Ghid de tratament al lupusului eritematos sistemic

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1322/2010

 

    1.INTRODUCERE

2. EVALUARE DIAGNOSTICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
4. RECOMANDĂRI EULAR
5. METODE DE TRATAMENT

5.1  Măsuri generale

5.2  Tratament farmacologic

                         5.2.1. Antinflamatoare nonsteroidiene

                         5.2.2. Corticoterapia

                         5.2.3. Antimalarice de sinteză

                         5.2.4. Imunosupresoare

1.   a) Ciclofosfamida
2.   b) Azatioprina
3.   c) Mycophenolat
4.   d) Ciclosporina
5.   e) Metotrexat.Leflunomide

                       5.2.5. Terapii biologice

                       5.2.6. Plasmafereza

                       5.2.7. Imunoglobuline iv

                       5.2.8. Terapia hormonală

                       5.2.9. Terapia anticoagulantă

6. TRATAMENTUL AFECTĂRILOR DE ORGAN
7.   A) Simptomele constituţionale
8.   B) Afectarea cutanată
9.   C) Afectarea articulară
10.   D) Afectarea hematologică
11.   E) Afectarea cardiopulmonară
12.   F) Afectarea neuropsihiatrică
13.   G) Afectarea renală
14. LUPUSUL ŞI SARCINA
15. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII

1.INTRODUCERE

L.E.S. este o afecţiune cronică inflamatorie cronică , cu afectare multisistemică caracterizată prin pierderea pasageră a toleranţei la self şi apariţia fenomenelor autoimune. Multiplele anomalii imune întâlnite în evoluţia bolii sunt responsabile de apariţia unei game largi de autoanticorpi dintre care cei antinucleari sunt cei mai reprezentativi. Manifestările clinice şi biologice sunt urmarea distrucţiilor celulare şi tisulare induse de autoanticorpi prin reacţia de citoxicitate sau prin participarea la formarea complexelor imune. Etiologia bolii este necunoscută. Apariţia anomaliilor imunologice este consecinţa interacţiunii dintre factorii genetici, hormonali, imunologici cu anumiţi factori de mediu (raze ultraviolete, infecţii, medicamente, factori nutriţionali).

      Prevalenţa în populaţie variază în funcţie de zona geografică, rasă, sex, vârstă. Prevalenţa globală este estimată la 30-50 cazuri/100000 de locuitori. Oricum se consideră că este o boală a cărei prevalenţa s-a triplat în ultimii 30 ani. Afectează în principal grupa de vârstă 15-45 ani, raportul sex ratio fiind 8-10 : 1.

      Este o boală cu evoluţie cronică cu perioade de exacerbări şi remisiuni. ~25% ating remisiune sustinuţă, pe de alta parte ~50% dezvoltă leziuni ireversibile de organ.

Gravitatea bolii rezultă din posibilitatea afectării multiorganice : cutanat, musculoarticular, seroase, pulmonar, cardiovascular , gastrointestinal , ocular şi mai ales din afectarea renală şi neuropsihiatrică. Datorită îmbunătăţirii metodelor paraclinice, diagnosticării formelor uşoare, apariţiei unor medicamente noi supravieţuirea pacientelor a crescut de la 50% în 1950 la 90%. Totuşi mortalitatea rămâne de 3-5 ori mai mare faţă de populaţia generală.  

      Există un risc mare de complicaţii atât legate de boală cât şi de tratamentul urmat (corticoterapia şi imunosupresoare) . Decesele precoce sunt datorate activităţii bolii (nefrita, vasculita, neurolupus) , trombozelor şi infecţiilor, cele tardive sunt legate de complicaţiile cardiovasculare,   boala renală terminală şi neoplazii (limfoame nonHodgkiniene şi neoplazii genitourinare).

2. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

Diagnosticul pozitiv al LES impune prezenţa succesivă a cel puţin 4 din cele 11 criterii ACR (revizuite în 1997)

1. Rash malar – eritem facial fix plan/elevat la nivelul proeminenţelor malare cu respectarea şanţului nazolabial
2. Lupus discoid – plăci eritematoase cu cruste keratozice aderente, obstrucţie foliculară; posibil cicatrici atrofice
3. Fotosensibilitate – rash cutanat după expunere la radiaţii ultraviolete

4.Ulceraţii mucoase (orale, nazofaringiene) nedureroase observate de medic

5. Artrite simetrice neerozive , afectând cel puţin două articulaţii periferice caracterizate prin durere, tumefacţie, exudat
6. Serozita;

(a) pleurită – istoric de durere pleurală, frecătură pleurală auscultată de medic sau revărsat pleural

sau

(b) pericardită – frecatură pericardică, semne EKG sau evidenţiere lichid pericardic

7. Afectarea renală:

(a) proteinurie persistentă >0,5g/zi sau >+++ dacă nu se poate determina cantitativ

sau

(b) clindrii hematici, granuloşi, tubulari sau micşti

8. Afectarea neurologică:

(a) convulsii

sau

(b) psihoză în absenţa unor medicamente sau a dezordinilor metabolice ca uremia, cetoacidoza sau perturbări electrolitice

9. Afectarea hematologică:

(a)anemie hemolitică cu reticulocitoză

sau

(b) leucopenia<4000/mmc la 2 determinări

sau

(c) limfopenie<1500/mmc la 2 determinări

sau

(d)trombocitopenie<100000/mmc în absenţa unor medicamente care le-ar putea induce

10. Anomalii imunologice

(a) Ac antiADNdc

(b) Ac antiSm

(c) teste pozitive pentru Ac antifosfolipide

1.   Ac anticardiolipină de tip IgG, IgM
2.   test pozitiv pentru anticoagulant lupic
3. teste serologice fals pozitive pentru sifilis >6luni confirmate prin teste de imobilizare sau absorbţie
4. Ac antinucleari : titru anormal de ANA detectaţi prin imunofluorescenţă sau metode echivalente în absenţa medicamentelor cunoscute a induce lupus medicamentos  

Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de activitatea şi severitatea bolii. Manifestările clinice sunt extrem de polimorfe de aceea evaluarea clinică iniţiala trebuie făcută atent cuprinzând un istoric detaliat, examen fizic atent şi explorări paraclinice adecvate pentru a stabili numîrul de organe afectate, severitatea leziunilor şi rata de deteriorare.

Evaluare clinică iniţială :

–          simptome constituţionale (febră, astenie, scădere ponderală), examen clinic ţintit pe aparate şi sisteme,inclusiv neurologic

–          HLG, test Coombs, funcţie renală, hepatică

–          Ac antiADNdc, antiSm, antiRo, antiLa, anticardiolipină, antibeta2glicoproteină 1, anticoagulant lupic, în masura posibilului antiRNp, antiproteina P ribozomală, antineuronali şi antiC1q

–          VSH, CRP (CRP nu se corelează cu VSH având valori nomale sau doar uşor crescute chiar în forme active de boală; creşte mai ales în infecţii supradaugate), nivel seric C3, C4

–          Sumar urină, Addis, proteinurie/24ore,biopsie renală în masura în care e necesară

–          Radioscopie/radiografie pulmonară; echografie cardiacă, EKG

–          În funcţie de manifestările clinice neuropsihiatrice asociate: RMN, CT, SPECT, EEG, puncţie lombară

Evaluarea pacienţilor trebuie să cuprindă de asemenea şi identificarea unor factori triggeri ai puseelor de boală: infecţii, medicamente, expunere la raze ultraviolete etc.

Există mai multe instrumente/indicatori compoziţi   de evaluare a activităţii bolii (SLEDAI, ECLAM, BILAG, SLAM), în practică fiind recomanadată folosirea a cel puţin unuia, de regulă cel mai folosit este SLEDAI.

Sunt consideraţi factori de prognostic negativ pentru LES:

– statutul socioeconomic precar

-afectarea de organ : renală (în special formele proliferative, dar şi cele cu index mare de cronicitate), neuropsihică, afectarea pulmonară

– trombocitopenia

-asocierea sindromului antifosfolipidic

– asociereea hipertensiunii arteriale

3. SCOPUL TRATAMENTULUI

Având în vedere riscul de afectare poliviscerală scopul este diagnosticarea precoce a pacienţilor, monitorizarea regulată, detaliată, iniţierea tratamentului adecvat cu inducerea remisunii şi menţinerea acesteia pe o perioadă cât mai îndelungatî şi prevenirea efectelor secundare ale terapiilor.

4. RECOMANDĂRILE EULAR

Recomandările de tratament ale EULAR pentru LES pe baza   argumentelor medicinii bazate pe dovezi luând în considerare   cele 4 nivele de evidenţă respectiv:

• Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate,
• IIa studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimentală
• III studii descpriptive (comparative, de corelaţie,caz control)
• IV raportări , opinia/experienţa clinică ale experţilor

Pornind de la nivelele de evidenţă disponibile pentru fiecare abordare terapeutică, au fost   clasificate gradele de recomandare în urmatoarele 4 categorii:

n  A: studii consistente de nivel 1

n  B: studii consistente de nivel 2-3

n  C: studii consistente de nivel 4

n  D: studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.

1. Prognostic: la pacienţii cu LES manifestările clinice noi (rash, artrite, serozite, manifestările neurologice şi convulsiile/psihoza), teste de laborator (HLG, proteinuria, sumarul de urină), teste imunologice (C3, Ac antiADNdc, antiRo, antiLa, antiRNP, antifosfolipide) pot oferi informaţii importante despre prognosticul general şi afectarea majoră de organ de aceea se recomandă evaluarea acestora la fiecare pacient. În cazuri selecţionate se recomandă RMN cerebral şi biopsie renală
2. Monitorizare: manifestări clinice noi ca numărul şi tipul leziunilor cutanate, artritele, serozita, manifestări neurologice (convulsii/psihoza) , teste de laborator (HLG), teste imunologice (C3, AcantiADNdc, antiC1q) şi indicatorii globali de activitate sunt corelaţi cu activitatea bolii,   au valoare predictivă pentru puseele bolii de aceea se recomandă folosirea de rutină a acestora.

Cele menţionate anterior sunt considerate indicatori fideli de evaluare a activităţii clinice a bolii deşi nu se cunoaşte încă pragul de schimbare semnificativ statistic ce impune modificări terapeutice şi nici valoarea prognostică a acestora

3. Comorbidităţi: pacienţii cu LES au risc crescut datorită bolii sau tratamentelor de : infecţii (mai ales de tract urinar), ateroscleroza accelerată, hipertensiune arterială, dislipidemie, diabet zaharat, osteoporoză, necroza avasculară, neoplazii (mai ales limfoame nonHodgkiniene) de aceea se impune o monitorizare atentă şi ţintită.
4. Tratament: în tratamentul LES fără manifestări organice majore, antimalaricele de sinteză şi –sau   glucocorticoizii sunt recomandaţi. AINS pot fi folosite judicios la pacienţii cu risc redus de complicaţii. La pacienţii nonresponsivi sau la cei la care doza de cortizon nu poate fi redusa la un nivel acceptabil pentru uzul cronic se vor lua în considerare agenţii imunosupresivi ca azathioprine, mycophenolate mofetil şi methotrexat (deşi nu există multe studii clinice randomizate şi utilizarea trebuie făcută judicios ţinând cont de efectele secundare) .
5. Terapia adjuvantă: fotoprotecţia, modificarea stilului de viaţă, exerciţii, abandonarea fumatului, controlul greutăţii aduc beneficii pentru prognosticul pe termen lung al pacientilor (mai ales dacă există factori de risc cardiovasculari).   În funcţie de situaţia clinică şi tratamentul pacienţilor vor   fi luate în considerare: aspirină în doză antiagregantă, calciu, vitamina D, bisphosphonaţi, statine, antihipertensive (de elecţie inhibitori de ACE). Contraceptivele estrogenice sau terapia de substituţie hormonală pot fi folosite după evaluarea judicioasă a riscurilor.

Este recomandată folosirea de rutină a Aspirinei în asociere cu tratamentul cu corticosteroizi, la cei cu Ac antifosfolipide şi dacă există cel puţin un factor de risc pentru ateroscleroză.

Deşi există încă dispute despre folosirea preparatelor hormonale la pacientele cu LES , 2 studii controlate randomizate au arătat că estrogenii nu cresc riscul puseelor de boală. Terapia de substituţie hormonală poate fi indicată după evaluarea riguroasă a riscului tromboembolic.

6. Diagnosticul neurolupusului: protocolul diagnostic (clinic, de laborator, imagistic, evaluare neuropsihologică) al manifestărilor neuropsihiatrice la un pacient cu LES nu diferă de cel al unui pacient nonlupic
7. Tratamentul neurolupusului: manifestările neuropsihice considerate de origine inflamatorie (nevrita optică, stare confuzională acută, mielita transversă, neuropatiile craniene sau periferice, psihoza ) pot beneficia de tratament imunosupresor
8. Sarcina:

(a)    mama : nu există diferenţe de fertilitate faţă de populaţia normală; sarcina poate creşte activitatea bolii , dar puseele sunt de regulă uşoare; mamele cu nefrită lupică şi sindrom antifosfolipidic au risc crescut de preeclampsie şi necesită monitorizare atentă

(b)   făt: mai ales dacă mama are afectare renală/sindrom antifosfolipidic/AcantiRo, antiLa există risc crescut de avort, naştere prematură, retard de creştere intrauterină şi bloc atrioventricular congenital

         Prednisolonul şi alţi glucocorticoizi nonfluorinaţi , Azatioprina, Ciclosporina , Aspirina în doze mici sunt permise în tratamentului gravidei lupice deşi eficacitatea lor nu a fost dovedită în studii clinice randomizate. Pentru Hidroxiclorochină există un singur studiu clinic randomizat. Sunt contrainidicate MTX, MMF şi Ciclofosfamida.

9. Sindromul antifosfolipidic: prezenţa anticorpilor antifosfolipidice se tratează cu Aspirină în doze mici; asocierea unui istoric de tromboze necesită tratament cu anticoagulante orale. De regulă se recomandă menţinerea unui INR între 2-3, trombozele arteriale, trombozele recurente sub anticoagulante sau trombozele la nivelul sistemului nervos impun un grad mai ridicat de anticoagulare INR=3-4, cu precauţie asupra riscului de sângerare.   La gravide (la care folosirea anticoagulantelor cumarinice e contraindicată) se vor folosi Aspirina în doze mici şi heparina nefracţionată/heparine cu greutate moleculară   mică.
10. Nefrita lupică- monitorizare: biopsia renală, sumarul de urină, proteinuria, funcţia renală au valoare predictivă independentă de aceea se vor interpreta în asociere. Modificările imunologice (AcantiADNdc, C3) au sensibilitate limitată de predicţie a răspunsului la tratament de aceea vor fi folosite ca informaţii suplimentare celor menţionate anterior.

Biopsia renală este importantă pentru confirmarea diagnosticului, stabilirea tipurilor de leziuni active sau cronice, evaluarea prognosticului şi alegerea tratamentului adecvat. Repetarea biopsiei renale nu este recomandată de rutină.

Nu există studii randomizate care să stabilească un protocol specific de monitorizare.

11. Nefrita lupică – tratament: formele proliferative beneficiază de tratament cortizonic şi imunosupresoare. Doar Ciclofosfamida ameliorează prognosticul pe termen lung cu riscul unor efecte secundare importante. Mycophenolatul ameliorează prognosticul asemănător Ciclofosfamidei pe termen scurt şi mediu, dar cu un profil de toxicitate mai mic. Absenţa răspunsului la o shemă iniţială necesită intensificarea tratamentului. Permanent trebuie avută în vedere posibilitatea recăderilor.

Ciclofosfamida asociată corticoterapiei încetineşte progresia leziunilor renale mai mult decât corticoterapia izolată, dar nu influenţează mortalitatea. Pulsterapia cu Ciclofosfamidă are profil de toxicitate mai mic decât administrarea orală. Azatioprina asociată corticoterapiei reduce mortalitatea faţă de monoterapia cu corticosteroizi dar nu influenţează prognosticul afectării renale. Profilul de toxicitate al Ciclofosfamidei administrată în pulsuri este mai mic decât al preparatelor orale. Insuficienţa gonadală este un efect secundar important dependent de doză şi vârstă.Prevenirea ei prin folosirea derivaţilor de GnRH necesită evaluare în studii   randomizate

Mycophenolatul este recomandat ca terapie de inducţie în cazuri selecţionate. Există 4 studii clinice randomizare care atestă eficacitatea MMF în inducţia remisiunii în procente asemănătoare Ciclofosfamidei , cu un profil de toxicitate mai mic dar cu un risc mai mare de recăderi. Eşecul unui răspuns terapeutic (proteinurie<1g, ameliorarea funcţiei renale) necesită intensificarea tratamentului. Poate fi folosit pentru menţinerea remisiunii indusă de Ciclofosfamidă (un singur studiu clinic randomizat) cu eficacitate similară Azatioprinei, cu un profil risc-beneficii asemănător tratamentului de întreţinere cu Ciclofosfamidă.

Rituximabul poate fi o alternativă la cei nonresponsivi la Ciclofosfamidă (deşi există doar un singur studiu nerandomizat)

În ciuda tratamentului agresiv 1/3 dintre cei care ating remisiunea complet recad.

12. Nefrita lupică – boala renală terminală: pacienţii dializaţi/transplantaţi au acelasş prognostic pe termen lung ca pacienţii dializaţi/transplantaţi nonlupici, nondiabetici. Transplantul este considerată metoda de tratament de elecţie (studii retrospective).

Asocierea sindromului antifosfolipidic este asociată cu risc crescut de evenimente trombotice şi rejet de grefă.

Recomandări	Nivel de evidenţă
1. Pronostic
Rash Artrita Serozita Convulsii/Psihoza	B B B D
Anemie severă Leucopenie/limfopenie Trombocitopenie Creatinina           ↑ Sumar urină/proteinuria C3/C4 ↓ AcantiADNdc AcantiRo AcantiLa AcantiRNP Ac antifosfolipidici	B C B B B B B B C B B
Imagistica – RMN Biopsia renală	B B
2. Monitorizare
Rash Anemie Limfopenie Trombocitopenie C3/C4 ↓ AcantiC1q AcantiADNdc	C B B C B B B
3. Comorbidităţi
Infecţii Ateroscleroza Hipertensiune Dislipidemie Diabet zaharat Osteoporoza Necroza avasculară Neoplazii	C B B B C C C B
4. Tratamentul formelor necompliate
Hidroxiclorochina AINS Corticosteroizi Azatioprina Mycophenolat Metotrexat	A D A B D A
5. Terapii adjuvante
Fotoprotecţie Renunţare la fumat Controlul greutăţii Exerciţiu fizic Aspirina în doză mică Calciu/vitamina D Bisfosfonaţi Statine Antihipertensive Contraceptive orale Terapie de substituţie hormonală	B D D D D A A D D A A
6.Diagnostic lupus neuropsihic
Cefalee Anxietate Depresie Disfuncţie cognitivă	A C C B
EEG Acantiproteină P ribozomală Testare           neuropsihică	B B B
CT RMN PET SPECT Alte explorări (MTI, DWI, MRS, T2 relaxing time)	B B B C C
7. Tratament neurolupus neuropsihic cu corticosteroizi şi imunosupresie	A
8.Sarcina
Fertilitate neafectată ↑activitatea lupusului ↑riscul de eclampsie ↑risc de naştere prematură ↑risc de retard de creştere intrauterină ↑risc de BAV congenital	C B B B C B
Prednisolon Azatioprina Hidroxiclorochina Aspirina în doze mici	D D A D
9. Sindromul antifosfolipidic
Prevenţia primară – Aspirina în doze mici Prevenţie secundară – Anticoagulante orale; la gravide : aspirina în doze mici+ Heparina nefracţionată/heparine cu greutate moleculară mică	A   A
10.Nefrita lupică – monitorizare
Biopsia renală repetată Sumar de urină Proteinurie Creatinina AcantiADNdc C3	B B B B B B
11.Nefrita lupică – tratament
Corticoterapia+ imunosupresie previn apariţia bolii renale terminale Ciclofosfamida ameliorează prognosticul pe termen lung Mycophenolatul ameliorează prognosticul pe termen scurt şi mediu	A A A
12. Boala renală terminală
Dializa Transplant Transplant superior dializei	B B C

 

5. METODE DE TRATAMENT

5.1. Recomandări generale:

1)evitarea expunerii la radiaţiile ultraviolete; se recomandă folosirea cremelor de fotoprotecţie>30 care vor fi aplicate indiferent de anotimp cu 30-60minute anterior expunerii, apoi la fiecare 4-6ore

2) nici un tip de dieta nu modifică semnificativ evoluţia bolii; se recomandă o dietă echilibrată adaptată greutăţii corporale, activităţii bolii (ex: perioade de activitate aport caloric uşor crescut); pacienţilor dislipidemici li se recomandă regim hipolidic; nu sunt recomandate suplimentele nutriţionale , cu excepţia vitaminei D la cei cu deficit dovedit, respectiv vitamina D 800UI/zi şi Calciu 1500mg/zi , eventual asociate cu bisfosfonaţi la cei cu consum cronic de corticosteroizi şi femeilor postmenopauză

3) sarcina este contraindicată în perioada de activitate a bolii

4) deşi vaccinurile au fost implicate în reactivarea bolii, datorită imunosupresiei se recomandă vaccinare antigripală şi antipneumococică a pacienţilor; sunt contraindicate vaccinurile cu virusuri vii atenuate (varicela, rubeola, rujeola)

5) evitarea medicamentelor care pot induce fotosensibilitate (ex: sulfamide, peniciline) şi a celor implicate în producerea lupusului medicamentos, precum şi a unor alimente ce cresc sensibilitatea pielii la RUV (pătrunjel, ţelină)

5.2. Tratament farmacologic

5.2.1. Antiinflamatoare nonsteroidiene

AINS sunt indicate în formele uşoare de boală pentru afectarea articulară (anterior folosirii corticosteroizilor şi asociat Hidrixiclorochinei), pentru controlul febrei şi tratamentul serozitei. De asemenea se pot folosi pe perioada retragerii corticosteroizilor.

Folosirea lor la pacienţii cu lupus are o serie de probleme particulare:

–          inducerea meningitei aseptice (ibuprofen)

–          determină frecvent hepatocitoliză (mimând afectarea hepatică din cadrul bolii)

–          efectele secundare renale (nefrita interstisţială, necroza tubulara acută, sindrom nefrotic ) pot mima activitatea bolii ; în aceste condiţii se recomandă înteruperea lor şi monitorizarea atentă a pacienţilor

–          la cei cu factori de risc aterotrombotici, în special sindromul antifosfolipidic se va evita folosirea celor COX 2 selective

5.2.2.Corticoterapia

Dozele variază în funcţie de severitatea bolii şi tipul interesării viscerale. Doze mici <0,5mg/kg/zi sunt eficiente în manifestările articulare, cutanate, febra, în timp ce în pericardită, miocardită, miozită, anemie hemolitică, trombocitopenie dozele indicate sunt în jur de 1mg/kg/zi. La pacienţii cu afectare renală sau a sistemului nervos se folosesc doze de 1-2mg/kg/zi. Durata tratamentului cu aceste doze nu trebuie să depăşească 4-6săptămâni. La această categorie de pacienţi poate fi benefică folosirea pulsterapiei cu Metilpredisolon 1g/zi 3 zile cosecutiv. De preferat administrarea într-o singură priză dimineaţa, dozele foarte mari pot fi fracţionate în mai multe prize. Odată cu ameliorarea manifestărilor clinice în funcţie de toleranţa pacientului şi experienţa reumatologului dozele se vor scădea treptat   (cu 10%/săptămână din doză); când este posibil se va trece la terapie alternă folosind cea mai mică doză de intreţinere care permite controlul activităţii bolii (de preferat 5-10mg).

     Unele tipuri de leziuni cutanate răspund la terapia topică cu corticosteroizi

      Ţinând cont de durata îndelungată a tratamentului pacienţii vor fi monitorizaţi riguros pentru prevenirea şi combaterea efectelor secundare (dislipidemie, diabet, hipertensiune, glaucom, cataractă, infecţii, osteoporoză, osteonecroză, miopatie, ulceraţii gastrointestinale etc)

5.2.3. Antimalaricele de sinteză

Au efect favorabil asupra manifestărilor cutanate, articulare, serozitei, simptomelor constituţionale.

Cel mai folosit preparat   este Hidroxiclorochina, dozele variind între 200-600mg/zi (nedepăşind 6mg/kg) datorită toxicităţii oculare. Beneficiul clinic apare la 4-6 săptămâni. Beneficii suplimentare se obţin şi prin efectelor lor antigregant şi hipolipemiant.

Dintre efectele secundare sunt de menţionat: crize de hemoliză la cei cu deficit de glucozo6fosfatdehidrogenază, neuropatii periferice, intoleranţa digestivă, pigmentări cutanate. Cea mai de temut este însă toxicitatea oculară deoarece poate produce leziuni retiniene ireversibile. De aceea se recomandă control oftalmologic la 6 luni pentru identificarea premaculopatiilor.

5.2.4.Imunosupresoarele –   de regulă rezervate cazurilor grave cu afectare renală, afectarea sistemului nervos, în cazuri de corticorezistentă sau corticodependenţă.

1. a) Ciclofosfamida este cel mai folosit imunosupresor . De regulă se preferă administrarea în pulsuri lunare în doza de 10-15mg/kg .

Protocolul recomandat de administrare al Ciclofosfamidei este:

Estimaţi clearance-ul la creatinină prin metodele standard

Calculaţi suprafaţa corpului (m2):           SC = √h (cm) × G (kg)/3600

Mod de administrare Ciclofosfamidă (CY)

Doza iniţială CY 0.75g/m2 (0.5g/m2 de CY dacă clearance-ul la creatinină este mai mic de o 1/3 din valoarea aşteptată)

Administraţi CY în 150 mL soluţie salină intravenos în 30-60 min (alternativ: doza echivalentă de CY poate fi administrată oral pacienţilor foarte motivaţi şi complianţi)

HLG în zilele 10 şi 14 după fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa amâne prednisonul până la efectuarea testelor de sânge pentru a evita leucocitoza tranzitorie indusă de corticosteroizi)

Ajustaţi dozele următoare de CY până la doza maximă de 1 g/m2 astfel încât să menţineţi valoarea cea mai mică a leucocitelor >1500/μL. Dacă valoarea cea mai mică a leucocitelor devine           <3000/μL, descreşteţi următoarea doză cu 25%.dacă numărul leucocitelor scade <1500/mmc nu se administra pulsul.

Repetaţi dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 săptămâni în cazul pacienţilor cu boală extrem de agresivă) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni pentru un an după ce remisia este obţinută (sediment urinar inactiv, proteinurie <1 g/day, normalizarea complementului [şi           ideal şi a anti-ADNdc], şi fără activitate sau cu activitate minimă lupică extrarenală). Terapia alternativă de întreţinere: azathioprină sau MMF pentru 1-2 ani

Protejaţi vezica urinară împotriva cistitei hemoragice indusă de CY

Menţineţi diureza cu dextroză 5% şi soluţie salină 0.45% (de ex., 2 L la 250 mL/h). În cazul micţiunilor frecvente, continuaţi administrarea lichidelor orale în doză mare pentru 24 ore. Pacienţii trebuie reinternaţi dacă nu pot menţine un aport de lichide adecvat.

Luaţi în considerare Mesna (fiecare doză trebuie să reprezinte 20% din doza totală de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, şi 6 ore după administrarea CY. Mesna este în special importantă atunci când este dificil de a obţine o diureză susţinută sau dacă pulsul de CY este administrat în ambulatoriu

Dacă se anticipează o diureză dificil de menţinut (de ex., sindromul nefrotic sever) sau dificultăţi de micţionare (de ex., vezica neurogenă), inseraţi un cateter urinar cu trei căi, cu irigarea vezicii cu soluţie de antibiotice standard (de ex., 3 L) sau soluţie salină normală pentru 24 ore pentru a minimiza riscul de cistită hemoragică

Antiemetice (uzual administrate oral)

Dexametazonă 10 mg doză unică plus

Antagonişti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg împreună cu CY(în mod normal se va repeta doza după 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile

Monitorizaţi balanţa lichidelor în timpul hidratării. Creşteţi diureza dacă pacientul dezvoltă acumulare progresivă de fluide.

Complicaţiile puls-urilor cu CY

Aşteptate: greaţă şi vărsături (efect central al CY) în general controlate prin Antagonişti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subţierea firului de păr (rareori severă la doza de CY ≤1 g/m2)

Comune: predispoziţie semnificativă la infecţii în special infecţii pulmonare cu Pneumocystis carinii de aceea post puls se recomandă profilaxie cu doze mici de Biseptol; dezvoltarea moderată a herpes zoster (risc foarte mic de diseminare); infertilitate (bărbaţi şi femei); amenoree în funcţie de vârsta pacientului în timpul tratamentului şi de doza cumulată de CY. La femeile cu risc foarte mare de amenoree persistentă, luaţi în considerare leuprolide 3.75 mg subcutan 2 săptămâni înainte de fiecare doză de CY.La bărbaţi, utilizaţi testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 săptămâni

Administrarea iv are avantajul unei acţiuni mai rapide şi al unor efecte secundare reduse pe vezica urinară.

Efectele secundare de care trebuie ţinut cont sunt :

–          constituţionale ( slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală)

–          gastrointestinale (anorexie, greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale)

–          dermatologice (alopecie, modificări unghiale)

–          hematologice (leucopenie , anemie aplastică

–          genitourinare (cistita hmoragică, fibroză a vezicii urinare, insuficienţa gonadală)

–          neoplazii (carcinom vezică, cervix, vulvar)

–          cardiopulmonare (fibroza pulmonară, necroza miocardică)

–          metabolice (secreţie inadecvată de ADH)

1. b) Azatioprina folosită de novo sau după pulsterapia cu Ciclofosfamidă

Dozele uzuale sunt de 1-2,5mg/kg/zi, se începe cu doze de 50mg/zi care se vor creşte progresiv (cu 25-50mg/săptămână) , doza maximă nedepaşind 200mg. Efectul imunosupresor se instalează în câteva săptămâni.

Efectele secundare de care trebuie ţinut cont sunt :

– intoleranţa digestivă

– toxicitate hepatică (creşteri TGO, TGP, uneori sindrom colestatic sever)

– în funcţie de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de hipersensibilizare acută cu rash, febră, insuficienţă renală , pancreatită, hepatită

– supresie medulară cu creşterea riscului de infecţii

– creşterea riscului de neoplazii, mai ales limfoame

c)Mycophenolatul mofetil este un inhibitor de sinteză purinică, folosit de novo sau după terapie cu Ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice

Dozele variază între 1 -3 g/zi

Dintre efectele secundare sunt de menţionat :

–          toxicitatea gastrointestinală (diaree, greaţă, vărsături,stomatite)

–          leucopenie cu creşterea riscului de infecţii

1. d) Ciclosporina A acţionează prin inhibarea activităţii limfocitelor T , folosită de elecţie pentru tratamentul nefritei membranoase.

Dozele uzuale variază între 2,5-5mg/kg ; efectul imunosupresor se instalează după 2-3 luni tratament.

Efectele secundare uzuale sunt:

–          toxicitatea renală , hipertensiune arterială

–          toxicitatea hepatică

–          cutaneomucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingivală, ginecomastie)

–          crize epileptiforme, tremor

1. e) Metotrexatul – poate fi folosit în cazul formelor uşoare de boală, mai ales cu afectare articulară

   Leflunomide- are aceleaşi indicaţii cu MTX , deşi există foarte puţine studii efectuate

5.2.5. Terapii biologice – deşi de-a lungul timpului au fost încercate diverse preparate (anticorpi antiCD40, antiC5a, , antiB7, LJP394, antiCD20 , anti BLYSS ) până în prezent nici unul nu este validat .Cele mai promiţătoare rezultate le-au adus studiile cu Belimumab(anti BLYSS)

5.2.6.Plasmafereza este folosită doar în cazuri excepţionale: alveolite hemoragice, purpura trombotică trombocitopenică, sindroame de hipervâscozitate, crioglobulinemie. Trebuie obligatoriu asociată cu Ciclofosfamida.

5.2.7.Imunoglobuline iv folosite şi ele în cazuri excepţionale : trombocitopenie , anemie hemolitică refractară la corticosteroizi şi imunosupresie, afectare neurologică refractară la tratamente convenţionale, afectare cutanată severă refractară la tratamente convenţionale.

5.2.8.Terapiile hormonale – deşi de-a lungul timpului au fost încercate Bromocriptina, Tamoxifen, Dehidroepiandosteron, singurul care a demonstrat ceva beneficii este danazolul folosit în prezent în cazul trombocitopeniilor refractare la celelalte metode terapeutice 

5.2.9. Tratamentul anticoagulant – folosit pentrui tratamentul trombozelor din cadrul sindromului antifosfolipidic.

6. TRATAMENTUL AFECTĂRILOR DE ORGAN
7. A) Simptomele constituţionale – de regulă responsive la AINS şi doze mici de corticosteroizi
8. b) Afectarea cutanată

–   fotoprotecţie conform recomandărilor menţionate mai sus

–   corticosteroizi în doze mici (de regulă nu se depăşeşte doza de 20mg/zi)

– în absenţa manifestărilor sistemice se pot folosi corticosteroizi topici (pentru leziuni superficiale preparate cu potenţă mai mică – hidrocortizon, pentru leziuni profunde preparate cu potenţă medie sau mare, în special derivaţi fluorinaţi –triamcinolon, betametazonă). Pentru scalp se vor folosi: loţiuni, geluri, soluţii. Preparatele cu potenţă mare nu se vor folosi mai mult de câteva săptămâni datorită apariţiei rapide a efectelor secundare: atrofie cutanată, teleangiectazii, hipertricoză

– antimalarice de sinteză

– Dapsona în doza de 25-100mg/zi se foloseşte pentru tratamentul leziunilor buloase, paniculitei, dar şi în tratamentul ulceraţiilor orale, leziunile cronice şi subacute neresponsive la corticoterapie şi antimalarice de sinteza. Dintre efectele secundare sunt de menţionat anemia hemolitică si epidermoliza toxică buloasă.

– alternative terapeutice pentru manifestările cutanate refractare la cele menţionate mai sus : Mycophenolat, Ciclosporina, Imunoglobuline, retinoizi topici sau orali.

1. c) Afectarea articulară

– AINS

– corticosteroizi în doze mici

– antimalarice de sinteză

– în cazurile refractare Metotrexat sau Leflunomide

1. d) Afectarea cardiopulmonară

– pentru serozite: AINS, corticosteroizi doze medii, antimalarice de sinteză

– pneumonita lupică : corticosteroizi în doze mari şi imunosupresie cu Ciclofosfamidă pulsuri lunare minim 6 luni

– hemoragia alveolară: corticosteroizi în doze mari şi imunosupresie cu Ciclofosfamidă pulsuri lunare asociate cu plasmafereză

– miocardita   corticosteroizi doze mari (1mg/lg)   şi imunosupresie cu Ciclofosfamidă sau Azatioprină

-hipertensiunea pulmonară: vasodilatatoare, anticoagulante (conform protocolului menţionat la tratamentul sclerodermiei )

1. E) Afectarea hematologică

Anemiile beneficiază de tratament adaptat cauzei .

– anemia de boală inflamatorie cronică nu necesită tratament specific, se amelioarează odată cu instituirea corticoterapiei

– anemie asociată insuficienţei renale – dacă Hb,11g/dl este simptomatică pacientii pot beneficia de tratament cu eritropoietină

– anemia feriprivă ( hemoragii pulmonare, menstruaţii abundente, ulceraţii intestinale secundare AINS sau corticoterapiei) beneficiază de substituţie cu fier  

– anemia aplastică poate fi secundară tratamentelor cu Ciclofosfamidă , Ciclosporină

– anemia   hemolitică autoimună : corticosteroizi doze medii-mari (0,75-1mg/kg) .Între 75 şi 96% dintre pacienţii răspund după 2 săptămâni de tratament, dozele vor fi menţinute timp de 4-6 săptămâni după care vor fi scăzute progresiv. Absenţa răspunsului impune însă iniţierea tratamentului cu Azatioprină sau Ciclofosfamidă . Absenţa răspunsului la terapie asociată corticosteroizi şi imunosupresoare impune splenectomie.Există studii izolate despre beneficii ale tratamentului cu Danazol 600-800mg/zi, Imunoglobuline iv 0,4g/kg 5 zile consecutiv, Mycophenolat şi Rituximab.

– anemia hemolitică microangiopatică din cadrul purpurei trombotice trombocitopenice   : formele medii – corticosteroizi doză medie-mare, formele severe – plasmafereză

Leucopenia poate avea mecanism imun sau poate fi secundară medicamentelor, hipersplenismului, infecţiilor, disfuncţiilor leucocitare sau medulare . De regulă răspunde la doze medii de cortizon. Formele severe necesită administrare de G-CSF pentru a preveni infecţiile. Limfopenia în sine nu necesită tratament , dar dacă numărul de limfocite CD4<200.mmc se impune profilaxie pentru Pneumocystis carinii.

Trombocitopenia poate avea mecanism autoimun sau poate fi secundară medicamentelor sau în cadrul purpurei trombotice trombocitopenice. Scăderea numărului de plachete sub 50.000/mmc impune corticoterapie doze mari. În absenţa răspunsului se pot asocia cu rezultate variabile în funcţie de amploarea studiului : Danazol,   Azatioprină, Mycophenolat, Rituximab, splenectomie. Purpura trombotică trombocitopenică se tratează cu corticosteroizi în doze mari şi plasmafereză.

1. F) Afectarea neurologică

Ghidurile actuale specifică că manifestările neuropsihice care răspund la corticoterapie şi imunosupresie sunt : sindromul cerebral organic, neuropatii craniene şi periferice, mielita transversă, psihoza şi convulsiile.   Tratamentul lupusului neuropshiatric este însă mult mai nuanţat.

Accidentele vasculare cerebrale au numeroase cauze: sindrom antifosfolipidic, ateroscleroza, infecţii, vasculita, embolii, valvulopatii, tromboze, purpura trombotică trombocitopenică, complicaţii ale hipertensiunii.

Accidentele vasculare cerebrale fără factori de risc identificabili (fibrilaţie, trombi cardiaci, Ac antifosfolipide, stenoze arteriale) necesită administrare de Aspirină în doze antiagregante.

Accidentele vasculare cerebrale din cadrul sindromului antifosfolipidic necesită anticoagulare orală pe termen nelimitat.

Accidentele vasculare cerebrale asociate vasculitei cerebrale necesită corticoterapie în doze mari asociate cu pulsuri lunare de Ciclofosfamidă (minim 6)

Dintre cauzele de convulsii putem enumera : sindrom antifosfolipidic, tulburări metabolice, complicaţii HTA, infecţii, tumori, traumatisme, AVC, vasculite, efecte secundare medicamente. Cele generale beneficiază de fenitoină şi barbiturice, cele focale de carbamazepină, clonazepam, acid valproic. Dacă sunt asociate vasculitei impun corticoterapie în doze mari .

Cefaleea – 8 studii randomizate au demonstrat că prevalenţa nu diferă de cea din populaţia generală , nu are un mecanism patogen particular, nu se corelează   cu activitatea bolii, cu afectarea SNC şi ca atare nu necesită tratament specific.

Neuropatiile (cu confirmare EMG) vor fi tratate cu corticosteroizi în doze medii-mari (30-60mg/zi) , asociate cu gabapentin (100mgX3.zi) şi doze mici de antidepresive triciclice.

Tulburările de mişcare (coree, ataxie, coreoatetoză, distonii, hemibalism)   semnifică afectarea cerebelului şi a ganglionilor bazali şi se corelează cu alte semne de afectare a SNC sau cu sindromul antifosfolipidic. Deşi folosirea corticosteroizilor poate fi utilă, de regulă dispar spontan după câteva săptămâni-luni

Neuropatiile craniene (ptoza palpebrală, diplopie, nistagmus, defecte vizuale, nevralgie trigeminală, dizartria, vertij, hipoacuzia)impun screening pentru sindromul antifosfolipidic, dar şi diagnostic diferenţial cu o scleroză multiplă asociată. Se tratează cu doze mari de cortizon, în absenţa răspunsului se asociază pulsuri de Ciclofosfamidă (minim 6luni)

Vasculita retiniană se va trata cu doze mai de corticosteroizi şi pulsuri de Ciclofosfamidă

Mielita transversă este asociată unei vasculite a arterelor spinale sau sindromului antifosfolipidc. Trebuie excluse însă: infecţii, tumori, traumatisme, hernii de disc, fracturi, abcese epidurale, afecţiuni demielinizante.   Dacă este secundară vasculitei se tratează cu Prednison 1,5mg/kg /zi , pulsuri de Ciclofosfamidă şi plasmafereză. Dacă este asociată sindromului antifosfolipidic se folosesc corticosteroizi, pulsuri de Ciclofosfamidă şi anticoagulante.

Meningita impune exclucerea cauzelor infecţioase şi medicamentoase (ibuprofen,   aztioprina).

Manifestarile psihiatrice apar de regulă în primii 2 ani , diagnosticul fiind dificil. Pot avea cauze funcţionale sau organice (cerebrita lupică, Acantineuronali, antiproteina P ribozomală, antifosfolipide, antiNMDA). În cazul celor funcţionale explorările imagistice (RMN, CT, SPECT, EEG, potenţiale evocate ), imunologice, analiza LCR sunt normale. Sunt de asemenea un diagnostic de excludere: infecţii, medicamente, tulburări hidroleectrolitice şi metabolice, embolii arteriale, tulburări psihiatrice primare).

Psihoza poate fi asociată corticoterapiei (caz în care se vor scădea dozele rapid) sau unor cauze organice caz în care necesită tratament cu corticosteroizi în doze mari şi/sau asocierea Ciclofosfamidei în absenţa răspunsului. |Este obligatorie asocierea cu terapie antipsihotică.

Tulburările cognitive (afazie, apraxie, agnozie, tulburări de memorie, de personalitate, alterarea raţiunii, a gândirii abstracte) – cele asociate sindromului antifosfolipidic necesită anticoagulare, cele asociate Acantineuronali se tratează cu corticosteroizi în doze medii – mari. Administrarea pe termen lung a dozelor antigregante de aspirină la vârstnici a ameliorat declinul funcţiei cognitive.

Demenţa (alterarea memoriei, a gândirii abstracte, a capacităţii de a afectua lucrurile simple) probabil este secundară unor accidente ischemice mici recurente la cei cu sindrom antifosfolipidic.Nu există tratament specific cu excepţia scăderii dozelor sau înlăturării medicamentelor care pot agrava manifestările (inclusiv corticosteroizi) şi suportul familial.

Depresia, anxietatea, fobiile, abuzul de alcool, tulburările maniacale, paresteziiile, dificultăţile de exprimare , afectarea capacităţii de concentrare sunt de regulă funcţionale.

1. G) Afectarea renală

Scopul   este recunoaşterea precoce a afectării renale pentru a preveni leziunile cicatriciale, atrofiile, fibroza.Polimorfismul clinic, evolutiv şi al răspunsului la tratament e o provocare suplimentară.Afectarea renală apare de regulă în primii 2ani de evoluţie a bolii, frecvenţa scăzând semnificativ după 5ani.

Evaluare clinică iniţială cuprinde:

– examen clinic (edeme, HTA)

– sumar urină , Addis/Stansfeld-Webb,   proteinurie/24ore

– funcţie renală (creatinină, rata de filtrare glomerulară, clearence creatinină)

– C3,C4, CH50, AcantiADNdc, antiSm (modificări ale titrurilor mai degrabă decât prezenţa lor)

– biopsia renală (valoare diagnostică, prognostică, implicaţii terapeutice)

Indicaţii de biopsie renală:

– evaluarea iniţială:

Ø  sindrom nefritic

Ø  hematurie glomerularaă asociată cu proteinurie>0.5g/24ore

Ø  hematurie glomerulară cu proteinurie<0,5 dar cu hipocomplementemie şi AcantiADNdc +

Ø  proteinurie >1-2g/24ore mai ales dacă există hipocomplementemie şi AcantiADNdc +

– repetarea biosiei

Ø  proteinurie >2g/24 ore dacă nu există sindrom nefrotic iniţial sau creştere cu >50% dacă există

Ø  deterioarare neexplicabilă a funcţiei renale (creştere cu >30% a valorii bazale a creatininei )

Ø  recădere cu sindrom nefritic sau nefrotic

Ø  hematurie glomerulară persistentă şi proteinurie>2g/zi sau >3g/zi dacă există hipocomplementemie

O serie de elemente histologice au valoare prognostică. Pe baza acestora se calculează scorurile de activitate şi cronicitate.

Indicatori   de activitate:

1.proliferare endocapilară

2.exudat leucocitar în glomeruli (PMN)

3.   necroza fibrinoidă (scor dublat)
4.   semilune celulare (scor dublat) straturi de celule eptelialele proliferate şi monocite dispuse pe capsula Bowman
5. depozite hialine: material hialin PAS pozitiv în ansele capilare
6. infiltrat inflamator interstiţial : infiltrat leucocitar intertubuli  

Indicatori   de cronicitate:

1.Scleroza glomerulară

2. semilune fibroase straturi de ţesut fibros pe capsula Bowman

3.Atrofie tubulară: îngroşarea membranei bazale tubulare, degenerarea epiteliu tubular

4.Fibroza interstiţială

nici un glomerul afectat=0 puncte

25% glomeruli afectaţi=1 punct

25-50% glomeruli afectaţi=2puncte

>50%glomeruli afectaţi=3puncte

Scor maxim de activitate =24, de cronicitate=12

Factori de prognostic prost asociaţi afectării renale:

1)      demografici: sex masculin, statut socioeconomic precar

2)      clinici: imposibilitatea atingerii remisiunii în 2 ani; asocierea sarcinii, recăderile multiple, afectarea majoră extrarenală, hipertensiunea

3)      laborator: sediment urinar nefritic, sindromul nefritic persistent, retenţia azotată, anemia, trombocitopenia, sindromul antifosfolipidic, microangiopatia trombotică , hipocompementemia, titruri mari de AcantiADNdc

4)      histologici: clasele III si IV de nefrită, clasa IV cu elemente de clasa III sau IV; semilune celulare, necroza fibrinoidă, index mare de activitate, index de cronicitate>3 , combinaţie de leziuni active cu cele cronice

Opţiuni terapeutice:

–          corticosteroizi doze mari , se preferă administrarea pulsterapiei pentru efectul rapid apoi administrarea cronică orală

–          Ciclofosfamida – dozele, protocolul de administrarea sunt cele menţionate mai sus

În prezent două scheme terapeutice acceptate pentru terapia de inducţie

v  Protocolul NIH – adminstrarea la 4săptămâni în pulsuri a unei doze de 10-15mg/kg timp de 6 luni, apoi la interval de 3 luni până la 2 ani pentru menţinere

v  Protocolul EUROLUPUS – administrarea de pulsuri de 500mg la 2săptămâni timp de 3luni, urmată de tratament de intreţinere de regulă cu Azatioprină

–          Azatioprina – de regulă folosită pentru menţinerea remisiunii; este folosită ca tratament de inducţie doar în formele uşoare de boală. Poate fi folosită în sarcină.

–          Mycophenolat – de asemenea folosit de regulă ca tratament de intreţinere (din considerente financiare mai rar ca Azatioprina); poate fi folosită în formele uşoare şi ca tratament de inducţie dar cu un risc mai mare de recădere .

–          Rituximab – există doar date izolate provenite din studiile necontrolate sau raportări de cazuri.

–          Ciclosporina – folosită de elecţie în sindromul nefrotic al glomerulonefritei membranoase

Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de severitatea afectării renale, opţiunea pacientului şi accesibilitate.

Severitatea afectării renale:

A forme proliferative :

• Uşoare: tip III fără leziuni histologice severe (semilune, necroză fibrinoidă) , index de cronicitate<3, proteinurie nonnefrotică, funcţie renală normală
• Moderate:

–          forme proliferative uşoare fără răspuns / cu răspuns parţial sau întârziat (>12luni) la tratamentul de inducţie

–          forme proliferative focale cu leziuni histologice severe sau creştere creatinină>30% valoare normală

–          forme proliferative difuze fără leziuni histologice severe

• Severe

–          forme moderate fără răspuns la 6-12 luni de tratament

–          tip proliferative focale sau difuze   cu alterarea funcţiei renale   şi leziuni histologice severe >25% glomeruli

–          tipul V cu leziuni proliferative

–          forme proliferative cu index cronicitate >3, index de activitate >10

–          glomerulonefrita rapid progresivă (dublarea creatininei în 2-3 luni)

1. Nefropatia membranoasă:

• forme uşoare: proteinurie nonnefrotică cu funcţie renală normală
• forme moderate: proteinurie nefrotică cu funcţie renală normală
• forme severe: proteinurie nefrotică cu afectarea funcţiei renale (creatinină>30% faţă de valoarea normală)

Scheme terapeutice:

1. Forme proliferative

Terapia de inducţie:

–          forme uşoare:

Prednison 0,5-1mg/kg 4-6săptămâni cu reducere progresivă a dozelor (până la 0,125mg/kg în terapie alternă)

Pentru a permite scăderea rapidă a a corticosteroizilor se poate asocia de la debut sau pe parcurs Azatioprina 1-2mg/kg/zi

Dacă după 3 luni nu a fost atinsă remisiunea sau apare agravarea bolii se iniţiază Mycophenolat sau pulsterapie cu Ciclofosfamidă.

–          forme moderate :

Dozele de cortizon sunt cele menţionate anterior

Se recomandă folosirea de la debut a MMF (mai ales la femeile care doresc copii)

Dacă după 3 luni nu a fost atinsă remisiunea se recomandă iniţierea pulsterapiei cu Ciclofosfamidă.

– forme severe :

     Dozele de cortizon sunt cele menţionate anterior.De preferat pulsterapii lunare.

     Imunosupresia recomandată este cea cu Ciclofosfamidă pulsuri lunare (7)   sau cu MMF 1g/zi 12luni (absenţa răspunsului la 6-8săptămâni permite creşterea dozei la 3g/zi)

Terapia de întreţinere:

–          forme uşoare şi medii : prednison 7,5-15mg la 2 zile asociate cu AZT sau MMF

–          forme severe: pulsuri de Ciclofosfamidă la 3 luni timp de un an de la remisiune (de regulă atinsă la 1,5-2ani); doar în cazuri selecţionate se foloseşte AZT sau MMF                             

1. Nefropatia membranoasă

Terapia de inducţie:

–          forme uşoare : corticosteroizi în doze mari eventual asociaţi cu AZT

–          forme moderat-severe: corticosteroizi doze mari (inclusiv pulsterapie lunară ) asociaţi cu imunosupresie cu pulsuri de Ciclofosfamidă la 2 luni 6 pulsuri sau cu Ciclosporină 3-5mg/kg un an

Terapia de intreţinere:

–          forme uşoare: corticosteroizi doze mici terapie alternă +/- AZT

–          forme medii- severe : corticosteroizi doze mici terapie alternă +/- AZT sau AZT în monoterapie

Scopul tratamentului este de atingere a remisiunii complete, însă nu există criterii universal definite.Cea mai acceptată definiţie a remisiunii complete este:

–          absenţa semnelor de activitate exttrarenală

–          sediment urinar inactiv

–          proteinurie<1g/zi

–          nivel normal al complementului în condiţiile absenţei oricărui tratament imunosupresor, exceptând doze mici de cortizon (<10mg/zi)

Remisiunea parţială este definită ca ameliorarea sedimentului urinar, funcţiei renale, proteinurie dar peristă încă modificări semnificative. Totuşi ~1/3 din formele moderat severe recad chiar după inducerea remisiunii complete.

În faţa unei suspiciuni de recădere trebuie excluse alte cauze: deshidratare, medicamente, toxicitatea substanţelor de constrast, hipertensiune necontrolată. Recăderile pot fi

–          cu sindrom nefritic sau nefrotic

–          forme uşoare/moderate (creatinină normală, sediment urinar activ, proteinurie<2g/zi (forme uşoare), >2g/zi (forme moderate ) sau forme severe ( sediment urinar activ, creşterea creatininei >30% valoarea bazală)

–           se va lua în considerare oportunitatea repetării biopsiei renale ( sindrom nefrotic, sindrom nefritic dacă anterior există tipul II sau V de afectare renală) .

Tratamentul recăderilor :

–          sindrom nefritic forme uşoare/moderate: corticosteroizi doze mari, în absenţa răspunsului la 8săptămâni se va trata   ca recădere severă; alternativa: corticosteroizi asociaţi cu AZT sau MMF

–          sindrom nefritic forme severe Ciclofosfamidă pulsuri lunare sau MMF: alternativa: corticosteroizi + AZT sau MMF

–          proteinurie rang nonnefrotic: corticosteroizi : alternativa: AZT sau Ciclosporină

–          proteinurie rang nefrotic: corticosteroizi + AZT sau puls la 2 luni cu Ciclofosfamidă sau MMF

Tratamentul condiţiilor asociate care pot deteriora suplimentar funcţia renală

• hipertensiunea (factor de prognostic independent de progresie a leziunilor renale) mentinută<130/80mmHg, chiar 110/75mmHg la cei cu proteinurie>1g/zi – de elecţie sunt inhibitorii enzimei de conversie/blocanţii receptorilor de angiotensină (monitorizare riguroasă creatinină şi kalemie)
• dislipidemia- cu menţinere LDL<100mg.dl, trigliceride<150mg/dl; asocierea tratament antiagregant permanent
• pacienţii cu sindrom nefrotic au risc trombotic crescut    

În ciuda tratamentului 10-20% din nefritele lupice ajung în stadii terminale de insuficienţă renală.Tratamentul acestora se va face în colaborare cu servicii de nefrologie:

–          supliment vitamina D3

–          evitarea medidamentelor nefrotoxice

–          menţinerea hematocritului ~30-34% cu ajutorul eritropoietinei

–          combaterea acidozei metabolice (regim hipoproteic, restricţie salină moderată, folosirea bicarbonatului sau a carbonatului de calciu cu rol suplimentar de chelator al fosfaţilor

De regulă actvitatea bolii diminuă odată cu instalarea insuficienţei renale. În condiţiile unei creatinine>5mg/dl , sediment urinar normal, biopsie cu leziuni cicatriciale, atrofice , rinichi de dimensiuni mici nici un imunosupresor nu mai poate aduce beneficii . În stadii terminale se iniţiază dializă peritoneală (care conferă un grad de independenţă) sau hemodializa. Se preferă folosirea unor doze cât mai mici de cortizon sau imunosupresoare datorită riscului mare de infecţii.

Nu există un interval clar stabilit după cât timp pacienţii se pot transplanta, de regulă se recomandă minim 3 luni de dializă.Rejetul de grefă e rar , cu excepţia celor care asociază sindrom antifosfolipidic la care se recomandă anticoagulare riguroasă.

6.LUPUSUL ŞI SARCINA

Pacientele cu LES au risc mai mare de naştere prematură, avorturi spontane, moarte făt în uter, retard de creştere intrauterină, preeclampsie (în mod particular la cele cu sindrom antifosfolipidic, afectare renală, hipertensiune) şi lupus neonatal .

Pe de altă parte sarcina poate reactiva lupusul în funcţie de activitatea bolii în momentul concepţiei (până la 90% risc la pacientele cu nefrită). Se recomandă un interval de minim 6 luni de remisiune sau activitate minimă a bolii pănă la momentul concepţiei.

Recăderile sunt de regulă uşoare cu manifestări cutanate, articulare,   febră, serozită ; 5% fac recădere cu afectare severă de sistem nervos şi renală.

Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de clasele de risc recomandate de FDA:

1. fără riscuri fetale
2. studiile pe animale nu au arătat riscuri dar pe om nu există studii controlate
3. nu există studii adecvate nici la om nici la animale care să ateste prezenţa riscurilor
4. risc fetal existent, dar beneficiile administrării în sarcină depăşesc riscurile
5. riscurile depăşesc beneficiile

Astfel

–          clasa B : corticosteroizi, inhibitori pompa protonică cu excepţia Omeprazol (clasa C) , MetilDopa, blocante calciu

–          clasa C: AINS, Hidroxiclorochina, Ciclosporina, Mycophenolat, Heparina, Hidralazina, betablocante diuretice , antidepresive triciclice , inhibitori selectivi ai receptorilor de serotonină

–          clasa D : Azatioprina

–          clasa X: Metotrexat, Leflunomide, Ciclofosfamida, IEC, anticonvulsivante

Corticosteroizii sunt inactivaţi de placentă cu excepţia Dexa şi Betametazonei care pot fi   folosite în tratamentul lupusului neonatal, respectiv blocul atrioventricular.Nu sunt considerate teratogene (cazuri izolate de palatoschizis ) dar pot determina complicaţii obstercticale (ruptura prematură membrane, naştere prematură, diabet gestaţional, infecţii , hipertensiune ). Pot fi folosite pe perioada lactaţiei.

Hidroxiclorochina nu este considerată teratogenă , dar are latenţă foarte mare în organism astfel încât fie se intrerupe cu minim 3 luni anterior concepţiei fie se continuă pe toată perioada sarcinii, în cazul recăderilor şi în perioada de lactaţie.

Teratogenicitatea Ciclosporinei este discutabilă, determinând în plus complicaţii obstercticale şi hipertensiune. E contraindicată pe perioada lactaţiei.

Metotrexatul, Leflunomide se întrerup la ambii parteneri cu minim3 luni anterior comcepţiei.

Azatioprina deşi este încadrat în categoria D poate fi folosit în tratamentul formelor severe de lupus din sarcina intrucât ficatul fîtului nu dispune de inozin fosforilază pentru conversia la metaboliţi activi, fiind oarecum protejat de efectele secundare..  

7. MONITORIZAREA ACTIVITŢĂII BOLII

Monitorizarea pacienţilor include:

–          monitorizarea activităţii bolii (criterii clinice, paraclinice, imagistice şi imunologice)

–          evaluarea indicilor de cronicitate

–          evaluarea calităţii vieţii (HAQ, SF36)

–          monitorizarea şi prevenirea efectelor secundare ale medicamentelor

Pentru monitorizarea activităţii bolii de regulă se foloseşte chestionarul   SLEDAI.

Scor SLEDAI	Descriptor	Definiţie
8	Convulsii	Recent instalate , excludere cauze infecţioase, metabolice, medicamentoase
8	Psihoza	Alterarea abilităţii de a desfăşura activităţi normale datorită unei percepţii distorsionate a realităţii (halucinaţii, incoerenţă, gândire ilogică,lipsită de consistenţă comportament catatonic, bizar sau dezorganizat (excludere cauze metabolice, medicamentoase),
8	Sindrom cerebral organic	Alterarea statusului mental cu afectarea orientării, intelectului, memoriei cu debut rapid , evoluţie fluctuentă ; reducerea capacităţii de focalizare, de a menţine atenţia asupra mediului şi cel puţin două din următoarele alterarea percepţiei, vorbire incoerentă, insomnie sau somnolenţă diurnă, amplificarea sau diminuarea activităţii psihomotorii (excluderea cauzelor metabolice, infecţioase, medicamentoase)
8	Afectare oculară	Modificări ale FO: corpi citoizi , hemoragii retiniene, exudate seroase sau hemoragii în coroid , nevrita optică (excludere cauze infecţioase, medicamentoase , HTA)
8	Neuropatii craniene	Neuropatii craniană senzitivă/motorie recent instalată
8	Cefalee	Cefalee persistentă, severă, posibil migratorie, neresponsivă la analgezice
8	Accident vascular cerebral	AVC recent în condiţiile exclucerii cauzelor aterosclerotice
8	Vasculita	Ulceraţii, gangrenă, infarcte periunghiale sau hemoragii în aşchie , noduli dureroşi în pulpa degetelor, sau dovada bioptică/angiografică a unui proces de vasculită
4	Artrite	≥2 articulaţii cu semne inflamatorii
4	Miozita	Durere/slăbiciune musculară proximală asociată cu creştere CK/aldolază, semne EMG şi elemente de miozită la biopsie
4	Cilindrii	Cilindrii hematici, granuloşi sau tubulari
4	Hematurie	>5hematii/câmp (excludere infecţii, , litiaza etc)
4	Proteinurie	>0,5/24 ore
4	Piurie	>5leucocite/câmp (excludere infecţii)
2	Rash	Rash-uri de tip inflamator
2	Alopecie	Alopecie difuză sau localizată
2	Ulceraţii mucoase	Ulceraţii orale sau nazale
2	Pleurezie	Durere pleurală asociată cu frecatură pleurală, revărsat lichidian/ pahipleurită
2	Pericardita	Durere pericardică asociată cu cel puţin una dintre: frecatură pericardică, semne EKG sau Echo de pericardită
2	Hipocomplementemie	↓ C3, C4, CH50 sub limita inferioară de referinţă a laboratorului
2	Titru AcantiADNdc	Peste valoare de referinţa laboratorului
1	Febră	>38°, excludere cauze infecţioase
1	Trombocitopenie	<100000/mmc(excludere cauze medicamentoase)
1	Leucopenie	<3000/mmc (excludere cauze medicamentoase)

Vor fi evaluate modificările apărute în ultimele 10zile. Scorul maxim este 105, rareori evaluările depăşesc 40 puncte.

SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics ) este un chestionar de evaluare a distructâţiilor tisulare datorită bolii. Sunt evaluate modificări apărute în ultimele 6 luni la nivelul a 12 organe şi sisteme, scorul maxim este 47, rareori însă depăşeşte 12puncte. Creşterea lui în timp se corelează cu prognosticul şi mortalitatea pacienţilor.

Tip de afectare	Scor
Ocular                          Antecedente de cataractă                          Modificări retiniene sau atrofie optică	1 1
Neuropsihiatric                 Tulburări cognitive (deficit memorie, concentrare dificilă, afectarea                         capacităţii de a efectua calcule, afectarea limbajului scris sau vorbit, afectarea             nivelului de performanţă) sau psihoză majoră                 Convulsii ce au necesitat tratament min 6 luni                 Antecedente de AVC                 Neuropatii craniene sau periferice (excluzând nevrita optică)                 Mielita transversă	1     1 1 sau 2 dacă sunt>2 1 1
Renal RFG<50% Proteinurie>3,5g/24 ore Boala renală terminală (incluzând dializaţi /transplantaţi)	1 1 3
Pulmonar HTAP „Shrinking lung syndrome” Fibroza pulmonară Infarct pulmonar Fibroza pleurală	1 1 1 1 1
Cardiovascular Angină sau bypass coronarian Antecedente de IMA Cardiomiopatie (disfuncţie ventriculară) Valvulopatii (suflu sistolic/diastolic>III/VI) Pericardită>6luni sau pericardiotomie	1 1 sau 2 daca sunt >2 1 1 1
Boala vasculară periferică Claudicaţie>6luni Pierdere minor de ţesut (ex: pulpa degetului) Pierdere majoră de ţesut (ex: deget, membru) Tromboza venoasă	1 1 1 sau 2 daca sunt a >2 1 1
Gastrointestinal Infarct sau rezecţie intestinală inferior de duoden , ficat, splină sau vezica biliară Insuficienţa mezenterică Peritonita cronică Stricturi sau intervenţii chirurgicale ale tractului intestinal superior Insuficienţa pancreatică necesitând substituţie enzimatică	1 sau 2daca sunt >2 1 1 1 1
Musculoscheletal Atrofie sau slăbiciune musculară Artrita deformanată sau erozivă (inclusiv cele reductibile) Osteoporoza cu fracturi inclusiv vertebrale (exclusiv osteonecoza aseptică) Osteonecroza aseptică Osteomielita	1 1 1 1 sau2 daca sunt>2 1
Cutanat şi altele Alopecie cicatricială Cicatrici extensive cu excepţia celor de pe scalp, pulpa degetelor Ulceraţii cutanate (exclusiv cele secundare trombozei) Insuficienţa gonadală precoce Diabet zaharat Neoplazii (exclusiv displazii)	1 1 1 1 1 1sau 2 daca sunt >2

Bibliografie

1. Ronald J Falk, MD ,Peter H Schur, MD ,Gerald B Appel, MD   Section Editor , Richard J Glassock, MD, MACP   Deputy Editor , Alice M. Sheridan – Clnical features and treatment of systemic lupus erythematosus, www.uptodate.com/online
2. M.Hochberg – Rheumatology, Mosby Elsevier, fourth edition , 2008,
3. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus .Report of a task force of the EULAR standing comitee including therapeutics Ann Rheum Dis 2008 67: 195-205 , G Bertsias, J P A Ioannidis, J Boletis
4. R.Ionescu – Esentialul in reumatologie, Ed.Amaltea 2008, 348-382