Ministerul Sanatatii
Ordinul nr. 1221/2010
Sarcomul Ewing :
Recomandarile Clinice ESMO pentru diagnostic, tratament si urmarire
- Paulussen1, S. Bielack2, H. Jurgens3 & L. Jost4
On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1Department of Pediatric Oncology/Hematology, University Children’s Hospital Basel (UKBB), Basel, Switzerland; 2Department of Pediatric Oncology and Hemaology,
Olgahospital, Stuttgart, Germany; 3Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Children’s Hospital Munster, Munster, Germany; 4Department of
Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Germany
Annals of Oncology 19 (Supplement 2): ii97–ii98, 2008
doi:10.1093/annonc/mdn103
Incidenţa
Tumorile Ewing sunt, ca frecventa, pe locul al doilea in randul cancerelor osoase la copii si adolescenti, dar poate aparea si la adulti. Varsta medie la diagnostic este de 15 ani cu o predilectie masculina de 1.5/1. Sarcomul Ewing (ES) / tumorile periferice neuroectodermale (PNET) sunt diagnosticate la caucazienii cu o incidenta de 3 la un milion dar sunt foarte rare in populatia africana sau asiatica.
Diagnostic
Primul simptom este de obicei durerea – de multe ori atribuita eronat unei traume. Radiografiile in doua planuri, completate de computer tomograf (CT) si/sau rezonanta magnetica (MRI) indica o tumora maligna. Pacientii cu suspiciune de tumora osoasa ar trebui trimisi in centre cu experienta in sarcoame osoase inainte de efectuarea biopsiei. Diagnosticul de certitudine este dat de biopsie, care furnizeaza material suficient atat pentru histologia conventionala cat si pentru biologia moleculara (material proaspat, nefixat). Sarcomul Ewing / PNET este reprezentat de celule albastre, rotunjite, PAS- si CD99(MIC2) pozitive.Se recomanda confirmarea diagnosticului de catre un medic anatomopatolog cu experienta in tumorile osoase. Toate tumorile Ewing/PNET sunt tumori de grad inalt. In timp ce gradul de diferentiere neurologica era folosit pentru a diferentia tumorile Ewing clasice de PNET, noile studii de biologie moleculara au aratat ca toate ES (Ewing Sarcoma) /PNET au suferit rearanjarea aceeasi gene ce implica gena EWS pe cromozomul 22. In majoritatea cazurilor , o translocatie reciproca t(11;22)(q24;q12) a fost gasita, dar t(21;22)(q22;12) precum si altele pot fi ,de asemeni, gasite.
Stadializarea şi evaluarea riscului
Inainte de biopsie, descrierea extensiei locale a tumorii necesita rediografia si CT/IRM a intregului os implicat, inclusiv articulatiile adiacente si tesuturile moi. Pentru planificarea terapiei locale ,trebuie specificate : invazia exacta a osului, maduvei osoase si a tesuturilor moi inclusiv raporturile cu structurile critice cum ar fi nervii sau vasele. Un computer tomograf (CT) de torace este necesar pentru a putea exclude metastazele pulmonare sau pleurale. Evaluarea metastazelor osoase si a maduvei osoase trebuie sa includa o scintigrama osoasa cu Tc99 si o examinare microscopica a aspiratelor de maduva osoasa si a biopsiilor osoase prelevate la distanta de tumora primara. Tomograful cu emisie de pozitroni (PET-CT) pentru metastazele osoase si tehnicile PCR pentru investigarea metastazelor maduvei osoase sunt metode sensibile ,in prezent, in curs de evaluare. Datorita faptului ca stadializarea initiala exacta are impact asupra tratamentului si a supravietuirii, se recomanda prelevarea de biopsii din toate zonele ce ridica suspiciuni .
Aproximativ 20% din pacienti au ES/PNET la nivelul oaselor pelvine, 50% la nivelul extremitatilor. ES/PNET pot aparea la nivelul oricarui os si (foarte rar) la nivelul tesuturilor moi. 20-25% din pacienti sunt diagnosticati cu boala metastatica (10% plaman, 10% os, 5% combinatii sau altele)
Rata de supravietuire doar cu tratament chirurgical sau radioterapie este <10%. In trialurile multimodale prezente, ce includ si chimioterapie, supravietuirea este de 60-70% in cazul tumorilor localizate si de 20-30% pentru boala metastatica. Metastazele osoase confera un prognostic mai prost decat cele pulmonare/pleurale (<20% versus 20-40% supravietuire la 5 ani) . Alti factori de prognostic cunoscuti sunt: dimensiunea /volumul tumorii, valorile LDH, localizare axiala sau varsta >15 ani. Sub tratament, un raspuns histologic slab la chimioterapia preoperatorie si chirurgia incompleta sau lipsa acesteia sunt factori de prognostic negativ.
Planul de tratament
Tumorile Ewing/PNET sunt tumori rare astfel incat standardul acceptat este tratarea acestora in centre specializate in cadrul unor trilaluri clinice.
Boala localizată
Abordarea multimodala in cadrul unor trialuri clinice , ce consta in combinarea chimioterapiei cu chirurgia si/sau radioterapia , a crescut rata de supravietuire la 5 ani de la <10% la >60%. In toate trialurile prezente dupa biopsie urmeaza chimioterapie (3-6 cicluri) , urmata de terapie locala si alte 6-10 cicluri de chimioterapie, de obicei la intervale de 3 saptamani. Durata tratamentului este deci intre 8 si 12 luni. Agentii considerati cei mai activi sunt: doxorubicin, ciclofosfamida, ifosfamida, vincristin , dactinomycin si etoposide. Virtual, toate protocoalele active se bazeaza pe o combinatie de 4-6 chimioterapice din aceste substante. Protocoalele ce s-au dovedit a fi cele mai eficace includ cel putin un agent alchilant (ifosfamida sau ciclofosfamida) si doxorubicin. Introducerea Ifosfamidei si a Etoposidului in schemele de tratament a crescut semnificativ supravietuirea pacientilor in trialurile randomizate.
In ciuda controverselor, chirurgia radicala, atunci cand este fezabila, reprezinta cea mai buna modalitate de control local. Radioterapia ar trebui efectuat daca chirurgia radicala nu este posibila si ar trebui discutata in cazul pacientilor cu raspuns histologic mai slab (>10% celule viabile).Intr-un studiu de dimensiuni mari s-a observat ca chirurgia incompleta urmata de radioterapie nu a fost superioara radioterapiei simple.
Radioterapia consta in doze de 40-45 Gy pentru reziduu microscopic si 50-60% in cazul bolii macroscopice.
Boala metastatică si recurenta
In afara trialurilor clinice specifice, pacientii cu boala metastatica ar trebui sa efectueze acelasi tip de terapie ca cei cu boala localizata, la care se adauga tratamentul local adecvat al metastazelor, de obicei radioterapia. Mai multe studii nerandomizate au estimat valoarea unui tratamen mai intesiv, cu doze mai mari de chimioterapie, urmate de transplant de celule stem autologe, dar trialuri randomizate nu au demonstrat pana acum nici un beneficiu. Folosirea lor poate fi justificata in cazul unor pacienti selectati cu metastaze pulmonare isolate sau pe baze individuale. In cazul pacientilor cu metastaze pulmonare, rezectia metastazelor reziduale dupa chimioterapie si iradirea pulmonara totala pot conferi o crestere a supravietuirii. Pacientii cu metastaze osoase sau metastaze ale maduvei osoase, precum si cei cu boala recurenta au un prognostic slab, cu o rata de supravietuire la 5 ani <20%.
Singurul factor de prognostic identificat in recurente pare a fi timpul pana la recadere : pacientii a caror boala recidiveaza dupa mai mult de 2 ani din momentul diagnosticului initial au un prognostic mai bun. Regimurile chimioterapice in cazul recidivelor nu sunt standardizate si se bazeaza de obicei pe agenti alchilanti (ciclofosfamida, ifosfamida) in combinatie cu inhibitori de topoizomeraza (etoposide, topotecan). Doxorubicinul nu mai este fezabil datorita dozelor cumulative anterioare.
Evaluarea raspunsului
Cea mai buna metoda radiologica folosita in stadializarea locala ar trebui sa fie repetata dupa chimioterapia adjuvanta sau paliativa si dupa terapia locala definitiva. IRM confera cea mai buna evaluare a raspunsului. In cazul chimioterapiei adjuvante, raspunsul histologic trebuie evaluat in piesa de rezectie. Proportia de celule viabile confera informatii prognostice si poate ghida planul terapeutic inclusiv radioterapia in cazul bolii localizate.
Urmarirea (follow-up)
Majoritatea recidivelor apar in primii trei ani de urmarire; recidivele tardive au fost observate foarte rar chiar si dupa 15 ani sau mai mult.. In afara de detectarea recidivelor, sechele de termen lung ale tratamentului sunt principala problema in urmarirea pacientilor. Functia renala alterata poate fi observata in urmarirea timpurie, in timp ce disfunctiile cardiace sau pulmonare pot deveni aparente mai tarziu. Neoplasme secundare pot apare in zonele iradiate. Leucemie secundara , in particular leucemie mieloida acuta, poate fi observata foarte rar la 2-5 ani dupa tratament , independent de iradire anterioara. Intervalele de urmarire sunt la 2-3 luni in primii trei ani, la 6 luni pana la 5 ani si cel putin o data pe an dupa aceea.
Corespondenta cu : ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L.
Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland
Aprobat de ESMO Guidelines Working Group: August 2002, last update January
- Aceasta publicatie urmeaza versiunii anterioare publicate—Ann Oncol 2007;
18 (Suppl 2): ii79–ii80.
Conflict de interese: autorii nu au raportat nici un conflict de interese.
ª 2008 European Society for Medical Oncology
Bibliografie
- Bacci G, Ferrari S, Bertoni F et al. Prognostic factors in nonmetastatic Ewing’s sarcoma of bone treated with adjuvant chemotherapy: Analysis of 359 patients at the Istituto Ortopedico Rizzoli. J Clin Oncol 2000; 18: 4–11.
- Bernstein ML, Devidas M, Lafreniere D et al. Intensive therapy with growth factorsupport for patients with Ewing tumor metastatic at diagnosis: Pediatric OncologyGroup/Children’s Cancer Group Phase II Study 9457—a report from theChildren’s Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 152–159.
- Pinkerton CR, Bataillard A, Guillo S et al. Treatment strategies for metastaticEwing’s sarcoma. Eur J Cancer 2001; 37: 1338–1344.
- Cotterill SJ, Ahrens S, Paulussen M et al. Prognostic factors in Ewing’s tumor ofbone: analysis of 975 patients from the European Intergroup Cooperative Ewing’sSarcoma Study Group. J Clin Oncol 2000; 18: 3108–3114.
- Nesbit ME Jr, Gehan EA, Burgert EO et al. Multimodal therapy for themanagement of primary, nonmetastatic Ewing’s sarcoma of bone: a longtermfollow-up of the first intergroup study. J Clin Oncol 1990; 8: 1664–1674.
- Burgert EO Jr, Nesbit ME, Garnsey LA et al. Multimodal therapy for themanagement of nonpelvic, localized Ewing’s sarcoma of bone: intergroup studyIESS-II. J Clin Oncol 1990; 8: 1514–1524.
- Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ et al. Addition of ifosfamide and etoposide tostandard chemotherapy for Ewing’s sarcoma and primitive neuroectodermaltumor of bone. N Engl J Med 2003; 348: 694–701.
- Schuck A, Ahrens S, Paulussen M et al. Local therapy in localized Ewing tumors:results of 1058 patients treated in the CESS 81, CESS 86, and EICESS 92 trials.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: 168–177.
- Bacci G, Forni C, Longhi A et al. Long-term outcome for patients with nonmetastaticEwing’s sarcoma treated with adjuvant and neoadjuvantchemotherapies. 402 patients treated at Rizzoli between 1972 and 1992. EurJ Cancer 2004; 40: 73–83.
- Paulussen M, Ahrens S, Craft AW. Ewing’s tumors with primary lung metastases.Survival analysis of 114 (European Intergroup) Cooperative Ewing’s SarcomaStudy patients. J Clin Oncol 1998; 16: 3044–3052.
- Cangir A, Vietti TJ, Gehan EA et al. Ewing’s sarcoma metastatic at diagnosis.Results and comparisons of two intergroup Ewing’s sarcoma studies. Cancer1990; 66: 887–893.
- EURO-E.W.I.N.G. 99 treatment manual. http://euro-ewing.klinikum.uni-muenster.de/ (last accessed 2007-03-14).