Ghid de management al limfomului primitiv cutanat

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1221/2010

 

LIMFOMUL PRIMITIV CUTANAT

Recomandările clinice ESMO pentru diagnostic, tratament si perioada de dupa tratament 

1. Willemze1 & M. Dreyling2

On behalf of the ESMO Guidelines Working Group* 

1Department of Dermatology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern,

LMU Munich, Germany 

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv115–iv118, 2009

doi:10.1093/annonc/mdp147 

Epidemiologie

Limfomul primitiv cutanat (PCL) este definită ca un limfom non-Hodgkin care nu prezintă   o dovadă de boală extracutanata la momentul diagnosticului. După limfomul gastro-intestinal, PCL este al doilea mare grup comun de limfom non-Hodgkin extranodal cu o incidenţă anuală exprimată de 1/100 000. PCL trebuie să fie distinsă de limfomul malign care implică pielea in plan secund, care deobicei arată alte comportamente clinice, are o altă prognoză şi necesită o altă abordare terapeutică. În recentele clasificări ale limfomelor, PCL sunt incluse ca entităţi separate. În grupul PCL tipuri distincte de T-cell lymphoma cutanat (CTCL) şi B-cell lymphoma cutanat (CBCL) pot fi distinse. În Europa, CTCL are un procent de 75-80% din totalul PCL, CBCL 20-25%, dar diferite alte împărţiri au fost observate în alte părţi ale lumii. 

Diagnosticul

Diagnosticul şi clasificarea PCL trebuie întotdeauna să fie bazate pe o combinaţie de date clinice, histologice şi imunofenotipice. Demonstraţia   clonei TCR sau rearanjamentele genelor Ig   în pielea lezată sau sângele periferic pot fi un ajutor valoros în cazurile selectate. Oricum, caracteristicile clinice sunt cei mai importanţi factori de decizie pentru planificarea terapeutică. PCL trebuie clasificată în acord cu criteriile Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii – Organizaţia Europeană pentru Cercetare şi Tratamentul Cancerului (WHO-EORTC) de clasificare. 

Stadiile

În toate cazurile, cu excepţia pacienţilor cu mycosis fungoides (MF) în stadiu incipient sau variantele sale şi pacienţi cu papuloza limfomatoasa, stadii adecvate ar trebui utilizate pntru a exclude prezenţa bolii extracutanate. Stadiile adecvate includ examinări fizice complete, hemoleucograma si date biochimice, tehnici de imagistica şi opţional biopsie osteo-medulara şi punctie medulara. Prognoza este extrem de variată depinzând de tipul de PCL şi de stadiul bolii. Pentru stadializarea clinica a MF şi sindromului Sézary (SS) şi a revizuitei TNM, un sistem de stadializare ar trebui folosit. Pentru alte PCL înafară de MF/SS un sistem separat TNM de clasificare a fost recent publicat. Acest sistem de stadializare este în primul rând menit să aducă o documentaţie extinsă asupra bolii şi nu poate fi utilizat ca un ghid de prognostic. 

Terapia

Alegerea tratamentului depinde de tipul de PCL şi de stadiul bolii. Datorită heterogenităţii şi rarităţii, experienţe clinice controlate în PCL   sunt aproape inexistente, cu câteva excepţii care privesc în primul rând medicamentele de pe piaţă.

Recomandările sunt astfel bazate cel mai mult pe studiile anterioare (retrospective) şi pe opiniile experţilor discutate în timpul întâlnirilor consensuale ale EORTC Cutaneous Lymphoma Grup şi ale Societăţii Internaţionale pentru Limfoame Cutanate (ISCL).

Mycosis fungoides şi variante

De vreme ce chimioterapia agresivă este asociată cu efecte secundare considerabile, dar nu îmbunătăţeşte gradul de supravieţuire, o abordare terapeutică conservatoare adaptată pe stadii, este recomandată pentru MF şi variantele sale. În pacienţii cu leziuni limitate steroizi sau chiar o politică de priveşte şi aşteaptă poate fi dată ca sfat. La pacienţii cu mai multe leziuni extensive şi plaques (stagiul IB) terapii aplicate direct pe piele incluzând steroizi, PUVA (psoralens + UVA), banda îngustă de UVB (doar pentru leziuni) şi agenţi citostatici , ca mechlorethamina sau carmustina (BCNU), pot fi folosite. La pacienţii care dezvoltă una sau câteva tumori (stagiul 2) radioterapia locală adiţională este suficientă.   Radioterapia locală poate fi curativă la pacienţii cu boala localizată şi la pacienţii cu reticuloza pagetoida. La pacienţii cu mai multe placi extensive sau tumori sau pacienţii refractari la terapiile aplicate direct pe piele, o combinaţie de PUVA şi interferon sau PUVA şi retinoizi, incluzând bexarotene, sau iradiere totala a pielii cu electron beam poate fi considerată.

Tabelul 1 ClasificareaWHO-EORTC

Cutaneous T-cell lymphoma	Cutaneous B-cell lymphoma
Mycosis fungoides (MF)	Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma
Variants of MF	Primary cutaneous follicle centre lymphoma
Folliculotropic MF	Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type
Pagetoid reticulosis
Granulomatous slack skin
Se´zary syndrome
Primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders
Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma
Lymphomatoid papulosis
Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal-type
Primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, NOS
Aggressive epidermotropic CD8+ CTCLa
Cutaneous c/d T-cell lymphomaa
CD4+ small/medium-sized pleomorphic CTCLa

aProvisional entities.

NOS, not otherwise specified; CTCL, cutaneous T-cell lymphoma. 

În bolile care revin, abordări alternative (denileukin diftitox, varinostat) pot fi aplicate. Chimioterapia multiagent este indicată doar la pacientii cu determinare nodala sau viscerala (stadiul 4), sau la pacienţii cu o tumora răspândită care nu poate fi controlată cu terapii pentru piele si terapii imunomodulatoare. 

Sindromul Sezary

Fiind o boală sistematică (leucemia) prin definiţie, un tratament sistematic este necesar. Terapiile aplicate direct pe piele ca PUVA sau potenţiali steroizi tropicali pot fi uilizaţi ca terapie ajutătoare. Fotoforeza extracorporeala (ECP), singura sau în combinaţie cu alte tratamente, au fost sugerate ca tratamentul indicat în SS şi MF eritrodermic, cu o rata de răspuns în mare de 30-80% şi o rată completă de răspuns de 14-25%. Oricum, superioritatea sugerată a ECP asupra tradiţionalului regim cu doze mici de chimioterapie, nu a fost încă dovedită complet prin procese aleatorii. Tratamentul prelungit cu o combinaţie de doze mici de chlorambucil şi prednison este deseori eficient în controlarea bolii, dar este puţin probabil să dea raspunsuri complete. Doze mici de methotrexate, bexarotene, polichimioterapie şi alemtuzumab au fost recomandate ca a doua linie de tratament pentru SS. Abordările alternative includ varinostat şi histon deacetylase inhibitors (în special în stadiile eritrodermice). Ar trebui accentuat că, comparaţia rezultatelor tratamentelor în diferite studii este aprope imposibiă, datorită diferenţelor dintre criteriile de diagnostic folosite pentru SS.

Grupul limfoproliferarilor cutanate primitive CD30-pozitive (LPD) include limfomul primitiv cutanat anaplastic (C-ALCL) şi papuloza limfomatoasa (LyP0.

Pacienţii cu C-ALCL se prezintă în general cu tumori (ulcerate) sau noduli solitari sau localizaţi şi ar trebui trataţi cu radioterapie si excizie chirurgicala.Pacienţii care prezintă leziuni multifocale ale pielii pot fi cel mai bine trataţi cu radioterapie, în cazul a câtorva leziuni, sau cu doze mici de methotrexat ca pentru LyP. Polichimioterapia este indicata doar pentru pacienţii care prezintă sau care dezvoltă boli extracutanate şi rar pacienţii cu un progres rapid al bolii de piele. 

Subcutaneous panniculitis/like T-cell lymphoma (SPTL)

Termenul SPTL este astăzi folosit doar pentru cazurile cu fenotip α/β T, care are o prognoză excelentă, în special dacă nu este asociată cu un sindrom hemofagocitic, care este frecvent un sindrom clinic extrem de agresiv şi care cere o intervenţie imediată. Un studiu recent raportează pentru 5 ani o rată de supravieţuire de 91% şi de 46% pentru pacienţii cu SPL fără/cu HPS. Pentru SPTL fără asocierea unui HPS steroizi sistemici sau alţi agenţi imunosupresivi sunt recomandati, acolo unde pentru leziuni singulare pe piele se recomanda radioterapia. Doar pentru boala progresivă care nu răspunde la terapia cu imunosupresive sau cu HPS, polichimioterapia ar trebui considerată.

Extranodal NK/T-cell lymphoma, tip nazal 

Limfomul extranodal cu celulaNK/T, tip nazal este aproape întotdeauna cu virus Epstein-Barr pozitiv ,care în mod caracteristic se prezintă cu o tumora midfacial ulceronecrotica şi rar la alte părţi ale pielii. Aceste limfoame au un parcurs clinic agresiv şi ar trebui tratate cu chimioterapie combinată. Pentru pacienţii care prezintă leziuni izolate ale pielii şi nu sunt eligibili pentru chimioterapia sistemică, radioterapia ar trebui folosită. 

Table 2. Recomandarile pentru managementul initial al limfoamelor cutanate cu celula B

	Extent	Prima linie de terapie	Terapii alternative
PCMZL	Solitar/localizat           Multifocal	Radioterapie locala Excizie       Wait-and-see Radioterapie locala           Chlorambucilb Rituximab i.v	IFN alpha i.l. Rituximab i.l. (Antibiotics)a                                                                               steroizi intralezional   IFN alpha i.l. Rituximab i.l. Steroizi local sau intralezional
PCFCL	Solitar/localizat       Multifocal	Radioterapie locala Excizie   Wait-and-see Radioterapie locala Rituximab i.v.	(Antibiotics)a IFN alpha i.l. Rituximab i.l.   R-CVP/CHOPc
PCLBCL,LT	Solitar/localizat   Multifocal	R-CHOP 6 IFRT   R-CHOP	Radioterapie locala Rituximab i.v. Rituximab i.v.

 Limfom primitiv cutanat cu celula T periferica, fără alte specificaţii (PTL, NOS)

În grupul PTL, NOS trei subgrupuri au fost incluse ca entităţi provizorii (vezi tabelul 1). Oricum, toate cazurile au ca punct comun un curs clinic în general agresiv şi o rată scăzută de supravieţuire şi trebuie deci tratată cu polichimioterapie. Cum rezultatele sunt deseori dezamăgitoare, transplant allogenic cu celule stem precoce trebuie luat în considerare. Singura excepţie este grupul CD4-pozitiv mic-mediu pleomorfic CTCL. Aceşti pacienţi prezintă deobicei o singură tumoră, de regulă pe cap, trebuie tratată cu radioterapie locală sau excizie şi are un prognostic excelent. 

Limfoame cutanate cu celula B

În clasificarea WHO-EORTC sunt distinse trei mari tipuri de CBCL: limfom primitiv cutanat de zona marginala (PCMZL), limfom cutanat primitiv de centru folicular (PCFCL) şi limfom cutanat primitiv difuz cu celula mare (PCLBCL-LT). PCMZL şi PCFCL sunt tipuri indolente ale CBCL care pentru o boală de 10 ani rata de supravieţuire excede 90%, în timp ce PCLBCL-LT are un prognostic mai puţin favorabil (pe o perioadă de 5 ani de boală rata de supravieţuire e de aproximativ 50%).Recent, recomandări consensuale ale EORT/ISCL pentru gestionarea acestor trei tipuri de CBCL au fost formulate, şi sunt cuprinse în tabelul 2. Opţiunile de tratament variază semnificativ în intensitate şi ar trebui aplicate în funcţie de statusul de performanţă şi de comorbiditati. 

Literatura

1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: 3768–3785.
2. Olsen EA, Vonderheid E, Pimpinelli N et al. Revisions to the staging andclassification of mycosis fungoides and Se´ zary syndrome: a proposal of theInternational Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the CutaneousLymphoma Study Group of the European Organization of Research andTreatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 1713–1722.

3. Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N et al. TNM classification system for primarycutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Se´ zary syndrome. Aproposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and theCutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization of Researchand Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 479–484.

4. Kaye FJ, Bunn PA, Steinberg SM et al. A randomized trial comparingcombination electron beam radiation and chemotherapy with topical therapy inthe initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J Med 1989; 321: 784–790.

5. Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, Russell Jones R. Joint British Association ofDermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for themanagementof primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 2003; 149: 1095–1107.

6. Trautinger F, Knobler R, Willemze R et al. EORTC consensus recommendationsfor the treatment of mycosis fungoides/Se´ zary syndrome. Eur J Cancer 2006;42: 1014–1030.

7. Russell-Jones R. Extracorporeal photopheresis in cutaneous T-cell lymphoma.Inconsistent data underline the need for randomized studies. Br J Dermatol2000; 142: 16–21.

8. Bekkenk M, Geelen FAMJ, van Voorst Vader PC et al. Primary and secondarycutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: long termfollow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Areport from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group. Blood 2000; 95:3653–3661.

9. Willemze R, Jansen PM, Cerroni L et al. Subcutaneous panniculitis-like T-celllymphoma: definition, classification and prognostic factors. An EORTC CutaneousLymphoma Group study of 83 cases. Blood 2008; 111: 838–845.

10. Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH et al. EORTC/ISCL consensus recommendationsfor the management of cutaneous B-cell lymphomas. Blood 2008; 112:1600–1609.

11. Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 1713–1722. clinical recommendations Annals of Oncology iv118