Ghid privind cancerul mamar

A

Doxorubicin

AC

Cură cu Doxorubicin şi Ciclofosfamidă

ACE

Antigen carcinoembrionar

AGREE

Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (Revizia Ghidurilor pentru Cercetare & Evaluare)

BIRADS

Breast Imaging-Reporting and Data System (Sistem de date și raportare în imagistica sânului)

C

Ciclofosfamidă

CA 15-3

Antigen carcinoembrionar 15-3

Cca

Circa

CDIS

Carcinomul ductal in situ

CLIS

Carcinomul lobular in situ

Cm

Centimetri

CMF

Cură cu Ciclofosfamidă, Metotrexat, 5- Fluorouracil

CMT

Chimioterapie

cTNM

Stadializare clinică TNM

DT

Doza totală

E

Epirubicin

E(A)

Epirubicin sau (Doxorubicin)

EC

Cură cu Epirubicin şi Ciclofosfamidă

ECOG

Eastern cooperative oncology group (Grupul Estic de cooperare oncologică)

FAC

Cură cu 5-Fluorouracil şi Doxorubicin

FDA

Food and Drug Agency (Agenţia Americană pentru controlul alimentelor şi medicamentelor)

FEC

Cură cu 5- Fluorouracil, Epirubicin, Doxorubicin

Ggl

Ganglion(i)

GnRH

Gonadotropin Releasing Hormon (Hormon eliberator de gonadotropine)

GTE

Grup Tehnic de Elaborare

GTR

Grup Tehnic de Revizie

Gy

Gray

HE

Hematoxilină-eozină

HER2/neu

Oncogenă cunoscută şi sub denumirea de NEU, ERBB-2, HER-2, HER2, şi c-erb-B2

IHC

Imunohistochimie

IRM

Imagistică prin Rezonanță Magnetică

i.v.

Intravenos

IVL

Invazie vasculo-limfatică

Kg

Kilogram

Ki-67

Biomarker prognostic, indicator al proliferării celulare

LHRH

Luteinizing Hormone Releasing Hormone (Hormon eliberator de hormon luteinizant)

Mg

Miligrame

Mic

Microinvazie

Min

Minute

Mm

Milimetri

Mol

Moleculare

MRM

Mastectomie radicală modificată

MS

Mastectomie simplă

MSRE

Modificatori selectivi ai receptorilor estrogenici

Nr.

Număr

OMS

Organizaţia Mondială a Sănătăţii

ONU

Organizaţia Naţiunilor Unite

PCT

Polichimioterapie

p.o.

Per os

pTNM

Stadializare histopatologică (postterapeutică) TNM

RE

Receptori estrogenici

RP

Receptori progesteronici

RT

Radioterapie

RT-PCR

Reverse Transcriptase Polimerase Chain Reaction (Reacţia de Polimerizare în lanţ a Revers Transcriptazei)

s.c.

Subcutanat

SOGR

Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România

TNM

Stadializare Tumoră, Nodul, Metastază

UNFPA

United Nations Population Fund (Fondul ONU pentru Populaţie)

Standard

Femeile cu vârsta între 50 și 69 ani trebuie să efectueze mamografia la fiecare 2 ani. (vezi Anexa 3).

A

Argumentare

În intervalul de 50-69 ani incidența cancerului de sân este mai mare. ^(1,2,3,4)

Ia

Standard

Pentru femeile cu risc crescut de a face cancer de sân și antecedente  de cancere familiale trebuie să se indice screening individualizat  (vezi Anexele 4 și 5).

B

Argumentare

Detectarea și tratarea cancerului mamar în stadii incipiente la femeile cu risc crescut are rolul de a scădea mortalitatea și morbiditatea.  ^(4,5)

III

6.1  Bilanț preterapeutic și stadializare

Standard

Medicul trebuie să indice examinarea clinică, imagistică (mamografie și/sau ecografie +/-IRM) și biopsia cu evaluare anatomopatologică a oricărei leziuni mamare suspecte imagistic (BIRADS≥4). În cazul în care există suspiciune de afectare ganglionară axilară (clinică sau imagistică) trebuie să se indice biopsierea și evaluarea anatomopatologică a acestora (vezi Anexa 3).

A

Argumentare

După confirmarea diagnosticului de malignitate, devine posibilă realizarea următoarelor etape de tratament, iar tratamentele alternative pot fi discutate în cadrul unei comisii multidisciplinare și ulterior cu pacienta. ^(1,2)

Ib

Standard

Suspiciunea clinică/mamografică de cancer de sân trebuie să fie confirmată histopatologic prin:

−       puncție cu ac gros (TRU-CUT) sau

−       biopsie deschisă cand puncția TRU-CUT nu este concordantă cu suspiciunea imagistică (vezi Anexa 3).

A

Argumentare

Evaluarea diagnostică ideală se va baza pe metode minim invazive. Puncţia biopsie cu ac gros se pot efectua rapid, fiind frecvent disponibilă pentru a fi folosită chiar de la prima examinare a pacientei. ^(3-15)

Ib

Recomandare

Se recomandă ca examenul histopatologic al biopsiilor efectuate în afara serviciilor cu personal acreditat în oncologie, să fie reevaluate în centre oncologice de referinţă (vezi Anexa 6).

C

Argumentare

Doar în cazul unui diagnostic cert de malignitate se poate aplica un procedeu chirurgical extensiv sau chimioterapeutic. Rapoartele ratei rezultatelor fals pozitive în cazul anatomopatologilor cu experienţă variază între 0-0,4%. ^(16,17)

IV

Standard

Examenul anatomopatologic trebuie să furnizeze următoarele informații: tipul histopatologic și gradul de diferențiere, evaluarea imunohistochimică în ceea ce privește statusul receptorilor estrogenici și progesteronici, expresia genei HER2, proliferarea markerului ki67 și E-caderina, invazia limfovasculară și perineurală.

B

Argumentare

Tipul histopatologic și profilul biologic sunt elemente esențiale în stabilirea prognosticului și a planului de tratament pentru fiecare pacientă. ^(1,18,19)

IIa

Standard

Tumorile mamare trebuie grupate în subtipuri moleculare în funcție de informațiile histopatologice și imunohistochimice în vederea stabilirii tratamentului și al prognosticului. În practică se utilizează surogatele fenotipice ale acestora determinate imunohistochimic prin evaluarea expresiei RE, RP, Her2, Ki-67 (vezi Anexa 7).

A

Argumentare

Tipul histopatologic și profilul biologic sunt elemente esențiale în stabilirea prognosticului și a planului de tratament pentru fiecare pacientă. ^(1,18,19)

Ib

Standard

Medicul trebuie să indice ca bilanţul pre-terapeutic să cuprindă ca investigaţii minime obligatorii:

−      anamneza, examen clinic al sânului, bilateral, și al axilelor;

−      examinare mamografică bilaterală, faţă şi profil și/sau examinare ecografică bilaterală mamară; examinare ecografică/clinică a ganglionilor axilari/supraclaviculari; opțional IRM în caz de tumori oculte mamografic;

−      examen biopsic al tumorii mamare suspecte și al adenopatiilor suspecte imagistic și/sau clinic (rezultat anatomopatologic și imunohistochimic);

−      consiliere genetică dacă există risc crescut pentru cancer de sân ereditar;

−      consilierea prezervării fertilității și test de sarcină la pacientele aflate la vârstă fertilă;

−      stabilire status menopauzal

−       analize laborator: hemoleucograma, teste hepatice și renale, fosfataza alcalină și calciu seric

A

Argumentare

Aceste investigaţii încadrează pacienta în diferite stadii de boală (vezi Anexa 8). ^(1,3,15,20)

Ib

Opțiune

Medicul poate indica şi alte investigaţii precum:

−      CT toracic, cerebral cu substanță de contrast

−      CT abdomen și pelvis cu substanță de contrast sau IRM

−      scintigrafie osoasă

−      PET-CT în cazul examinărilor standard incerte

în următoarele situaţii:

−  în prezenţa unui sindrom biochimic sau/şi clinic sugestiv pentru metastaze la distanţă în stadiile I şi II (simptomatologie neurologică, dureri osoase, nivel crescut de fosfatază alcalină, simptome pulmonare, teste heptice modificate, examen clinic și imagistic abdominal/pelvin modificat, simptome abdominale)

−  în stadiile avansate loco-regional sau metastatice.

B

Argumentare

Prezenţa metastazelor la distanţă modifică planul terapeutic chiar şi în cazuri aparent încadrabile în stadii incipiente local. ^(1,20-22)

III

Standard

Toate cazurile confirmate histopatologic malign trebuie discutate, preoperator și postoperator, în cadrul unei comisii multidisciplinare (chirurg, oncolog, radiolog, radioterapeut, anatomopatolog, plastician, genetician) pentru stabilirea planului de tratament individualizat.

B

Argumentare

Întâlnirile multidisciplinare pentru stabilirea tratamentului optim, individualizat al pacientelor cu cancer de sân au fost asociate cu o supraviețuire mai bună. ^(23,24)

III

7.1 Considerații generale

Standard

Decizia terapeutică trebuie să fie luată în echipa multidisciplinară din care să facă parte, cel puțin, un: ginecolog/chirurg oncolog, oncolog medical, radioterapeut, anatomo-patolog, radiolog imagist, specializați în cancerul mamar.

E

Opțiune

Prezența în echipa multidiciplinară a altor specialiști: chirurg estetician, genetician, psiholog, asistentă medical, permite stabilirea unui plan detaliat de tratament.  Este de dorit ca managementul pacienților cu cancer mamar să fie făcut în instituții/departamente cu un volum mare de cazuri și nu în instituții cu experiență redusă.

C

Argumentare

Cancerul mamar este a doua cea mai frecventă neoplazie (cea mai frecventă neoplazie în rândul femeilor), iar volumul de informații ce trebuie prelucrate și transmise pacienților necesită o preocupare specială pentru această patologie. ^(1,2,3,4)

IV

Recomandare

Se recomandă ca medicul să ia decizia terapeutică în funcție de caracteristicile tumorale (mărime, localizare, numărul leziunilor, afectarea ganglionară), biologia acesteia (tip HP/IHC), vârsta pacienților, statusul de performanță al acestora, bolile asociate.

E

Opțiune

În cazul pacientelor tinere, medicul poate lua în discuție posibilitatea evaluării și consilierii genetice (vezi Anexa 5).

C

Argumentare

Fiecare dintre particularitățile cazurilor discutate, poate modifica decizia terapeutică.

IV

Standard

Pentru pacientele tinere trebuie discutată posibilitatea conservării fertilității. În cazul în care aceasta este dorită, se va efectua înaintea inițierii tratamentului.

C

Argumentare

Inițierea tratamentului sistemic  poate induce modificări ce fac imposibilă sau improbabilă conservarea fertilității. ^(5-9)

IV

Standard

Tratamentul cancerului mamar incipient are ca obiectiv  vindecarea.

B

Argumentare

Tratamentul cancerului mamar incipient are două obiective: controlul local şi controlul la distanţă al bolii. ⁽¹⁰⁾

IIa

Standard

Tratamentul chirurgical este, cel mai adesea, primul gest terapeutic în cancerele mamare incipiente.

C

Argumentare

Tratamentul locoregional este o condiţie necesară pentru obţinerea vindecării. ^(11-13)

IIa

Standard

Pentru cancerele mamare local-avansate, tratamentul sistemic precede tratamentul chirurgical.

B

Argumentare

Tratamentul sistemic are ca obiectiv scăderea dimensiunii tumorale, cu conversia către operabilitate (sau chirurgie conservatoare), precum și controlul metastazelor (regionale şi/sau la distanţă). ⁽¹⁴⁾

IIa

Standard

În cazul unui răspuns favorabil la tratamentul sistemic neoadjuvant, se va indica tratamentul chirurgical ulterior (conservator/radical), cu stadializare axilară, cu/fără reconstrucție mamară.

A

Argumentare

Tratamentul chirurgical are ca scop îndepărtarea posibilelor puncte de plecare pentru metastaze dintr-o leziune reziduală. ^(15,16)

Ib

Opțiune

Se poate practica un tratament chirurgical conservator sau o mastectomie radicală modificată în funcție de indicația medicală și dorința pacientei.

Tratamentul conservator trebuie asociat cu radioterapie adjuvantă (vezi Anexele 9 și 10).

A

Argumentare

Rezultatul pe termen lung este asemănător în cazul ambelor abordări terapeutice chirurgicale. ^(17,18)

Ia

Standard

Post-operator, se indică radioterapie adjuvantă în cazul intervențiilor conservatoare sau după chirurgia radicală, în cazul prezenței factorilor de risc (vezi Anexa 11).

A

Argumentare

Radioterapie postoperatorie îmbunătățește controlul local al bolii și supraviețuirea. ^(19,20)

Ia

Opțiune

În cazul unui răspuns nefavorabil la tratamentul neoadjuvant sistemic (citostatic sau endocrin), se poate opta pentru schimbarea tratamentului sistemic sau pentru radioterapie pre-operatorie.

B

Argumentare

Aplicarea tratamentului chirurgical în cazurile avansate ce nu răspund la tratament sistemic, nu se va efectua, tratamenul ales fiind schimbarea regimului de chimioterapie sau radioterapia. ^(15,21-23)

IIa

Standard

În cazul unui răspuns favorabil la radioterapie, se indică mastectomie radicală modificată și explorarea axilei.

B

Argumentare

Mastectomia radicală modificată asigură un control bun loco-regional. ⁽²⁴⁾

IIa

Standard

În cazul în care răspunsul la tratamentul sistemic sau local (radioterapie) nu este favorabil pentru practicarea actului chirurgical, medicul va considera cazul inoperabil și se va stabili varianta optima de tratament cu intenție paliativă.

B

Argumentare

Vindecarea poate fi considerată drept obiectiv terapeutic în cazul pacientelor cu recidivă locoregională (sân, perete toracic, ganglioni axilari).⁽²⁴⁾

IIb

7.2 Strategii și mijloace terapeutice

7.2.1 Tratament chirurgical

Standard

Secvențialitatea tratamentelor aplicate pacientei cu cancer mamar non-metastatic se stabilește în comisie multidisciplinară.

Contraindicațiile tratamentului chirurgical practicat ca prima secvenţă

a terapiei:

−       Tumoră cT4

−       Ganglioni axilari cN2, N3

−       Carcinom inflamator

−       Tumori mari relativ la dimensiunea sânului la paciente care doresc tratament conservator.

B

Standard

Formele local avansate trebuie tratate neoadjuvant pentru a le converti în cazuri operabile radical/conservator și pentru a reduce riscul de progresie sistemică pentru formele biologic agresive (vezi Anexa 12).

B

Argumentare

Calitatea tratamentului chirurgical locoregional este o primă condiţie pentru obţinerea vindecării. ^{(15,25,26,27,28)}

IIa

Opțiune

Tumorile la care se anticipează un răspuns bun la terapia neoadjuvantă (formele triplu negative sau HER2 amplificate) sau la care se constată reducerea semnificativă a dimensiunilor sub terapie, până la limita infraclinică, se pot marca pre- sau în timpul terapiei cu marker tisular (semințe radioactive, clips radioopac etc)  pentru a face posibilă intervenția conservatoare.

C

Argumentare

Terapia neoadjuvantă are și rolul de a facilita intervenția conservatoare și de a reduce rata de recidivă și a crește supraviețuirea. Patul tumoral trebuie marcat pentru a-l putea repera în cazul raspunsului clinic complet. ^(29,30,31)

IV

Standard

Medicul trebuie să nu indice efectuarea unui număr mai mic de cure de chimioterapie decât cele recomandate standard în ghid în neoadjuvanță, pentru a facilita intervenția chirurgicală conservatoare.

A

Argumentare

Tratamentul neoadjuvant efectuat complet/standard poate duce la obținerea răspunsului patologic complet corelat cu creșterea supraviețuirii. ^(15,32-36)

Ib

Opțiune

Se poate practica tratamentul conservator sau mastectomia radicală modificată, funcţie de indicația medicală și opţiunea pacientei.

A

Argumentare

Chirurgia conservatoare urmata de radioterapie şi mastectomia radicală modificată au valoare egală în ceea ce priveşte supravieţuirea si controlul local.^(15,32-36)

Ib

7.2.1.1 Tratamentul chirurgical conservator

Standard

În cadrul chirurgiei conservatoare, pentru pacientele cu cancer mamar

confirmat histopatologic bioptic, trebuie să se practice:

−      excizia locală largă a tumorii, cu verificarea marginilor de rezecţie a tumorii (vezi Anexa 9)

−      excizia ganglionilor sentinelă, cu verificare HP extemporaneu sau evidarea ganglionară a stațiilor axilare I şi II dacă statusul acestora este cel putin cN1 sau sentinela cu metastaze la extemporaneu;

A

Argumentare

Marginile de rezecţie libere de tumoră reprezintă o cerinţă esenţială pentru obţinerea controlului local. Statusul ganglionilor axilari este considerat cel mai puternic factor prognostic disponibil în cancerul mamar. Prognosticul bolii este corelat semnificativ cu invazia gangionară şi este cu atât mai rezervat cu cât numărul ganglionilor invadaţi este mai mare. ^{(15, 26, 37-39)}

Ia

Standard

Trebuie să se respecte contraindicaţiile absolute ale chirurgiei conservatoare (vezi Anexa 9).

B

Argumentare

Nerespectarea contraindicatiilor absolute ale chirurgiei conservatoare sunt  asociate cu un risc crescut de recidiva locala precum si cu un risc de rezultat cosmetic nesatisfacator şi apar din imposibilitatea obţinerii unui control local adecvat sau datorită contraindicaţiilor radioterapiei. ^{(15,26,39-45)}

IIa

Standard

Trebuie să se respecte contraindicaţiile relative ale chirurgiei conservatoare (vezi Anexa 9).

B

Argumentare

Nerespectarea contraindicațiilor relative ale chirurgiei conservatoare crește

riscul recidivei locale, al rezultatelor cosmetice precare sau al tratamentului neadecvat.

Radioterapia nu este lipsită de efecte secundare, ea alterând structura ţesuturilor sânului si făcând mai dificil de interpretat o mamografie ulterioară şi examinarea sânului. Utilizarea ei exclude posibilitatea iradierii ulterioare şi conservarea sânului în cazul dezvoltării unui cancer metacron. ^(15,26,46)

IIa

Recomandare

În cazul pacientelor care doresc un tratament conservator, însă acesta nu poate fi efectuat cu rezultat cosmetic bun, din cauza unui raport nefavorabil tumoră/sân (tumoră mare, sân mic), se recomandă să se indice tratamentul sistemic iniţial neo-adjuvant (vezi Anexa 12).

A

Argumentare

Alegerea tipului de tratament local depinde de localizarea şi dimensiunile tumorii primare, mărimea sânului şi de dorinţa pacientei de a i se păstra sau nu sânul. ^(47-49)

Ib

7.2.1.2 Tratamentul chirurgical radical

Standard

Echipa multidisciplinară trebuie să recomande ca tratament chirurgical radical standard, atunci când acesta este indicat, mastectomia radicală modificată (vezi Anexa 10).

A

Argumentare

Mastectomia radicală modificată permite controlul local al bolii și poate contribui la vindecarea pacientei în contextul tratamentului multimodal.

În cazul CDIS în care nu se poate ajunge la margini negative concomitent cu un rezultat cosmetic bun sau în cazul unor leziuni întinse pe mai multe cadrane mastectomia este preferabilă. Marginile de rezecție pozitive precum și formele inflamatorii necesită mastectomie pentru controlul bolii. ^(50-53)

Ib

Standard

În mastectomia radicală modificată trebuie să se includă pe lângă excizia glandei mamare în totalitate şi identificarea ganglionului sentinelă sau limfadenectomia axilară (vezi Anexa 9).

A

Argumentare

Statusul ganglionilor axilari este considerat un factor prognostic important în cancerul mamar. Prognosticul bolii este corelat semnificativ cu invazia gangionară şi este cu atât mai rezervat cu cât numărul ganglionilor invadaţi este mai mare. ^(17,54,55)

Ib

Standard

Atunci când este indicată (ganglion sentinela pozitiv, adenopatii palpabile clinic sau identificabile și suspecte ecografic), limfadenectomia axilară se adresează stațiilor I și II.

B

Argumentare

Statusul ganglionilor axilari este considerat cel mai puternic factor prognostic în cancerul mamar. Prognosticul bolii este corelat semnificativ cu invazia gangionară. Limfadenectomia axilară are valoare de stadializare. ^{(17,50,55,56)}

IIa

Recomandare

Se practică extirparea adenopatiilor decelate intraoperator, dacă sunt suspecte de metastaze.

B

Argumentare

Limfadenectomia extensivă implică riscuri mai mari (edemul braţului, anchiloză scapulo-humerală). ⁽⁵⁷⁾

III

7.2.1.3 Tratamentul recidivelor loco-regionale

Standard

Cancerul mamar manifestat ca recidivă locoregională izolată ar trebui tratat cu viză curativă:

–    După terapie conservatoare anterior: mastectomie;

–    După mastectomie fără RT: excizie completă și RT locoregională;

–    După mastectomie cu RT adjuvantă: excizie completă +/- reiradiere limitată;

–    Recidive nerezecabile:  RT radicală sau terapie sistemică, urmată  de excizie dacă e convertită la operabilitate.

A

Argumentare

Tratamentul recidivei locoregionale izolate poate fi însoțit de controlul bolii pe o perioadă îndelungată. ⁽⁵⁸⁾

Ib

Standard

Terapia cancerului mamar metastazat se realizează în echipă multidisciplinară și are ca și viză paliația, cu scopul de a menține sau ameliora calitatea vieții și de a prelungi, în măsura posibilităților, supraviețuirea.

B

Argumentare

Cancerul mamar metastazat reprezintă o afecțiune incurabilă  în marea majoritate a cazurilor. ⁽⁵⁸⁾

III

Opțiune

Medicul poate să stabilească vindecarea drept obiectiv terapeutic în cazul pacientelor cu recidivă locoregională (sân, perete toracic, ganglioni axilari).

B

Argumentare

Există o minoritate de paciente, mai ales între cele cu recidivă locoregională, la care obiectivul terapeutic este vindecarea. În aceste cazuri secvenţa terapeutică iniţială poate fi sistemică (polichimioterapia) sau iradiantă, aceasta din urmă precedată sau nu de o excizia chirurgicală a recidivelor locoregionale.  ⁽⁵⁸⁾

III

7.2.2 Radioterapia

Standard

Decizia de radioterapie se bazează pe caracteristicile biologice ale tumorii, riscul individual de recidivă loco-regionala și potențialul beneficiu adus de tratament. Vârsta pacientului, statusul de performanță, comorbiditățile, efectele secundare ale radioterapiei și preferința pacientei trebuie avute în vedere în alegerea terapiei (vezi Anexa 11).

B

Argumentare

Scopul administrării radioterapiei este evitarea recidivelor locale și la distanță ale bolii. Radioterapia este eficientă atât cu intenție curativă cât și paliativă.

IIa

Standard

Echipa multidisciplinară va recomanda planificarea individualizată a tratamentului.

C

Argumentare

Este important să se ofere un tratament optim si individualizat în fiecare caz, pentru a crește eficiența iradierii și a scădea efectele secundare acute și tardive.

IV

Standard

Dacă nu este indicată chimioterapia, intervalul optim de timp între intervenția chirurgicală și debutul iradierii adjuvante este de 4-8 săptămâni.

A

Argumentare

Începerea tratamentului la mai mult de 20 săptămâni de la chirurgie scade eficiența acestuia. ⁽⁵⁹⁾

Ib

Standard

Radioterapia întregului sân este indicată în cazurile de CDIS operat conservator.

A

Argumentare

Radioterapia întregului sân reduce riscul de recidivă mamară ipsilaterală cu 50%, indiferent de mărimea tumorii, margini, vârstă sau hormonoterapie adjuvantă. ^(60,61)

Ib

Standard

Medicul trebuie să nu recomande de rutină radioterapia după mastectomie în CDIS (vezi Anexa 11)

A

Argumentare

Folosirea RT postmastectomie în CDIS trebuie decisă individual, în cazuri bine selecționate. ⁽⁶²⁾

Ib

Standard

Radioterapia întregului sân este indicată în cazurile de cancer mamar operat conservator (vezi Anexa 11).

A

Argumentare

Radioterapia adjuvantă reduce atât riscul de recidivă (locoregională și la distanță) cât și mortalitatea legată de cancerul mamar, în cazurile incipiente operate conservator. ^(19,26)

Ib

Recomandare

Medicului îi este recomandat să indice iradierea „boost” (suplimentarea iradierii la nivelul patului tumoral) în cazurile cu vârsta sub 50 ani, tumori slab diferențiate (G3), carcinom ductal in situ extensiv, invazie limfovasculară, margini de rezecție focal invadate sau <1mm (vezi Anexa 11).

A

Argumentare

Iradierea „boost” (suplimentarea iradierii la nivelul patului tumoral) crește suplimentar (cu încă 50%) controlul local în cazurile cu risc crescut de recidivă locoregională. ^(63,64)

Ib

Standard

Atât fracționarea convențională, cât și hipofracționarea reprezintă opțiuni valabile pentru radioterapia adjuvantă a cancerului mamar operat conservator. (Anexa Radioterapie). Hipofracționarea este preferată în cazul pacientelor > 50 ani cu tumori pT1,2 pN0, G1-2, operate conservator cu margini negative.

A

Argumentare

Fracționarea convențională și hipofracționarea au avut rezultate și efecte secundare similare în cazurile de cancer mamar operat conservator (vezi Anexa 11). ^(65,66)

Ib

Opțiune

Iradierea accelerată parțială a sânului reprezintă o variantă de radioterapie adjuvantă pentru cazurile care întrunesc următoarele condiții: vârstă ≥ 50 ani; tumori unicentrice/unifocale de carcinom ductal invaziv pT1 (≤ 2cm); margini negative ≥  2mm, ER pozitive, BRCA negative și fără invazie limfovasculară.

B

Argumentare

Iradierea accelerată parțială a sânului reduce timpul total de tratament și tratează doar zona din vecinătatea patului tumoral, unde apar majoritatea recidivelor. Nu este o modalitate de iradiere adjuvantă unanim acceptată, în afara studiilor clinice, deoarece nu există o perioadă de urmărire suficientă a pacientelor (vezi Anexa 11). ^(67-72)

III

Standard

Radioterapia postmastectomie este indicată la pacientele cu ganglioni axilari invadați (independent de numărul de ganglioni pozitivi și de tratamentul sistemic administrat) precum și în cazurile pT3, pT4 sau cu rezecții incomplete R1, independent de starea ganglionilor regionali  (vezi Anexa 11).

A

Argumentare

Radioterapia postmastectomie, în cazurile în care are indicație, reduce rata de recidivă (locoregională și la distanță) și reduce mortalitatea prin cancer mamar. Beneficiul asupra supraviețuirii globale este prezent atât la pacientele în pre- cât și în postmenopauză, independent de administrarea tratamentului sistemic. ^(20,26,73)

Ia

Opțiune

Comisia oncologică poate avea în vedere indicația de radioterapie postmastectomie și pentru cazurile pT2pN0 care au o asociere de factori de risc pentru recidivă locoregională, precum: vârsta <50 ani, margini de rezecție <1mm, invazie limfovasculară, receptori estrogenici (RE) și receptori progesteronici (RP) negativi, G3 (vezi Anexa 11).

B

Argumentare

Radioterapia crește controlul local în cazurile cu asociere de factori de risc, conform unor date retrospective (vezi Anexa 11). ^(73,74)

IIb

Standard

Radioterapia regiunilor ganglionare regionale (iradierea regională) este indicată, după tratamentul conservator sau mastectomie, la pacientele cu ganglioni regionali pozitivi.

B

Argumentare

Dacă există invazie tumorală la nivelul ganglionilor axilari, radioterapia regională reduce riscul de recidivă regională și la distanță și crește intervalul liber de boală,. Aceste beneficiu este independent de numărul de ganglioni invadați. ^(75-79)

IIa

Standard

După chirurgia conservatoare care urmează tratamentului sistemic neoadjuvant este indicată radioterapia adjuvantă la nivelul sânului ipsilateral restant.

Dacă există ganglioni axilari pozitivi după tratamentul sistemic neoadjuvant este indicată iradierea regiunilor limfatice: ganglionii supra și infraclaviculari, mamari interni ipsilaterali și orice zonă axilară aflată la risc de recidivă.

A

Argumentare

Radioterapia adjuvantă reduce atât riscul de recidivă (locoregională și la distanță) cât și mortalitatea legată de cancerul mamar, în cazurile avansate locoregional operate conservator după tratamentul sistemic neoadjuvant. ^(15,80,81)

Ib

Recomandare

După mastectomia care urmează tratamentului sistemic neoadjuvant se recomandă iradierea peretelui toracic și a regiunilor limfatice: ganglionii supra și infraclaviculari, +/- mamari interni ipsilaterali și orice zonă axilară aflată la risc de recidivă.

Dacă există ganglioni axilari pozitivi după tratamentul sistemic neoadjuvant este indicată iradierea peretelui toracic și a regiunilor limfatice: ganglionii supra și infraclaviculari, mamari interni ipsilaterali și orice zonă axilară aflată la risc de recidivă.

B

Argumentare

Radioterapia adjuvantă reduce atât riscul de recidivă (locoregională și la distanță) cât și mortalitatea legată de cancerul mamar, în cazurile avansate locoregional operate prin mastectomie, după tratamentul sistemic neoadjuvant. ^{(15,80,82,83)}

IIa

Opțiune

Radioterapia poate fi o opțiune pentru tumorile nerezecabile după tratament sistemic neoadjuvant. Se vor iradia sânul și ganglionii regionali. Răspunsul la radioterapie se evaluează după 45-50 Gy pentru selecția cazurilor care devin rezecabile (vezi Anexa 11).

A

Argumentare

În unele studii, pacientele cu răspuns patologic complet după tratamentul sistemic și radioterapie preoperatorie au avut un trend de îmbunătățire a intervalului liber de boală și a supraviețuirii globale. ^(21,22,84)

Ib

Standard

În cazul pacientelor cu cancer mamar și metastaze la distanță la momentul diagnosticului, decizia privind radioterapia locoregională sau paliativă trebuie luată individualizat, în echipă multidiscipliară.

B

Argumentare

Radioterapia poate crește controlul locoregional și calitatea vieții pacientelor cu cancer mamar metastatic.

III

Standard

Pacientele cu Boală Paget a sânului, tratate conservator, care asociază leziuni invazive  sau CDIS în sân,  vor avea indicație de radioterapie adjuvantă a sânului.  Pentru tumorile care asociază și invazia ganglionilor regionali se asociază iradierea regională la radioterapia întregului sân (vezi Anexa 11).

A

Argumentare

Radioterapia are rolul de a crește controlul locoregional. ^(85-90)

Ib

Opțiune

Iradierea „boost” (suplimentarea iradierii la nivelul patului tumoral) se poate recomanda în cazurile CDIS cu: vârsta sub 50 ani, grad nuclear crescut, tumoră mare, margini de rezecție <2mm.

B

Argumentare

Iradierea „boost” nu este recomandată uzual în toate cazurile CDIS, poate fi luata în considerare individual, după iradierea sânului, în cazurile cu risc crescut de recidivă. ⁽⁹¹⁾

IIa

Standard

Pacientele cu tumori Phyllodes borderline și maligne tratate conservator vor avea indicație de radioterapie adjuvantă.

A

Argumentare

Radioterapia are rolul de a crește controlul locoregional, dar nu influențează rata de recidivă la distanță și supraviețuirea. ^(92-94)

Ia

7.2.3  Tratamentul sistemic. Considerații generale

Standard

Decizia privind tratamentul adjuvant sistemic se bazează pe caracteristicile biologice ale tumorii, riscul individual de recidivă și potențialul beneficiu adus de tratament.

Vârsta, statusul de performanță, comorbiditățile, efectele secundare ale tratamentului și preferința pacientei trebuie avute în vedere în alegerea terapiei (vezi Anexa 12).

B

Argumentare

Scopul administrării tratamentului adjuvant este evitarea recidivelor locale și la distanță ale bolii.

IIa

Recomandare

Se recomandă începerea tratamentului la 2-6 săptămâni după intervenția chirurgicală.

A

Argumentare

Începerea tratamentului la mai mult de 12 săptămâni de la chirurgie scade eficiența acestuia. ⁽⁹⁵⁾

Ia

Standard

Decizia terapeutică se va baza pe subtipurile moleculare ale cancerelor mamare.  În practică se utilizează surogatele fenotipice ale acestora determinate IHC prin evaluarea expresiei RE, RPg, Her2, Ki67 (vezi Anexele 7 și 14). ⁽⁹⁶⁾

A

Opțiune

Atunci când sunt disponibile, testele genomice pot aduce informații utile prognostice și predictive.

A

Argumentare

Tratamentul adjuvant urmărește obținere unui beneficiu maximal, cu evitarea toxicităților inutile. ⁽⁹⁷⁾

Ib

Standard

Pacientele cu cancerele luminale trebuie să primească tratament hormonal adjuvant. Pentru cancerele luminal A, acesta este, în cele mai multe situații, singurul tratament adjuvant sistemic necesar (vezi Anexa 7).

A

Opțiune

Chimioterapia poate fi utilizată în cancerele luminal A  în cazul unui risc crescut de recidivă (afectare tumorală a ≥ 4 ganglioni axilari, ≥T3, G3).

A

Argumentare

Chimioterapia aduce un beneficiu limitat în acest tip de cancere. ⁽⁹⁸⁾

Ia

Standard

Pentru pacientele cu cancere luminale B, Her2- recomandarea tratamentului chimioterapic sistemic este dificilă și controversată.

C

Argumentare

Cel mai adesea se recomandă chimioterapie adjuvantă pe baza riscului de recidivă dat de mărimea tumorii, prezența IVL, gradului de diferențiere, nivelului scăzut al RE sau absența RP, nivelului crescut Ki67. ^(26,96)

IV

Opțiune

Medicul poate utiliza testele genomice pentru a permite determinarea riscului de recidivă, precum și a potețialului beneficiu al chimioterapiei. ^{(97, 99-102)}

A

Recomandare

Pentru pacienții cu cancere luminal B, Her2+ se recomandă chimioterapie, hormonoterapie și tratament anti-Her2. ^{(97, 99-102)}

A

Opțiune

Omiterea tratamentului citostatic nu este recomandată, dar poate fi făcută în anumite situații care țin de contraindicațiile medicale ale acestui tratament, caracteristicile pacienților sau refuzul categoric al acestora. ⁽¹⁰³⁾

B

Opțiune

Pentru tumorile mici, fără afectare ganglionară, tratamentul cu Paclitaxel săptămânal a dovedit rezultate foarte bune în ceea ce privește intervalul liber de boală. ⁽¹⁰⁴⁾

B

Standard

Pentru pacienții cu cancere Her2+ non-luminale se recomandă chimioterapie și tratament anti-Her2, cu excepția tumorilor foarte mici (T1aN0).

A

Argumentare

Beneficiul chimioterapiei și al tratamentului anti-Her nu au fost dovedite în cazul tumorilor T1aN0.

Ib

Standard

Pentru pacienții cu cancere triplu-negative se recomandă chimioterapie adjuvantă. Excepție pot face situațiile cu tumori mici, cu histologie considerate neagresivă (aprocrin, adenoid chistic) (vezi Anexa 12).

A

Argumentare

Aceste tipuri histologice au un prognostic foarte bun și risc scăzut de recidivă,  în absența unui tratament sistemic.

Ib

Standard

Medicul trebuie să nu indice combinarea chimioterapiei cu hormonoterapia.

A

Argumentare

Utilizarea concomitentă a chimioterapiei și hormonoterapiei a avut efect detrimental. ⁽¹⁰⁵⁾

Ib

Standard

Medicul trebuie să indice administrarea tratamentului anti-Her2 concomitent cu chimioterapia (fără antracicline). Tratamentul anti-Her2 poate fi administrat concomitent cu hormonoterapia și radioterapia.

A

Argumentare

Administrarea concomitentă a chimioterapie și a tratamentului anti-Her este mai eficientă decât administrarea secvențială. ⁽²³⁶⁾

Ia

Standard

Hormonoterapia se poate administra concomitent cu radioterapia.

C

Argumentare

Nu există dovezi  care să confirme creșterea toxicităților sau scăderea eficienței.

IV

Standard

Chimioterapia precede radioterapia.

B

Argumentare

Administrarea tratamentului sistemic înaintea RT scade semnificativ riscul de metastazare. ⁽²³⁷⁾

IIa

7.2.3.1 Chimioterapia

Standard

Medicul trebuie să indice chimioterapia ca tratament adjuvant în aproape toate cazurile de cancere triplu-negative, Her2+, precum și în cancerele luminale cu risc crescut (vezi Anexa 12).

A

Argumentare

Beneficiul chimioterapiei este mai important  în cazul tumorilor cu RE negativi. ^(105-107)

Ib

Standard

Chimioterapia se administrează pentru o perioadă de 12-24 săptămâni (4-8 cicluri).

A

Standard

Regimurile cu densificarea dozei (la 14 zile) și susținerea funcției medulare cu G-CSF sunt preferate.

A

Argumentare

Administrarea regimurilor cu densificarea dozei scade riscul de recidivă cu 15% și mortalitatea cu 13%, comparativ cu administrarea la 3 săptămâni. ⁽¹⁰⁸⁾

Ia

Standard

Cele mai frecvent utilizate regimuri conțin antracicline și taxani (vezi Anexa 12).

A

Opțiune

La pacienți selectați (cu risc pentru complicații cardiace) pot fi utilizate regimuri care nu conțin antracicline.

A

Argumentare

Adăugarea taxanilor crește eficiența chimioterapiei, independent de vârstă, afectarea ganglionară, mărimea tumorii, gradul de diferențiere al acesteia, prezența RE. ^(98,109,110)

Ia

Standard

Utilizarea secvențială a antraciclinelor și taxanilor este superioară utilizării lor concomitente.

A

Argumentare

Utilizarea antraciclinelor și taxanilor scade mortalitatea cu o treime. ^(98,111,112)

Ia

Standard

Nu există date prospective care să susțină utilizarea sărurilor de platină în tratamentul adjuvant al cancerelor mamare triplu-negative (indiferent de statusul mutațional BRCA), de aceea și în aceste cazuri medicul trebuie să indice regimurile standard de tratament.

C

Argumentare

Lipsa dovezilor privind eficiența nu justifică creșterea toxicității induse de tratamentul cu săruri de platină.

IV

7.2.3.2 Hormonoterapia

Standard

Medicul trebuie să indice hormonoterapia pacientelor cu RE pozitivi (≥ 1%), indiferent de utilizarea chimioterapiei sau terapiei anti-Her2.

Alegerea tratamentului se face în funcție de statusul menopauzal, dar este avut în vedere profilul de toxicitate al agentului ales (vezi Anexa 12).

A

Argumentare

Tratamentul hormonal este un tratament țintit, cu efecte secundare minime.^(112,113)

Ia

Standard

Tratamentul hormonal standard pentru pacientele în premenopauză este Tamoxifen 20 mg/zi, 5-10 ani.

A

Argumentare

Tratamentul cu Tamoxifen a scăzut rata recidivelor și a crescut supraviețuirea. ⁽²³⁸⁾

Ia

Opțiune

La pacientele în premenopauză cu risc crescut (care au necesitat chimioterapie adjuvantă), adaugarea supresiei ovariene îmbunătățește supraviețuirea fără semne de boală, dar nu a confirmat vreun beneficiu privind supraviețuirea.

B

Argumentare

Durata supresiei ovariene nu este clar stabilită, dar se consideră acceptabilă o perioadă de 2-5 ani.⁽¹¹⁴⁾

III

Standard

Utilizarea inhibitorilor de aromatază este posibilă la pacientele în premenopauză, numai împreună cu supresia funcției ovariene.

B

Argumentare

Combinația dintre Exemestan și supresia ovariană a demonstrat scăderea riscului de recidivă la distanță cu 10-15%. ⁽¹¹⁵⁾

III

Standard

Pentru pacientele care devin postmenopauzale în primii 5 ani de tratament hormonal, medicul va indica schimbarea Tamoxifenului cu Letrozol/Anastrozol (pentru o perioadă de până la 5 ani).

B

Argumentare

Schimbarea aceasta scade riscul de recidivă. ⁽¹¹⁶⁾

III

Standard

Medicul va continua administrarea tratamentului cu Tamoxifen, în cazurile cu risc crescut, pentru 10 ani.

C

Argumentare

Administrarea tratamentului cu Tamoxifen pentru 10 ani, în cazurile cu risc crescut scade mortalitatea. ⁽¹¹⁷⁾

IV

Opțiune

Pentru pacientele în postmenopauză se pot utiliza Tamoxifenul și inhibitorii de aromatază (steroidieni sau non-steroidieni), ca tratament adjuvant hormonal.

A

Argumentare

Atât Tamoxifenul, cât și inhibitorii de aromatază scad riscul de recidivă și cresc supraviețuirea în cazul pacientelor în postmenopauză.

Ia

Standard

Inhibitorii de aromatază scad riscul de recidivă, dar nu îmbunătățesc semnificativ statistic supraviețuirea.

B

Argumentare

Inhibitorii de aromatază pot fi utilizați de la început (Letrozol, Anastrozol, Exemestan), după 2-3 ani de Tamoxifen (Letrozol, Anastrozol, Exemestan) sau după 5 ani de Tamoxifen (Letrozol, Anastrozol). ^{(116,118-120)}

Prelungirea duratei de tratament cu inhibitori de aromatază peste 5 ani, îmbunătățește intervalul liber de boală, dar nu și supraviețuirea. ⁽¹²¹⁾

IIa

7.2.3.3 Tratamentul anti-Her2

Standard

Trastuzumab este un anticorp monoclonal utilizat în tratamentul pacienților cu cancer mamar Her2+, cu ganglioni pozitivi sau cu tumori > 1 cm și ganglioni negativi (vezi Anexa 12).

A

Argumentare

Trastuzumab împreună cu chimioterapia îmbunătățește intervalul liber de boală cu 10% și supraviețuirea cu 9% la 10 ani, comparativ cu chimioterapia singură. ^(122-125)

Ia

Standard

Durata tratamentului adjuvant este de 1 an.

A

Argumentare

Trialurile clinice randomizate nu au reușit să dovedească în mod clar non-inferioritatea în cazul utilizării pe o durată mai mica de un an, dar nici un beneficiu pentru utilizarea pe o perioadă de 2 ani. ^(126-129)

Ib

Standard

În tratamentul neoadjuvant, dubla blocadă cu Trastuzumab și Lapatinib sau Trastuzumab și Pertuzumab a îmbunătățit rata răspunsului patologic complet (RPc), dar fără îmbunătățirea rezultatelor pe termen lung.

B

Opțiune

Combinația Trastuzumab cu Pertuzumab este înregistrată în UE pentru tratamentul neoadjuvant al cancerelor mamare Her2+ cu risc mare de recidivă.

C

Argumentare

Dubla blocadă Her2 crește rata RPc, care este un factor prognostic pozitiv pentru acest subtip de cancere mamare.⁽¹³⁰⁾

IV

Standard

Combinația Tratsuzumab cu Pertuzumab este înregistrată în UE pentru tratamentul adjuvant al cancerelor mamare Her2+ cu risc mare de recidivă.

B

Argumentare

Dubla blocadă Her2 scade riscul de recidivă pentru cancerele cu risc înalt (ganglioni pozitivi, RE negativi). ^(130,131)

III

Standard

Neratinib este înregistrat în UE pentru tratamentul adjuvant al cancerelor mamare Her2+, cu RE+, care au urmat tratament adjuvant cu Trastuzumab un an de zile și nu au recidivat.

A

Argumentare

Tratamentul cu Neratinib timp de un an, după tratamentul cu Trastuzumab a scăzut semnificativ statistic rata de recidivă loco-regională și la distanță. ^(132,133)

Ib

7.2.3.4 Tratamentul sistemic neoadjuvant

Standard

În cazurile local avansate sau care necesită chirurgie radicală, medicul va indica tratament sistemic ca prim gest terapeutic (vezi Anexa 12).

A

Argumentare

Tratamentul sistemic neoadjuvant poate converti la chirurgie tumorile inoperabile, convertește la chirurgie conservatoare cazurile pentru care inițial s-a propus chirurgie radicală, diminuă amploarea explorării axilei și permite posibilitatea de a evalua răspunsul clinic la un anumit tratament.

Stabilirea cu acuratețe a stadiului clinic al bolii este esențială, deoarece nu toate pacientele sunt candidate pentru terapia neoadjuvantă.

Ia

Standard

Studiile clinice randomizate au demonstrat rezultate similare pe termen lung, dacă tratamentul se administrează înainte de operație (neoadjuvant) sau ulterior acesteia (adjuvant). ⁽¹⁴⁾

A

Standard

Atunci când se decide administrarea tratamentului pre-operator, medicul trebuie să indice ca acesta să fie administrat complet înaintea chirurgiei. Răspunsul clinic la tratament se va evalua periodic. În cazul în care se constată progresia bolii, se recomandă schimbarea tratamentului sistemic sau chirurgie (dacă este posibilă). Principiile tratamentului locoregional sunt aceleași ca în cazul pacientelor cu tratament adjuvant.

B

Argumentare

Răspunsul patologic complet la tratamentul neoadjuvant se corelează pozitiv cu un interval liber de boală crescut și cu supraviețuirea bună pe termen lung, în special dacă tot tratamentul propus este administrat înaintea operației. Corelația pozitivă între răspunsul patologic complet și rezultatele pe termen lung este cea mai importantă în cazul cancerelor mamare triplu-negative, mai puțin semnificativă pentru cancerele Her2 amplificate și cea mai slabă în cazul cancerelor mamare cu receptori estrogenici pozitivi. ^(32,134)

III

Standard

Regimurile de chimioterapie utilizate în tratamentul neoadjuvant sunt aceleași cu cele utilizate în tratamentul adjuvant.

A

Opțiune

Pentru pacientele cu cancere mamare triplu-negative (în special cu mutație BRCA) medicul poate recomanda adăugarea sărurilor de platină în tratamentul neoadjuvant.

A

Argumentare

Adăugarea sărurilor de platină crește rata RPc. ^(135,136)

Ib

Standard

Medicul trebuie să nu recomande administrarea tratamentului chimioterapic adjuvant, chiar în absența RPc, dacă au fost administrate toate cele 4-8 cicluri de chimioterapie planificate.

B

Opțiune

În cazul pacientelor cu cancere mamare triplu-negative la care nu s-a obținut RPc, se poate utiliza Capecitabina în tratamentul adjuvant.

B

Argumentare

Administrarea a 6-8 cicluri de Capecitabină a scăzutmortalitatea pentru cazurile triplu-negative. ⁽¹³⁷⁾

III

Standard

Tratamentul hormonal neoadjuvant este o alternativă pentru pacienții cu cancere mamare cu receptori estrogenici pozitivi, cu risc scăzut, cu tipuri histopatologice care nu răspund la chimioterapie (c.lobular) sau în cazul unor comorbidități care contraindică chimioterapia (vezi Anexa 12).

B

Argumentare

Ratele de răaspuns la tratamentul citostatic în aceste situații sunt foarte scăzute și nu justifică toxicitatea  adusă de chimioterapie.⁽¹³⁸⁾

IIa

Standard

Medicul trebuie să recomande pacientelor în post-menopauză tratamentul neoadjuvant endocrin.

B

Argumentare

Datorită lipsei datelor, în cazul pacientelor în premenopauză, această abordare nu este recomandată de rutină.

IIa

Standard

Durata tratamentului neoadjuvant hormonal nu este clar stabilită; hormonoterapia neoadjuvantă trebuie administrată atâta timp cât se obține un răspuns tumoral.

B

Argumentare

Progresia tumorală sub tratament sugerează rezistență la tratament; se recomandă intervenția chirurgicală, iar dacă nu este posibilă, schimbarea tratamentului (sistemic sau RT).

IIa

Standard

Tratamentul anti-Her2 (Trastuzumab sau Trastuzumab cu Pertuzumab) se administrează concomitent cu tratamentul chimioterapic non-antraciclinic neoadjuvant.

B

Argumentare

Adăugarea agenților anti-Her2 la chimioterapie crește rata RPc.

IIa

7.2.3.5 Alte terapii adjuvante

Opțiune

Medicul poate indica utilizarea (off-label) bisfosfonaților în tratamentul adjuvant al cancerelor mamare cu RE+  pentru creșterea eficienței tratamentului hormonal.

B

Argumentare

Adăugarea Ac. zoledronic scade riscul absolut cu 3,4% pentru intervalul liber de boală și cu 2,2%  pentru supraviețuirea generală. ⁽¹³⁹⁾

III

Opțiune

Medicul poate indica utilizarea Denosumab-ului în tratamentul adjuvant al pacientelor în postmenopauză care primesc hormonoterapie.

A

Argumentare

Acesta scade cu 50% riscul de producere al evenimentelor adverse osoase. ⁽¹⁴⁰⁾

Ib

7.3 Situații particulare

7.3.1 Carcinomul ductal in situ (CDIS) – Stadiul 0 (Tis N0 M0)

Standard

În cazul carcinomului ductal in situ (CDIS) prezentat clinic ca o tumoră, precizat histologic preoperator, se va opta pentru: excizia locală largă sau mastectomie simplă. Dacă pacienta este candidată pentru chirurgie conservatoare i se va recomanda excizie locală largă fără identificarea și evaluarea ganglionului sentinelă. Dacă pacienta nu este candidată pentru chirurgie conservatoare, i se va recomanda pe lângă mastectomie simplă și identificarea, evaluarea ganglionului sentinelă (vezi Anexa 15).

A

Argumentare

În caz de chirurgie conservatoare identificarea și excizia ganglionului sentinelă nu este necesară deoarece riscul de metastaze ganglionare este redus (sub 4%). ^(141-147) În caz de mastectomie se recomandă identificare și excizia ganglinului sentinelă deoarece examenul patologic postoperator poate decela leziuni invazive. ⁽¹⁴⁸⁾

Ia

Standard

Medicul trebuie să asigure obligatoriu la efectuarea exciziei locale largi, margini de rezecție negative (vezi Anexa 6). În caz de margini de rezecție pozitive medicul va practica re-excizia iar în cazul în care acestea nu se obțin sau efectul cosmetic este compromis, va efectua mastectomia simplă cu identificarea și excizia ganglionului sentinelă.

A

Argumentare

Marginile de rezecție negative reprezintă o cerinţă esenţială pentru obţinerea controlului local. ^(149-151)

Ia

Standard

În cazul CDIS cu leziune nepalpabilă, trebuie să se practice chirurgia conservatoare după reperarea preoperatorie a zonei suspecte imagistic cu fire metalice tip harpon. Piesa excizată prin reperaj preoperator cu harpon metalic trebuie radiografiată imediat post-excizie. În caz de margini nesigure pe piesa radiografiată, medicul va efectua re-excizia imediată în aria patului tumoral indicată de cartografierea convențională (vezi Anexa 16).

B

Argumentare

Reperarea preoperatorie a zonei are o acurateţe mare (>90%), ajutând astfel la practicarea cu succes a intervenţiei chirurgicale conservatoare.  ^(149-151)

IIb

>Standard

Echipa multidisciplinară/medicul radioterapeut trebuie să indice asocierea radioterapiei mamare postoperatorii în caz de intervenție conservatoare (vezi Anexa 11).

A

Argumentare

Asocierea radioterapiei reduce riscul recidivelor locale. ^{(144,152-154)}

Ia

Standard

Trebuie să se indice mastectomia simplă (MS) în următoarele situaţii:

−       în cazurile de CDIS în care nu se pot obtine margini negative concomitent cu un rezultat cosmetic bun

−       în cazul unor leziuni întinse pe două sau mai multe cadrane.

B

Argumentare

Mastectomia este preferabilă în aceste cazuri pentru un control locoregional mai bun (vezi Anexa 9). ^{(51-53,155 )}             

IIa

7.3.2 Carcinomul lobular in situ (CLIS)

Standard

În cazul unui carcinom lobular in situ (CLIS) trebuie să se indice excizia locală largă şi urmărirea postoperatorie.

B

Argumentare

Limfadenectomia nu este necesară deoarece riscul de metastazare ganglionară este redus. Urmărirea postoperatorie este necesară datorită riscului crescut de a dezvolta noi leziuni invazive sau in situ la nivelul aceluiaşi sân, contralateral sau la ambii sâni (vezi Anexa 17). ^(156-161)

III

Opțiune

Se poate recomanda şi tratament cu Tamoxifenum pentru profilaxia carcinoamelor invazive.

B

Argumentare

CLIS reprezintă un risc crescut de a dezvolta ulterior un carcinom ductal invaziv. Riscul absolut de cancer de sân ipsilateral după CLIS este 17% după 5 ani. Tamoxifenum-ul reduce mult riscul apariţiei cancerului invaziv (vezi Anexa 17). ^(162-166)

IIb

7.3.3 Tumorile Phyllodes borderline și malignă

Standard

Medicul va suspiciona o tumoră Phyllodes când va examina o tumoră mamară cu caracter clinic de fibroadenom, dar cu istoric de creștere rapidă în timp scurt.

B

Argumentare

Tumorile mamare cu caracter clinic de fibroadenom, dar cu istoric de creștere rapidă sugerează o tumoră Phyllodes (vezi Anexa 18). ^(167-169)

III

Standard

În cazul unei suspiciuni clinice de tumoră Phyllodes va trebui să se indice investigații imagistice în scop diagnostic (ecografie, mamografie la femeile > 30 ani, iar în cazuri incerte, IRM)

B

Argumentare

Investigațiile imagistice pot ajuta la stabilirea diagnosticului de tumoră Phyllodes. ^(168-170)

III

Standard

Pentru a stabili diagnosticul histopatologic de tumoră Phyllodes se va indica puncția biopsie cu ac gros sau excizia chirurgicală.

B

Argumentare

Numai histopatologia fragmentelor recoltate prin puncție biopsie cu ac gros sau excizie chirurgicală pot stabili diagnosticul de certitudine. ^(171-174)

III

Standard

În cazul diagnosticului histopatologic de tumoră Phyllodes borderline sau malignă, tumora fiind excizată local, medicul nu va efectua stadializarea axilară. Mastectomia poate fi efectuată pentru tratamentul tumorilor Phyllodes mari când excizia locală largă nu oferă un beneficiu cosmetic.

B

Argumentare

Incidența afectării ganglionilor axilari este redusă și nu există studii care să recomande această atitudine. ^{(148,167,175)}

IIb

Standard

În cazul tumorilor Phyllodes borderline tratate chirurgical prin excizie locală largă sau mastectomie, echipa multidisciplinară va indica supravegherea.

C

Argumentare

Riscul de recidivă locală este mic. ⁽¹⁴⁸⁾

IV

Recomandare

Pentru tumorile Phyllodes maligne, cu diametrul < 5 cm, tratate chirurgical conservator sau prin mastectomie, echipa multidisciplinară va recomanda radioterapia adjuvantă (sân sau peretele toracic). Pentru cele cu diametrul > 5 cm se recomandă evaluarea de către specialiștii în sarcoamele de parți moi (vezi Anexa 11).

C

Argumentare

Radioterapia reduce riscul de recidivă locală dar nu influențează intervalul liber de boală sau supraviețuirea globală. ⁽¹⁴⁸⁾

IV

7.3.4 Cancerul mamar în timpul sarcinii şi postpartum

Standard

Investigațiile imagistice (mamografia) și cele diagnostice (biopsia) precum și intervenția chirurgicală trebuie efectuate ca și pentru femeia negravidă.

C

Argumentare

Investigațiile diagnostice și chirurgia nu afectează sănătatea fătului (vezi Anexa 19).

IV

Standard

Echipa multidisciplinară (obstetrician, oncolog medical, chirurgul ginecolog și radioterapeutul) trebuie să adapteze conduita terapeutică în funcţie de vârsta sarcinii şi de solicitarea exprimată de pacientă, după consilierea sa.

B

Argumentare

Abordarea medicală a gravidei cu cancer de sân implică o comunicare apropiată cu pacienta, familia ei şi cu echipa medicală implicată în îngrijirea ei. ^(176,177)

IIb

Standard

Tratamentul cancerului mamar diagnosticat în timpul sarcinii va fi adaptat stadiului clinic la prezentare și trimestrului de sarcină.

B

Argumentare

Pacienta este aceea care, pe deplin informată, trebuie să ia o decizie în legătură cu sarcina. ⁽¹⁷⁸⁾

IIa

7.3.4.1 Cancerul mamar diagnosticat în trimestrul I de sarcină

Opțiune

În cazurile în care neoplasmul de sân este diagnosticat în primul trimestru de sarcină, echipa multidisciplinară/gineologul poate recomanda avortul terapeutic. Decizia va fi individualizata și va fi luată numai după o informare completă a pacientei.

B

Argumentare

Avortul terapeutic se recomandă datorită existenței riscului afectării produsului de concepţie secundar tratamentelor propuse. ^(179-181)      

Avortul terapeutic nu ameliorează prognosticul cancerului mamar. ^{(178,182,183)}

IIa

Standard

După efectuarea avortului terapeutic, medicul trebuie să respecte aceleaşi principii terapeutice pentru tratamentul cancerului mamar ca și la femeia negravidă.

B

Argumentare

Tratamentul cancerului de sân trebuie să adere la aceleaşi standarde şi nu trebuie amânat din cauza sarcinii/întreruperii sarcinii. ^(184-186)

III

Standard

Echipa multidisciplinară/oncologul medical trebuie să nu indice chimioterapie în trimestrul I de sarcină, dacă pacienta doreşte păstrarea sarcinii.

B

Argumentare

Administrarea chimioterapiei în primul trimestru de sarcină se asociază cu o incidenţă crescută de moarte fetală in utero şi de malformaţii congenitale. ^(179-181)

III

Standard

Dacă gravida este diagnosticată cu un cancer mamar în stadiul I și este informată de echipa mutidisciplinară, ea poate opta pentru chirurgia primară, conservatoare sau radicală.

C

Argumentare

Tratamentul chirurgical al cancerului mamar în sarcină trebuie să respecte   aceleași standarde ca și la femeia negravidă. ^{(176,177,187)}

IV

Standard

Dacă reevaluarea patologică postoperatorie nu recomandă terapia sistemică, pacienta va fi urmarită pe baza recomandărilor clinice, individualizat.

Dacă reevaluarea patologică recomandă terapia sistemică, gravida va fi indrumată către medicul oncolog medical pentru prescrierea acestei terapii numai după 14 săptămâni de gestație.

B

Argumentare

Gravida va fi evaluată de un specialist în medicină materno-fetală pentru a stabili vârsta sarcinii și data probabilă a nașterii.

Chimioterapia este sigură în trimestrele doi și trei de sarcină. ^{(176,177,187,188)}

IIb

Standard

Dacă gravida este diagnosticată într-un stadiu de boală avansat local (II și III), ea va fi evaluată de echipa multidisciplinară pentru a stabili ordinea inițierii terapiei, sistemice sau locale. În cazul deciziei de începere a chimioterapiei aceasta va fi administrată numai după vârsta de 14 săptămâni (vârsta ecografică) (vezi Anexa 19).

B

Argumentare

Chimioterapia este contraindicată în trimestrul I de sarcină datorită riscului teratogen fetal. ^{(176,177,179-181,187,188)}

III

Standard

Dacă gravida diagnosticată în stadiul II sau III al bolii are ≤ 12 săptămâni de sarcină (ecografic), echipa multidisciplinară îi va oferi opțiunea întreruperii cursului sarcinii. În caz de refuz, chimioterapia va fi inițiată după 14 săptămâni.

B

Argumentare

Chimioterapia este contraindicată în trimestrul I de sarcină datorită riscului teratogen fetal. ^{(176,177,179-181,187)}

III

7.3.4.2 Cancerul mamar diagnosticat în trimestrul II şi III de sarcină

Standard

Pentru cancerul mamar diagnosticat în trimestrele II si III, planul terapeutic va fi stabilit în funcție de stadiul bolii. Echipa multidisciplinară va stabili ordinea inițierii terapiei, locale sau sistemice. Pentru stadiul I de boală se poate începe cu excizia chirurgicală urmată de terapia sistemică (vezi Anexa 19).

B

Argumentare

Tratamentul cancerului mamar în sarcină trebuie să respecte aceleași standarde ca și la femeia negravidă. ^{(176,177,187)}

IIa

Standard

Dacă neoplasmul mamar este diagnosticat în stadiile II sau III, în trimestrul II sau III de sarcină, echipa multidisciplinară va recomanda chimioterapie urmată de tratament chirurgical, urmând ca radioterapia, dacă face parte din planul terapeutic, să fie amânată postpartum.

B

Argumentare

Agenţii chimioterapeutici utilizaţi curent în tratamentul iniţial al pacientelor cu cancer de sân sunt relativ siguri atunci când sunt administraţi în trimestrul II şi III de sarcină. ⁽¹⁸⁹⁾

Radioterapia este contraindicată în trimestrul III de sarcină. ^{(176,177,187)}

IIb

Standard

Pentru cazurile de cancer de sân diagnosticate în timpul sarcinii, echipa multidisciplinară poate indica drept primă opțiune mastectomia radicală modificată (MRM) (vezi Anexa 19).

B

Argumentare

Mastectomia radicală modificată are avantajul că în majoritatea cazurilor nu necesită radioterapie ulterioară, dăunătoare fătului. ⁽¹⁹⁰⁾ 

III

Opțiune

Echipa multidisciplinară poate indica în cazuri bine individualizate și atunci când pacienta optează, tratamentul conservator al sânului (vezi Anexa 19).

B

Argumentare

Mastectomia radicală modificată are avantajul că în majoritatea cazurilor nu necesită radioterapie ulterioară, dăunătoare fătului. ⁽¹⁹⁰⁾

III

Opțiune

Echipa multidisciplinară poate indica în cazuri bine individualizate și atunci când pacienta optează, tratamentul conservator al sânului.

B

Argumentare

Tratamentul conservator poate fi o opţiune în cazul pacientelor diagnosticate cu cancer de sân la sfârşitul trimestrului II sau începutul trimestrului III de sarcină, când radioterapia poate fi amânată până după naştere.

Efectul cosmetic al tratamentului conservator la gravide este scăzut datorită modificărilor arhitecturale fiziologice ce apar în sarcină. ^(191-193)

III

Standard

Trebuie să se indice ca radioterapia să fie utilizată doar după naştere.

B

Argumentare

Riscul fetal consecutiv radioterapiei este important. ^{(190,194-203)}  

III

Standard

Nașterea va fi amânată până la atingerea maturității pulmonare fetale, încercându-se evitarea prematurității iatrogene. Modul de naștere se va baza pe indicații obstetricale.

C

Argumentare

Nașterea prematură nu ameliorează prognosticul. ⁽²⁰⁴⁾

IIb

7.3.4.3 Sarcina după cancer mamar

Standard

Medicul trebuie să indice o perioadă de aşteptare de 2,5 ani de la terminarea terapiei, înaintea planificării unei noi sarcini.

La femeile cu cancer mamar tratat, tehnicile de reproducere asistată pot fi folosite.

B

Argumentare

Majoritatea recurenţelor bolii apar în primii doi ani de la tratament.

III

Standard

Medicul trebuie să nu recomande continuarea sarcinii pe durata tratamentului cu Tamoxifenum datorită posibilelor efecte teratogene.

B

Argumentare

În cazul pacientelor tratate pentru cancer de sân, contracepţia hormonală este contraindicată, recomandându-se în general metode tip „barieră”. ^(205-207)

III

7.3.5 Boala Paget a sânului

Standard

Pentru stabilirea diagnosticului de certitudine în boala Paget medicul trebuie să se practice examen histopatologic biopsic mamelonar.

B

Argumentare

Diagnosticul pozitiv al bolii Paget este histopatologic, prin evidenţierea celulelor Paget. Produsul biologic ideal trebuie să furnizeze anatomopatologului material vizând atât canalele galactofore cât şi epidermul. ⁽²⁰⁸⁾

IIa

Standard

Pacienta cu o suspiciune clinică de boala Paget va fi examinată clinic și imagistic (mamografie, ecografie) pentru a depista o posibilă leziune mamară (vezi Anexa 20).

C

Argumentare

Boala Paget izolată a mamelonului este foarte rară și mai puțin agresivă. ^(176,177)

IV

Standard

Dacă o pacientă cu suspiciune clinică de boală Paget (ulcerație, sângerare, prurit) are și  o leziune în cadranul central, medicul va indica o biopsie cu ac gros a acestei formațiuni precum și o biopsie tegumentară a complexului areolo-mamelonar afectat.

B

Argumentare

Boala Paget a sânului este o formă rară de neoplazie mamară. În forma izolată are o incidență de 4-7%. În 90% din cazuri se asociază cu un CDIS sau carcinom ductal invaziv.

IIa

Standard

Dacă o pacientă cu suspiciune clinică de boală Paget nu are o formațiune mamografic sau ecografic suspectă, medicul îi va indica o biopsie cutanată a complexului areolo-mamelonar afectat.

B

Argumentare

Diagnosticul bolii Paget izolate se stabilește prin biopsie cutanată a complexului areolo-mamelonar (punch biopsy). Boala Paget se poate asocia cu leziuni multicentrice (același cadran) sau multifocale (cadrane diferite). În cazuri incerte se va recurge la examinarea IRM pentru precizarea existenței leziunilor asociate.

IIa

Standard

Tratamentul bolii Paget depinde de leziunile mamare asociate (in situ sau invazive).

C

Argumentare

Incidența bolii Paget izolate este mică (4-7%). Boala Paget izolată și fără invazie  este și mai rară. Boala Paget poate fi asociată cu CDIS (30-63%) sau cu carcinomul ductal invaziv (37-58%). ^{(176,209,210)}

IV

Standard

Unei paciente cu boala Paget asociată cu CDIS echipa multidisciplinară îi va recomanda mastectomie cu stadializarea axilei sau excizia complexului areolo-mamelonar și a cadranului central, cu margini negative, urmată de radioterapie.

B

Argumentare

Radioterapia postoperatorie creşte eficacitatea intervenţiei conservatoare, scăzând riscul de recidivă locală (de la 40% la 11%). ^{(85,211, 216-221, 211, 222)}

IIa

Standard

Unei paciente cu boala Paget a complexului areolo-mamelonar asociată cu carcinom ductal invaziv, echipa multidisciplinară ii va recomanda mastectomie cu stadializarea axilei (vezi Anexa. Tratamentul standard al cancerului imamar invaziv).

B

Argumentare

Radioterapia postoperatorie creşte eficacitatea intervenţiei conservatoare, scăzând riscul de recidivă locală (de la 40% la 11%). ^{(85,211, 216-221, 211, 222)}

Ic

Standard

În prezenţa unei componente invazive, echipa multidisciplinară trebuie să recomande și stadializarea axilară prin identificarea și excizia ganglionului sentinelă sau limfadenectomia axilara a stațiilor I și II.

B

Argumentare

Prezenţa unei componente invazive reprezintă un risc crescut de afectare a ganglionilor axilari. ⁽²¹¹⁾

IIb

7.3.6  Cancerul mamar ocult cu debut axilar

Standard

În cazurile de cancer mamar ocult cu debut axilar, medicul trebuie să precizeze diagnosticul prin practicarea biopsiei ganglionare axilare.

B

Argumentare

În faţa unei adenopatii axilare atitudinea corectă vizează depistarea etiologiei maligne a acesteia. ^(179-182) 

III

Standard

În cazurile de cancer mamar ocult cu debut axilar, medicul trebuie să excludă alte posibile tumori primare care pot da metastaze axilare.

B

Argumentare

Tumorile localizate la nivel tiroidian, pulmonar, gastric, pancreatic şi colorectal pot determina metastaze axilare cu histologie asemănătoare. ⁽²²³⁾

III

Opțiune

Pentru evidenţierea tumorii mamare medicul poate indica:

−      mamografie bilaterală faţă şi profil

−      ecografie mamară

−       tomografie computerizată

−       imagistică prin rezonanţă magnetică.

B

Argumentare

Deşi există numeroase cauze ale adenopatiei axilare (limfoame, adenocarcinoame, cauze inflamatorii) sânul trebuie explorat înaintea altor organe. ^(223-230)

III

Standard

În cazul în care se identifică tumora primară, medicul trebuie să indice acelaşi tratament ca în cazul cancerului mamar operabil.

B

Argumentare

Identificarea tumorii primare reprezintă primul pas în stabilirea conduitei terapeutice. ⁽²³¹⁾

III

Standard

În cazurile de cancer mamar ocult cu debut axilar în care tumora primară nu a putut fi identificată, medicul trebuie să indice:

−       practicarea mastectomiei radicale modificate.

sau

−       să îndrume pacienta către serviciul oncologic pentru radioterapia externă a întregului sân (vezi Anexa 11).

B

Argumentare

Leziunile pot fi infraclinice, însă plurifocale, sau multicentrice, ceea ce justifică practicarea mastectomiei radicale modificate. ⁽²³²⁾

Radioterapia poate fi o alternativă la tratamentul chirurgical, oferind rezultate asemănătoare mastectomiei în ceea ce priveşte supravieţuirea. ^(233-235)

III

IIb

Opțiune

În cazurile de cancer mamar ocult cu debut axilar în care tumora primară nu a putut fi identificată, medicul poate îndruma pacienta către serviciul oncologic şi pentru radioterapia axilei.

B

Argumentare

Rolul radioterapiei axilare în cancerul mamar ocult cu debut axilar este de a micşora rata metastazelor la distanţă. ^(233-235)

IIb

Standard

Medicul trebuie să indice tratamentul sistemic conform recomandărilor din stadiului IIB.

B

Argumentare

Tumorile oculte clinic dar cu adenopatie axilară prezentă se încadrează în stadiul T₁ N_1-2M_0. ^(232-234)

III

Recomandare

Se recomandă ca fiecare unitate medicală în care se efectuează tratamentul pacientelor cu cancer mamar, să îşi redacteze protocoale proprii bazate pe prezentele standarde.

C

Standard

Medicul trebuie să urmărească bolnavele tratate pentru cancer mamar prin anamneză, examen clinic şi mamografic. Examinarea clinică se efectuează la un interval de 3-4 luni în primii 2 ani, la 6 luni în anii 3-5, apoi anual. Prima evaluare mamografică se efectuează la 6-12 luni după terminarea radioterapiei, apoi anual.

A

Argumentare

Anamneza, examenul clinic şi mamografic permit identificarea unor posibile recidive locale. ^(1,2)

Ib

Standard

În cazul unor semne sau simptome sugestive pentru recidivă locală sau metastaze la distanţă medicul trebuie să indice şi alte metode de investigare (de laborator și imagistice).

A

Argumentare

Posibila prezenţă a recidivelor sau a metastazelor la distanţa trebuie investigată în vederea instituirii tratamentului adecvat. ^(1,2)

Ib

Standard

Se indică consult ginecologic și ecografie transvaginală anual pentru pacientele aflate în tratament cu Tamoxifen.

B

Argumentare

Tamoxifenul se asociază cu hiperplazia și polipii endometriali și cu un risc de neoplazie endometrială. ^(1,2)

III

Standard

Se indică evaluarea densității minerale osoase pacientelor aflate în tratament cu inhibitori de aromatază sau cu insuficiență ovariană secundară tratamentului.

A

Argumentare

Tratamentul neoplasmului mamar poate determina scăderea densității minerale osoase și crește astfel riscul de fracturi. ⁽²⁾

Ib

Standard

Se recomandă exercițiu fizic regulat, o dietă sănătoasă cu obținerea și menținerea unei greutăți ideale (IMC 20-25), un stil de viață activ și limitarea consumului de alcool.

B

Argumentare

Toate acestea contribuie la obținerea unor rezultate favorabile. ^(1,2)

III

Recomandare

Se recomandă ca fiecare unitate medicală în care se efectuează tratamentul pacientelor cu cancer mamar, să îşi redacteze protocoale proprii bazate pe prezentele standarde.

E

Standard

Pentru tratamentul cancerului mamar medicul trebuie să colaboreze cu oncologul (chimioterapeut, radiolog) şi anatomopatolog.

E

Standard

Medicul trebuie să îndrume pacientele diagnosticate cu cancer mamar pre sau post-tratament către consiliere psihologică (în cadrul spitalului sau extern).

E

Standard

Tratamentul chirurgical al pacientele diagnosticate cu cancer mamar trebuie efectuat numai de medicul ginecolog/chirurg generalist cu supraspecializare în oncologie.

E

Standard

Spitalele în care se realizează tratamentul pacientelor diagnosticate cu cancer de sân trebuie să aibă un laborator anatomo – patologic funcţional

E

Laboratorul de anatomie patologică trebuie să asigure:

−       examen extemporaneu al piesei tumorale

−       examinarea la parafină a piesei tumorale şi a ganglionilor

−       Imunohistochimie.

Standard

În cazul în care în spitalul în care s-a practicat tratamentul chirurgical nu există posibilitatea radioterapiei/chimioterapiei postoperatorii, medicul trebuie să îndrume pacienta către un alt spital cu dotarea necesară, şi cu care spitalul trimiţător are contract.

E

Introducere

1.     Centrul de Calcul, Statisticã Sanitarã şi Documantare Medicalã: Registrul Naþional de Cancer, MS, Bucureşti.

2.     N. Ghilezan A.C. Rancea,  C. Vitoc, G.Peltecu, R. Anghel, M. Dediu, L. Minea : Cancerul mamar: ghid de diagnostic şi tratament. Radioterapie şi Oncologie Medicală.2006, 1:16-26

Screening

1.        Gøtzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev 2011; 1: CD001877.

2.        Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet 2012; 380: 1778–1786.

3.        Andersson I, Aspergren K, Janzon L, et al. Mammographic screening and mortality from breast cancer: the Malmo mammographic screening trial. BMJ 1988; 297:943–948.

4.        Senkus E, Kyriakides S, Ohno S, et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.Ann Oncol 2015; 26(Suppl 5):v8–v30.

5.        NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) – Breast Cancer. Version 3.2018 — October 25, 2018. NCCN.org.

Evaluare şi diagnostic

1.        Senkus E, Kyriakides S, Ohno S, et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015; 26(Suppl 5):v8–v30.

2.        N. Ghilezan A.C. Rancea,  C. Vitoc, G.Peltecu, R. Anghel, M. Dediu, L. Minea : Cancerul mamar: ghid de diagnostic şi tratament. Radioterapie şi Oncologie Medicală.2006, 1:16-26

3.        Lieske B, Ravichandran D, Wright D. Role of fine-needle aspiration cytology and core biopsy in the preoperative diagnosis of screendetected breast carcinoma. Br J Cancer 2006; 95:62–66.

4.        Layfield LJ, Chrischilles EA, Cohen Mb, Bottles K. The palpable breast nodule: A cost-effectiveness analysis of alternate diagnosis approaches.  Cancer1993;72:1642-1651

5.        Walker GM, Foster RS Jr, McKegney Cp. McKegney FP. Breast biopsy: A comparison of outpatient and inpatient experience. Arch Surg 1978;11:942-946

6.        Koss LG. The palpable breast nodule: A cost-effectiveness analysis of alternate diagnosis approaches. The role of the needle aspiration biopsy. Cancer 1993;72:1499-1502

7.        Frantzen S, Zajicek J. Aspiration biopsy in diagnosis of palpable lesions of the breast. Critical review of 3479 consecutive biopsies. Acta Radiol ther biol 1968;7:241-262.

8.        Zajdela A, Ghossein NA, Pilleron JP, Ennuyer A. The value of aspiration cytology in the diagnosis of breast cancer: Experience at the Foundation Curie. Cancer 1975;35:499-506.

9.        Zalicek J, Caspersson T, Jakobsson, et al. Cytologic diagnosis of mammary tumors from aspiration biopsy smears. Comparison of cytologic and histologic findings in 2111 lesions and diagnostic use of cytophometry. Acta Cytol 1970;14:370-376

10.      Feldman PS, Covel JL. Breast and lung, in fine needle aspiration cytology and its clinical application. Chicago, American Society of Clinical Pathologists Press, 1985:27-43

11.      Abati A, Abele J, Bacus S, et al. National cancer Institute Conference, Bethesda, MD, October, 1997.

12.      The uniform approach to breast fine-needle aspiration biopsy. Am J Surg 1997;174:371-385

13.      Lee KR, Foster Jr RS, Papillo JL, Fine needle aspiration of the breast – Importance of the aspirator. Acta Cytologica 1987;31:281-284

14.      Innes DJ Jr, Feldman PS. Comparison of diagnostic results obtained by fine-needle aspiration cytology and Tru-Cut or open biopsies. Acta Cytol 1983;27:350-354

15.      Houssami N, Ciatto S, Turner RM, et al. Preoperative ultrasound-guided needle biopsy of axillary nodes in invasive breast cancer: metaanalysis of its accuracy and utility in staging the axilla. Ann Surg 2011; 254:243–251.

16.      The palpable breast lump: information and recommendations to assist decision-making when a breast lump is detected. The Steering Committee on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast Cancer. Canadian Association of Radiation Oncologists [see comments]. CMAJ 1998; 158 Suppl 3:S3.

17.      Morrow M, Harris JR: Local management of invasive cancer: Breast. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Kent Osborne C. Edts. Diseases of the Breast 3rd Edition, Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004, pp. 719-745.

18.      Chen X, Yuan Y, Gu Z, Shen K. Accuracy of estrogen receptor, progesterone receptor, and HER2 status between core needle and open excision biopsy in breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2012; 134: 957–967.

19.      Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A et al. Tailoring therapies—improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann Oncol 2015; 26:1533–1546

20.      NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) – Breast Cancer. Version 3.2018 — October 25, 2018. NCCN.org.

21.      Perry N, Broeders M, de Wolf C, et al. European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis, fourth edition. European Commission, 2006, 2013.

22.      Houssami N, Turner R, Morrow M. Preoperative magnetic resonance imaging in breast cancer: meta-analysis of surgical outcomes. Ann Surg 2013; 257:249–255.

23.      Kesson EM, Allardice GM, George WD, et al. Effects of multidisciplinary team working on breast cancer survival: retrospective, comparative, interventional cohort study of 13 722 women. BMJ 2012; 344:e2718.)

24.      Wilson AR, Marotti L, Bianchi S, et al; EUSOMA (European Society of Breast Cancer Specialists). The requirements of a specialist Breast Centre. Eur J Cancer 2013; 49:3579–3587.

Conduită

1.        Wilson AR, Marotti L, Bianchi S et al. The requirements of a specialist Breast Centre. Eur J Cancer 2013; 49: 3579–3587

2.        Del Turco MR, Ponti A, Bick U et al. Quality indicators in breast cancer care. Eur J Cancer 2010; 46: 2344–2356.

3.        EUSOMA. The requirements of a specialist breast unit. Eur J Cancer 2000; 36:2288–2293.

4.        https://www.uicc.org/new-global-cancer-data-globocan-2018

5.        Pruthi S, Gostout BS, Lindor NM. Identification and management of women with BRCA mutations or hereditary predisposition for breast and ovarian cancer. Mayo Clin Proc 2010; 85: 1111–1120.

6.        Senkus E, Gomez H, Dirix L et al. Young breast cancer patients’ attitudes towards the risk of loss of fertility related to adjuvant therapies. EORTC study 10002 BIG 3–98. Psychooncology 2014; 23: 173–182.

7.        Lee SJ, Schover LR, Partridge AH et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol 2006;24: 2917–2931.

8.        Partridge AH, Pagani O, Abulkhair O et al. First international consensus guidelines for breast cancer in young women (BCY1). Breast 2014; 23: 209–220.

9.        Cardoso F, Loibl S, Pagani O et al. The European Society of Breast Cancer Specialists recommendations for the management of young women with breast cancer. Eur J Cancer 2012; 48: 3355–3377.

10.      National Cancer Institute. Breast Cancer (PDQ®): Screening. Available at: cancer.gov/cancertopics/pdq/screening/breast/healthprofessional (Accessed November 15, 2006).

11.      Gabriel N. Hortobagyi, Stephen B. Edge, Armando Giuliano.New and Important Changes in the TNM Staging System for Breast Cancer. American Society of Clinical Oncology Educational Book 2018 :38, 457-467

12.      Chirgwin J,  Craike M,  Gray C, et al. Does multidisciplinary care enhance the management of advanced breast cancer?: evaluation of advanced breast cancer multidisciplinary team meetings, J Oncol Pract , 2010, vol. 6 6(pg. 294-300)

13.      Gabel M,  Hilton NE,  Nathanson SD. Multidisciplinary breast cancer clinics. Do they work?, Cancer , 1997, vol. 79 12(pg. 2380-2384)

14.      Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD et al. Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol 2008; 26: 778–785.

15.      NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) – Breast Cancer. Version 3.2018 — October 25, 2018. NCCN.org.

16.      Hellman S. Stopping metastases at their sources. NEJM 1997;337:996-997

17.      Fisher, B., Jeong, J.H., Anderson, S. et al. Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation. N Engl J Med. 2002; 347: 567–575

18.      Veronesi U., Cascinelli N., Mariani L., et al. – Twenty-Year Follow-up of a Randomized Study Comparing Breast-Conserving Surgery with Radical Mastectomy for Early Breast Cancer. N Engl J Med 2002; 347:1227-1232

19.      Darby S, McGale P et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 2011; 378:1707–1716.

20.      Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials. Lancet 2014; 383: 2127–2135.

21.      Riet FG, Fayard F, Arriagada R, Santos MA, Bourgier C, Ferchiou M, Heymann S, Delaloge S, Mazouni C, Dunant A, Rivera S.Preoperative  radiotherapy in breast cancer patients: 32 years of follow-up.Eur J Cancer. 2017 May;76:45-51.

22.      M. A. Santos, S. Heymann, F. Fayard, A. Dunant, V. Merlusca, R. Zainescu, R. Arriagada, H. Marsiglia, C. Bourgier. Institut Gustave Roussy, Paris, France . Preoperative Radiotherapy in Locally Advanced Breast Cancer Patients: Tumor Response and Patients Outcome after 26 Years of Median Follow-up.I. J. Radiation Oncology d Biology d Physics Volume 81, Number 2, Supplement, 2011

23.      Baltodano PA, Reinhardt ME, Flores JM, Abreu FM, Chattha A, Kone L, Cooney CM, Manahan MA, Zellars RC, Rosson GD. Preoperative Radiotherapy Is Not Associated with Increased Post-mastectomy Short-term Morbidity: Analysis of 77,902 Patients. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2017 Mar 13;5(3):e1108.

24.      Treatment for women with stage III or locally advanced breast cancer. CMAJ 2004; 170:983.

25.      Shenkier T, Weir L, Levine M, Olivotto I, Whelan T, Reyno L; Steering Committee on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast Cancer. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: 15. Treatment for women with stage III or locally advanced breast cancer. CMAJ. 2004 Mar 16;170(6):983-94.

26.      Senkus E, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rutgers E, Zackrisson S, Cardoso F; ESMO Guidelines Committee. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v8-30.

27.      Harbeck N, Gluz O. Neoadjuvant therapy for triple negative and HER2-positive early breast cancer. Breast. 2017 Aug;34 Suppl 1:S99-S103.

28.      von Minckwitz G, Martin M. Neoadjuvant treatments for triple-negative breast cancer (TNBC). Ann Oncol. 2012 Aug;23 Suppl 6:vi35-9.

29.      Masood S. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancers. Womens Health (Lond). 2015;12(5):480-491.

30.      Alonso-Bartolome P, Ortega Garcia E, Garijo Ayensa F, de Juan Ferre A, Vega Bolivar A. Utility of the tumor bed marker in patients with breast cancer receiving induction chemotherapy. Acta Radiol. 2002 Jan;43(1):29-33.

31.      Espinosa-Bravo M, Sao Avilés A, Esgueva A, Córdoba O, Rodriguez J, Cortadellas T, Mendoza C, Salvador R, Xercavins J, Rubio IT. Breast conservative surgery after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients: comparison of two tumor localization methods. Eur J Surg Oncol. 2011 Dec;37(12):1038-43.

32.      von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, Costa SD, Eidtmann H, Fasching PA, Gerber B, Eiermann W, Hilfrich J, Huober J, Jackisch C, Kaufmann M, Konecny GE, Denkert C, Nekljudova V, Mehta K, Loibl S. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol. 2012 May 20;30(15):1796-804.

33.      Untch M, Fasching PA, Konecny GE, Hasmüller S, Lebeau A, Kreienberg R, Camara O, Müller V, du Bois A, Kühn T, Stickeler E, Harbeck N, Höss C, Kahlert S, Beck T, Fett W, Mehta KM, von Minckwitz G, Loibl S. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapyplus trastuzumab predicts favorable survival in human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: results from the TECHNO trial of the AGO and GBG study groups. J Clin Oncol. 2011 Sep 1;29(25):3351-7.

34.      Broglio KR, Quintana M, Foster M, Olinger M, McGlothlin A, Berry SM, Boileau JF, Brezden-Masley C, Chia S, Dent S, Gelmon K, Paterson A, Rayson D, Berry DA. Association of Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Therapy in HER2-Positive Breast Cancer With Long-Term Outcomes: A Meta-Analysis. JAMA Oncol. 2016 Jun 1;2(6):751-60.

35.      Vinh-Hung, V, Cserni, G, Burzykowski, T, et al. Effect of the number of uninvolved nodes on survival in early breast cancer. Oncol Rep 2003; 10:363. 61. NIH consensus conference. Treatment of early-stage breast cancer. JAMA 1991; 265:391.

36.      Arriagada, R, Rutqvist, LE, Mattsson, A, et al. Adequate locoregional treatment for early breast cancer may prevent secondary dissemination. J Clin Oncol 1995; 13:2869.

37.      Cabioglu, N, Hunt, KK, Sahin, AA, et al. Role for intraoperative margin assessment in patients undergoing breast-conserving surgery. Ann Surg Oncol 2007; 14:1458.

38.      Ferreiro, JA, Gisvold, JJ, Bostwick, DG. Accuracy of frozen-section diagnosis of mammographically directed breast biopsies. Results of 1,490 consecutive cases. Am J Surg Pathol 1995; 19:1267.

39.      Johnson, AT, Henry-Tillman, R, Klimberg, VS. Breast conserving surgery: optimizing local control in the breast with the assessment of margins. Breast Dis 2001; 12:35.

40.      Morris, MM, Powell, SN. Irradiation in the setting of collagen vascular disease: acute and late complications. J Clin Oncol 1997; 15:2728.

41.      Ross, JG, Hussey, DH, Mayr, NA, Davis, CS. Acute and late reactions to radiation therapy in patients with collagen vascular diseases. Cancer 1993; 71:3744

42.      Chen, AM, Obedian, E, Haffty, BG. Breast-conserving therapy in the setting of collagen vascular disease. Cancer J 2001; 7:480.

43.      Kunos, C, Latson, L, Overmoyer, B, et al. Breast conservation surgery achieving >or=2 mm tumor-free margins results in decreased local-regional recurrence rates. Breast J 2006; 12:28.

44.      McIntosh, A, Freedman, G, Eisenberg, D, Anderson, P. Recurrence rates and analysis of close or positive margins in patients treated without re-excision before radiation for breast cancer. Am J Clin Oncol 2007; 30:146.

45.      Gibson, GR, Lesnikoski, BA, Yoo, J, et al. A comparison of ink-directed and traditional whole-cavity re-excision for breast lumpectomy specimens with positive margins. Ann Surg Oncol 2001; 8:693.

46.      Morrow, M, Keeney, K, Scholtens, D, et al. Selecting patients for breast-conserving therapy: the importance of lobular histology. Cancer 2006; 106:2563.

47.      Scarth, H, Cantin, J, Levine, M. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: mastectomy or lumpectomy? The choice of operation for clinical stages I and II breast cancer (summary of the 2002 update). CMAJ 2002; 167:154.

48.      Wazer, DE, DiPetrillo, T, Schmidt-Ullrich, R, et al. Factors influencing cosmetic outcome and complication risk after conservative surgery and radiotherapy for early-stage breast carcinoma. J Clin Oncol 1992; 10:356.

49.      Mills, JM, Schultz, DJ, Solin, LJ. Preservation of cosmesis with low complication risk after conservative surgery and radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39:637.

50.      Breast Cancer, MD Anderson practice algorithm Approved by The Executive Committee of the Medical Staff on 10/31/2017

51.      Solin, LJ, Fourquet, A, Vicini, FA, et al. Salvage treatment for local recurrence after breast-conserving surgery and radiation as initial treatment for mammographically detected ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 2001; 91:1090.

52.      Cutuli, B, Cohen-Solal-le Nir, C, de Lafontan, B, et al. Breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ of the breast: the French Cancer Centers’ experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53:868.

53.      Rodrigues, N, Carter, D, Dillon, D, et al. Correlation of clinical and pathologic features with outcome in patients with ductal carcinoma in situ of the breast treated with breast-conserving surgery and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54:1331.

54.      Houvenaeghel et al. Lymph node positivity in different early breast carcinoma phenotypes: a predictive model BMC Cancer (2019) 19:45 https://doi.org/10.1186/s12885-018-5227-3

55.      Wolfram Malter et al. , Factors Predictive of Sentinel Lymph Node Involvement in Primary Breast Cancer ANTICANCER RESEARCH 38: 3657-3662 (2018) doi:10.21873/anticanres.12642

56.      Fisher, B, Redmond, C, Fisher, ER, et al. Ten-year results of a randomized clinical trial comparing radical mastectomy and total mastectomy with or without radiation. N Engl J Med 1985; 312:674.

57.      Smith, BD, Smith, GL, Haffty, BG. Postmastectomy radiation and mortality in women with T1-2 node-positive breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:1409.

58.      F. Cardoso, N. Harbeck, L. Fallowfield, S. Kyriakides, E. Senkus, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group; Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up , Annals of Oncology, Volume 23, Issue suppl_7, 1 October 2012, Pages vii11–vii19.

59.      Olivotto IA, Lesperance ML, Truong PT, Nichol A, Berrang T, Tyldesley S, Germain F, Speers C, Wai E, Holloway C, Kwan W, Kennecke H (2009) Intervals longer than 20 weeks from breast-conserving surgery to radiation therapy are associated with inferior outcome for women with early-stage breast cancer who are not receiving chemotherapy. J Clin Oncol 27(1): 16–23.

60.      Goodwin A, Parker S, Ghersi D, Wilcken N: Postoperative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast (Review). Cochrane Database Syst Rev, 2013, Nov 21, 11:CD000563

61.      Wapnir IL, Dignam JJ, Fisher B, et al. Long-term outcomes of invasive ipsilateral breast tumor recurrences after lumpectomy in NSABP B-17 and B-24 randomized clinical trials for DCIS. J Natl Cancer Inst 2011;103:478-488.cancer who are not receiving chemotherapy. J Clin Oncol 27(1): 16–23.

62.      Manjeet Chadha, Jason Portenoy, Susan K. Boolbol, Alyssa Gillego, and Louis B. Harrison, “Is There a Role for Postmastectomy Radiation Therapy in Ductal Carcinoma In Situ?,” International Journal of Surgical Oncology, vol. 2012, Article ID 423520, 2012

63.      Werkhoven EV, Hart G, Tinteren HV et al. Nomogram to predict ipsilateral breast relapse based on pathology review from the EORTC 22881–10882 boost versus no boost trial. Radiother Oncol 2011; 100: 101–107

64.      Bartelink H, Maingon P, Poortmans P et al. Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 47–56

65.      Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med 2010; 362: 513–520.

66.      Bentzen SM, Agrawal RK et al. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet 2008; 371: 1098–1107.

67.      Smith BD, Arthur DW, Buchholz TA et al. Accelerated partial breast irradiation consensus statement from the American Society for Radiation Oncology). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74(4): 987-1001. 

68.      Polgár C, Van Limbergen E, Pötter R, et al. Patient selection for accelerated partial-breast irradiation (APBI) after breast-conserving surgery: recommendations of the Groupe Europeén de Curiethérapie – European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence (2009). Radiother Oncol 2010; 94(3): 264-73.

69.      Strnad V, Hannoun-Levi JM, Guinot JL, et al. Recommendations from GEC ESTRO Breast Working Group (II): Target definition and target delineation for accelerated or boost partial breast irradiation using multicatheter interstitial brachytherapy after breast conserving closed cavity surgery, Radiother Oncol 2015; 115(3): 342-8.

70.      Major T, Gutiérrez C, Guix B, van Limbergen E, Strnad V, Polgár C, Recommendations from GEC ESTRO Breast Working Group (II): Terget definition and target delineation for accelerated or boost partial breast irradiation using multicatheter interstitial brachytherapy after breast conserving open cavity surgery, Radiother Oncol 2016; 118(1): 199-204.

71.      Shah C, Vicini F, Wazer DE et al. The American Brachytherapy Society consensus statement for accelerated partial breast irradiation. Brachytherapy 2013; 12: 267-277.

72.      Correa, Candace et al. Accelerated Partial Breast Irradiation: Executive summary for the update of an ASTRO Evidence-Based Consensus Statement;Practical Radiation Oncology , 2017, Volume 7 , Issue 2 , 73 – 79

73.      Nielsen HM, Overgaard M, Grau C, et al. Study of failure pattern among high-risk breast cancer patients with or without postmastectomy radiotherapy in addition to adjuvant systemic therapy: long-term results from the Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82 b and c randomized studies. J Clin Oncol 2006;24:2268- 2275

74.      Jagsi R, Raad RA, Goldberg S, et al. Locoregional recurrence rates and prognostic factors for failure in node-negative patients treated with mastectomy: implications for postmastectomy radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:1035-1039

75.      Whelan TJ, Olivotto IA, Parulekar WR, et al. Regional nodal irradiation in early-stage breast cancer. N Engl J Med 2015;373:307- 316;

76.      Poortmans PM, Collette S, Kirkove C, et al. Internal mammary and medial supraclavicular irradiation in breast cancer. New England Journal of Medicine 2015;373:317-327

77.      Whelan T, Olivotto I, Ackerman I et al (2011) NCIC- CTG MA. 20: an intergroup trial of regional nodal irradiation in early breast cancer. J Clin Oncol 29(Suppl); abstract LBA 1003;     

78.      PoortmansP, KirkoveC, BudachVetal(2013) Irradiation of the internal mammary and medial supraclavicular lymph nodes in stage I to III breast cancer: 10 years results of the EORTC Radiation Oncology and Breast Cancer Groups phase III trial 22922/10925. EJC 47(Suppl 2) ;

79.      Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10 801 women in 17 randomised trials. Lancet 2011; 378: 1707–16 

80.      Budach, W., Matuschek, C., Bölke, E. et al. DEGRO practical guidelines for radiotherapy of breast cancer V: Therapy for locally advanced and inflammatory breast cancer, as well as local therapy in cases with synchronous distant metastases.Strahlenther Onkol (2015) 191: 623. 

81.      Alm El-Din MA, Taghian AG (2009) Breast conservation therapy for patients with locally advanced breast cancer. Semin Radiat Oncol 19:229–235

82.      McGuire SE, Gonzalez-Angulo AM, Huang EH, Tucker SL, Kau SW, Yu TK et al (2007) Postmastectomy radiation improves the outcome of patients with locally advanced breast cancer who achieve a pathologic complete response to neoadjuvant chemo- therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 68:1004–1009

83.      Huang EH, Tucker SL, Strom EA, McNeese MD, Kuerer HM, Buzdar AU et al (2004) Postmastectomy radiation improves local- regional control and survival for selected patients with locally ad- vanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. J Clin Oncol 22:4691–4699

84.      Bourgier C, Calvo FA, Marsiglia H, et al. Overview of preoperative radiochemotherapy in breast cancer: past or future? Clin Transl Oncol. 2011;13:446–450

85.      Bijker N, Rutgers EJ, Duchateau L, et al. Breast-conserving therapy for Paget disease of the nipple: a prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer study of 61 patients. Cancer 2001;91:472-477.

86.      Kawase K, Dimaio DJ, Tucker SL, et al. Paget’s disease of the breast: there is a role for breast-conserving therapy. Ann Surg Oncol 2005;12:391-397.

87.      Marshall JK, Griffith KA, Haffty BG, et al. Conservative management of Paget disease of the breast with radiotherapy: 10- and 15-year results. Cancer 2003;97:2142-2149.

88.      Pierce LJ, Haffty BG, Solin LJ, et al. The conservative management of Paget’s disease of the breast with radiotherapy. Cancer 1997;80:1065-1072.

89.      Singh A, Sutton RJ, Baker CB, Sacks NP. Is mastectomy overtreatment for Paget’s disease of the nipple? Breast 1999;8:191- 194.

90.      Gaurav A, Gupta V, et al. Practical consensus recommendation for Paget’s disease in breast cancer. Soth Asian J Cancer 2018, 7(2), 83-86

91.      Moran MS, Zhao Y, Ma S, et al. Association of Radiotherapy Boost for Ductal Carcinoma In Situ With Local Control After Whole-Breast Radiotherapy. JAMA Oncol 2017, 3, 8, 1060-1068

92.      Belkace miY,BousquetG,MarsigliaH,Ray-CoquardI,Magne N,MalardY,etal. Phyllodes tumor of the breast. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:492-500.

93.      Varghese SS, et al. Radiotherapy in Phyllodes Tumour. J Clin Diagn Res 2017, 11(1), XC01-XC03

94.      Zeng S, et al. Effects of adjuvant radiotherapy on borderline and malignant phyllodes tumors: A systematic review and meta-analysis.. Molecular and Clinical Oncology 2015, 3, 663-671

95.      Lohrisch C, Paltiel C, Gelmon K et al. Impact on survival of time from definitive surgery to initiation of adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 4888–4894.

96.      Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A et al. Tailoring therapies—improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann Oncol 2015; 26:1533–1546.

97.      Drukker CA, Bueno-de-Mesquita JM, Retèl VP et al. A prospective evaluation of a breast cancer prognosis signature in the observational RASTER study. Int J Cancer 2013; 133: 929–936.

98.      Peto R, Davies C et al. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 2012; 379: 432–444.

99.      Paik S, Shak S, Tang G et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004; 351: 2817–2826.

100.    Azim HA, Jr, Michiels S, Zagouri F et al. Utility of prognostic genomic tests in breast cancer practice: the IMPAKT 2012 working group consensus statement. Ann Oncol 2013; 24: 647–654.

101.    Dowsett M, Sestak I, Lopez-Knowles E et al. Comparison of PAM50 risk of recurrence score with oncotype DX and IHC4 for predicting risk of distant recurrence after endocrine therapy. J Clin Oncol 2013; 31: 2783–2790.

102.    Dubsky P, Brase JC, Jakesz R et al. The EndoPredict score provides prognostic information on late distant metastases in ER+/HER2- breast cancer patients. Br J Cancer 2013; 109: 2959–2964.

103.    Dall P, Koch T, Göhler T, et al. Trastuzumab without chemotherapy in the adjuvant treatment of breast cancer: subgroup results from a large observational study. BMC Cancer. 2018;18(1):51. Published 2018 Jan 8. doi:10.1186/s12885-017-3857-5

104.    Tolaney SM, Barry WT, Dang CT et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2015; 372: 134–141.

105.    Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM et al. Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 2055–2063.

106.    Berry DA, Cirrincione C, Henderson IC et al. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. JAMA 2006; 295: 1658–1667.

107.    Clarke M, Coates AS, Darby SC et al. Adjuvant chemotherapy in oestrogen receptor-poor breast cancer: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2008; 371: 29–40.

108.    Gray R, Bradley R, Braybrooke J, et al; for the Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: Increasing the dose density of adjuvant chemotherapy by shortening intervals between courses or by sequential drug administration significantly reduces both disease recurrence and breast cancer mortality: An EBCTCG meta-analysis of 21,000 women in 16 randomised trials. 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS1-01. Presented December 6, 2017.

109.    Jones S, Holmes FA, O’Shaughnessy J et al. Docetaxel with cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit compared with doxorubicin and cyclophosphamide: 7-year follow-up of US Oncology Research Trial 9735. J Clin Oncol 2009; 27: 1177–1183.

110.    Gianni L, Baselga J, Eiermann W et al. Phase III trial evaluating the addition of paclitaxel to doxorubicin followed by cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil, as adjuvant or primary systemic therapy: European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 2474–2481.

111.    Shao N, Wang S, Yao C et al. Sequential versus concurrent anthracyclines and taxanes as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: a meta-analysis of phase III randomized control trials. Breast 2012; 21: 389–393.

112.    Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687–1717.

113.    Colleoni M, Gelber S et al. Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women with lymph node-positive breast cancer: International Breast Cancer Study Group trial 13–93. J Clin Oncol 2006; 24: 1332–134

114.    Pagani O, Regan MM, Walley BA, et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2014;371:107-118.

115.    PA Francis, O Pagani, GF Fleming, BA Walley, M Colleoni, I Láng, HL Gómez, C Tondini, E Ciruelos, HJ Burstein, HR Bonnefoi, M Bellet, S Martino, CE Geyer, MP Goetz, V Stearns, G Pinotti, F Puglisi, S Spazzapan, MA Climent, L Pavesi, T Ruhstaller, NE Davidson, R Coleman, M Debled, S Buchholz, JN Ingle, EP Winer, R Maibach, M Rabaglio-Poretti, B Ruepp, A Di Leo, AS Coates, RD Gelber, A Goldhirsch, MM Regan – Tailoring Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Breast Cancer N. Engl. J. Med 2018 Jun 04

116.    Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 1793–1802.

117.    Davies C, Pan H, Godwin J et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2013; 381: 805–816.

118.    Bliss JM, Kilburn LS, Coleman RE et al. Disease-related outcomes with long-term follow-up: an updated analysis of the intergroup exemestane study. J Clin Oncol 2012; 30: 709–717.

119.    Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A et al. Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1–98 randomised clinical trial at 8.1 years median follow-up. Lancet Oncol 2011; 12: 1101–1108.

120.    Cuzick J, Sestak I, Baum M et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2010; 11: 1135–1141.

121.    Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years [published online ahead of print June 5, 2016]. N Engl J Med. doi:10.1056/NEJMoa1604700.

122.    Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol 2014; 32: 3744–3752.

123.    Slamon D, Eiermann W, Robert N et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011; 365: 1273–1283.

124.    Gianni L, Dafni U, Gelber RD et al. Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-? year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2011; 12: 236–244

125.    Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet. 2017;389(10075):1195-1205.

126.    Joensuu H, Bono P, Kataja V et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: final results of the FinHer Trial. J Clin Oncol 2009; 27: 5685–5692.

127.    Pivot, Xavier et al. – 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial; The Lancet Oncology , Volume 14 , Issue 8 , 741 – 748

128.    Helena Margaret Earl, Louise Hiller, Anne-Laure Vallier, Shrushma Loi, Donna Howe, Helen B Higgins, Karen McAdam, Luke Hughes-Davies, Adrian Nigel Harnett, Mei-Lin Ah-See, Richard Simcock, Daniel William Rea, Janine Mansi, Jean Abraham, Carlos Caldas, Claire Hulme, David Miles, Andrew M. Wardley, David A. Cameron, Janet Dunn, and PERSEPHONE Trial Investigators Journal of Clinical Oncology 2018 36:15_suppl, 506-506 

129.    Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2013; 382: 1021–1028.

130.    https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/perjeta

131.    von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, Zardavas D, Benyunes M, Viale G, Suter T, Arahmani A, Rouchet N, Clark E, Knott A, Lang I, Levy C, Yardley DA, Bines J, Gelber RD, Piccart M, Baselga J; APHINITY Steering Committee and Investigators. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):122-131. doi: 10.1056/NEJMoa1703643. Epub 2017 Jun 5. Erratum in: N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):702. N Engl J Med. 2018 Oct 18;379(16):1585.

132.    https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/nerlynx

133.    Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, Delaloge S, Moy B, Iwata H, von Minckwitz G, Chia SKL, Mansi J, Barrios CH, Gnant M, Tomašević Z, Denduluri N, Šeparović R, Gokmen E, Bashford A, Ruiz Borrego M, Kim SB, Jakobsen EH, Ciceniene A, Inoue K, Overkamp F, Heijns JB, Armstrong AC, Link JS, Joy AA, Bryce R, Wong A, Moran S, Yao B, Xu F, Auerbach A, Buyse M, Chan A; ExteNET Study Group. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1688-1700. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30717-9. Epub 2017 Nov 13.

134.    Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014 Jul 12;384(9938):164-72

135.    von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 747–756.

136.    Sikov WM, Berry DA, Perou CM et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 2015; 33: 13–21.

137.    Masuda, N. et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med. 376, 2147–2159 doi:10.1056/NEJMoa1612645 (2017).

138.    von Minckwitz G, Untch M, Nüesch E et al. Impact of treatment characteristics on response of different breast cancer phenotypes: pooled analysis of the German neo-adjuvant chemotherapy trials. Breast Cancer Res Treat 2011; 125: 145–156.

139.    M. Gnant, B. Mlineritsch, H. Stoeger, G. Luschin-Ebengreuth, M. Knauer, M. Moik, R. Jakesz, M. Seifert, S. Taucher, V. Bjelic-Radisic, M. Balic, H. Eidtmann, W. Eiermann, G. Steger, W. Kwasny, P. Dubsky, U. Selim, F. Fitzal, G. Hochreiner, V. Wette, P. Sevelda, F. Ploner, R. Bartsch, C. Fesl, R. Greil, on behalf of the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group, Vienna, Austria; Zoledronic acid combined with adjuvant endocrine therapy of tamoxifen versus anastrozol plus ovarian function suppression in premenopausal early breast cancer: final analysis of the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12, Annals of Oncology, Volume 26, Issue 2, 1 February 2015, Pages 313–320, https://doi.org/10.1093/annonc/mdu544

140.    Michael Gnant, Georg Pfeiler, Peter C Dubsky, Michael Hubalek, Richard Greil, Raimund Jakesz, Viktor Wette, Marija Balic, Ferdinand Haslbauer, Elisabeth Melbinger, Vesna Bjelic-Radisic, Silvia Artner-Matuschek, Florian Fitzal, Christian Marth, Paul Sevelda, Brigitte Mlineritsch, Günther G Steger, Diether Manfreda, Ruth Exner, Daniel Egle, Jonas Bergh, Franz Kainberger, Susan Talbot, Douglas Warner, Christian Fesl, Christian F Singer, – Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial, The Lancet,Volume 386, Issue 9992, 2015, Pages 433-443

141.    Boyages J, Delaney G, Taylor R: Predictors of local recurrence after treatment of ductal carcinoma in situ: a meta-analysis. Cancer 1999;85:616-628

142.    Fisher, B, Costantino, J, Redmond, C, et al. Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. N Engl J Med 1993; 328:1581.

143.    Fisher, B, Land, S, Mamounas, E, et al. Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol 2001; 28:400.

144.    Julien, JP, Bijker, N, Fentiman, IS. Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: First results of the EORTC randomized phase III trial 10853. Lancet 2000; 355:528.

145.    Tulusan, AH, Buehner, M, Lang, N. Bayreuth-Erlangen experience of „risk-adapted” therapy of ductal carcinoma in situ. In: Ductal Carcinoma In Situ of the Breast, Silverstein, MJ, (Ed), Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia 2002. p.354.

146.    Fisher, B, Dignam, J, Wolmark, N, et al. Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 1998; 16:441.

147.    Vargas, C, Kestin, L, Go, N, et al. Factors associated with local recurrence and cause-specific survival in patients with ductal carcinoma in situ of the breast treated with breast-conserving therapy or mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63:1514.

148.    Kuerer HM, Smith BD, Chavez-MacGregor M, Albarracin C, Barcenas CH, Santiago L, Edgerton ME, Rauch GM, Giordano SH, Sahin A, Krishnamurthy S, Woodward W, Tripathy D, Yang WT, Hunt KK. DCIS Margins and Breast Conservation: MD Anderson Cancer Center Multidisciplinary Practice Guidelines and Outcomes. J Cancer. 2017;8(14):2653-2662

149.    Kuerer, H. M., Albarracin, C. T., Yang, W. T., Cardiff, R. D., Brewster, A. M., Symmans, W. F., … & Babiera, G. (2009). Ductal carcinoma in situ: state of the science and roadmap to advance the field. Journal of Clinical Oncology, 27(2), 279-288.;

150.    Tadros, A. B., Smith, B. D., Shen, Y., Lin, H., Krishnamurthy, S., Lucci, A., … & Strom, E. A. (2017). Ductal Carcinoma In Situ and Margins< 2 mm: Contemporary Outcomes With Breast Conservation. Annals of Surgery. doi:10.1097/SLA.0000000000002439;

151.    Yi, M., Meric-Bernstam, F., Kuerer, H. M., Mittendorf, E. A., Bedrosian, I., Lucci, A., … & Hunt, K. K. (2012). Evaluation of a breast cancer nomogram for predicting risk of ipsilateral breast tumor recurrences in patients with ductal carcinoma in situ after local excision. Journal of clinical oncology, 30

152.    Hughes, L. L., Wang, M., Page, D. L., Gray, R., Solin, L. J., Davidson, N. E., … & Wood, W. C. (2009). Local excision alone without irradiation for ductal carcinoma in situ of the breast: a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. Journal of clinical oncology, 27(32), 5319-5324.

153.    Wärnberg, F., Garmo, H., Emdin, S., Hedberg, V., Adwall, L., Sandelin, K., … & Jirström, K. (2014). Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery for ductal carcinoma in situ: 20 years follow-up in the randomized SweDCIS trial. Journal of Clinical Oncology, 32(32), 3613-3618.

154.    Association of Radiotherapy With Survival in Women Treated for Ductal Carcinoma In Situ With Lumpectomy or Mastectomy. Vasily Giannakeas, MPH1,2; Victoria Sopik, MSc1,3; Steven A. Narod, MD1,2,3. JAMA Netw Open. 2018;1(4):e181100. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.110

155.    Solin, LJ, Fourquet, A, Vicini, FA, et al. Mammographically detected ductal carcinoma in situ of the breast treated with breast-conserving surgery and definitive breast irradiation: long-term outcome and prognostic significance of patient age and margin status. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50:991.

156.    Frykberg, ER. Lobular carcinoma in situ of the breast. Breast J 1999; 5:296.

157.    Sasson, AR, Fowble, B, Hanlon, AL, et al. Lobular carcinoma in situ increases the risk of local recurrence in selected patients with stages I and II breast carcinoma treated with conservative surgery and radiation. Cancer 2001; 91:1862.

158.    Abner, AL, Connolly, JL, Recht, A, et al. The relation between the presence and extent of lobular carcinoma in situ and the risk of local recurrence for patients with infiltrating carcinoma of the breast treated with conservative surgery and radiation therapy. Cancer 2000; 88:1072.

159.    Stolier, AJ, Barre, G, Bolton, JS, et al. Breast conservation therapy for invasive lobular carcinoma: the impact of lobular carcinoma in situ in the surgical specimen on local recurrence and axillary node status. Am Surg 2004; 70:818.

160.    Li, CI, Anderson, BO, Daling, JR, Moe, RE. Changing incidence of lobular carcinoma in situ of the breast. Breast Cancer Res Treat 2002; 75:259.

161.    Walt, AJ, Simon, M, Swanson, GM. The continuing dilemma of lobular carcinoma in situ. Arch Surg 1992; 127:904.

162.    Bur, ME, Zimarowski, MJ, Schnitt, JS, et al. Estrogen receptor immunohistochemistry in carcinoma in situ of the breast. Cancer 1992; 69:1174.

163.    Trentham-Dietz, A, Newcomb, PA, Storer, BE, Remington, PL. Risk factors for carcinoma in situ of the breast. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9:697.

164.    Frykberg, ER, Bland, KI. Management of in situ and minimally invasive breast carcinoma. World J Surg 1994; 18:45.

165.    Fisher, ER, Land, SR, Fisher, B, et al. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project: twelve-year observations concerning lobular carcinoma in situ. Cancer 2004; 100:238.

166.    Fisher, B, Costantino, JP, Wickerham, DL, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1652.

167.    Zhi-Rui Zhou, Chen-Chen Wang, Zhao-Zhi Yang, et al. Phyllodes tumors of the breast: diagnosis, treatment and prognostic factors related to recurrence. J Thorac Dis 2016;8(11):3361-3368

168.    Plaza MJ, Swintelski C, Yaziji H, Torres-Salichs M, Esserman LE.  Phyllodes tumor: review of key imaging characteristics. Breast Disease. 2015;35(2):79-86. doi: 10.3233/BD-150399.

169.    Mishra SP, Tiwary SK, Mishra M, Khanna AK. Phyllodes tumor of breast: a review article. ISRN Surg. 2013;2013:361469. doi: 10.1155/2013/361469. Epub 2013 Mar 20.

170.    Kamitani T, Matsuo Y, Yabuuchi H, Fujita N, Nagao M, Kawanami S, Yonezawa M, Yamasaki Y, Tokunaga E, Kubo M, Yamamoto H, Honda H. Differentiation between benign phyllodes tumors and fibroadenomas of the breast on MR imaging. Eur J Radiol. 2014 Aug;83(8):1344-9. doi: 10.1016/j.ejrad.2014.04.031. Epub 2014 May 9.

171.    Bode MK, Rissanen T, Apaja-Sarkkinen M.Ultrasonography and core needle biopsy in the differential diagnosis of fibroadenoma and tumor phyllodes. Acta Radiol. 2007 Sep;48(7):708-13.

172.    Dillon MF, Quinn CM, McDermott EW, O’Doherty A, O’Higgins N, Hill AD.Needle core biopsy in the diagnosis of phyllodes neoplasm. Surgery. 2006 Nov;140(5):779-84.

173.    Crystal P, Koretz M, Shcharynsky S, Makarov V, Strano S.Accuracy of sonographically guided 14-gauge core-needle biopsy: results of 715 consecutive breast biopsies with at least two-year follow-up of benign lesions. J Clin Ultrasound. 2005 Feb;33(2):47-52.

174.    Jara-Lazaro AR, Akhilesh M, Thike AA, Lui PC, Tse GM, Tan PH.Predictors of phyllodes tumours on core biopsy specimens of fibroepithelial neoplasms. Histopathology. 2010 Aug;57(2):220-32. doi: 10.1111/j.1365-2559.2010.03607.x.

175.    Chen, W.-H., Cheng, S.-P., Tzen, C.-Y. et al. (2005). Surgical treatment of phyllodes tumors of the breast: retrospective review of 172 cases. Journal of Surgical Oncology, 91(3), 185–194.

176.    Arbeitsgemeinschafts Gynecologische Oncologie e.v. Guidelines Breast. Version 2018.1

177.    MDAnderson Guidelines. Breast cancer. Pregnancy and breast cancer. V6, 2017;

178.    Amant F, von Minckwitz G, Han SN, Bontenbal M, Ring AE, Giermek J, Wildiers H, Fehm T, Linn SC, Schlehe B, Neven P, Westenend PJ, Müller V, Van Calsteren K, Rack B, Nekljudova V, Harbeck N, Untch M, Witteveen PO, Schwedler K, Thomssen C, Van Calster B, Loibl S . Prognosis of women with primary breast cancer diagnosed during pregnancy: results from an international collaborative study. J Clin Oncol. 2013 Jul 10;31(20):2532-9. doi: 10.1200/JCO.2012.45.6335. Epub 2013 Apr 22.

179.    Ring AE, Smith IE, Jones A, Shannon C, Galani E, Ellis PA Chemotherapy for breast cancer during pregnancy: an 18-year experience from five London teaching hospitals. J Clin Oncol. 2005 Jun 20; 23(18):4192-7;

180.    Paskulin GA, Gazzola Zen PR, de Camargo Pinto LL, Rosa R, Graziadio C. Combined chemotherapy and teratogenicity. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2005 Sep;73(9):634-7.

181.    Woo JC, Yu T, Hurd TC  Breast cancer in pregnancy: a literature review.. Arch Surg. 2003 Jan; 138(1):91-8.

182.    Nugent P, O’Connell TX  Breast cancer and pregnancy.Arch Surg. 1985;120(11):1221.

183.    Litton JK, Warneke CL, Hahn KM, Palla SL, Kuerer HM, Perkins GH, Mittendorf EA, Barnett C, Gonzalez-Angulo AM, Hortobágyi GN, Theriault RL. Case control study of women treated with chemotherapy for breast cancer during pregnancy as compared with nonpregnant patients with breast cancer. Oncologist. 2013;18(4):369-76.

184.    Berry DL, Theriault RL, Holmes FA, et al. Management of breast cancer during pregnancy using a standard protocol. J Clin Oncol. 1999;17:855

185.     Barron, WM. The pregnant surgical patient: medical evaluation and management. Ann Intern Med 1984; 101:683.

186.     Saunders, CM, Baum, M. Breast cancer and pregnancy: a review. J R Soc Med 1993; 86:162.

187.    Amant F, Deckers S, Van Calsteren K, Loibl S, Halaska M, Brepoels L, Beijnen J, Cardoso F, Gentilini O, Lagae L, Mir O, Neven P, Ottevanger N, Pans S, Peccatori F, Rouzier R, Senn HJ, Struikmans H, Christiaens MR, Cameron D, Du Bois A. Breast cancer in pregnancy: recommendations of an international consensus meeting. Eur J Cancer. 2010 Dec;46(18):3158-68

188.    Murthy RK, Theriault RL, Barnett CM, et al. Outcomes of children exposed in utero to chemotherapy for breast cancer. Breast Cancer Res. 2014 Dec 30;16(6):3414.

189.    Cardonick E, Gilmandyar D, Somer RA. Maternal and neonatal outcomes of dose-dense chemotherapy for breast cancer in pregnancy. .Obstet Gynecol. 2012;120(6):1267

190.    Kal HB, Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction. Lancet Oncol. 2005;6:328-33.

191.    Kuerer, HM, Gwyn, K, Ames, FC, Theriault, RL. Conservative surgery and chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy. Surgery 2002; 131:108.

192.     Kuerer, HM, Cunningham, JD, Bleiweiss, IJ, et al. Conservative surgery for breast carcinoma associated with pregnancy. Breast J 1998; 4:171.

193.     Annane, K, Bellocq, JP, Brettes, JP, Mathelin, C. Infiltrative breast cancer during pregnancy and conservative surgery. Fetal Diagn Ther 2005; 20:442.

194.    Greskovich, JF Jr, Macklis, RM. Radiation therapy in pregnancy: risk calculation and risk minimization. Semin Oncol 2000; 27:633

195.     Petrek, JA. Breast cancer during pregnancy. Cancer 1994; 74:518.

196.     Antypas, C, Sandilos, P, Kouvaris, J, et al. Fetal dose evaluation during breast cancer radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40:995.

197.     Gemignani, ML, Petrek, JA, Borgen, PI. Breast cancer and pregnancy. Surg Clin North Am 1999; 79:1157.

198.     Miller, RW, Mulvihill, JJ. Small head size after atomic irradiation. Teratology 1976; 14:355.

199.     Otake, M, Schull, WJ, Yoshimaru, H. A review of forty-five years study of Hiroshima and Nagasaki atomic bomb survivors. Brain damage among the prenatally exposed. J Radiat Res (Tokyo) 1991; 32 Suppl:249.

200.     Ngu, SL, Duval, P, Collins, C. Foetal radiation dose in radiotherapy for breast cancer. Australas Radiol 1992; 36:321.

201.     Mayr, NA, Wen, BC, Saw, CB. Radiation therapy during pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 1998; 25:301.

202.     Fenig, E, Mishaeli, M, Kalish, Y, Lishner, M. Pregnancy and radiation. Cancer Treat Rev 2001; 27:1.

203.    Loibl S, Von minckwitz G, Gwyn k, ellis P, Blohmer JU, Schlegelberger B, keller m, Harder S, Theriault RL,Crivellari D, et al. Breast carcinoma during pregnancy. Internationalrecommendations from an expert meeting. Cancer. 2006;106:237-46.

204.    Loibl S, Han SN, von Minckwitz G, et al. Treatment of breast cancer during pregnancy: an observational study. Lancet Oncol 2012;13:887-896

205.    Ives, A, Saunders, C, Bulsara, M, Semmens, J. Pregnancy after breast cancer: population based study. BMJ 2007; 334:194.

206.     Mueller, BA, Simon, MS, Deapen, D, et al. Childbearing and survival after breast carcinoma in young women. Cancer 2003; 98:1131.

207.     Kroman, N, Jensen, MB, Melbye, M, et al. Should women be advised against pregnancy after breast-cancer treatment?. Lancet 1997; 350:319.

208.    Mai, KT, Yazdi, HM, Perkins, DG. Mammary Paget’s disease: evidence of diverse origin of the disease with a subgroup of Paget’s disease developing from the superficial portion of lactiferous duct and a discontinuous pattern of tumor spread. Pathol Int 1999; 49:956.

209.    Chin-Yau C, Li-Min S, Anderson B. Paget Disease of the Breast: Changing Patterns of Incidence, Clinical Presentation, and Treatment in the U.S.24 August 2006 in Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com)

210.    Bijker, N., Rutgers, E. J., Duchateau, L EORTC Breast Cancer Cooperative Group et al. (2001). Breast-conserving therapy for Paget disease of the nipple: a prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer study of 61 patients. Cancer, 91(3), 472–477.

211.    Dominici, L. S., Lester, S. C., Liao, G.-S., et al. (2012). Current surgical approach to Paget’s disease. American Journal of Surgery, 204(1), 18–22. http://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2011.07.010

212.    Ashikari R, Park K, Huvos AG, si altii. Paget’s disease of the breast. Cancer 1970;26:680

213.     Burke ET, Braeuning MP, McLelland R, Pisano ED, CooperLL. Paget disease of the breast: a pictorial essay. Radiographics 1998;18(6):1459-64

214.     Schelhoud VR, Coene ED, Delaey B, Thys S, Page DL, DePotter CR. Pathogenesis of Paget’s disease epidermal herengulin-alpha, motility factor, and the HER-receptor family. J Natl Cancer Just 2000;92(8):622-8

215.     Carolyn M. Kaelin. – Paget’s Disease. Disease o fthe Breast 2nd ed. edited by Jay R. Harris, Lippincott Williams&Wilkins Philadelphia 2000, chapter 42 – pag 677

216.    Bulens P, Vanuytsel L, Rijnders A. Breast conserving treatment of Paget’s disease . Radiother Oncol 1990;17:305

217.     Solin, LJ, Kurtz, J, Fourquet, A, et al. Fifteen year results of breast-conserving surgery and definitive breast irradiation for the treatment of ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 1996; 14:754.

218.     Cabioglu, N, Krishnamurthy, S, Kuerer, HM, et al. Feasibility of breast-conserving surgery for patients with breast carcinoma associated with nipple discharge. Cancer 2004; 101:508

219.     Fourquet, A, Campana, F, Vielh, P, et al. Paget’s disease of the nipple without detectable breast tumor: conservative management with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13:1463.

220.     Bulens, P, Vanuytsel, L, Rijnders, A, van der, Schueren E. Breast conserving treatment of Paget’s disease. Radiother Oncol 1990; 17:305.

221.     Stockdale, AD, Brierley, JD, White, WF, et al. Radiotherapy for Paget’s disease of the nipple: a conservative alternative. Lancet 1989; 2:664.

222.    Perez, CA, Taylor, ME. Breast: stage Tis, T1, and T2 tumors. In: Principles and Practice of Radiation Oncology, 3rd ed, Perez, CA, Brady, LW (Eds), Lippincott-Raven, Philadelphia 1998. p.1305.

223.    de Andrade, JM, Marana, HR, Sarmento Filho, JM, et al. Differential diagnosis of axillary masses. Tumori 1996; 82:596.

224.    Leibman, AJ, Kossoff, MB. Mammography in women with axillary lymphadenopathy and normal breasts on physical examination: value in detecting occult breast carcinoma. AJR Am J Roentgenol 1992; 159:493.

225.     Kolb, TM, Lichy, J, Newhouse, JH. Occult cancer in women with dense breasts: detection with screening US–diagnostic yield and tumor characteristics. Radiology 1998; 207:191.

226.     Stevens, KJ, Smith, SL, Denley, H, et al. Is mammography of value in women with disseminated cancer of unknown origin?. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1999; 11:90.

227.    Olson, JA Jr, Morris, EA, Van Zee, KJ, et al. Magnetic resonance imaging facilitates breast conservation for occult breast cancer. Ann Surg Oncol 2000; 7:411.

228.     Chen, C, Orel, SG, Harris, E, et al. Outcome after treatment of patients with mammographically occult, magnetic resonance imaging-detected breast cancer presenting with axillary lymphadenopathy. Clin Breast Cancer 2004; 5:72.

229.     Obdeijn, IM, Brouwers-Kuyper, EM, Tilanus-Linthorst, MM, et al. MR imaging-guided sonography followed by fine-needle aspiration cytology in occult carcinoma of the breast. AJR Am J Roentgenol 2000; 174:1079.

230.     Buchanan, CL, Morris, EA, Dorn, PL, et al. Utility of breast magnetic resonance imaging in patients with occult primary breast cancer. Ann Surg Oncol 2005; 12:1045.

231.    Vilcoq, JR, Calle, R, Ferme, F, Veith, F. Conservative treatment of axillary adenopathy due to probable subclinical breast cancer. Arch Surg 1982; 117:1136

232.    Vlastos, G, Jean, ME, Mirza, AN, et al. Feasibility of breast preservation in the treatment of occult primary carcinoma presenting with axillary metastases. Ann Surg Oncol 2001; 8:425.

233.     Medina-Franco, H, Urist, MM. Occult breast carcinoma presenting with axillary lymph node metastases. Rev Invest Clin 2002; 54:204.

234.     Campana, F, Fourquet, A, Ashby, MA, et al. Presentation of axillary lymphadenopathy without detectable breast primary (T0 N1b breast cancer): experience at Institut Curie. Radiother Oncol 1989; 15:321.

235.     van Ooijen, B, Bontenbal, M, Henzen-Logmans, SC, Koper, PC. Axillary nodal metastases from an occult primary consistent with breast carcinoma. Br J Surg 1993; 80:1299.

236.    Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al. Sequential versus concurrent trastuzumab in adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29(34):4491-7.

237.    Recht A, Come SE, Henderson IC, Gelman RS, Silver B, Hayes DF, Shulman LN, Harris JR. – The sequencing of chemotherapy and radiation therapy after conservative surgery for early-stage breast cancer.N Engl J Med. 1996 May 23;334(21):1356-61

238.    Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), Davies C, Godwin J, et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2011;378(9793):771-84.

Urmărire şi monitorizare

Standard

Standardele sunt norme care trebuie aplicate rigid şi trebuie urmate în cvasitotalitatea cazurilor, excepţiile fiind rare şi greu de justificat.

Recomandare

Recomandările prezintă un grad scăzut de flexibilitate, nu au forţa Standardelor, iar atunci când nu sunt aplicate, acest lucru trebuie justificat raţional, logic şi documentat.

Opţiune

Opţiunile sunt neutre din punct de vedere a alegerii unei conduite, indicând faptul că mai multe tipuri de intervenţii sunt posibile şi că diferiţi medici pot lua decizii diferite.  Ele pot contribui la procesul de instruire şi nu necesită justificare.

Grad A

Necesită cel puţin un studiu randomizat şi controlat ca parte a unei liste de studii de calitate publicate pe tema acestei recomandări (nivele de dovezi Ia sau Ib).

Grad B

Necesită existenţa unor studii clinice bine controlate, dar nu randomizate, publicate pe tema acestei recomandări (nivele de dovezi IIa, IIb sau III).

Grad C

Necesită dovezi obţinute din rapoarte sau opinii ale unor comitete de experţi sau din experienţa clinică a unor experţi recunoscuţi ca autoritate în domeniu (nivele de dovezi IV). 

Indică lipsa unor studii clinice de bună calitate aplicabile direct acestei recomandări.

Grad E

Recomandări de bună practică bazate pe experienţa clinică a grupului tehnic de elaborare a acestui ghid.

Nivel Ia

Dovezi obţinute din meta-analiza unor studii randomizate şi controlate

Nivel Ib

Dovezi obţinute din cel puţin un studiu randomizat şi controlat, bine conceput

Nivel IIa

Dovezi obţinute din cel puţin un un studiu clinic controlat, fără randomizare, bine concepute

Nivel IIb

Dovezi obţinute din cel puţin un studiu quasi-experimental bine conceput, preferabil de la mai multe centre sau echipe de cercetare

Nivel III

Dovezi obţinute de la studii descriptive, bine concepute

Nivel IV

Dovezi obţinunte de la comitete de experţi sau experienţă clinică a unor experţi recunoscuţi ca autoritate în domeniu

Problema clinică

Examen

Indicaţie

Comentarii

Depistare (Screening): femei cu vârste sub 40 ani

Mamografie

Neindicat

Nu există evidenţe care să susţină screeningul femeilor fără factori de risc sub 40 ani.

Depistare (Screening): femei cu vârste între 40-49 ani

Mamografie

Indicat

În caz de screening oportunistic (cel mai frecvent la solicitarea femeii de investigare a sânului), la 2 ani interval. Preferabil mamografie digitală, mai sensibilă în sânul cu structură glandulară densă.

Ecografie

Indicat

Ecografia poate fi utilă ca adjuvant al mamografiei la femei cu sân dens şi la femei cu implante.

Depistare (Screening): femei cu vârste între 50-70 ani

Mamografie

Indicat

Evidenţa bazată pe dovezi confirmă necesitatea şi  oportunitatea screeningului mamar, prin mamografie în două incidenţe pentru fiecare sân, la 2 ani interval.

Ecografie

Neindicat

Ecografia e indicată în diagnostic, nu în screening.

Depistare (Screening): femei cu vârste peste 70 ani

Mamografie

Indicat

În caz de screening oportunistic (cel mai frecvent la solicitarea femeii de investigare a sânului), deoarece riscul de cancer de sân creşte cu vârsta.

Ecografie

Neindicat

Depistare (Screening), femei cu risc crescut de a dezvolta cancer mamar, inclusiv cele cu antecedente heredocolaterale (AHC) şi cele cu radioterapie mediastinală anterioară

Mamografie

Indicat

Femeile cu AHC ar trebui adresate către un centru specializat de evaluare a riscului.  Includerea în programul de screening ar trebui decisă în funcţie de evaluarea riscului genetic (mutaţii BRCA) şi a raportului risc/beneficiu.

IRM

Indicat

Screeningul IRM anual: adjuvant al mamografiei la femei cu risc crescut sau AHC de cancer mamar, adresate de centre specializate în evaluarea riscului.  IRM este cost/eficientă la persoane BRCA 1 şi 2 pozitive.

Ecografie

Indicat

Adjuvant al mamografiei la femeile cu sân dens şi la femeile cu implant mamar, în special la cele care nu pot fi investigate prin IRM. Accesibilitatea la metodă în România este mai mare decât la IRM.

Depistare (Screening), femei sub 50 ani, la iniţiere sau sub tratament hormonal substitutiv (THS)

Mamografie

Indicat

THS creşte densitatea glandulară mamară şi incidenţa leziunilor benigne, afectând negativ performanţa screeningului.  THS creşte riscul de cancer de interval.  Nu există studii care să susţină eficienţa efectuării de rutină a mamografiei înainte de iniţierea THS, dar este utilă pentru excluderea unui proces malign la iniţierea tratamentului.

Ecografie

Indicat

Adjuvant al mamografiei la femei cu sân dens şi la femei cu implant mamar

Depistare (Screening), femei peste 50 ani, la iniţiere sau sub tratament hormonal substitutiv (THS)

Mamografie

Indicat

Ritmul supravegherii unei femei aflate sub tratament hormonal substitutiv nu diferă de cel al populaţiei generale.

Ecografie

Neindicat

Ecografia mamară este utilă ca examen complementar în cazul unui sân dens şi al femeilor cu proteze.

Screening, femei cu augmentare mamară

Mamografie

Indicat

La femei peste 40 ani. Sensibilitatea depistării cancerului este mai mică decât la femeile fără augmentare mamară.  Mamografia digitală poate fi utilă.

Ecografie

Indicat

Adjuvant al mamografiei

RISC

VĂRSTA LA CARE SE ÎNCEPE SCREENINGUL

SCREENING

RISC CRESCUT

Radioterapie la nivelul toracelui cu 10-30 de ani în urmă

Vârsta mai mică sau egală de 24 de ani

Examen clinic mamar anual (la 8-10 ani de la radioterapie)

Conștientizarea modificărilot patologice mamare

Vârsta mai mare sau egala de 25 de ani

Examen clinic mamar la 6-12 luni (la 8-10 ani de la radioterapie)

Mamografie anuală (la 8-10 ani de la radioterapie)

Examinare RMN anuală (la 8-10 ani de la radioterapie)

Examen clinic mamar anual (la 8-10 ani de la radioterapie)

Risc la 5 ani de cancer mamar invaziv mai mare sau egal cu 1,7% prin calculul modelului Gail

Vârsta mai mare sau egala de 35 de ani

Examen clinic mamar anual (începând de la vârsta identificată ca risc crescut)

Mamografie anuală (începând de la vârsta identificată ca risc crescut)

De luat în considerare strategii de reducere a riscului

Conștientizarea modificărilot patologice mamare

Femeile care au un risc pe viață mai mare sau egal cu 20% definit prin modele de calcul bazate pe istoricul familial

Examen clinic mamar la 6-12 luni (începând de la vârsta identificată ca risc crescut)

Mamografie anuală (începând cu 10 ani înainte de cel mai tânăr caz în familie, dar nu mai devreme de 30 de ani)

Se recomandă examinare RMN (începând cu 10 ani înainte de cel mai tânăr membru al familiei, dar nu mai puțin de 25 de ani)

De luat în considerare strategii de reducere a riscului

Conștientizarea modificărilot patologice mamare

RISC CRESCUT

Predispoziție genetică

Vârsta mai mică sau egală de 24 de ani

Examen clinic mamar anual

Conștientizarea modificărilot patologice mamare

Vârsta mai mare sau egala de 25 de ani

Examen clinic mamar la 6-12 luni (începând de la vârsta identificată ca risc crescut)

Mamografie anuală (începând cu 10 ani înainte de cel mai tânăr caz în familie, dar nu mai devreme de 30 de ani)

Se recomandă examinare RMN (începând cu 10 ani înainte de cel mai tânăr membru al familiei, dar nu mai puțin de 25 de ani)

De luat în considerare strategii de reducere a riscului

Conștientizarea modificărilot patologice mamare

Femeile cu un risc pe viață mai mare sau egal cu 20% bazat pe:

1)  Carcinom lobular in situ (CLIS)

2)  Hiperplazie ductală cu atipii (HDA) / Hiperplazia lobulară cu atipii (HLA)

Examen clinic mamar la 6-12 luni (începând de la diagnosticarea CLIS sau HDA/HLA)

Mamografie anuală (începând de la diagnosticarea CLIS sau HDA/HLA, dar nu mai devreme de 30 de ani)

Luați în considerare examinarea anuala prin RMN (începând de la diagnosticarea CLIS sau HDA/HLA, dar nu mai devreme de 25 de ani)

De luat în considerare strategii de reducere a riscului (începând de la diagnosticarea CLIS sau HDA/HLA, dar nu mai devreme de 35 de ani)

Conștientizarea modificărilor patologice mamare

Mutație genetică

Screening

Prevenție / reducerea riscului

Mutație BRCA 1/2 patogenă ⁽²⁾

1.  Examinare clinică mamară la 6-12 luni începând cu vârsta 20-25 ani.

2.  Examinare IRM anuală între 25-29 de ani. Dacă examinarea IRM nu este posibilă, se poate lua în considerare mamografia.

3.  Mamografie anuală între 30-75 de ani. De luat în considerare tomosinteza sau examinarea IRM.

4.  Pentru pacientele în curs de tratament pentru un cancer mamar, care nu au efectuar mastectomie bilaterală profilactică, se recomandă screeningul descris anterior.

5.  Ecografie TV asociată cu dozarea CA-125 pentru screening-ul cancerului ovarian începând cu vârsta de 30-35 de ani, pentru pacientele care nu au optat pentru anexectomie bilaterală profilactică.

1.  De luat în considerare mastectomia bilaterală profilactică de reducere a riscului.

2.  De luat în considerare anexectomia bilaterală profilactică între 35–40 de ani (BRCA 1) / 40–45 ani (BRCA 2).

Sdr. Li Fraumeni – mutația p53 ⁽¹⁾

1.   Examinare clinică mamară la 6-12 luni începând cu vârsta 20-25 ani.

2.   Examinare IRM anuală între 20-75 de ani. Dacă examinarea IRM nu este posibilă, se poate lua în considerare mamografia.

3.   Colonoscopia la fiecare 5 ani, începând cu vârsta de 25 de ani.

4.   Examinare anuală dermatologică și neurologică.

5.   De luat în considerare examinare IRM tot corpul și la 6 luni HLG.

1.   Evitați radiațiile ionizante (ex: CT).

2.   De luat considerare PGD (diagnosticul genetic preimplantator) înainte de sarcină.

3.   De luat în considerare mastectomia profilactică de reducere a riscului.

Sdr. Cowden / PTEN ⁽¹⁾

1.   Examinare clinică mamară la 6-12 luni începând cu vârsta 20-25 ani

2.   Examinare IRM și/sau mamografie anuală între 30-75 de ani.

3.   Ecografie TV pentru endometru +/- biopsii începând cu vârsta de 30-35 de ani.

1.   De luat în considerare mastectomia profilactică de reducere a riscului.

2.   De luat în considerare histerectomia profilactică de reducere a riscului.

3.   De luat considerare PGD (diagnosticul genetic preimplantator) înainte de sarcină.

Mutația ATM ⁽¹⁾

1.   De luat în considerare examinarea IRM anuală (nu există dovezi cu privire la vârsta de debut).

Sdr. Lynch – mutațiile MLH1, MSH2, MSH6, EPCAM și PMS2 ⁽¹⁾

1.   Colonoscopie anuală începând cu vârsta de 20-25 de ani.

2.   De luat în considerare examinarea neurologică anuală pentru tumorile SNC.

3.   De luat în considerare ecografie TV pentru endometru +/- biopsii începând cu vârsta de 30-35 de ani.

1.   De luat în considerare histerectomia profilactică și anexectomia bilaterală pentru reducerea riscului după completarea familiei.

Mutația RAD51 ⁽¹⁾

1.   De luat în considerare anexectomia bilaterală profilactică după 45 de ani.

Mutația BRIP1 ⁽¹⁾

1.   De luat în considerare anexectomia bilaterală profilactică după 45 de ani.

Mutația PALB2 ⁽¹⁾

1.   Examinare clinică mamară la 6-12 luni începând cu vârsta 20-25 ani.

2.   Examinare IRM anuală între 20-29 de ani.

3.   Examinare IRM și/sau mamografie anuală între 30-75 de ani.

1.   De luat în considerare mastectomia profilactică de reducere a riscului.

Mutația CHEK2 ⁽¹⁾

1.   Examinare clinică mamară la 6-12 luni începând cu vârsta 20-25 ani.

2.   Examinare IRM anuală între 20-29 de ani.

3.   Examinare IRM și/sau mamografie anuală între 30-75 de ani.

Mutație genetică

Screening

Prevenție / reducerea riscului

Sdr. Peutz-Jeghers (mutația STK11) ⁽¹⁾

1.   Examinare clinică mamară la 6-12 luni începând cu vârsta 20-25 ani.

2.   Examinare IRM anuală între 20-29 de ani.

3.   Examinare IRM și/sau mamografie anuală între 30-75 de ani.

4.   Endoscopie și colonoscopie la 2-3 ani începând din adolescență.

5.   Screening pentru cancerul pancreatic prin IRM sau ecografie endoscopică începând cu vârsta de 30 de ani.

6.   Examen clinic testicular anual începând din copilărie.

7.   Supraveghere ginecologică anuală de rutină.

8.   Consiliere cu privire la reducerea riscului de cancer pulmonar.

1.   De luat în considerare mastectomia profilactică de reducere a riscului.

Mutația CDH1 ⁽¹⁾

1.   Examinare clinică mamară la 6-12 luni începând cu vârsta 20-25 ani.

2.   Examinare IRM anuală între 20-29 de ani.

3.   Examinare IRM și/sau mamografie anuală între 30-75 de ani.

1.   De luat în considerare mastectomia profilactică de reducere a riscului.

Standard

Piesa de excizie chirurgicală trebuie să fie orientată astfel încât medicul anatomo-patolog să poată identifica marginile de excizie chirurgicale specifice.

B

Argumentare

Identificarea marginilor de excizie chirurgicale permite măsurarea distanței dintre cel mai apropiat focar de invazie și marginile specifice ale piesei.

III

Recomandare

Se recomandă medicului operator să orienteze piesa de excizie chirurgicală prin fire chirurgicale, clipsuri metalice sau prin alte metode de comunicare stabilite intre chirurg și anatomo-patolog. ^{(1, 2, 3, 4, 5)}

C

Standard

Intervalul dintre momentul prelevării piesei operatorii și începutul fixării în formol, denumit timp de ischemie rece trebuie sa fie mai mic sau egal cu 1 oră.

B

Argumentare

Prelungirea timpului de ischemie rece poate influența negativ expresia biomarkerilor tumorali, ducând la rezultate fals negative.

IIa

Recomandare

Se recomandă ca timpul de ischemie rece să nu depășască 3-4 ore. ^{(4, 6)}

C

Standard

Toate marginile de excizie chirurgicale (superioară, inferioară, medială, laterală, anterioară, profundă) trebuie să fie evaluate atât macroscopic, cât și microscopic, în vederea identificării leziunilor invazive.

B

Argumentare

Stabilirea macroscopică a dimensiunilor tumorale și a raportului acesteia cu marginile de excizie chirurgicale poate fi inexactă, deoarece tumora poate infiltra septurile fibroase adiacente, nefiind identificată corect macroscopic. ^{(3, 4)}

III

Standard

Dimensiunea tumorii, măsurată macroscopic (3 dimensiuni) trebuie să fie dublată de măsurarea microscopică a acesteia, cu mențiunea ca tumora sa fie inclusa în blocul de parafină în cel mai mare plan al acesteia. De exemplu, o tumora cu dimensiuni macroscopice de 15/9/9 mm poate fi estimată greșit microscopic (9 mm) dacă planul de secțiune nu reprezintă axul lung al acesteia.

B

Argumentare

Dimensiunea maximă a tumorii este un factor important de prognostic, pe baza acestei dimensiuni stabilindu-se clasificarea T a carcinoamelor mamare.

IIa

Recomandare

Dimensiunea tumorii trebuie să fie măsurată în milimetrii și trebuie să includă doar zona de invazie, nu și ariile adiacente de carcinom in situ. ^{(4, 7,  8, 9)}

B

Standard

Carcinoamele invazive mamare multifocale aflate în proximitate unele față de altele trebuie să fie diferențiate de o tumoră unică.

A

Argumentare

Uneori carcinoamele invazive mamare multifocale pot fi dificil de identificat macroscopic dacă sunt foarte aproape unele de altele.

Ia

Recomandare

Se recomandă examinare macroscopică atentă și corelarea aspectului macroscopic cu cel imagistic. Clasificarea T trebuie să ia în considerare cea mai mare dimensiune continuă a tumorii, măsurată microscopic. Multifocalitatea se evidențiază în clasificarea T prin adăugarea în paranteze rotunde a literei (m) sau a cifrei corespunzătoare numărului de tumori existente (ex. T1(m) sau T1(3)). ^{(4, 9, 10)}

A

Standard

În cazul carcinoamelor invazive mai mari de 1,0 mm, dar mai mici de 1,5 mm, dimensiunea ariei invazive trebuie raportată prin rotunjirea dimensiunii la 2 mm

B

Argumentare

Rotunjirea ariei de invazie la 1 mm ar putea determina o stadializare eronată ca pT1mi. ⁽⁴⁾

IIa

Standard

Încadrarea statusului marginilor de excizie chirurgicale ca pozitive trebuie realizat doar când se constată prezența marcajului cu tuș la nivelul tumorii (distanță 0 mm).

B

Recomandare

Dacă se constată prezența celulelor maligne în apropierea marginilor de excizie chirurgicale, se recomandă fie raportarea în milimetrii a acelei distanțe, fie raportarea distanței ca – mai mare de … sau mai mică de… . ⁽⁴⁾

B

Standard

Toate leziunile identificate clinic sau imagistic pentru care s-a realizat intervenția chirurgicală trebuie să fie examinate microscopic.

A

Recomandare

Dacă leziunea este identificată doar imagistic, fără a putea fi identificată clinic, prin palpare, piesa de excizie chirurgicală se recomandă a fi supusă unor examene radiologice suplimentare, în vederea identificării leziunii, sau dacă este realizabil, întreaga arie suspectă trebuie să fie prelucrată în vederea examinării microscopice.

Dacă leziunea este reprezentată din arii de CDIS asociată cu zonă de microinvazie, se recomandă examinarea întreagii piesei de excizie chirurgicală (piesă de ecizie chirurgicală mai mică decât mastectomia) în vederea identificării unor arii suplimentare de invazie și/sau a invaziei limfovasculare. ^{(3, 4)}

B

Standard

Dacă intervenția chirurgicală a fost realizată pentru identificarea imagistică a microcalcifierilor, prezența acestora trebuie confirmată radiologic după excizarea sectorului mamar.

C

Recomandare

Dacă prezența calcifierilor este confirmata radiologic, dar nu și histopatologic, se recomandă examinarea leziunii la niveluri profunde. Dacă microcalcifierile nu sunt identificate după secționarea seriată a blocului de parafină, se recomandă examinarea radiologică a blocului de parafină. Dacă microcalcifierile nu pot fi confirmate în microscopia optică, examinarea secțiunilor în lumină polarizată poate fi utilă, deoarece cristalele de oxalat de calciu pot fi dificil de evidențiat la microscopul optic. ^{(1, 4, 11)}

C

Standard

Tumora mamară trebuie să fie excizată complet, într-o singură piesă histopatologică.

B

Argumentare

Dacă tumora a fost secționată sau fragmentată, este posibil ca marginile de excizie chirurgicale să nu mai poată fi evaluate corespunzător. Dacă tumora a fost fragmentată, stabilirea dimensiunilor tumorale sau a numărului de tumori prezente poate fi dificilă sau imposibilă.

III

Recomandare

Se recomandă ca medicul anatomo-patolog să coreleze aspectele macroscopice și microscopice cu examenele imagistice. ^{(4, 5)}

B

Standard

Evaluarea statusul receptorilor hormonali tumorali (estrogenici și progesteronici) este esențială în toate carcinoamele mamare, realizându-se prin metode imunohistochimice, atât pe puncția biopsie mamară, cât și pe piesele excizionale tumorale.

A

Argumentare

Evaluarea statusului receptorilor hormonali tumorali este importantă în selectarea pacientelor ce pot beneficia de tratament hormonal, fie ca tratament adjuvant, fie în contextul bolii metastatice.

Ia

Recomandare

Dreterminarea receptorilor hormonali tumorali pe punctia biopsie mamară este considerată relevantă pentru stabilirea planului terapeutic. Se recomandă reevaluarea receptorilor hormonali pe piesa de excizie chirurgicală dacă pe puncția biopsie mamară se constată:

–       receptori estrogenici negativi cu control intern absent;

–       un volum tumoral restrâns;

–       artefacte de prelevare sau prelucrare;

–       dacă tumora prezintă heterogenitate morfologică.

Prezența tumorilor sincrone multifocale sau multicentrice, distincte morfopatologic trebuie evaluate sepatat. Nu este considerată necesară evaluarea tumorilor multiple similare morfopatologic. ⁽⁷⁾

A

Standard

Evaluarea statusului HER2 trebuie realizat în toate tumorile mamare invazive, dar și în tumorile recurente și metastatice. De asemenea, trebuie evaluate toate carcinoamele bilaterale, carcinoamele ipsilaterale distincte morfopatologic sau tumorile primare sincrone localizate în cadrane diferite.

A

Argumentare

Supraexpresia HER2 în tumorile mamare invazive este asociată cu aspecte morfopatologice agresive și cu un progostic prost.

Ia

Recomandare

Testarea imunohistochimică HER2 și de hibridizare in situ (ISH) prezintă o concordanță bună – puncție biopsie mamara – piesă de excizie chirurgicală, astfel că,  se recomandă ca testare HER2 să fie realizată pe preparatele recoltate prin puncție biopsie mamară și reevaluată pe piesa de excizie chirurgicală dacă:

–       puncția biopsie nu este disponibilă ( diagnosticul a fost realizat pe puncție aspirativă);

–       testarea HER2 nu poate fi interpretată datorită artefactelor tehnice sau de prelevare;

–       statusul HER2 este încadrat  ca echivoc atât dupa IHC cat și după ISH;

–       volumul tumoral este mult prea mic pentru o evaluare corespunzătoare;

–       dacă tumora evaluată pe piesa de excizie chirurgicală este morfologic distinctă de cea de pe puncția biopsie (alt tip histopatologic sau alt grad histopatologic);

–       dacă tumora de pe puncția biopsie are un pattern heterogen de colorare, prezentând focare intens pozitive în < 10% din aria de carcinom invaziv.

Retestarea HER2 nu este necesară în cazul tumorilor multiple ipsilateral dacă acestea sunt similare morfopatologic și sunt localizate în același cadran sau regiune a sânului. ⁽⁷⁾

A

Standard

Dacă anterior intervenției chirurgicale pacienta a fost supusă tratamentelor neoadjuvante, tumora reziduală trebuie să fie clasificată ca ypTis dacă se identifică arii de CDIS sau ypT0 dacă nu se mai identifică tumoră reziduală. Dacă tumora reziduală prezintă focare invazive, cel mai mare focar invaziv trebuie să fie utilizat pentru stabilirea categoriei ypT.

A

Recomandare

Dacă răspunsul la tratamentul neoadjuvant nu este semnificativ se recomandă repetarea testelor de imunohistochimie cu evaluarea markerilor de prognostic și tratament, deoarece după tratamentul neoadjuvant pot să apară modificări în exprimarea acestor markeri, în principal datorită heterogenității tumorale. ⁽⁴⁾

B

Standard

Fibroza asociată tratamentelor neoadjuvante nu trebuie să fie inclusă în stabilirea dimensiunilor tumorale.

B

Argumentare

Răspunsul la tratamentul neoadjuvant este un factor de prognostic important.

IIa

Recomandare

Se recomandă examinarea cu atenție a patului tumoral în vederea identificării tumorii reziduale. ⁽⁴⁾

B

Standard

Prezența sau absența invaziei limfovasculare trebuie raportată în buletinul histopatologic.

B

Argumentare

Invazia limfovasculară se asociază cu apariția recidivelor locale și cu reducerea supraviețuirii. ⁽⁴⁾

IIb

Standard

Raportarea numărului de ganglioni limfatici cu celule tumorale izolate este necesară doar în absența micrometastazei sau a macrometastazei.

B

Argumentare

Celulele tumorale izolate pot fi detectate prin metode histopatologice uzuale (colorație HE) sau prin teste imunohistochimice.

IIa

Recomandare

Se recomandă excluderea ganglionilor limfatici cu celule tumorale izolate din numărul total de ganglioni pozitivi, dar este necesară includerea acestora în numărul total de ganglioni limfatici examinați. ⁽⁴⁾

B

Standard

Dacă pacienta a fost supusă unui tratament neoadjuvant, chiar și micrometastazele sau celulele tumorale izolate pot avea semnificatie prognostică și se consideră că, acestea, în contextul tratamentului neoadjuvant, pot reprezenta macrometastaze ce au prezentat un anumit grad de raspuns la tratament.

A

Recomandare

Se recomandă raportarea ganglionilor limfatici ca pozitivi dacă sunt identificate celule tumorale reziduale după tratamentul neoadjuvant. ⁽⁷⁾

B

Standard

La categoria N a stadializării TNM se adaugă în paranteze rotunde literele (sn) dacă sunt examinați ganglionii sentinelă și dacă sunt extrași mai puțin de 6 ganglioni (sentinelă și non-sentinelă).

B

Argumentare

Numărul total de ganglioni limfatici poate fi reprezentat de ganglionii sentinelă, nonsentinelă, ganglionii extrași din disecția axilară și ganglionii limfatici intramamari. ^{(4, 8)}

IIa

Standard

Buletinul histopatologic trebuie să fie ușor de interpretat și să ofere informații cu privire la:

–       dimensiunea tumorii;

–       tipul histopatologic al tumorii;

–       gradul histopatologic de diferențiere al tumorii;

–       prezența leziunilor in situ – tipul și gradul acestora;

–       invazia limfo-neuro-vasculară;

–       statusul marginilor de excizie chirurgicale;

–       numarul și statusul ganglionilor limfatici (macrometastază/micrometastază).

A

Argumentare

Aceste informații sunt utilizate în planificarea tratamentului ulterior, reprezentând factori importanți de prognostic.

Ia

Subtip intrisec

Definiție

Luminal A

ER – pozitiv

Her2 – negativ

Ki67 – scazut*

PgR – pozitiv**

Risc scazut la teste genetice (daca sunt disponibile)

Luminal B

Her2 – negativ

Her2 – pozitiv

ER – pozitiv

ER – pozitiv

Ki67 – crescut /PgR – scazut

Risc crescut la teste genetice (daca sunt disponibile)

Orice valoare Ki67/PgR

Her2 amplificat

Her2 – pozitiv

ER și PgR – absent

Triplu negative

Her2 – negativ

ER și PgR – absent

ER – receptor estrogenici, Her2 – factorul de creștere epidermal uman, PgR – receptori progesteronici.

TUMORA PRIMARĂ (T)

T_x

Tumora primară nu poate fi evaluată

T_o

Fără evidenţa tumorii primare

T_is

Carcinom in situ

T_is (CDIS)

Carcinom ductal in situ

T_is (CLIS)

Carcinom lobular in situ

T_is (Paget)

Boala Paget a mamelonului fără tumoră

Notă: Boala Paget asociată cu tumoră este clasificată în funcţie de dimensiunea tumorii

T1

Tumoră ≤ 2 cm în cea mai mare dimensiune

T1mic

Microinvazie > 0,l cm în cea rnai mare dimensiune

T1a        

Tumoră > 0,l cm, dar nu > 0,5 cm în cea mai mare dimensiune

T1b        

Tumoră > 0,5 cm, dar nu > 1 cm în cea rnai mare dimensiune

T1c

Tumoră > 1 cm, dar nu > 2 cm în cea rnai mare dimensiune

T2

Tumoră > 2 cm, dar nu > 5 cm în cea rnai mare dimensiune

T3

Tumoră > 5 cm în cea mai mare dimensiune

T4

Tumoră de orice dimensiune cu extensie directă la:

a)     peretele toracic sau

b)     piele, respectând însă numai descrierea care urmează

T4a

Extensia la torace nu include muşchiul pectoral

T4b

Edem (inclusiv pielea „de portocală’) sau ulceraţia pielii sau noduli de permeaţie limitaţi la nivelul aceluiaşi sân

T4c

T4d

Ca în T4a și T4b

Carcinom inflamator

GANGLIONII LIMFATlCI REGIONAL 1(N)

Nx

Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi (ex. Extirpaţi anterior)

N0

Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1

Metastaze în ganglioni limfatici axilari ipsilaterali mobili

N2

Metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali fixaţi sau bloc adenopatic, sau în ganglionii mamari interni ipsilaterali evidenţi clinic* în absenţa unor metastaze evidente clinic în ganglionii limfatici axilari

N2a

Metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali fixaţi la alte structuri sau bloc adenopatic

N2b

Metastaze numai în ganglionii mamari interni ipsilaterali evidenţi clinic* şi în absenţa unor metastaze evidente clinic în ganglionii limfatici axilari

N3

Metastaze în ganglionii limfatici subclaviculari ipsilaterali, sau în ganglionii limfatici mamari interni ipsilaterali evidenţi clinic* şi în prezenţa metastazelor în ganglionii limfatici axilari evidenţi clinic; sau metastaze în ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali cu sau fără afectarea ganglionilor limfatici axilari sau mamari interni

N3a

Metastaze în ganglionii limfatici subclaviculari ipsilaterali şi în ganglionii limfatici axilari

N3b

Metastaze în ganglionii limfatici mamari interni ipsilaterali şi în ganglionii limfatici axilari

N3c

Metastaze în ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali

GANGLIONII LIMFATlCI REGIONAL1 (pN) **

pN

Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi (ex. extirpaţi anterior sau neexcizaţi pentru studiul anatomopatologic)

pN₀

Fără metastaze ganglionare limfatice regionale demonstrate histologic, fără examinări adiţionale pentru celule tumorale izolate*

pN_O(i-)

Fără metastaze ganglionare limfatice regionale demonstrate histologic, IHC negativă

pN_O(i+)

Fără metastaze ganglionare limfatice regionale demonstrate histologic, IHC pozitiva, fără grupări IHC > 0,2 mm

pN_O(mol-)

Fără metastaze ganglionare limfatice regionale demonstrate histologic, cercetări moleculare negative (RT-PCR)

pN_O(mol+)

Fără metastaze ganglionare limfatice regionale demonstrate histologic, cercetări moleculare pozitive(RT-PCR)

pN1mic

Micrometastaze (>0,2 mm, nici una > 2,0 mm)

pN1

Metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari şi/sau în ganglioni mamari injterni cu boală microscopică evidenţiată prin biopsia ganglionului sentinelă, dar nu evidente clinic***

pN1a     

Metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari

pN1b

Metastaze în ganglionii mamari interni cu boală microscopică evidenţiată prin biopsia ganglionului sentinelă, dar nu evidente clinic***

pN1c

Metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari şi în ganglionii limfatici mamari interni cu boală microscopică evidenţiată prin biopsia ganglionului sentinelă, dar nu evidente clinic****

PN2

Metastaze în 4-9 ganglioni limfatici axilari, sau în ganglioni limfatici mamari interni evidenţi clinic* în absenţa metastazelor în ganglionii limfatici axilari

pN2a     

Metastaze în 4-9 ganglioni limfatici axilari (cel puţin un depozit tumoral > 2,0 mm)

pN2b

Metastaze în ganglionii limfatici mamari interni evidenţi clinic* în absenţa metastazelor în ganglionii limfatici axilari

PN3

Metastaze în 10 sau mai mulţi ganglioni limfatici axilari, sau în ganglioni limfatici subclaviculari, sau în ganglioni limfatici mamari interni ipsilaterali evidenţi clinic* în prezenţa unuia sau a mai multor ganglioni limfatici axilari pozitivi; sau în mai mult de 3 ganglioni limfatici axilari cu metastaze microscopice în ganglionii mamari interni clinic negativi; sau în ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali

pN3a

Metastaze în 10 sau mai mulţi ganglioni limfatici axilari (cel puţin un depozit tumoral > 2,0 mm), sau metastaze în ganglionii limfatici subclaviculari

pN3b

Metastaze în ganglionii limfatici mamari interni ipsilaterali evidenţi clinic* în prezenţa unuia sau a mai multor ganglioni limfatici axilari pozitivi; sau în mai mult de 3 ganglioni limfatici axilari şi mamari interni cu boală microscopică evidenţiată prin biopsia ganglionului sentinelă dar fără evidenţă clinică***

pN3c

Metastaze în ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali

METASTAZE LA DISTANŢĂ (M)

Mx

Metastazele la distanţă nu pot fi evaluate

M0

Fără metastaze la distanţă

M1

Metastaze la distanţă

Notă: Folosită cu permisiunea American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, IL. Sursa originală a acestui material este AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002) publicat de Springer-Verlag New York, wwwspringer-ny.com

Abrevieri: IHC, imunohistochimie; RT-PCR, reverse transcriptase polymerase chain reaction

* „Evidenţi clinic”: detectaţi prin investigaţii imagistice (excluzând limfoscintigrafia) sau examenul clinic.

**Clasificarea se bazează pe limfadenectomia axilară cu sau fără biopsia ganglionului sentinelă. Clasificarea bazată numai pe biopsia ganglionului sentinelă fără limfadenectomie axilarăde completare se noteaziă(sn) semnificând „ganglion sentinelă” (ex. pN_O(i+)(sn).

***Celulele tumorale izolate sunt definite drept celule tumorale solitare sau celule mici grupate nu mai mari de 0,2 mm, de obicei detectate prin IHC sau metode metode moleculare dar care ar putea fi verificate prin coloraţie HE. în mod obişnuit celulele tumorale izolate nu fac dovada unei activităţi metastatice (ex. proliferare sau reacţie stromală).

**** „Fără evidenţă clinică”: nedetectate prin studii imagistice (excluzând limfoscintigrafia) sau examen clinic

3 Dacă sunt asociaţi cu mai mult de 3 ganglioni limfatici axilari pozitivi, ganglionii mamari interni sunt clasificaţi pN3b, pentru a reflecta o răspândire tumorală crescută.

TNM

Grad

HER2

ER

PgR

Stadiul

TisN0M0

Oricare

Oricare

Oricare

Oricare

0

T1 N0 M0

T0 N1mi M0

T1 N1 M0

G1

Pozitiv

Pozitiv

Pozitiv

IA

Negativ

IA

Negativ

Pozitiv

IA

Negativ

IA

Negativ

Pozitiv

Pozitiv

IA

Negativ

IA

Negativ

Pozitiv

IA

Negativ

IB

G2

Pozitiv

Pozitiv

Pozitiv

IA

Negativ

IA

Negativ

Pozitiv

IA

Negativ

IA

Negativ

Pozitiv

Pozitiv

IA

Negativ

IA

Negativ

Pozitiv

IA

Negativ

IB

G3

Pozitiv

Pozitiv

Pozitiv

IA

Negativ

IA

Negativ

Pozitiv

IA

Negativ

IA

Negativ

Pozitiv

Pozitiv

IA

Negativ

IB

Negativ

Pozitiv

IB

Negativ

IB

T0 N1 M0

T1 N1 M0

T2 N0 M0

G1

Pozitiv

Pozitiv

Pozitiv

IB

Negativ

IIA

Negativ

Pozitiv

IIA

Negativ

IIA

Negativ

Pozitiv

Pozitiv

IB

Negativ

IIA

Negativ

Pozitiv

IIA

Negativ

IIA

G2

Pozitiv

Pozitiv

Pozitiv

IB

Negativ

IIA

Negativ

Pozitiv

IIA

Negativ

IIA

Negativ

Pozitiv

Pozitiv

IB

Negativ

IIA

Negativ

Pozitiv

IIA

Negativ

IIB

G3

Pozitiv

Pozitiv

Pozitiv

IB

Negativ

IIA

Negativ

Pozitiv

IIA

Negativ

IIA

Negativ

Pozitiv

Pozitiv

IIA

Negativ

IIB

Negativ

Pozitiv

IIB

Negativ

IIB

T2 N1 M0

T3 N0 M0

G1

Pozitiv

Pozitiv

Pozitiv

IB

Negativ

IIA

Negativ

Pozitiv

IIA

Negativ

IIB

Negativ

Pozitiv

Pozitiv

IIA

Negativ

IIB

Negativ

Pozitiv

IIB

Negativ

IIB

G2

Pozitiv

Pozitiv

Pozitiv

IB

Negativ

IIA

Negativ

Pozitiv

IIA

Negativ

IIB

Negativ

Pozitiv

Pozitiv

IIA

Negativ

IIB

Negativ

Pozitiv

IIB

Negativ

IIIB

G3

Pozitiv

Pozitiv

Pozitiv

IB

Negativ

IIB

Negativ

Pozitiv

IIB

Negativ

IIB

Negativ

Pozitiv

Pozitiv

IIB

Negativ

IIIA

Negativ

Pozitiv

IIIA

Negativ

IIIB

T0 N2 M0

T1 N2 M0

T2 N2 M0

T3 N1 M0

T3 N2 M0

G1

Pozitiv

Pozitiv

Pozitiv

IIA

Negativ

IIIA

Negativ

Pozitiv

IIIA

Negativ

IIIA

Negativ

Pozitiv

Pozitiv

IIA

Negativ

IIIA

Negativ

Pozitiv

IIIA

Negativ

IIIB

G2

Pozitiv

Pozitiv

Pozitiv

IIA

Negativ

IIIA

Negativ

Pozitiv

IIIA

Negativ

IIIA

Negativ

Pozitiv

Pozitiv

IIA

Negativ

IIIA

Negativ

Pozitiv

IIIA

Negativ

IIIB

G3

Pozitiv

Pozitiv

Pozitiv

IIB

Negativ

IIIA

Negativ

Pozitiv

IIIA

Negativ

IIIA

Negativ

Pozitiv

Pozitiv

IIIA

Negativ

IIIB

Negativ

Pozitiv

IIIB

Negativ

IIIC

T4 N0 M0

T4 N1 M0

T4 N2 M0

Oricare T N3 M0

G1

Pozitiv

Pozitiv

Pozitiv

IIIA

Negativ

IIIB

Negativ

Pozitiv

IIIB

Negativ

IIIB

Negativ

Pozitiv

Pozitiv

IIIB

Negativ

IIIB

Negativ

Pozitiv

IIIB

Negativ

IIIC

G2

Pozitiv

Pozitiv

Pozitiv

IIIA

Negativ

IIIB

Negativ

Pozitiv

IIIB

Negativ

IIIB

Negativ

Pozitiv

Pozitiv

IIIB

Negativ

IIIB

Negativ

Pozitiv

IIIB

Negativ

IIIC

G3

Pozitiv

Pozitiv

Pozitiv

IIIB

Negativ

IIIB

Negativ

Pozitiv

IIIB

Negativ

IIIB

Negativ

Pozitiv

Pozitiv

IIIB

Negativ

IIIC

Negativ

Pozitiv

IIIC

Negativ

IIIC

Oricare T Oricare N M1

Oricare

Oricare

Oricare

Oricare

IV