-a dovedit eficient în tratamentul leiomiosarcomului si liposarcomului. În liposarcomul mixoid   a fost raportat un pattern specific de raspuns, cu o fază iniţială de modificări tisulare ce precede scăderea masei tumorale. S-au obţinut răspunsuri şi în alte tipuri histologice, inclusiv in sarcomul sinovial. Studii randomizate au arătat că asocierea gemcitabină + docetaxel este mai eficientă decât monoterapia cu gemcitabină în a doua linie de chimioterapie [II,D]. Gemcitabina a dovedit actiune antitumorală în monoterapie şi în tratamentul leiomiosarcomului. Dacarbazinul prezintă oarecare acţiunr antitumorală ca tratament de linia a doua în special in leiomiosarcoame). Tratamentul paleativ reprezintă o opţiune pentru pacienţii pretrataţi cu boală avansată, in special candanterior au fost încercate mai multe linii de tratament. 

URMĂRIREA PACINTULUI 

Nu există date publicate care să sprijine anumite strategii pentru urmărirea pacinţilor cu boala localizată trataţi chirurgical. Cele mai frecvente recidive apar la nivel pulmonar.   Gradul de malignitate influenţează viteza cu care apare recidiva.   Evaluarea riscului de recidivă, bazată pe gradul de diferenţiere, dimensiunile si localizarea tumorii poate ghida alegerea strategiei de urmarire. Pacienţii cu risc înalt recidivează în genaral în primii 2-3 ani, în timp ce pacienţii cu risc scăzut pot recidiva mult mai târziu, deşi este puţin probabil. Descoperirea precoce a recidivei pulmonare poate avea implicaţii prognostice, metastazele pulmonare fiind asimptomatice în stadiile in care sunt rezecabile. Astfel, investigaţiile de control se pot concentra pe aceste situsuri de recidiva.   Nu a fost stabilită cea mai bună metodă de urmărire. Desi utilizarea RMN-ului (pentru detectarea recidivei locale) şi a CT-ului (pentru metastazelor pulmonare) pot depista recidivele mai devreme, ramane inca de demonstrat beneficiul clinic si in termeni de raport cost/eficienta comparativ cu evaluarea clinică a situsului primar si radiografiile pulmonare periodice. 

Pacienţii cu grad mediu/înalt trataţi chirurgical pot fi urmariţi prin controale periodice la 3-4 luni în primii 2-3 ani, apoi de două ori pe an până la 5 ani şi o dată pe an după aceea. Pacienţii cu sarcom cu grad scăzut pot fi verificaţi pentru recidivă locală la 4-6 luni, cu radiografii pulmonare sau CT toracic la intervale mai lungi timp de 3-5 ani, apoi anual. 

PREZENTARI ŞI ENTITĂŢI SPECIALE      

Sarcoame retroperitoneale 

Procedura standard de diagnostic este reprezentată de biopsia de tip „core-needle”. O biopsie deschisă poate reprezenta o opţiune in anumite cazuri. În ambele cazuri traiectul biopsiei trebuie atent planificat pentru a evita contaminarea si complicaţiile. Totuşi, investigaţiile imagistice pot fi suficiente pentru diagnosticarea tumorilor lipomatoase, daca se ia ăn discuţie tratament preoperator. Tratamentul standard pentru boala localizată este reprezentat de intervenţia chirurgicală, care este cel mai bine realizata printr-o rezecţie compartimetală retroperitoneală (excizia completă a tumorii, împreună cu rezectie viscerala in bloc) [IV.D]. Tratamentul preoperator poate reprezenta o opţiune, incuzând radioterapia, chimioterapia, radiochimioterapia, hipertermia regională in asociere cu chimioterapia.       Chimioterapia adjuvantă reprezintă o opţiune de tratament pentru pacienţii cu formă localizată cu risc înalt de sarcoame de tesuturi moi ale membrelor şi tumorilor superficiale ale trunchiului. 

Sarcoamele uterine 

Acest grup include leiomiosarcoamele, sarcoamele stromale endometriale, sarcoamele endometriale nediferenţiate si sarcoamele heterologe pure. Carcinosarcoamele (tumorile maligne Mulleriene mixte) sunt neoplasme mixte epiteliale şi mezenchimale, al caror tratament trebuie sa tina seama de natura lor in principal epiteliala.  

Tratamentul standard pentru toate aceste tumori, atunci când sunt localizate, este reprezintat de histerectomia totală, deşi, pentru sarcoamele stromale endometriale se practică salpingooforectomia bilaterală (dat fiind hormomosensibilitatea acestor tumori), iar limfadenectomia poate reprezenta o opţiune, datorită probabilităţii crescute de afectare ganglionară [IV,D]. În ceea ce priveşte leiomiosarcomul şi sarcoamele nediferenţiate anexectomia bilaterală, mai ales la femeile în premenopauză, precum şi limfadenectomia nu si-au demonstrat eficienţă în lipsa invaziei macroscopice. Radioterapia nu a influenţat supravieţuirea totala sau supravietuirea liberă de boală in studiile randomizate, deşi unele studii retrospective au sugerat o posibilă diminuare a recidivelor locale. Astfel, radioterapia adjuvantă poate reprezenta o opţiune numai in cazuri selcţionate, ca decizie luată împreună cu pacientul [III,C]. Tratamentul sistemic al bolii metastatice se bazeză pe sensibilitatea hormonală a acestora [V,D]. De aceea în general sunt utilizate progestativele, împreună cu un analog Gn-RH si inhibitori de aromatază. Sunt contraindicate tamoxifenul si tratamentul hormonal de substituţie cu estrogeni. Tratamentul chirurgical al metastazelor pulmonare reprezintă o opţiune, ţinând cont de evoluţia naturală a bolii. Tratamentul sistemic al leiomiosarcomului, sarcomului endometrial nediferenţiat şi al sarcomului heterolog pur este asemănător celui al sarcomelor de ţesuturi moi.de tip adult.  

Fibromatoza agresivă de tip desmoid 

Tratamentul standard pentru boala primară este excizia largă, atunci câns aceasta poate fi efectuată fără pierderi funcţionale semnificative. În acele cazuri în care se poate realiza numai o excizie marginală, radioterapia postoperatorie este o opţiune, după o consultare cu pacientul, ţinând cont de posibila aparitie a sarcoamelor cu grad inalt radioinduse,   în conditii de boala nemetastatică. Simpla supraveghere poate reprezenta o opţiune in anumite cazuri, ţinând cont de evoluţia natural a bolii.

În cazul în care intervenţia chirurgicală at putea provoca lezări funcţionale semnificative opţiunile terapeutice sunt reprezentate de excizie largă, alături de radioterapie, observaţie, perfuzia izolată a unui membru -ILP (în cazul în care boala este limitată la un membru) sau tratamentsistemic [V,D].

Aceleaşi considerente se aplică şi în cazul recidivelor. În cazul bolii irezecabile radioterapia, ILP si terapia sistemică pot fi luate în consideraţie, alături de supraveghere [V,D]. Terapia sistemică include: tratament hormonal (Tamoxifen, Toremifene, analogi de Gn-RH); antiinflamatorii nesteroidiene; chimioterapia cu doze mici, precum methotrexat + vinblastin sau methotrexat + vinorelbine; interferon în doze mici; imatinib; chmioterapia cu doze complete (scheme active în sarcoame). Este recomandabilă utilizarea tratamentelor mai puţin toxice înaintea celor cu toxicitate mai ridicată, într-un tratament în trepte. 

NOTE 

Nivelurile de evidenta [I-V] si Gradul de recomandare [A-D] aşa cum sunt utilizate de American Society of Clinical Oncology sunt trecute în paranteze pătrate. Afirmaţiile fara gradări sunt considerate standarde de practică clinică de către experti şi de Facultatea ESMO.

Aceste recomandări clinice le completează pe cele din 2008 în urma unui eveniment comun organizat de ESMO în Lugano în octombrie 2007. Update-ul din 2009 si evenimentul precedent au implicat aceeaşi experţi din Comunitatea Europeană a grupurilor de cercetare a sarcomului şi din unele centre de cercetare din afara Europei. Acest text reflectă un consens intre aceştia, deşi fiecare poate sa nu îl considere in deplin acord cu propriile opinii.  

Lista de consens 

Paolo G. Casali, Milano, Italy (coordinating author); Jean-YvesBlay, Lyon, France (autor coordinator).

Massimo Aglietta, Torino, Italy; Thor Alvegard, Lund, Sweden; Larry Baker, Ann Arbor, USA; Robert Benjamin, Houston, USA; Martin Blackstein, Toronto, Canada; Sylvie Bonvalot, Paris, France; Ioannis Boukovinas, Thessaloniki, Greece; Binh Bui, Bordeaux, France; Angela Buonadonna, Aviano, Italy; Paola Collini,Milano, Italy; Alessandro Comandone, Torino, Italy; Enrique de Alava, Salamanca, Spain; Maria Debiec-Rychter, Leuven, Belgium;Angelo Paolo Dei Tos, Treviso, Italy; George D. Demetri, Boston,USA; Palma Dileo, Milano, Italy; Mikael Eriksson, Lund, Sweden;Andrea Ferrari, Milano, Italy; Stefano Ferrari, Bologna, Italy;Sergio Frustaci, Aviano, Italy; Xavier Garcia-Del-Muro, Barcelona,Spain; Robert Grimer, Birmingham, UK; Alessandro Gronchi, Milano,Italy; Federica Grosso, Milano, Italy; Pancras Hogendoorn, Leiden,the Netherlands; Peter Hohenberger, Mannheim, Germany; Rolf Issels, Munich, Germany; Svetlana Jezdic, Lugano, Switzerland; Heikki Joensuu, Helsinki, Finland; Lorenz Jost, Bruderholz, Switzerland; Ian Judson, London, UK; Michael Leahy, London,UK; Serge Leyvraz, Lausanne, Switzerland;   Axel Le Cesne, Paris,France; Robert Maki, New York, USA; Javier Martin, Mallorca,Spain; Joan Maurel, Barcelona, Spain; Pierre Meeus, Lyon, France;Michael Montemurro, Lausanne, Switzerland; Patrizia Olmi, Milano,Italy; Shreyas Patel, Houston, USA; Piero Picci, Bologna, Italy;Andres Poveda, Valencia, Spain; Peter Reichardt, Berlin, Germany;Martin H. Robinson, Sheffield, UK; Piotr Rutkowski, Warsaw,Poland; Marcus Schlemmer, München, Germany; Patrick Schoffski,Leuven, Belgium; Stefan Sleijfer, Rotterdam, the Netherlands;Kirsten Sundby Hall, Oslo, Norway; Elena Tamborini, Milano,Italy; Jonathan Trent, Houston, USA; Frits Van Coevorden, Amsterdam,the Netherlands; Martine Van Glabbeke, Brussels, Belgium; AllanVan Oosterom, Leuven, Belgium; Jaap Verweij, Rotterdam, theNetherlands; Eva Wardelmann, Bonn, Germany; John Zalcberg, Melbourne,Australia.

BIBLIOGRAFIE

1. Antman K, Crowley J, Balcerzak SP, et al. An intergroup phase III randomized study of doxorubicin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bone sarcomas. J Clin Oncol (1993) 11:1276–1285
2. Bonvalot S, Rivoire M, Castaing M, et al. Primary retroperitoneal sarcomas: a multivariate analysis of surgical factors associated with local control. J Clin Oncol (2009) 27:31–37.
3. Eggermont AMM. Isolated limb perfusion in the management of locally advanced extremity soft tissue sarcoma. Surg Oncol Clin N Am (2003) 12:469–483.
4. Fata F, O’Reilly E, Ilson D, et al. Paclitaxel in the treatment of patients with angiosarcoma of the scalp or face. Cancer (1999) 86:2034–2037.
5. Garcia-Carbonero R, Supko JG, Manola J, et al. Phase II and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 in patients with progressive sarcomas of soft tissues refractory to chemotherapy. J Clin Oncol (2004) 22:1480–1490.
6. Gronchi A, Lo Vullo S, Fiore M, et al. Aggressive surgical policies in a retrospectively reviewed single-institution case series of retroperitoneal soft tissue sarcoma patients. J Clin Oncol (2009) 27:24–30.
7. Grosso F, Jones RL, Demetri GD, et al. Efficacy of trabectedin (ecteinascidin-743) in advanced pretreated myxoid liposarcomas: a retrospective study. Lancet Oncol (2007) 8:595–602.
8. Hensley ML, Maki R, Venkatraman E, et al. Gemcitabine and docetaxel in patients with unresectable leiomyosarcoma: results of a phase II trial. J Clin Oncol (2002) 20:2824–2831.
9. Hensley ML, Blessing JA, Mannel R, Rose PG. Fixed-dose rate gemcitabine plus docetaxel as first-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group phase II trial. Gynecol Oncol (2008) 109:329–334
10. Issels RD, Lindner LH, Wust P, et al. Regional hyperthermia (RHT) improves response and survival when combined with systemic chemotherapy in the management of locally advanced, high grade soft tissue sarcomas (STS) of the extremities, the body wall and the abdomen: A phase III randomised prospective trial (EORTC-ESHO Intergroup trial) ASCO Ann Meet Proc Part I. J Clin Oncol (2007) 25(Suppl 18). 10009.
11. Janinis J, Patriki M, Vini L, et al. The pharmacological treatment of aggressive fibromatosis: a systematic review. Ann Oncol (2003) 14:181–190.
12. Kanjeekal S, Chambers A, Fung MF, Verma S. Systemic therapy for advanced uterine sarcoma: a systematic review of the literature. Gynecol Oncol (2005) 97:624–637.
13. Le Cesne A, Antoine E, Spielmann M, et al. High-dose ifosfamide: circumvention of resistance to standard-dose ifosfamide in advanced soft tissue sarcomas. J Clin Oncol (1995) 13:1600–1608.
14. Maki RG, Wathen JK, Patel SR, et al. Randomized phase II study of gemcitabine and docetaxel compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas: results of sarcoma alliance for research through collaboration study 002. J Clin Oncol (2007) 25:2755–2763
15. Pastorino U, McCormack PM, Ginsberg RJ. A new staging proposal for pulmonary metastases. The results of analysis of 5206 cases of resected pulmonary metastases. Chest Surg Clin N Am (1998) 8:197–202.
16. Penel N, Bui BN, Bay JO, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel for unresectable angiosarcoma: the ANGIOTAX Study. J Clin Oncol (2008) 26:5269–5274.
17. Pervaiz N, Colterjohn N, Farrokhyar F, et al. A systematic meta-analysis of randomized controlled trials of adjuvant chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma. Cancer (2008) 113:573–581.
18. Sarcoma Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcoma of adults: metaanalysis of individual data. Lancet (1997) 350:1647–1654