Ghid pentru diagnosticul si tratamentul osteoporozei de postmenopauza

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1324 din 2010

DEFINIŢIE. EPIDEMIOLOGIE

Osteoporoza este o boală scheletică sistemică ce se caracterizează prin masa osoasă scăzută şi deteriorare microarhitecturală a ţesutului osos, cu creşterea consecutivă a fragilităţii osoase şi a riscului de fracturi.

Cu toate că diagnosticul bolii se bazează pe determinarea cantitativă a densităţii minerale osoase (DMO), determinantul major al rezistenţei osoase, semnificaţia clinică a osteoporozei constă în apariţia fracturilor. Sediile obişnuite ale fracturilor osteoporotice sunt: coloana vertebrală, şoldul, radiusul distal, humerusul proximal. Fractura de fragilitate este definită ca fractură consecutivă unui traumatism care în condiţiile unui os sănătos nu s-ar solda cu fractura sau a carui intensitate nu o depăşeşte pe cea a unui traumatism prin cădere din poziţia bipedă.

Pentru femeile la menopauză probabilitatea pentru întreaga viaţă de a face o fractură la unul dintre aceste sedii este de 40% sau mai mult în ţările dezvoltate, apropiindu-se de cifrele corespunzătoare probabilităţii de boală cardio-vasculară şi depăşind cu mult cancerul de sân (12%).

În anul 2000 în Europa au fost estimate 620.000 fracturi noi de şold, 574.000 de antebraţ, 250.000 humerus proximal, 620.000 vertebrale clinice la femeile şi bărbaţii peste 50 de ani. Acestea reprezintă 34,8% din totalul fracturilor la nivel global.

Fracturile osteoporotice apar şi la alte sedii: pelvis, coaste, femur distal, tibie. Colectiv s-au estimat 2,7 milioane de fracturi osteoporotice, cu un cost direct apreciat la 36 de miliarde de euro.

Fracturile osteoporotice sunt o cauză majoră de morbiditate în populaţie. Fracturile de şold determină durere acută şi impotenţa functională, conduc la spitalizare, recuperarea fiind lentă şi reabilitarea adesea incompletă, cu creşterea numărului de persoane instituţionalizate. Fracturile vertebrale induc şi ele durere acută şi impotenţă funcţională, dar pot să apară şi fără simptome majore. Fracturile vertebrale cresc riscul pentru fracturilor ulterioare, dizabilitatea consecutivă crescând odată cu numărul fracturilor. Fracturile de radius distal induc durere acută şi impotenţă funcţională, dar în mod obişnuit recuperarea este completă.

Osteoporoza şi fracturile osteoporotice se asociază cu creşterea mortalităţii (cu excepţia fracturilor de radius) şi sunt o cauză majoră de dizabilitate şi de scădere a calităţii vieţii. Pentru evaluarea dizabilităţii induse de boală (decese dar şi dizabilitate la supravieţuitori) se utilizează un indicator recomandat de OMS şi Banca Mondială –DALYs=”disability and life-years lost”, care permite comparaţia cu alte boli, osteoporoza depăşind artrita reumatoidă şi toate tipurile de cancer cu excepţia cancerului pulmonar.

CRITERII DE DIAGNOSTIC

1. Contextul clinic şi fracturile de fragilitate
2. Densitometrie osoasă prin dubla absorbtiometrie cu raze X (DXA). Se efectuează la nivelul coloanei lombare (în incidenţa antero­ posterioară) sau/şi şold (locurile diagnostice sunt numai colul femural şi/sau soldul total). Diagnosticul densitometric se bazează pe valoarea cea mai mică a scorului T la nivelul coloanei lombare, colului femural şi soldului total.
3. Radiografii osoase (în primul rând coloana vertebrală) pentru a depista fracturile de fragilitate.
4. Densitometria osoasă cu ultrasunete nu trebuie substituită metodei DXA, deoarece nu are valoare diagnostică.

DIAGNOSTIC POZITIV

1. Se recomandă căutarea de caz cu osteoporoza care necesită terapie, pe baza factorilor de risc şi a osteodensitometriei DXA. La vârsta menopauzei nu se recomandă depistarea osteoporozei prin screeningul populaţiei neselecţionate cu metode densitometrice deoarece nu este cost-eficient datorită sensibilităţii scăzute a metodei DXA în acest scop.

Prezenţa factorilor de risc reprezintă indicaţia pentru densitometria osoasă cu raze X (DXA). De menţionat că densitometria cu ultrasunete nu trebuie substituită metodei DXA, deoarece nu are valoare diagnostică şi nici valoare de screening.

Factorii de risc sunt:

1. Vârsta peste 65 ani
2. Menopauza precoce (sub 40 ani)
3. Vârsta sub 65 ani cu unul din factorii de risc de mai jos -Fracturi de fragilitate în antecedentele personale -Antecedente de fractură de şold la mama -Aspect radiografic sugestiv de masă osoasă scăzută -Greutate mică BMI<19 kg/m² -Osteoporoze secundare (endocrine, reumatologice, digestive, boli congenitale ale colagenului) -Corticoterapie (mai mult de 5 mg/zi prednisolon sau echivalent timp de mai mult de 3 luni)
4. Categoriile diagnostice pe baza osteodensitometriei DXA aplicată la

persoanele din grupele de risc menţionate sunt:

–    Osteoporoza, dacă scorul T este mai mic sau egal cu -2,5 DS

–    Osteoporoza severă, dacă pe lângă criteriul densitometric este prezentă cel puţin o fractură de fragilitate.

–    Pre-osteoporoza (scor T cuprins între -1 DS si -2,5 DS), anterior denumită osteopenie, nu este considerată o situaţie morbidă, fiind utilizată în studii epidemiologice şi pentru demonstrarea fragilităţii în prezenţa unei fracturi.

3. Fracturile de fragilitate au valoare diagnostică şi se documentează radiografic; pentru coloana vertebrală se recomandă radiografii de profil centrate pe T7 si L2, cu evaluarea semicantitativă a prezenţei fracturilor vertebrale.
4. Riscul fracturilor de fragilitate (riscul complicaţiei majore): OMS a elaborat un protocol cu nume codificat FRAX, care poate fi accesat pe internet (http://www.shef.ac.uk/FRAX), care combină existenţa factorilor clinici de risc cu valorile osteodensitometriei DXA, pentru a prognoza riscul major al osteoporozei care este fractura de fragilitate. Acest calcul se poate face corect numai după ce se stabilesc caracteristicile populaţiei respective pe baza epidemiologiei fracturilor de fragilitate. Aceste date epidemiologice pentru România trebuie furnizate de Instituţia Coordonatoare a Programului Naţional de Osteoporoză.

MANAGEMENTUL INDIVIDUAL AL PACIENTEI

DXA poate fi indicată de orice medic, dar căutarea de caz la grupele de risc este în principal responsabilitatea medicului de familie.

După stabilirea diagnosticului de osteoporoză cu osteodensitometria DXA, medicul specialist (endocrinolog, reumatolog, de recuperare medicală) are responsabilitatea următoarelor etape de evaluare a pacientului:

1) Examinarea şi investigarea iniţială a pacientului, care cuprinde:

1. a) Densitometrie osoasă DXA, la coloana lombară şi/sau sold. În funcţie de particularităţile anatomice, comorbidităţi, tratamente curente se pot măsura în scop diagnostic şi alte locuri anatomice: radius distal, corp total
2. b) Radiografii osoase pentru confirmarea fracturilor non-vertebrale şi vertebrale
3. c) Investigaţii de rutină: hemoleucograma, VSH, calcemie, albuminemie, creatinina, fosfatemie, fosfataza alcalină, transaminaze.

Medicul specialist ortoped are responsabilitatea trimiterii pentru evaluare

a pacientei cu fracturi de fragilitate.

2) Diagnosticul osteoporozelor secundare, în funcţie de specialitate:

-tirotoxicoza: TSH, T3

-hiperparatiroidism primar: parathormon seric, 25OH vitamina D serică

-sindrom Cushing endogen: cortizol liber urinar, cortizol plasmatic bazal,

teste de supresie

-etc.

3) Diagnostic diferenţial:
-osteomalacie: 25OH vitamina D serică scăzută
-boala celiacă: anticorpi antigliadină, antitransglutaminază pozitivi

-mielom multiplu: electroforeza proteinelor serice, proteina Bence-Jones în urină

-metastaze osoase: scintigrafie osoasă

4) Investigaţii speciale ale metabolismului osos (pentru Instituţiile coordonatoare ale Programului Naţional de Osteoporoză şi clinicile universitare):

-dozarea 25-hidroxivitaminei D (Concentraţiile optime pentru pacienţii români vor fi stabilite de Instituţia coordonatoare a Programului Naţional de Osteoporoză)

-markeri biochimici ai metabolismului osos: C sau N-telopeptid, osteocalcină, fosfataza alcalină osoasă – utili pentru aprecierea responsivităţii la tratamentul farmacologic.

5) Evaluarea riscului de fractură (prognozarea complicaţiei majore)– OMS a dezvoltat un algoritm care integrează factori clinici de risc pentru fracturi, cu ajutorul căruia se poate calcula probabilitatea pe 10 ani de fractură de şold sau alte fracturi majore osteoporotice (vertebre, şold, antebraţ, humerus) -FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX). Factorii de risc incluşi sunt:

-Vârsta

-Sex

-Greutate, înălţime (BMI= body mass index, indice de masă corporală)

-Fracturi de fragilitate prevalente

-Fractura de şold la parinţi

-Fumat

-Administrare glucocorticoizi (expunere peste 3 luni la o doză zilnică de 5 mg sau mai mare de Prednisolon sau echivalent)

-Artrita reumatoidă

-Osteoporoze secundare (diabet zaharat tip I, osteogenesis imperfectă la adult, hipertiroidism netratat, hipogonadism sau menopauza sub 45 de ani, malnutriţie cronică, malabsorbţie, boala hepatică cronică)

-Consum de alcool (3 unităţi sau mai mult; 1 unitate=10 g alcool)

-DMO col femural Limite: FRAX nu include riscul de cădere şi DMO vertebrală.

6) Evaluarea riscului de cădere (scor, care include: mobilitate, postura, echilibru, boli neuromusculare şi musculoscheletice, boli cardiace, acuitate vizuală, medicaţii, deficit cognitiv)

7) Iniţierea tratamentului farmacologic după parcurgerea tuturor etapelor anterioare.

Protocol de TRATAMENT

Obiective:

1. reducerea incidenţei fracturilor
2. creşterea rezistenţei osoase
3.   tratamentul cauzal al osteoporozelor secundare

Metode:

      – măsuri igieno-dietetice şi de stil de viaţă

      – farmacologice

Tratamentul este iniţiat de medicul specialist endocrinolog, reumatolog, de recuperare, geriatru şi ortoped. Opţiunile terapeutice includ atât o abordare non farmacologică, cât şi o intervenţie terapeutică cu agenţi farmacologici.

TRATAMENTUL NON-FARMACOLOGIC

Include mijloace potenţiale în reducerea riscului de fractură:

• Exerciţii fizice pentru reducerea riscului de cădere
• alimentaţie bogată în vitamina D şi calciu, de regulă cu suplimentarea cu calciu (800-1200 mg/zi) şi vitamina D (800-1000 UI/zi), deoarece în România există un deficit geoclimatic de vitamina D
• Evitarea excesului de alcool
• Renunţarea la fumat

TRATAMENTUL FARMACOLOGIC cu medicamente antiresorbtive osoase şi/sau de stimulare a osteogenezei.

CRITERII DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI

1) Paciente cu osteoporoză – scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS, la coloană sau şold 2) Paciente cu fractură de fragilitate (şold, vertebra, humerus, bazin, antebraţ) şi scor T mai mic sau egal cu -2 DS

3) Paciente cu scor T mai mic sau egal cu -2 DS in tratament cortizonic cronic (peste 5 mg prednisolon/zi sau corticosteroizi echivalenţi şi durată peste 3 luni)

4) Paciente cu osteoporoză severă pentru unele medicamente. Pentru a indica peptide derivate de PTH este necesar un scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS, la coloană sau şold şi cel puţin o fractură de fragilitate vertebrală moderat-severă.

AGENŢII TERAPEUTICI

Tratamente de prima intenţie:

Bisfosfonaţii (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat)

Stronţiu ranelat

Peptide derivate din PTH (pentru osteoporoza severă)

Raloxifenul

Denosumab

La ambele sexe, agenţii antifractură în terapia de prima intenţie sunt bisfosfonaţii şi ranelatul de strontiu. La femei în postmenopauză, ca terapie de primă intenţie poate fi administrat şi raloxifenul.

Alendronatul, risedronatul, ibandronatul şi zoledronatul au efect demonstrat în reducerea riscului de fracturi vertebrale (recomandare A) şi non­vertebrale în osteoporoza de postmenopauză (recomandare A-B). Raloxifenul are efect demonstrat numai pe fracturile vertebrale (recomandare A). Alendronatul, risedronatul şi zoledronatul au indicaţie şi în osteoporoza bărbatului (recomandare A-C).

Hormonul paratiroidian şi teriparatidul sunt indicate în cazuri individualizate non-responsive la tratamentul cu antiresorbtive şi pacienţi cu risc crescut de fractură şi în tratamentul osteoporozei cortizonice (vezi ghidul pentru osteoporoza cortizonică).

Denosumabul, cel mai nou agent antiresorbtiv, are evidenţe de reducere a riscului de fracturi vertebrale, non-vertebrale şi de şold (recomandare A).

Tratamente de a doua intenţie:

• Terapia estro-progestativă
• Calcitonina
• Analogi sintetici ai vitaminei D

În funcţie de mecanismul de acţiune, cele două mari clase de medicamente utilizate în tratamentul osteoporozei sunt:

agenţii antiresorbtivi, care blochează resorbţia osoasă prin inhibiţia activităţii osteoclastelor şi

agenţii anabolici, care stimulează formarea osoasă acţionând primar asupra osteoblastelor.

Agenţii antiresorbtivi

Bifosfonaţii

Bifosfonaţii fac parte din terapia de primă intenţie în osteoporoza de postmenopauză.

Bifosfonaţii utilizaţi în mod curent (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat) inhibă resorbţia osoasă prin reducerea recrutării, diferenţierii şi activităţii osteoclastice şi creşterea apoptozei osteoclastelor; mecanismul molecular constă în reducerea izoprenilării proteinelor dependente de GTP. Reducerea remodelării osoase duce la creştera duratei de viaţă a unităţii de remodelare şi implicit la creşterea gradului mineralizării secundare; acesta este cel mai probabil mecanism al creşterii progresive a DMO demonstrată în studiile clinice cu aceşti bifosfonaţi. Potenţa bifosfonaţilor variază de la compus la compus; biodisponibilitatea orală este scăzută (absorbţie digestivă 1-3% din doza ingerată), ceea ce necesită un mod de administrare riguros – dimineaţa, pe stomacul gol, cu 30-60 minute înainte de masă, cu 200 ml apa, în ortostatism. Reacţiile adverse sunt în principal digestive după administrarea orală (dispepsie, esofagită); administraţi intravenos pot produce febră şi simptome pseudo-gripale. Recent, s-au publicat observaţii care sugerează posibilitatea apariţiei necrozei de mandibulă la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Incidenţa acestui sindrom este necunoscută încă, dar pare mai prevalent după administrarea intravenoasă de doze mari la pacienţii trataţi pentru complicaţii ale unei malignităţi.

Alendronatul

A fost studiat extensiv în tratamentul osteoporozei. Un studiu prospectiv a arătat că tratamentul cu alendronat 10 mg/zi, continuu timp de 3 ani, determină creşterea progresivă a DMO, fără apariţia efectului de platou, la nivelul coloanei lombare (8,8%), colului femural (5,9%), trohanterului (7,8%) şi scheletului total (2,5%). Un studiu de microradiografie cantitativă a demonstrat că efectul foarte bun al alendronatului de creştere a DMO este consecinţa creşterii duratei mineralizării secundare şi că de fapt bifosfonaţii, ca de altfel toţi agenţii antiresorbtivi, nu cresc masa osoasă ca atare. Un alt studiu clinic prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, a evidenţiat reducerea cu 47% a incidenţei fracturilor vertebrale noi, reducerea cu 90% a incidenţei fracturilor vertebrale multiple, cu 55% a fracturilor vertebrale clinice (simptomatice), cu 51% a incidenţei fracturilor de şold, cu 45% a incidenţei fracturilor Colles.

Doza actuală utilizată este de 70 mg/ o dată pe săptămână. Efectele întreruperii terapiei cu alendronat au fost precizate recent, când unele studii au observat o reducere gradată a beneficiilor pe DMO şi pe markerii resorbţiei osoase.

Risedronatul

Două studii clinice controlate multicentrice au evaluat eficacitatea risedronatului în tratamentul osteoporozei de postmenopauză. După 3 ani de tratament cu 5mg/zi, risedronatul a redus incidenţa fracturilor vertebrale cu 41-49% şi a fracturilor non-vertebrale cu 33-39%. Într-un studiu clinic controlat de anvergură, care a avut ca obiectiv primar prevenţia fracturii de şold, risedronatul a demonstrat un efect antifractură de 40%; la pacientele cu osteoporoză şi fracturi vertebrale prevalente efectul antifractură de şold a fost de 60%. În plus, acest studiu a demonstrat că efectul antifractură al bifosfonaţilor se manifestă numai la pacientele cu osteoporoză (diagnosticată cu DXA), dar nu şi la cele selecţionate pe baza unor factori de risc clinici. Studiile cu risedronat oferă şi evidenţe solide în ce priveşte prezervarea microarhitecturii trabeculare şi a gradului normal de mineralizare după 5 ani de administrare. În plus, studiile cu risedronat au oferit cele mai bune evidenţe pentru eficacitatea rapidă antifractură (6 luni) vertebrală şi non-vertebrală, dintre medicaţiile antirezorbtive.

Ca şi alendronatul, risedronatul a fost utilizat iniţial în administrare zilnică, după care s-a trecut la administrarea săptămânală a 35 mg. Deşi din studiile cu risedronat nu au fost excluse pacientele cu antecedente digestive superioare, reacţiile adverse rămân aceleaşi ca la alendronat.

Ibandronatul

Este primul bifosfonat care a demonstrat într-un studiu clinic controlat un efect antifractură vertebrală şi non-vertebrală (paciente cu risc crescut) prin administrare intermitentă. Se administrează în mod curent 150 mg oral o dată pe lună, ceea ce produce creşteri ale DMO vertebrală şi şold mai mari decât în administrarea zilnică de 2,5 mg.

Se poate administra intermitent la intervale mai mari, pe cale intravenoasă (3 mg la 3 luni), pe baza echivalenţei efectului pe DMO cu doza zilnică.

Zoledronatul

Un studiu clinic controlat, care a inclus 7760 de paciente cu osteoporoză de postmenopauză a evaluat eficacitatea şi siguranţa zoledronatului administrat anual, în doza de 5 mg iv. După 3 ani zoledronatul a scăzut incidenţa fracturilor vertebrale cu 70%, a fracturilor de şold cu 41% şi a fracturilor nonvertebrale cu 25%. De asemenea zoledronatul a scăzut riscul de fractură şi mortalitatea când a fost administrat la scurt timp după prima fractura de şold.

Modulatori selectivi ai receptorului estrogenic (SERM)

SERM sunt agenţi non hormonali care se leagă de receptorul estrogenic, având efecte agoniste pe os, metabolismul lipoproteinelor, antagoniste la nivelul sânului.

Raloxifeul: administrat 60 mg/zi timp de 2 ani arată creşterea DMO la nivel lombar şi la nivelul şoldului cu 2,4%, scade incidenţa fracturilor vertebrale la femeile cu şi fără fracturi vertebrale preexistente, dar nu are efect semnificativ asupra fracturii de şold. Raloxifenul reduce semnificativ (peste 50%) incidenţa cancerului de sân la femeile în postmenopauză. În general este bine tolerat, ca efecte adverse sunt citate tromboembolismul venos, accentuarea tulburărilor vasomotorii, crampe musculare.

Agenţii anabolici

Ranelatul de stronţiu

Ranelatul de stronţiu este un agent terapeutic care constă din doi atomi de stronţiu stabil şi un miez organic (acidul ranelic). Studii in vivo pe modele experimentale de osteoporoză au relevat că ranelatul de stronţiu stimulează formarea osoasă şi reduce rezorbţia osoasă, inducând o decuplare pozitivă între formarea şi rezorbţia osoasă. Studii moderne de calitate osoasă (tehnica nanoindentaţiei) argumentează calitatea normală a osului format.

A fost investigată în studii controlate care au inclus 1649 de paciente cu osteoporoză severă; s-a observat reducerea riscului relativ de fracturi vertebrale cu 49% după 1 an şi cu 41% după 3 ani de tratament. În plus, riscul fracturilor vertebrale clinice a fost redus cu 52% după 1 an şi cu 38% după 3 ani. De asemenea, stronţiul reduce riscul fracturilor vertebrale la pacientele fără fracturi vertebrale prevalente, precum şi la pacientele cu osteopenie.

Un alt studiu clinic controlat a evaluat eficaciatea stronţiului, 2g pe zi timp de 3 ani, asupra riscului de fracturi non-vertebrale, inclusiv şoldul, humerusul, pelvisul, coaste, clavicule, radius distal. În întreaga cohortă, riscul relativ a fost redus cu 16% pentru toate fracturile non-vertebrale şi cu 19% pentru fracturile majore, inclusiv şoldul. Într-o analiză de subgrup, femeile cu risc crescut de fractură de şold (peste 74 ani, scor T mai mic de -3DS), riscul fracturii de şold a fost redus cu 36%.

Eficacitatea ranelatului de stronţiu a fost dovedită cu doze de 2 g/ zi oral.

Peptide derivate de parathormon (PTH 1-34, PTH 1-84)

Hormonul paratiroidian [1-84] şi teriparatidul [1-34] sunt peptide derivate din PTH care în administrare intermitentă au efect demonstrat în reducerea

riscului de fracturi vertebrale şi non-vertebrale în osteoporoza de postmenopauză şi la bărbat (recomandare A).

În urmă cu câţiva ani, PTH sintetic 1-34 (teriparatide) a fost primul agent anabolic aprobat de FDA pentru tratamentul osteoporozei de postmenopauză. Spre deosebire de agenţii antiresorbtivi, PTH stimulează remodelarea osoasă prin creşterea formării osoase. Într-un studiu clinic controlat pe femei în postmenopauză cu osteoporoză severă, administrarea sc a 20 micrograme de PTH /zi a determinat creşterea substanţială a   DMO (vertebral şi femural) şi a redus incidenţa fracturilor vertebrale şi nonvertebrale cu mai mult de 50%.

Preparate, posologie: se administrează zilnic, s.c. 20 µg/zi, durata tratamentului 18 luni

Reacţii adverse: eritem sau edem la locul injecţiei, greaţa, cefalea, ameţelile, crampele musculare, hipotensiune arterial aortostatică, la primele administrări, creşterile nivelului uricemiei, artralgii, sub tratament cu rhPTH, unele studii au menţionat creşterea concentraţiilor plasmatice de calcitriol, creşterea absorbţiei fracţionate a calciului ingerat sau hipercalciurie/hipercalcemie tranzitorie pe perioada tratamentului, apariţia de anticorpi antihormon (3%-8% dintre subiecţi).

Contraindicaţii: hipercalcemia, insuficienţa renală cronică III-V (cl creatininic < 30 ml/min), boala Paget, valori crescute ale fosfatazei alcaline de cauză neprecizată, istoric de radioterapie la nivel scheletal, litiaza urinară – contraindicaţie relativă.

Recomandarea curentă este că tratamentul cu PTH trebuie limitat persoanelor cu osteoporoză severă, iar durata tratamentului să nu depăşească 18 luni.

Anticorpi anticitokine specifice

Denosumab

RANKL este o citokină din familia TNF produsă de osteoblaste care prin legare de receptorul sau RANK, de pe suprafaţa osteoclastelor,   reglează rezorbţia osoasă. În osteoporoza de postmenopauză expresia RANKL este crescută ca urmare a deficitului estrogenic ceea ce contribuie major la creşterea rezorbţiei osoase.   Denosumab este un anticorp monoclonal uman   care se leagă specific şi cu foarte mare afinitate de RANKL, impiedicând interacţiunea acestuia cu receptorul RANK. În consecinţă, formarea, activarea şi supravieţuirea osteoclastelor sunt inhibate; supresia rezorbţiei este rapidă (12 ore), profundă (peste 80%) şi prelungită (peste 6 luni).

Eficacitatea antifractură a fost evaluată într-un studiu clinic controlat de faza a 3 a care a inclus 7868 de femei cu osteoporoză de postmenopauză,   care au fost tratate cu denosumab 60 mg subcutanat la 6 luni timp de 3 ani vs placebo. S-a constatat reducerea semnificativă a incidenţei fracturilor vertebrale cu 68%, a fracturilor non-vertebrale cu 20% şi a fracturilor de şold cu 40%.

Deşi profilul de siguranţă a fost similar cu placebo, medicaţia fiind nouă şi având în vedere mecanismul de acţiune, unii experţi consideră că sunt necesare mai multe date de siguranţă pe termen lung.

Terapia de a doua intenţie.

Terapia estro-progestativă (TEP)

Femeile în postmenopauză cu şi fără osteoporoză vor fi informate asupra riscurilor şi beneficiilor terapiei estro-progestative.

Femeile histerectomizate vor primi numai estrogeni, în timp ce femeile cu uterul intact vor primi atât estrogeni, cât şi progesteron în regim combinat, ciclic sau continuu, pentru a preveni riscul carcinomului endometrial. Simptomele de menopauză necesită prescrierea TEP, dar durata acesteia pentru rezolvarea simptomatologiei este mai scurtă (1-2 ani) decât cea necesară pentru reducerea riscului de fractură (>5ani).

Studii clinice controlate au arătat că estrogenii opresc pierderea osoasă atât în primii ani de menopauză cât şi la vârste înaintate, prin inhibiţia resorbţiei osoase, obţinându-se o creştere a DMO de 5 -10 % pe o perioadă de 1-3 ani. Alte studii arată că estrogenii scad riscul fracturii de şold cu cca.30 % şi a fracturilor vertebrale cu cca. 50 %. Efectul este dependent de doză dar nu se menţine dupa oprirea terapiei, rata pierderii osoase revenind la nivelul de menopauză; nu s-a demonstrat că această pierdere este însoţită de creşterea riscului de fractură. Efectul estrogenilor pe os este mai semnificativ la femeile care încep TEP în primii cinci ani de menopauză. Se consideră că TEP este o terapie de prevenţie de primă linie pentru femeile în post menopauză cu masă osoasă scăzută şi la femeile cu vârsta de instalare a menopauzei sub 45 ani. TEP este o terapie „second line” pentru femeile în postmenopauză cu osteoporoză. Este important de subliniat că, spre deosebire de bifosfonaţi, estrogenii au demonstrat reducerea riscului de fracturi non-vertebrale (inclusiv de şold) la paciente cu risc scazut. Durata terapiei mai mult de 5 ani creşte riscul cancerului mamar cu 26 %, cel al bolii coronariene cu 29 % şi al atacului cerebral cu 41 % (WHI-Women’s Health Initiative). Acest din urmă studiu a determinat reducerea utilizării terapiei estro-progestative în osteoporoza de postmenopauză, mai ales din cauza riscului neaşteptat al bolilor cardiovasculare. În prezent se utilizează doze foarte mici de estrogeni (oral şi transdermic) care produc o stimulare minimă mamară şi endometrială, dar ale căror efecte asupra bolilor cardiovasculare şi a riscului de fractură nu au fost încă evaluate; totuşi efectele de reducere a remodelării şi prezervarea masei osoase au fost demonstrate.

Calcitonina

Calcitonina în doze farmacologice inhibă activitatea osteoclastică acţionând ca un agent antiresorbtiv. Poate fi administrată subcutanat sau intramuscular (toleranţă scazută: greaţă, flush facial, diaree) şi intranazal (cu efecte secundare minime). Un studiu clinic controlat (200UI/zi calcitonină intranazal, 5 ani) arată o reducere a fracturilor vertebrale cu 30% şi absenţa efectului asupra fracturilor nonvertebrale.

Calcitonina se administrează 200 U/zi intranazal; are si proprietăţi analgezice şi este administrată în special la pacienţii cu fractură vertebrală recentă.

Analogii sintetici ai vitaminei D (calcitriolul şi alfacalcidolul)

Reduc incidenţa fracturilor vertebrale şi ar putea reduce incidenţa fracturilor non­vertebrale; demonstraţiile sunt considerate mai puţin riguroase decât pentru medicaţiile considerate a fi de primă intenţie. Date recente sugerează un efect semnificativ de reducere a incidenţei căderilor. Dozele recomandate sunt: alfacalcidol 1 mcg/zi oral, calcitriol 0,5 mcg/zi, în condiţiile unei suplimentări de calciu de 500 mg/zi. Sunt contraindicaţi la pacientele cu hipercalcemie şi se recomandă monitorizarea periodică a calcemiei, creatininei şi calciuriei (la 1, 3 şi 6 luni în primul an, apoi la 6 luni).

Terapia combinată

Deşi unele studii au sugerat că asocierea a doi agenţi antiresorbtivi ar putea creşte DMO mai mult decât în monoterapie, nu există evidenţe care să demonstreze că efectul pe DMO se reflectă în reducerea superioară a riscului de fractură. De asemenea nu există evidenţe că asocierea PTH cu un agent antiresorbtiv produce efecte aditive sau sinergice. Terapia anterioară sau concomitentă cu bifosfonaţi poate reduce sau întârzia răspunsul anabolic la PTH. Recent s-a demonstrat însă că pierderea de masă osoasă care apare după întreruperea terapiei cu PTH poate fi prevenită dacă se administrează un antiresorbtiv (alendronat, risedronat).

CRITERII DE MONITORIZARE A TRATAMENTULUI

1) Densitometrie osoasă DXA la coloana sau/şi sold total, anual.

2) Markeri ai metabolismului osos ( CTX sau NTX, osteocalcina, fosfataza

alcalină osoasă) la 6 luni, în primul an şi în caz de non-aderenţă. 3) Radiografii scheletice pentru documentarea fracturilor 4) Investigaţii uzuale o dată pe an (inclusiv calcemie, fosfatemie, fosfatază alcalină, calciurie).

CRITERII DE INTRERUPERE/SCHIMBARE A TRATAMENTULUI

1) Reacţii adverse (la medicament, la modul de administrare, etc)

2) Răspuns inadecvat, apreciat prin scăderea densităţii minerale osoase mai mult decât modificarea minimă semnificativă (dependenţa de precizia echipamentului), sau inhibiţia insuficientă a markerilor de rezorbţie

3) Aderenţa scăzută la medicament, la modul de administrare

4) Durata tratamentului (pe baza evidenţelor din studii clinice controlate): 3-5 ani pentru bifosfonaţi, stronţiu, raloxifen, denosumab ; 18 luni pentru teriparatidum.

Recomandările din acest ghid ajută decizia terapeutică, dar nu înlocuiesc judecata clinică necesară individualizării tratamentului pentru fiecare pacient.