Sedarea şi analgezia la pacientul critic

Ministerul Sanatatii

 Ordin nr. 1529 din 2010

Recomandãri Societatea Românã de ATI (SRATI) 2009

Claudiu Zdrehuş

Pacienţii critici sunt deseori trataţi cu sedative şi analgetice prin administrare continuă sau de doze mici la intervale regulate. Aceasta se asociază deseori cu riscul unei sedări excesive, ceea ce determină prelungirea internării pacienţilor în terapie intensivă sau se asociază cu o analgezie ineficientă crescând disconfortul şi anxietatea pacienţilor. Introducerea întreruperii zilnice a analgosedării şi a utilizării agenţilor cu acţiune scurtă s-a dovedit foarte utilă în terapie intensivă. În mod ideal analgo-sedarea trebuie să menţină un pacient calm, confortabil si cooperant (regula celor 3 C).
Obiectiv: În acest capitol am încercat să dezbatem utilizarea optimă a sedativelor şi analgeticelor la pacientul critic din terapie intensivă, prin prisma recomandărilor din literatură. Ne vom referi în principal la sedarea şi analgezia de lungă durată, la pacienţii critici adulţi din terapia intensivă.
Design: Studii bazate în principal pe ghidurile elaborate de American College of Critical Care Medicine (ACCM) şi de Society of Critical Care Medicine (SCCM) (1,2). Astfel am luat în considerare ghiduri şi protocoale utile în practică, bazate pe trialuri clinice, prospective, randomizate.
Material si metodă: În elaborarea recomandărilor clinice sau terapeutice, s-au folosit gradele de recomandare în sistem GRADE, sistem ce asigură o calitate a evidenţelor de la foarte bună (grad A), la foarte mică (grad D), ceea ce determină de fapt puterea recomandării.
Gradul A: există dovezi şi/sau consens general că procedura/tratamentul este benefic, util şi eficient. Gradul B: există dovezi controversate şi/sau opinii divergente care înclină în favoarea procedurii/tratamentului. Gradul C: există dovezi controversate şi/sau opinii divergente care înclină în defavoareaprocedurii/tratamentului. Gradul D: nu există nici o dovadă că procedura/tratamentul ar fi benefic sau există dovezi că procedura/tratamentul este dăunător.
Rezultat: Recomandări. Toţi pacienţii critici au dreptul la o analgezie şi un management al durerii cât mai adecvate (1C). Evaluarea durerii şi răspunsul la terapie trebuie efectuate cu regularitate utilizând scale adecvate grupului respectiv de pacienţi şi documentate sistematic (1C). Nivelul durerii exprimată de pacient trebuie considerat un standard curent de evaluare al durerii şi al răspunsului la terapia analgetică ori de câte ori este posibil. Se recomandă utilizarea scalelor pentru evaluarea durerii (1B). Pacienţii care nu pot comunica, se vor evalua prin observarea subiectivă a comportamentelor legate de durere (mişcările, expresia facială, postura), a indicatorilor fiziologici (frecvenţa cardiacă, tensiunea arterială, frecvenţa respiratorie) şi a oricărei modificări a acestor parametri apărută în urma terapiei analgetice (2B). Este necesară stabilirea unui plan terapeutic şi a nivelelor dorite de analgezie pentru fiecare pacient, acestea fiind comunicate tuturor celor implicaţi în îngrijirea pacientului critic, pentru a asigura o terapie analgetică eficientă (1C). Dacă este nevoie de administrarea unui opioid pentru asigurarea analgeziei se preferă utilizarea fentanylului sau a morfinei (2C). Se preferă administrarea opioizilor în doze administrate la intervale regulate sau în infuzie continuă pentru a asigura o analgezie eficientă. Se poate utiliza un sistem PCA pentru administrarea opioidelor dacă pacientul este capabil să înţeleagă şi să utilizeze un astfel de sistem (2B). Fentanylul şi alfentanilul sunt preferate pentru tratamentul durerii acute datorită instalării rapide a efectului lor analgetic (1C). Fentanylul, alfentanilul, remifentanilul sau hidromorfonul sunt opioidele de preferat la pacienţii instabili hemodinamic sau cu insuficienţă renală (2C). Morfina şi hidromorfonul sunt de preferat pentru un tratament intermitent datorită duratei lor lungi de acţiune(1C). Remifentanilul poate fi utilizat pentru analgezie şi sedare la majoritatea pacienţilor critici adulţi din terapie intensivă, aceasta permiţând evaluarea rapidă şi predictibilă a epuizării efectului său (1B). Analgeticele nonsteroidale sau acetaminofenul pot fi utilizate ca adjuvanţi analgetici în asociere cu opioidele la pacienţi selectaţi (1B). Tratamentul cu ketorolac trebuie limitat la maximum 5 zile, cu monitorizarea atentă a funcţiei renale şi a hemoragiilor digestive (1B). Sedarea pacienţilor agitaţi trebuie începută doar după o analgezie adecvată, şi după ce au fost tratate alte cauze ce au generat agitaţia (1C). Nivelul sedării trebuie stabilit şi reevaluat sistematic la fiecare pacient. Evaluarea sistematică a răspunsului terapeutic trebuie documentată permanent (1C). Se recomandă utilizarea scalelor de evaluare a sedării care şi-au demonstrat eficienţa (1C). Metodele obiective de evaluare a sedării, cum este BIS, nu au fost pe deplin studiate şi nu şi-au demonstrat încă eficienţa la pacienţii din TI (2C). Midazolamul sau diazepamul pot fi utilizate atunci când este nevoie de sedare la un pacient cu agitaţie acută (2C). Sedativul de preferat atunci când avem nevoie de o trezire rapidă a pacientului (evaluare neurologică sau extubare) este propofolul (1B). Midazolamul se recomandă a fi folosit pentru sedarea de scurtă durată deoarece timpii de trezire şi de extubare sunt impredictibili în cazul administrării sale continue, pe o perioadă mai lungă de 48-72 ore (2A). Lorazepamul se recomandă a fi utilizat pentru sedare la majoritatea pacienţilor, prin administrare intravenoasă intermitentă sau infuzie continuă (2B). Pentru a minimaliza efectele sedative prelungite, se recomandă titrarea dozelor sedative şi adaptarea lor zilnică în funcţie de nivelul sedării şi chiar întreruperea zilnică pe o perioadă limitată de timp (1A). După două zile de administrare continuă a propofolului, se impune monitorizarea concentraţiei serice a lipidelor, iar în bilanţul caloric trebuie să fie incluse şi caloriile administrate o dată cu propofolul (1B). În caz de utilizare a sedării la pacientul critic se recomandă utilizarea ghidurilor, a algoritmelor sau a protocoalelor de administrare (1B). Oprirea bruscă a administrării de opioide, benzodiazepine sau propofol după o perioadă mai mare de 7 zile este contraindicată. Se recomandă reducerea treptată a dozelor administrate pentru a preveni sindromul de sevraj (1B). Se recomandă evaluarea de rutină a prezenţei delirului la pacienţii din TI (2B). Haloperidolul este medicamentul de preferat pentru tratamentul delirului la pacientul critic (1C). În timpul tratamentului cu haloperidol se monitorizează modificările ce pot apărea pe ECG (prelungirea intervalului QT, aritmii) (2B). Asigurarea unui somn adecvat pacientului critic se face prin ameliorarea mediului înconjurător şi utilizarea metodelor nonfarmacologice care să realizeze relaxarea pacientului, cu posibila asociere a hipnoticelor (2B).
Concluzii: Analgo-sedarea a cunoscut o amploare rapidă în terapia intensivă prin noile strategiile de implementare, iar menţinerea unui nivel optim de confort şi siguranţă la pacientul critic este un obiectiv permanent. Durerea se află la originea apariţiei stării de disconfort pe care pacienţii din terapie intensivă o pot prezenta (3), dar anxietatea, dispneea, delirul, lipsa de somn, ca şi alţi factori pot contribui la aceasta şi foarte frecvent au efect aditiv sau sinergic (4). Factorii predispozanţi sau cei care provoacă apariţia componentelor starii de disconfort, sunt multipli şi pot include existenţa unor afecţiuni asociate (artrită, durere cronică), afecţiuni medicale sau chirurgicale acute, ca şi multe alte aspecte legate de activitatea de rutină din terapie intensivă cum sunt ventilaţia mecanică, drenajele şi cateterele, afecţiunile iatrogene, efectele secundare ale medicaţiei, manoperele efectuate de cadrele medii cum sunt intoarcerea pacientului, aspirarea căilor aeriene şi excesul de zgomot şi lumină din terapie intensivă. Astfel este foarte important de a asigura pacientului confort şi tolerabilitate şi a evita apariţia stresului şi a starii de disconfort în terapie intensivă (5).
Cuvinte cheie: analgezie; sedare; medicină bazată pe evidenţe; evaluarea sedării; tratament sedativ; analgetice; delir; somnul; tulburările de somn; recomandări
Obiectivul primar al analgo-sedării este confortul pacientului, reducerea anxietăţii şi a stresului evaluată prin asigurarea unui somn adecvat, evitând pe cât posibil suprasedarea; controlul ineficient al analgeziei şi sedării are impact negativ asupra pacientului determinând creşterea costurilor. La pacientul ventilat mecanic, alegerea sedativelor şi analgeticelor se va face în funcţie de durata estimată a necesităţii ventilaţiei; sedarea excesivă poate fi evitată prin utilizare de medicamente cu durata scurtă de acţiune; tulburările de somn sunt una din cauzele majore de delir la pacienţii ventilaţi mecanic; sedarea trebuie individualizată în funcţie de necesităţile pacientului, adesea fiind necesară o combinaţie de medicamente; administrarea continuă de benzodiazepine a determinat creşterea duratei ventilaţiei mecanice şi staţionarea îndelungată în terapie intensivă; scorurile de sedare trebuie utilizate pentru a evalua nivelul sedarii; întreruperea zilnică a sedarii a determinat scăderea duratei ventilaţiei mecanice şi a staţionării în terapie intensivă. Analgezia şi sedarea sunt utilizate de rutină la pacienţii din terapie intensivă de foarte mulţi ani mai ales la pacienţii ventilaţi mecanic. Studiile care au urmărit metodele de sedare şi analgezie au indicat o varietate largă şi diversă de abordări ca şi în utilizarea medicamentelor, a monitorizarii, a protocoalelor şi a altor parametri clinici (6). Heterogenitatea practicii clinice în diferitele regiuni ale lumii a fost demonstrată, utilizarea analgeticelor şi sedativelor fiind de rutină in ţăriile europene şi mai puţin frecventă în ţăriile Americii latine. Există şi variaţii considerabile în ţăriile europene în ceea ce priveşte utilizarea sedativelor (midazolamul şi propofolul) şi medicaţia analgetică (morfina şi fentanilul)
(7). Un studiu observaţional recent efectuat in Franţa in 44 de secţii de terapie intensivă a arătat mai frecventă utilizarea opioidelor (90%) în comparaţie cu sedativele (72%), fentanylul şi sufentanilul au fost preferate ca analgetice, sub monitorizare continuă şi doar 40% dintre pacienţi au primit analgezie şi sedare (6). Utilizarea scalelor de sedare şi a ghidurilor de sedare de asemenea variază mult de la o ţară la alta (7). Studiile efectuate între anii 1990-2004 au arătat că mai puţin de jumătate dintre practicieni au utilizat de rutină scale de sedare (6,7). Asigurarea unui mediu confortabil pacientului în terapie intensivă necesită recunoaşerea şi tratarea factorilor predispozanţi, utilizarea măsurilor nefarmacologice de reducere a stresului şi disconfortului, utilizarea medicaţiei analgetice şi sedative pentru combaterea durerii şi a anxietaţii. Durerea şi anxietatea sunt larg recunoscute ca şi factori importanţi şi de aceea terapia trebuie să se focalizeze asupra lor. Pe lângă acestea există evidenţe care arată că delirul apare frecvent şi se asociază cu evoluţie nefavorabilă a pacienţiilor din terapie intensivă ventilaţi mecanic (8). O componentă importantă a mananagementului pacientului din terapie intensivă este detectarea şi tratamentul delirului, a durerii, ca şi evaluarea raspunsului la terapie, evitarea suprasedarii şi monitorizarea adecvată (9,10). Pentru aceasta trebuie utilizate raţional scale pentru evaluarea durerii, scale pentru sedare, scale pentru evaluarea agitaţiei şi a delirului, ca şi monitorizarea funcţiei cerebrale (11). Este foarte important a lua în considerare variabilitatea pacienţiilor în ceea ce priveşte managementul farmacologic. Acesta trebuie să ia în considerare anumite particularitaţi ale pacienţilor cum sunt vârsta şi disfuncţia de organe. Există evidenţe tot mai multe care arată că este prezentă o variabilitate genetică în ceea ce priveşte susceptibilitatea la opioide şi probabil şi la alte clase de medicamente (12,13). De asemenea starea pacienţilor se modifică in cursul internării în terapie intensivă ca şi necesarul de analgezie şi sedare. De exemplu ventilaţia cu volume curente mici la pacienţii cu ARDS nu se asociază cu necesar crescut de sedare, pe când utilizarea ventilaţiei cu oscilaţii cu frecvenţă înaltă poate necesită sedare profundă (14,15). Este acceptat astăzi că tipul analgeticelor folosite joacă un rol important in conceptele moderne de analgezie şi sedare (16). Administrarea intravenoasă continuă a opioidelor convenţionale poate duce la acumularea lor cu efecte prelungite, necesitînd creşterea duratei ventilaţiei mecanice, creşterea duratei de internare în terapie intensivă şi creşterea riscului de apariţie a pneumoniei de ventilator. Remifentanilul, un opioid cu acţiune scurtă care este metabolizat la nivel sanguin şi tisular independent de durata administrării sau de disfuncţia de organe, are un debut şi efect rapid şi predictibil permiţând reducerea timpilor de desprindere de ventilator şi extubare (17). Alte avantaje majore în managementul analgeziei şi sedării au putut fi obţinute utilizând strategii noi, care au demonstrat în studii prospective că îmbunătăţesc evoluţia, cel puţin în ceea ce priveşte durata ventilaţiei mecanice. Un concept modern în aplicarea acestor strategii este titrarea medicaţiei pentru atingerea unor ţinte, evitând astfel sedarea excesivă (18). Un alt concept este realizarea unor perioade de stare de alertă prin întreruperea medicaţiei sedative, astfel evitându-se acumularea medicamentelor şi asigurăndu-se oportunităţi pentru desprinderea de ventilator (19). Deşi trebuie acordată o atenţie considerabilă pentru iniţierea şi menţinerea unui tratament sedativ eficient, dezescalarea şi întreruperea terapiei este de asemenea o arie de interes deosebit. Astfel se iau in considerare şi alte alternative la tratamentul parenteral, cum este şi administrarea enterală pentru tratamentul de lungă durată sau terapia de dezescaladare (20). Sindromul de sevraj după opioide şi sedative poate apare în faza de recuperare la un bolnav critic, dar incidenţa şi momentul apariţiei sunt încă neclare (21). Efectele pe termen lung ale terapiei cu analgetice şi sedative asupra funcţiei neuropsihice ramân încă insuficient studiate (22). Un management eficient, bine structurat al sedarii asigură beneficii importante cum sunt un control precis al analgeziei şi sedării, scurtarea duratei de ventilaţie mecanică, complicaţii mai puţine şi externare mai rapidă din terapie intensivă (23).
Analgezia Analgezia este definită ca şi absenţa percepţiei durerii sau a altor stimuli nociceptivi. Pacienţii critici din terapie intensivă, în mod obişnuit, prezintă durere sau diferite grade de disconfort fizic, datorate unor factori multipli cum ar fi bolile preexistente, procedeele invazive sau traumatismele. Durerea şi disconfortul pacienţilor pot fi generate şi de: dispozitivele terapeutice (catetere, drenuri, dispozitive de ventilaţie noninvazive sau sonde endotraheale), nursingul (aspirarea căilor aeriene, fizioterapia, schimbarea pansamentelor sau mobilizarea), cât şi de imobilizarea prelungită (24). Durerea persistentă poate determina tulburări de somn cu epuizare şi dezorientare. Agitaţia apărută la pacienţii din terapia intensivă se poate datora şi unui tratament inadecvat al durerii. Prezenţa durerii duce la apariţia unui stres caracterizat prin tahicardie, consum crescut de oxigen la nivel miocardic, hipercoagulabilitate, imunosupresie sau catabolism exagerat (25). O combinaţie judicioasă între analgetice şi sedative poate ameliora răspunsul la stres al pacientului critic (26). Durerea poate genera şi disfuncţie pulmonară prin ridigizarea sau spasmul musculaturii respiratorii, ceeea ce poate duce la limitarea mişcărilor peretelui toracic şi ale diafragmului (27). O analgezie eficientă poate diminua complicaţiile pulmonare, mai ales în perioada postoperatorie (28). Percepţia durerii poate fi influenţată de mai mulţi factori cum ar fi aşteptarea unei experienţe dureroase, o experienţă dureroasă anterioară, statusul emoţional şi procesele cognitive ale pacientului (29). Este foarte important să se stabilească un program adecvat de management al durerii (30).
Evaluarea durerii Toate studiile din literatură, care se referă la durerea pacienţilor critici, subliniază importanţa unei documentări consistente şi a unei evaluări sistematice (31). Cel mai bun indicator al prezenţei durerii este relatarea pacientului (32). Localizarea, caracterul, factorii de agravare sau ameliorare şi intensitatea durerii trebuie evaluate ulterior. Evaluarea intensităţii durerii se poate realiza cu ajutorul scalelor unidimensionale pentru durere: scala verbală (VRS), scala analogă vizuală (VAS) şi scala numerică (NRS). VAS este reprezentată de o riglă de 10 cm, la capete având indicate în scris lipsa durerii şi, respectiv durerea severă. Deşi nu a fost specific testată pentru terapia intensivă ea este frecvent utilizată la pacientul critic, dar pacienţii vârstnici pot avea dificultăţi de evaluare (33). NRS este o scală gradată de la 0 la 10, numărul indicat descriind intensitatea durerii, cifra 10 reprezentând intensitatea maximă a durerii. NRS este de asemenea folosită în combinaţie cu VAS pentru evaluarea durerii la pacienţii din chirurgia cardiacă (34). Datorită faptului că pacienţii pot completa NRS prin scris sau verbal şi pentru că este aplicabilă la pacienţii din toate grupele de vârstă, NRS este de preferat în locul VAS la pacienţii critici (35). Chestionarele multidimensionale de evaluare a durerii, cum sunt McGill Pain Questionaire (MPQ) şi Wisconsin Brief Pain Questionaire (BPQ), şi care măsoară intensitatea durerii, dar şi componetele senzorială, afectivă şi comportamentală ale sale, prin faptul că sunt greu de administrat nu sunt practic aplicabile la pacienţii din terapia intensivă (36). Cel mai eficient indicator al intesităţii durerii rămâne relatarea pacientului, dar pacientul critic este de cele mai multe ori în imposibilitatea de a comunica nivelul durerii sale, mai ales dacă este sub influenţa sedativelor, anesteziei sau a relaxantelor musculare. Nici VAS şi nici NRS nu sunt capabile să evalueze corect durerea fiind bazate pe capacitatea pacienţilor de a comunica cu personalul de îngrijire. O încercare de evaluare a durerii la pacienţii din terapie intensivă a fost combinarea VAS cu scala facială, dar nu a avut eficienţa scontată pe măsură ce durerea creştea în intensitate (33). Într-un alt studiu s-a folosit scala descriptivă verbală (VDS) combinată cu scala comportamentală a durerii, această combinaţie arătând o corelare moderată cu intensitatea durerii la pacienţii aflaţi în perioada postoperatorie (37). Scala bazată pe parametri fiziologici şi comportamentali evaluează comportamentul legat de durere (mişcările, expresia facială, postura) şi indicatorii fiziologici (frecvenţa cardiacă, tensiunea arterială, frecvenţa respiratorie). Evaluarea acestor parametri nespecifici poate duce la interpretări eronate ce pot avea ca rezultat subestimarea intensităţii durerii suferite de pacient (38). Evaluarea cea mai eficientă a durerii se pare că depinde de capacitatea pacientului de a comunica şi de capacitatea personalului de ingrijire de a evalua corect durerea prin prisma parametrilor comportamentali şi a indicatorilor fiziologici (35).
Terapia analgetică Pentru menţinerea confortului pacientului în terapie intensivă sunt foarte importante şi măsurile nonfarmacologice cum sunt: poziţionarea adecvată, stabilizarea fracturilor şi eliminarea stimulilor fizici iritativi (de ex. poziţionarea corectă a tubului endotraheal conectat la ventilator pentru a evita tracţionarea sa). De asemenea confortul termic al pacientului. prin încălzire sau răcire adecvate. este foarte util. Analgezia se administrează în funcţie de necesităţile individuale ale fiecărui pacient. Planul individual de tratament, în mod uzual, constă dintr-un tratament bazal care este adaptat nivelului de percepţie al durerii şi caracteristicilor generale ale pacientului (vârsta, greutatea), în combinaţie cu doze suplimentare la nevoie pentru durerea incidentală sau procedurală. Analgeticele pot fi administrate enteral, transcutanat sau parenteral. Totuşi întârzierea evacuării gastrice, aspiratul gastric abundent, funcţia intestinală diminuată, edemele generalizate şi utilizarea vasopresoarelor fac calea parenterală de preferat la pacientul critic din terapie intensivă. Analgeticele parenterale pot fi administrate continuu, în bolusuri sau prin tehnici de analgezie controlată de pacient. În plus, administrarea peridurală continuă de anestezice locale, frecvent în combinaţie cu opioide, poate asigura o analgezie eficientă, ca de exemplu în cazul fracturilor costale, a plagilor toracice sau abdominale (39).
Analgezia regională Analgezia peridurală este utilizată pe scară largă în practica anestezică modernă. O metaanaliză efectuată la mai mult de 5000 de pacienţi chirurgicali a arătat că analgezia peridurală postoperatorie reduce timpul de extubare, durata internării în terapie intensivă, incidenţa insuficienţei renale,
consumul de opioide pe 24 ore şi asigură nivele mai scăzute ale concentraţiei sanguine ale glucozei şi cortizolului şi de asemenea îmbunătăţeşte capacitatea vitală (40). Aceste beneficii ale anlgeziei peridurale sau demonstrat şi la pacienţii din terapie intensivă după intervenţiile de chirurgie cardiacă şi la pacienţii cu traumatisme toracice (41). Eficienţa analgeziei peridurale a fost de asemenea demonstrată la pacienţii cu pancreatită acută severă (42). Dacă analgezia peridurală are o contraindicaţie absolută la pacienţii cu sepsis cu sau fară hemoculturi pozitive, constituie încă un aspect controversat. Sunt necesare mai multe studii pentru a putea stabili rolul analgeziei peridurale la acest grup de pacienţi cu risc înalt (43). Anestezicele locale administrate topic sau subcutanat sunt utilizate frecvent la pacienţii din terapie intensivă atunci când se efectuează manopere dureroase. Dar, în afară de analgezia peridurală, mult mai frecvent se utilizează blocurile de nervi periferici.
Măsurile farmacologice Măsurile farmacologice includ: opioidele, antiinflamatoarele nonsteroidiene (NSAID), acetaminofenul. Selectarea unui anumit medicament analgetic depinde de farmacologia sa şi de potenţialele efecte adverse. Cele mai importante caracteristici ale celor mai utilizate analgetice opioide şi nonopioide sunt prezentate în tabelul 1 (44). Atributele dorite ale unui analgetic opioid sunt instalarea rapidă a efectului, dozarea uşoară, acumulare scăzută şi costul scăzut. Fentanylul are durata de instalare a efectului cea mai rapidă, dar repetarea dozelor poate duce la acumulare şi efecte prelungite. Morfina are o durată de acţiune lungă, aşa că se preferă utilizarea unor doze intermitente, deşi poate apare hipotensiunea arterială datorată vasodilataţiei şi formarea unui metabolit activ care duce la sedare prelungită în cazul coexistenţei unei insuficienţe renale. Petidina produce un metabolit activ care este neurotoxic (putând determina agitaţie, tremurături, delir şi convulsii) şi poate interacţiona cu antidepresivele (fiind contraindicată la pacienţii cu tratament cu inhibitori de monoaminoxidază sau cu antiserotoninice selective) (45). Codeina, datorită efectului său slab analgetic, nu este foarte utilă. Remifentanilul utilizat în infuzie continuă poate fi eficient în terapia intensivă, mai ales la pacienţii la care se doreşte evaluarea neurologică, având durată foarte scurtă de acţiune (46). Existenţa insuficienţei renale şi a insuficienţei hepatice pot altera eliminarea opioidelor sau a metaboliţilor lor, în aceste cazuri fiind necesară ajustarea dozelor şi urmărirea riguroasă a efectelor prelungite. De asemenea pacienţii vârstnici au necesar mai scăzut de opioide (47).
Efectele adverse ale opioidelor sunt foarte importante în terapia intensivă pentru că apar frecvent şi pot influenţa negativ evoluţia pacienţilor. Îngrijorătoare sunt efectele respiratorii, hemodinamice, asupra sistemului nervos central şi cele gastrointestinale. Depresia respiratorie fiind de maximă importanţă la pacienţii în respiraţie spontană sau la cei cu suport ventilator parţial. Hipotensiunea arterială poate surveni în special la pacienţii instabili hemodinamic, la cei hipovolemici sau la cei cu un tonus simpatic crescut (48). Hipotensiunea determinată de opioide, la un pacient normovolemic, este rezultatul unei combinaţii între simpaticoliză, bradicardie mediată vagal şi eliberare de histamină (atunci când sunt folosite morfina, codeina sau petidina) (49). Deprimarea conştienţei poate impieta asupra evaluării pacientului în stare critică, iar halucinaţiile pot determina agravarea stării de agitaţie la unii pacienţi. Staza gastrică şi ileusul dinamic, prezente frecvent la pacientul în stare critică, pot fi agravate de opioide (50). În aceste cazuri profilaxia constipaţiei cu laxative şi alimentaţia pe sondă enterală pot fi utile (51). Opioidele pot determina şi creşterea presiunii intracraniene la pacienţii cu traumatisme cranio-cerebrale, dar nu se cunoaşte cu precizie semnificaţia clinică (52).
Tehnici de administrare a opioidelor Profilaxia durerii este mult mai eficientă decât tratarea ei după ce a apărut. Atunci când pacientului i se face terapia durerii la cerere, de cele mai multe ori dozele sunt insuficiente şi administrate cu oarecare întârziere, deşi impactul asupra evoluţiei nu este încă pe deplin documentat (53). Analgeticele ar trebui administrate în mod continuu sau la intervale regulate, cu administrarea unor doze suplimentare la cerere. Administrarea intravenoasă presupune utilizarea unor doze mai mici decât cele pentru administrarea intramusculară. Administrarea intramusculară a opioidelor este contraindicată la pacienţii instabili hemodinamic datorită perfuziei tisulare alterate şi a absorbţiei variabile. În administrarea intravenoasă continuă, stabilirea unui protocol care include trezirea zilnică prin întreruperea analgeticului şi a sedării, a dus la o mai bună titrare a analgeticului şi utilizarea unor doze mai reduse (54). De asemenea, trezirea zilnică a permis scurtarea perioadei de ventilaţie mecanică şi a duratei de internare în terapia intensivă (54). În figura 1 prezentăm un algoritm de utilizare a analgeticelor la pacientul ventilat mecanic. La pacientul noncritic, analgezia controlată de pacient (PCA) are avantajul că asigură o concentraţie constantă de analgetic, o analgezie de calitate, sedare minimă, consum mic de opioid şi efecte adverse mai puţine, inclusiv depresia respiratorie (55). De asemenea se poate utiliza un ritm bazal de
AnalgeticDoza echivalentăT 1/2MetabolizareMetaboliţiEfecte adverseDoza bolusAdministrare continuă Fentanyl
Hidromorfon
Morfină
Petidină
Codeină
Remifentanil
Ketorolac
Ibuprofen
Acetaminofen
200 μg
1,5 mg
10 mg
75-100 mg
120 mg
…..
…..
…..
…..
1,5-6 ore
2-3 ore
3-7 ore
3-4 ore
3 ore
3-10 min
2,4-8,6 ore
1,8-2,5 ore 2 ore
Oxidare
Glicuronoconjugare
Glicuronoconjugare
Demetilare şi hidroxilare Demetilare şi glicuronoconjugare
Esterificare plasmatică Renală
Oxidare
Conjugare
Nu are metaboliţi, cumulează Nu
Da (sedare)
Da (neuroexcitator) Da (sedare, analgezie)
Nu
Nu
Nu
nu
Rigiditate musculară la doze mari …….
Eliberare de histamină De evitat cu IMAO şi IS Eliberare de histamină, analgezie slabă …..
HDS, insuf renală
HDS, insuf renală …..
0,35-1,5 μg/kg i.v. la ½-1 oră 10-30 μg/kg i.v. la 1-2 ore 0,01-0,15 mg/kg i.v. la 1-2 ore Nu se recomandă Nu se recomandă
…..
15-30 mg iv la 6 ore, se scade doza la peste 65 ani sau gr sub 50 kg, nu mai mult de 5 zile 400 mg po la 4-6 ore 325-650 mg po la 4-6 oreore
0,7-10 μg/kg/oră
7-15 μg/kg/oră
0,07-0,5 mg/ kg/oră
Nu se recomandă Nu se recomandă
0,6-15 μg/kg/oră …..
…..
…..
Tabel 1. Farmacologia analgeticelor
perfuzie care să asigure confortul nocturn al pacientului. Dispozitivul PCA poate fi utilizat în sistemul „nurse-controlled analgesia”. Analgezia cu fentanyl poate fi administrată cu ajutorul unui plasture (patch), mai ales la pacienţii stabili hemodinamic care au necesar analgetic cronic. Patch-ul asigură o administrare continuă, dar absorbţia analgeticului variază în funcţie de permeabilitate, temperatură, perfuzia tisulară şi de grosimea dermului. Astfel că există variaţii mari între pacienţi în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică. Patch-ul cu fentanyl nu se recomandă pentru tratamentul durerii acute, deoarece efectul său maxim apare de abia după 12-24 de ore. Remifentanilul este un agonist selectiv potent pe receptorii miu ai opioidelor. Este cel mai recent opioid din clasa 4-aminopiridinelor. În anul 2002 a primit aprobarea pentru utilizarea în analgezia pacientiilor ventilati mecanic pe o durată mai mare de 3 zile. Principalul sediu de metabolizare sunt hematiile, debutul acţiunii este rapid, cu restabilirea promptă a conştienţei şi a respiraţiei spontane. Terminarea efectului este rezultatul clearance-ului şi nu al redistribuţiei. Clearance-ul este influenţat în mică măsură de vârstă şi greutate şi este independent de funcţia hepatică şi renală. Dozele recomandate pentru initierea administrării sale sunt între 0,1-0,15 μg/kg/min (0,4-0,6mg/h) pentru un pacient de 70 kg. Produce analgezie dependentă de doză. Întrucât durata sa de acţiune depinde de rata metabolizării şi nu al redistribuţiei, nu există riscul de cumulare prin administrare repetată sau infuzie prelungită (17). Utilizarea antagoniştilor de opioide, cum este naloxonul, nu se recomandă la pacienţii care au primit tratament analgetic de durată cu opioide, putând determina fenomene de sevraj cu greţuri, tulburări cardio-circulatorii sau aritmii. Analgeticele agonist-antagoniste cum sunt nalbufina, butorfanolul sau buprenorfina, pot determina şi ele fenomene de sevraj şi trebuie evitate după utilizarea de durată a opioidelor (19).
Analgeticele nonopioide Ketamina este un anestezic şi analgetic nonopioid cu durată scurtă de acţiune, producând sedare, hipnoză şi amnezie. Efectele ketaminei nu sunt dependente de doză, odată atins pragul critic şi anestezia disociativă aparută, administrarea unei doze suplimentare nu aprofundează această stare. Efectul său este unic deoarece produce anestezia cu menţinerea respiraţiei şi a reflexelor căilor aeriene, în timp ce pacientul este indiferent faţă de mediul înconjurător, produce şi creşterea tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace. La doze mici pacienţii pot răspunde la comenzi simple, dar nu răspund la stimulii dureroşi. Ketamina este administrată parenteral, dar există şi preparat
pentru administrare orală. În administrare intravenosă efectul apare în 1-5 minute şi durează 25-35 minute. Ketamina este indicată pentru proceduri diagnostice şi chirurgicale scurte care au un potenţial dureros, dar care nu necesită relaxarea musculaturii scheletice. Ketamina creste presiunea intracraniană şi rezistenţa vasculară pulmonară şi este contraindicată la pacienţii cu traumatisme cranio-cerebrale sau hipertensiune pulmonară. Antiinflamatoarele nonsteroidale (NASIDs) produc analgezie prin inhibarea competitivă, neselectivă a ciclooxigenazei (COX), dar pot determina şi reacţii adverse ca hemoragii digestive, tulburări de coagulare prin inhibare plachetară sau insuficienţă renală. Pacienţii hipovolemici, cei vârstnici sau cei cu afecţiuni renale preexistente sunt mult mai susceptibili să dezvolte insuficienţă renală la administrarea de NASIDs (56). Utilizarea prelungită, mai mult de 5 zile, a ketorolacului s-a asociat cu creşterea de două ori a riscului de hemoragii digestive sau hemoragii la nivelul plăgii operatorii. De asemenea NASIDs sunt contraindicate la pacienţii astmatici şi la cei cu alergie la aspirină (57). Utilizarea NASIDs reduce necesarul de opioide, cu toate că beneficiul analgetic al acestora la pacientul critic nu a fost pe deplin demonstrat încă. Efectul benefic al inhibitorilor COX-2 la pacientul critic este încă în curs de studiu, cu toate că aceştia produc complicaţii digestive mai puţine chiar la utilizarea de durată, spre deosebire de celelealte NASIDs (58). Acetaminofenul este un analgetic care se utilizează în tratamentul durerii de intensitate moderată. În combinaţie cu un opioid, acetaminofenul are un efect analgetic mult mai mare decât doze mari din opioidul respectiv (59). Totuşi rolul acetaminofenului la pacientul critic se rezumă la tratamentul durerii de intensitate mică sau ca antipiretic. Precauţii trebuie luate în legătură cu hepatotoxicitatea sa la doze mari, astfel că la pacienţii denutriţi sau cu insuficienţă hepatică trebuie evitat, iar la pacienţii cu antecedente de consum de alcool dozele se reduc la maximum 2g/zi (60). Tramadolul, utilizat mai ales pentru tratamentul durerii postoperatorii de mică intensitate, nu determină depresie respiratorie, nu are efecte majore toxice sau potenţial de a crea dependenţă. Este de real folos la pacienţii care sunt alergici la NASID, la vârstnici şi în chirurgia de o zi (56).
Algoritm pentru sedare si analgezie la pacientul ventilat mecanic
Utilizarea prelungită, mai mult de 5 zile, a ketorolacului s-a asociat cu creúterea de două ori a riscului de hemoragii digestive sauhemoragii la nivelul plăgii operatorii. De
Este pacientul confortabil úi fără dureri?
NU Dg úi tratamentul cauzelor reversibile
DA Evaluare zilnică Trezire zilnică Continuuarea terapiei
1.Tratament nonfarmacologic, ambianĠă adecvată
2. Evaluarea durerii cu scalele pt durere
3. Evaluarea sedării în caz de anxietate úi agitaĠie (scale pt sedare)
-propofol 5 ȝg/kg/min, evaluare la 5 min -lorazepam 1-4 mg iv la 10-20 min
Există durere: Pacient instabil hemodinamic -Fentanyl 25-100ȝg iv la 5-15 min -Hidromorfon 0,25-0,75 mg iv Pacient stabil hemodinamic -Morfină 2-5 mg iv
4. evaluarea delirului (scale pt delir)
AgitaĠie acută: Midazolam 2-5 mg iv la 5-15 min
Haloperidol 2-10 mg iv la 20-30 min, apoi 25% din doza la 6 ore
Bolusuri mai dese de 2 ore – admnistrare continuă de opioid sau sedativ
Pacient stabil hemodinamic Morfină 2-5 mg la 5-15 min
Sedarea Sedativele se utilizează ca adjuvanţi pentru tratamentul agitaţiei şi al anxietăţii. Cauzele anxietăţii la pacientul critic sunt multifactoriale şi de cele mai multe ori secundare faptului că pacientul nu poate comunica eficient, existenţei zgomotului continuu (alarme, personal gălăgios, aparatură zgomotoasă), lumină permanentă şi unei stimulări permanente (ca analgezie inadecvată, repoziţionare, lipsa de mobilitate sau temperatura camerei). Lipsa de somn sau alte motive care duc la internarea în terapie intensivă determină creşterea anxietăţii pacienţilor, peste 50% dintre pacienţii din terapie intensivă prezentând anxietate sau tulburări de somn (47). Agitaţia este des întâlnită la pacienţii din terapie intensivă, indiferent de vârstă, incidenţa sa putând ajunge la 71% (47). Agitaţia are şi ea cauze multiple cum ar fi: anxietatea extremă, delirul, efectele adverse ale medicaţiei sau durerea (47). Totuşi nu toţi pacienţii anxioşi vor deveni agitaţi. Atunci când unul din pacienţi prezintă semne de anxietate sau agitaţie, prima prioritate este să se deceleze şi să se trateze tulburările fiziopatologice care pot fi cauza lor cum ar fi: hipoxemia, hipoglicemia, hipotensiunea, durerea sau sindroamele de sevraj la alcool sau droguri (61). Studiile recente au confirmat că agitaţia poate avea efecte negative asupra pacienţilor determinând disfuncţie ventilatorie, creşterea consumului de oxigen şi scoaterea accidentală a sondelor şi cateterelor (62). Utilizarea sedativelor poate îmbunătăţii toleranţa pacienţilor faţă de mediul şi procedeele specifice din terapia intensivă, reducând răspunsul la stres (63). Utilizarea sedativelor pentru menţinerea confortului şi siguranţei pacienţilor este esenţială şi face parte integrantă din orice plan terapeutic din terapia intensivă (TI). Sedarea pacienţilor ventilaţi mecanic este frecvent necesară, dar trebuie adaptată fiecărui pacient în parte şi evaluată individual. Sedativele pot fi administrate intermitent, la intervale regulate, sau atunci când este nevoie, astfel încât să asigure o sedare eficientă. Administrarea unui analgetic poate fi cea mai adecvată măsură terapeutică acolo unde durerea este cauza agitaţiei. Cu toate că opioidele produc sedare, ele nu diminuă starea vigilă şi nu produc amnezia evenimentelor stresante trăite de pacient sau produse în prezenţa sa (64). Fără a utiliza sedative pentru efectul lor amnezic, foarte mulţi pacienţi vor rămâne cu amintiri neplăcute şi chiar înfricoşătoare despre internarea în TI, ceea ce poate conduce la apariţia simptomelor unui stres posttraumatic (65). Datele din literatură sugerează că 415% dintre pacienţii externaţi din TI, pot dezvolta simptomele unui stres posttraumatic (66). Pe de altă parte există cazuri în care pacienţii trataţi cu sedative amnezice, paradoxal pot deveni agitaţi şi chiar dezorientaţi pentru că nu-şi pot aminti unde se află sau care este motivul pentru care sunt internaţi în TI.
Evaluarea sedării Evaluarea subiectivă a sedării şi agitaţiei. Evaluarea cât mai frecventă a gradului de sedare sau agitaţie poate ameliora considerabil terapia cu sedative, astfel încât să obţinem efectul dorit (67). O scală ideală de evaluare a sedării ar trebui să dea informaţii care se pot uşor înregistra, descriu cu acurateţe gradul de sedare sau agitaţie, fiind un ghid util pentru terapia cu sedative şi se pot aplica pacientului critic din TI. Există multe scale ale sedării, dar nu există încă una care să fie pe deplin infailibilă (67). Totuşi există studii care arată că scala Ramsay combinată cu un protocol de sedare a redus perioada de ventilaţie mecanică şi timpul de internare în TI (67). Scala Ramsay măsoară trei nivele a stării de conştienţă şi trei nivele ale stării de somn (tabelul 2). Se pare că are o acuitate acceptabilă comparativ cu SAS, dar nu poate face o departajare prea clară şi o descriere specifică a fiecărui nivel în parte (68), dar rămâne larg utilizată în clinică. Scala Riker de sedare-agitaţie (SAS) s-a dovedit a fi prima scală utilizabilă la pacientul critic adult (68). SAS acordă scoruri în funcţie de starea de conştienţă şi agitaţie a pacientului, folosind 7 nivele care descriu comportamentul (tabelul 2). Scala de evaluare a activităţii motorii (MAAS), adaptată după SAS, şi-a dovedit şi ea valoarea şi utilitatea la pacientul critic (69). Foloseşte 6 parametri care descriu comportamentul motor al pacientului la stimulare (tabelul 2). Scala Vancouver şi Calmness (VICS) poate fi folosită de asemenea la evaluarea sedării pacientului critic adult (70). Cu scala VICS pacienţii pot fi evaluaţi independent în legătură cu abiliatea de a interacţiona şi comunica şi de asemenea se poate evalua nivelul activităţii şi a repausului. Scala Comfort, a fost şi continuă să fie larg utilizată în TI, dar poate fi aplicată doar la copii (71). Scala Richmond de agitaţie şi sedare (RASS), bazată pe evaluarea a 5 niveluri de sedare, cu scoruri de 0-10, are şi ea anumite limite. Se bazează pe capacitatea vizuală şi auditivă a pacienţilor şi astfel nu poate fi utilizată cu acurateţe la pacienţii critici (72).
Tabel 2. Scalele utilizate pentru evaluarea sedării şi agitaţiei Scor Parametri Descriere Scala Riker (SAS) 7
6
5
4
3
2
1
Scala de evaluare motorie (MAAS) 6
5
4
3
2
1
0 Scala Ramsay 1 2 3 4
5
6
Periculos, agitat
Foarte agitat
Agitat
Calm, cooperant
Sedat
Foarte sedat
Netrezibil
Periculos, agitat
Agitat
Neliniştit în pat, dar cooperant
Calm şi cooperant
Răspunde la atingere sau la apelarea numelui
Răspunde doar la stimuli nociceptivi
Nu răspunde
Treaz
Doarme
Pacientul trage de tubul traheal, catetere, se ridică din pat, agresiv cu personalul Agitat în pat, necesită contenţie, muşcă sonda Anxios sau uşor agitat, încearcă să se ridice, se calmează la indicaţia verbală Calm, se trezeşte uşor, răspunde la comenzi Se trezeşte greu la stimuli verbali sau atingere, dar adoarme la loc, urmează comenzi uşoare Se trezeşte la stimuli fizici, dar nu comunică sau urmează comenzi, se poate mişca spontan Răspuns minim sau absent la stimuli nociceptivi, nu comunică
Pacientul trage de tubul traheal, catetere, se ridică din pat, agresiv cu personalul, nu se calmează când este rugat Tendinţa de a se ridica, scoate membrele din pat şi nu răspunde la comenzi sistematic Se mişcă fără stimul extern, se dezveleşte, trage de aşternuturi, dar răspunde la comenzi Se mişcă fără stimul extern, îşi aranjează singur hainele, răspunde la comenzi Deschide ochii sau întoarce capul spre stimul, mişcă membrele la atingere sau la apelarea numelui Deschide ochii sau întoarce capul spre stimul, mişcă membrele la stimuli nociceptivi Nu se mişcă la stimuli nociceptivi
Scala Richmond (RASS) +4
+3
+2
+1
0
-1
-2
-3
-4
-5
Combativ
Foarte agitat
Agitat
Neliniştit
Alert şi calm
Uşor ameţit
Sedare uşoară
Sedare moderată
Sedare profundă
Netrezibil
Anxios şi agitat Cooperant, orientat şi liniştit Răspunde doar la comenzi Răspuns promt la lumină sau la stimuli verbali puternici Răspuns slab la lumină sau la stimuli verbali puternici Nu răspunde la lumină sau la stimuli verbali puternici
Combativ sau violent, periculos pt personalul de îngrijire Trage de tubul traheal, catetere, agresiv cu personalul Se mobilizează frecvent în pat fără motiv sau prezintă asincronie cu ventilatorul Anxios, fără mişcări agresive
Nu este pe deplin alert, dar poate stă treaz mai mult de 10 sec, priveşte spre vocea care îl apelează Nu poate sta treaz mai mult de 10 sec, priveşte spre vocea care îl apelează Se mişcă, dar nu priveşte spre cel ce-l apelează Nu răspunde la voce, dar se mişcă la stimuli nociceptivi Nu răspunde la stimuli verbali sau nociceptivi
Nivelul optim de sedare al unui pacient în terapie intensivă este atins când avem un pacient calm, care poate fi trezit uşor şi îşi păstrează ciclul normal de veghe şi somn. Unii pacienţi pot avea nevoie de o sedare mai puternică pentru a facilita ventilaţia mecanică. Nivelul de sedare se stabileşte la începutul administrării sedativelor şi trebuie reevaluat periodic în funcţie de schimbările care se produc în evoluţia pacientului. Evaluarea obiectivă a sedării. Evaluarea prin teste obiective a nivelului sedării unui pacient poate fi utilă atunci când pacientul este profund sedat sau când terapia cu blocante neuromusculare împiedică evaluarea comportamentală. Semnele vitale, cum sunt frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială, nu sunt parametri specifici sau destul de sensibili pentru a determina nivelul sedării la pacienţii critici. Parametri obiectivi care se folosesc în aceste cazuri sunt contractilitatea esofagului inferior şi, în special, electroencefalograma (EEG) pacientului. De exemplu, indicele bispectral (BIS) este o metodă care a demonstrat o evaluare eficientă a hipnozei la pacienţii anesteziaţi (73). Deşi BIS poate reprezenta o metodă obiectivă de evaluare a sedării sau de determinare a efectelor hipnoticelor, ea pare să aibă unele limite atunci când se utilizează la pacienţii din TI (74). Scorul BIS poate varia foarte mult la pacienţii care au acelaşi scor subiectiv de sedare, scalele subiective de evaluare fiind mult mai fidele în a evalua sedarea uşoară (74). Totuşi BIS pare să fie util la pacienţii comatoşi sau la cei cu bloc neuromuscular, dar utilizarea sa de rutină nu a confirmat încă. Într-un studiu recent, Mc Dermott şi colab. au evaluat utilizarea BIS în cursul sedării la copiii ce au fost sedaţi pentru diferite procedee terapeutice sau diagnostice de elecţie şi au costatat că există o bună corelaţie între BIS şi alte scale de sedare (75). De asemenea s-a constatat o corelaţie statistic semnificativă între valorile BIS şi cele date de RASS, SAS şi scala de comă Glasgow la pacienţii critici cu traumatisme cranio-cerebrale (76). BIS s-a corelat cu RASS şi la pacienţi critici care au fost sedaţi cu dexmedetomidină în TI (77). Evaluarea cât mai eficientă a sedării la pacienţii din terapie intensivă ar putea fi făcută combinând metodele obiective de evaluare a sedării (BIS) cu cele subiective.
Terapia sedativă Terapia sedativă trebuie să se ghideze pe baza evaluărilor prin metode subiective şi obiective, pentru a evita cât mai mult posibil sedarea prea profundă sau pe cea insuficientă. Sedarea prea profundă poate determina prelungirea perioadelor de ventilaţie mecanică, iar sedarea superficială poate fi şi ea dezavantajoasă (77). Benzodiazepine. Benzodiazepinele sunt sedative şi hipnotice care blochează recepţionarea şi înmagazinarea informaţiilor noi şi a experienţelor potenţial neplăcute producând o amnezie anterogradă, dar fără a produce o amnezie retrogradă. Deşi nu au proprietăţi analgetice ele modulează efectul analgetic al opioidelor (76). Benzodiazepinele diferă între ele în ceea ce priveşte potenţa, debutul efectului, durata de acţiune, absorbţia, distribuţia, metabolismul şi prezenţa sau absenţa metaboliţilor activi (tabel 3). Intensitatea şi durata de acţiune a benzodiazepinelor depind de vârsta pacienţilor, patologia asociată, abuzul de alcool în antecedente şi de medicaţia asociată, necesitând titrarea individuală a dozelor. Pacienţii vârstnici au un clearence scăzut al benzodiazepinelor sau al metaboliţilor lor, au un volum de distribuţie mai mare ceea ce duce la o eliminare prelungită a lor (78). Alterările funcţiei hepatice sau renale pot de asemenea să încetinească clearence-ul benzodiazepinelor şi al metaboliţilor lor (79). Tratamentul cu benzodiazepine trebuie titrat adecvat, de cele mai multe ori necesitând doze de incărcare repetate. Pacienţii instabili hemodinamic pot prezenta hipotensiune la administrarea sedării cu benzodiazepine. Menţinerea sedării cu doze intermitente, regulate sau la nevoie de diazepam, lorazepam sau midazolam pot fi utile în atingerea nivelului de sedare dorit (80). Totuşi pacienţii care au nevoie de doze bolus frecvente pentru a menţine nivelul de sedare dorit pot beneficia de administrarea sedativelor în infuzie continuă, utilizând la început dozele minime. Infuzia continuă trebuie utilizată cu precauţie deoarece acumularea sedativului sau a metabolitului său activ poate produce un nivel prea ridicat şi nedorit al sedării. Pentru a preveni efectele sedative prelungite, nedorite necesarul de sedare al pacienţilor trebuie reevaluat frecvent (67). Totuşi perioadele de trezire care apar după câteva zile de sedare pot fi total imprevizibile în activitatea clinică. Pe de altă parte s-au raportat cazuri de tahifilaxie la benzodiazepine care pot apărea de la câteva ore la câteva zile de tratament, necesitând creşterea dozelor (80). Deşi sunt puţine date în literatură s-au observat cazuri de agitaţie paradoxală în cursul sedării uşoare, acestea putând fii puse pe seama amneziei şi dezorientării determinate de benzodiazepine. Diazepamul s-a demonstrat că are un debut şi o trezire rapidă după administrarea unei singure doze (tabelul 3) (81). Datorită metaboliţilor săi, care au acţiune de lungă durată, poate apare un efect sedativ prelungit la doze repetate, dar acest fapt poate fi acceptabil atunci când avem nevoie de o sedare de durată (81). Lorazepamul are un debut mai lent, dar doar câteva potenţiale interacţiuni medicamentoase datorită metabolizării sale prin glicuronoconjugare (79). Debutul lent al acţiunii lorazepamului îl face mai puţin utilizabil pentru tratamentul agitaţiei acute. Lorazepamul are un timp de înjumătăţire de 1215 ore astfel că nu se recomandă utilizarea sa în administrare continuă. Ca şi alternativă atât lorazepamul cât şi diazepamul pot fi administrate pe cale enterala sub formă de comprimat sau soluţie (82). De menţionat că doze mari de soluţie de lorazepam (60 mg din soluţia 2 mg/ml la fiecare 6 ore) pot determina diaree din cauza conţinutului ridicat de solvent, polietilenglicol şi propilenglicol (83).
Tabel 3. Farmacologia sedativelor
Sedativul
Debutul dozei iv
T 1/2
Metabolism
Metabolit activ
Efecte adverse
Doza bolus
Administrare continuă
Diazepam
Lorazepam
Midazolam
Propofol
Haloperidol
2-5 min
5-20 min
2-5 min
1-2 min
3-20 min
20-120 ore
8-15 ore
3-11 ore
26-32 ore
18-54 ore
Demetilare şi hidroxilare
Glicuronoconjugare
Oxidare
Oxidare
Oxidare
Da prelungeşte acţiunea Nu
Da prelungeşte acţiunea Nu
Da
Flebită
Acidoză, insuficienţă renală în doze mari ……
Creşterea trigliceridelor, durere la injectare Prelungirea intervalului QT
0,03-0,1 mg/kg la ½6ore 0,020,06 mg/kg la 2-6 ore
0,020,08mg/ kg la ½-2ore ……
0,030,15 mg/kg la ½-6 ore
…..
0,01-0,1 mg/kg/oră
0,04-0,2 mg/kg/oră
5-80 mg/ kg/min
0,04-0,15 mg/kg/oră
Midazolamul are un debut rapid şi o durată scurtă de acţiune fiind similar diazepamului (tabelul 3) (81). Debutul rapid al midazolamului îl face să fie preferat pentru tratamentul agitaţiei acute. Efecte cumulative şi efecte sedative prelungite s-au raportat la pacienţii critici sedaţi cu midazolam care erau obezi, cu hipoalbuminemie şi la cei cu insuficienţă renală (84). Efectele sedative prelungite ale midazolamului se pot datora şi acumulării unui metabolit activ, alfa-hidroxi-midazolam mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală (78). Inhibarea metabolizării midazolamului s-a demonstrat şi în asocierile sale cu propofol, diltiazem, antibioticele macrolide şi inhibitori ai citocromului P450, ceea ce a influenţat durata acţiunii sale (79). Întreruperea zilnică a midazolamului cu trezirea pacienţilor şi reevaluarea sedării utilizând scala Ramsay, a determinat reducerea necesarului de midazolam şi s-a asociat cu o reducere a duratei ventilaţiei mecanice şi a timpului de internare in TI (54). În timpul trezirilor zilnice pacientul trebuie supravegheat îndeaproape pentru a nu îşi extrage accidental sondele sau cateterele. Utilizarea de rutină a antagoniştilor de benzodiazepine, cum ar fi flumazenilul, nu se recomandă la pacienţii cu terapie prelungită cu benzodiazepine din cauza riscului crescut de apariţie a simptomelor de sevraj şi creşterea consumului de oxigen miocardic (85). Totuşi dozele mici de flumazenil, de 0,15 mg, se asociază cu puţine fenomene de sevraj dacă se administrează pacienţilor care au primit midazolam în infuzie continuă (86). Dacă dorim să utilizăm flumazenilul pentru a testa o potenţială sedare prelungită, după câteva zile de terapie cu benzodiazepine, se recomandă utilizarea unei doze mici, unice. Propofolul. Comparativ cu benzodiazepinele, propofolul produce un nivel similar de amnezie la doze echisedative (87). Totuşi în studiile efectuate le pacienţii din TI propofolul nu a produs amnezie la fel de frecvent ca şi midazolamul (64). La fel ca şi benzodiazepinele, propofolul nu are proprietăţi analgetice. Avantajul propofolului constă în debutul rapid şi durata scurtă de acţiune (tabelul 3). Cu toate acestea s-au raportat şi cazuri de trezire întârziată la pacienţii la care s-a administrat propofol continuu, mai mult de 12 ore (88). Farmacocinetica propofolului nu este influenţată de tulburările funcţiei renale sau hepatice. Propofolul fiind o soluţie de emulsie fosfolipidică cu o capacitate energetică de 1,1 kcal-ml trebuie considerată sursă de calorii, utilizarea de durată a unor doze mari putând determina hipertrigliceridemie (89). Alte efecte adverse care apar în urma utilizării propofolului pot fi reprezentate de hipotensiune , bradicardie şi durere la injectare. Hipotensiune arterială apare mai frecvent la administrarea dozelor mari în bolus. S-au raportat şi creşteri ale enzimelor pancreatice la pacienţii care au primit propofol pe o perioadă lungă de timp (88). Deşi au fost raportate cazuri de pancreatită acută după anestezia cu propofol, nu s-a putut stabili o relaţie de cauzalitate (90). De asemenea utilizarea unor doze mari (>66 μg/min) şi pe perioade mai mari de 48 ore s-a asociat cu acidoză lactică, bradicardie şi lipidemie crescută la copii, iar dozele >83 μg/min s-au asociat cu un risc crescut de stop cardiac la adulţi (91,92). De aceea este necesar ca pacienţii care primesc doze mari de propofol să fie monitorizaţi din punct de vedere al acidozei metabolice şi al aritmiilor cardiace. În timp ce propofolul pare să aibă acţiune anticonvulsivantă, s-au descris totuşi şi fenomene excitatorii ca mioclonii şi mişcări extrapiramidale. Există şi câteva prezentări de cazuri care descriu eficacitatea propofolului în status epilepticus, acolo unde tratamentul clasic nu a avut efect sau nu a fost tolerat şi, de asemenea, în terapia electroconvulsivantă (93,94). S-au raportat şi cazuri de tratament eficient cu propofol la pacienţi cu delirium tremens refractari la doze mari
de benzodiazepine (95). Propofolul a fost utilizat pentru sedarea pacienţilor neurochirurgicali având ca efect benefic reducerea presiunii intracraniene (PIC) (96). Un alt avantaj al sedării cu propofol la pacienţii neurochirurgicali rezidă şi în faptul că întreruperea sa poate permite în scurt timp evaluare neurologică. Propofolul scade fluxul sanguin cerebral şi rata metabolismului cerebral (97). Alfaagoniştii adrenergici. Clonidina este utilizată în anestezia generală pentru a augmenta efectele anestezicelor şi de asemenea este utilizată pentru tratamentul sindroamelor de sevraj în TI (98,99). Se utilizează frecvent pentru sedarea pacienţiilor critici în Marea Britanie. Este un alfa2 receptor agonist care determină sedare fară depresie respiratorie, conferă stabilitate hemodinamică, iar efectul anxiolitic este comparabil cu cel al benzodiazepinelor. Are şi efect analgetic, care este probabil mediat prin eliberarea substanţei P. Efectele adverse ale utilizarii clonidinei includ bradicardia şi hipotensiunea. Este interzisă întreruperea bruscă a administrării sale. Un alt alfa2-agonist selectiv, dexmedetonidina, este utilizată ca sedativ pentru perioade scurte de timp (sub 24 de ore) la pacienţii ventilaţi mecanic. Este similară cu clonidina, dar cu o mai mare afinitate pe receptorii alfa2 faţă de alfa1. Proprietăţile sedative sunt facilitate de receptorii din locus caeruleus situat în SNC, iar efectul analgetic este realizat prin intermediul receptorilor afa2 care potenţează acţiunea opioidelor (100). Dexmetetomidina are un efect bifazic asupra sistemului cadiovascular. Un bolus iniţial este asociat cu un efect vasoconstrictor, determinând bradicardie şi hipertensiune. Infuzia continuă este asociată cu hipotensiune secundară vasodilataţiei datorată simpaticolizei. Studiile efectuate în postoperator pe pacienţii din terapie intensivă au demonstrat eficacitatea pe termen scurt a efectului analgetic şi sedativ (101). Deşi dexmetetomidina se utilizează în unele ţări pentru sedarea cu o durată mai mică de 24 ore, nu au apărut studii care să arate eficacitatea utilizării ei pentru lungă durată la pacienţii cu afectiuni severe, ventilaţi mecanic (102). Dexmedetomidina reduce necesarul de analgetice şi sedative şi produce o anxioliză comparabilă cu a benzodiazepinelor având avantajul că pacienţii astfel sedaţi se pot trezi uşor la stimulare minimă (100,101). Totuşi pacienţii mentinuţi sedaţi cu dexmedetomidină pot prezenta bradicardie şi hipotensiune mai ales dacă este prezentă hipovolemia.
Sedarea cu anestezice inhalatorii Isofluranul a fost utilizat cu succes pentru sedarea pacienţilor dependenţi de ventilator. Sunt câteva studii care au comparat isofluranul cu midazolamul si propofolul şi au arătat că pacienţii au beneficiat de o sedare adecvată cu posibilitatea unei treziri rapide şi predictibile, fără a fi raportate fenomene de tahifilaxie sau simptome de sevraj. Inţial, datorită faptului că nu exista un echipament adecvat utilizarea anestezicelor volatile ca sedative în terapie intensivă a fost limitată, dar odată cu progresele tehnologice, mai ales prin introducerea AnaConDa, administrarea anestezicelor volatile în terapie intensivă sa simplificat foarte mult. Acest dispozitiv se conectează între pacient şi ventilator şi menţine 90% din anestezicul volatil, cu acţiune analogă cu cea a unui umidificator (103). Inhalarea de isofluran cu ajutorul acestui dispozitiv este o metodă de sedare eficientă şi sigură la pacienţii din terapie intensivă, cu un timp de trezire foarte scurt(< 25 min) prin comparaţie cu midazolamul la care timpul de trezire variază între 57 şi 837 de minute. Cu toate că anestezicele volatile nu sunt utilzate pe scară largă pentru sedare în terapie intensivă aceasta metodă pare să fie o alternativă promiţătaore pentru pacienţii ventilaţi mecanic, dar este nevoie de mai multe studii clinice care să evalueze această temă (39). Protoxidul de azot inhalat într-o concentraţie de 30-70% în amestec cu oxigen are efect sedativ şi analgetic. Se caracterizează printr-un debut rapid al efectului său (1-2 min) şi o durată scurtă de acţiune (5min). Se presupune că acţionează la nivelul receptoriilor opioizi de la nivelul SNC. Proprietăţile sedative ale protoxidului de azot sunt mai evidente clinic decât efectele analgetice, de aceea în afară de procedurile minore se recomandă administrarea unui coanalgetic. Durata tratamentului sedativ. Există o multitudine de studii referitoare la tratamentul sedativ prelungit efectuat pacienţilor critici, dar toate au limite prin faptul că nu au fost efectuate orb. Este nevoie de studii mai largi, randomizate pentru a demonstra eficacitatea diferiţilor agenţi sedativi (102). Studiile randomizate efectuate la pacienţi sedaţi pentru scurtă perioadă de timp (sub 24 de ore) au comparat în principal sedarea cu propofol faţă de cea cu midazolam. Timpul de trezire pentru pacienţii care au fost sedaţi cu propofol a variat între 1 şi 105 minute, spre deosebire de cei care au fost sedaţi cu midazolam la care timpul de trezire a variat de la 1 la 405 minute (104). Studii efectuate la pacienţi care au fost sedaţi pentru o perioadă intermediară (1-3 zile) au arătat că timpul de trezire al pacienţilor sedaţi cu propofol este mai predictibil decât la cei sedaţi cu midazolam. Totuşi diferenţele acestea nu au dus la o externare mai rapidă a pacienţilor din TI (104). Un alt studiu care a comparat utilizarea midazolamului, lorazepamului şi a propofolului pentru sedarea pacienţilor chirurgicali din TI a concluzionat că lorazepamul ar fi sedativul de preferat (105). Aceste trei sedative au determinat acelaşi nivel de sedare, timpi similari necesari atingerii unei sedări adecvate şi un număr similar de doze pe zi. Totuşi midazolamul se pare că produce sedare pe o perioadă mai lungă de timp în timp ce propofolul a fost asociat cu perioade mai multe de sedare insuficientă, iar lorazepamul cu perioade mai mari de sedare prea profundă (105). Raportul cost-beneficiu al tratamentului sedativ. Costurile crescute determinate de prelungirea perioadei de ventilaţie mecanică sau a internării în TI prin utilizarea sedativelor nu au arătat o diferenţă între benzodiazepine şi propofol (106). Dezvoltarea şi implementarea unor ghiduri pentru sedarea pacienţilor în TI au dus la scăderea costurilor per pacient şi pe zi, scăderea timpului necesar ventilaţiei mecanice (de la 317 la 167 ore) şi scăderea duratei de internare în TI de la 19,1 la 9,9 zile, fără a afecta mortalitatea (107). Este evident astfel că evaluarea multidisciplinară şi implementarea ghidurilor pentru sedare şi analgezie au ca rezultat beneficii clinice şi economice.
Întreruperea tratamentului sedativ şi analgetic Pacienţii care au fost trataţi un timp mai îndelungat de o săptămână cu doze mari de opioide sau sedative pot dezvolta dependenţă psihică sau fizică. Întreruperea bruscă a unui astfel de tratament poate duce la apariţia unor simptome legate de sevraj. Întreruperea bruscă a tratamentului cu opioide poate determina apariţia unor semne şi simptome ca: midriază, transpiraţii, lacrimaţie, rinoree, piloerecţie, tahicardie, vărsături, diaree, hipertensiune arterială, febră, tahipnee, agitaţie, iritabilitate, sensibilitate crescută la durere, contracturi musculare şi anxietate. Întreruperea bruscă a benzodiazepinelor poate determina semne şi simptome ca: disforie, tremurături, cefalee, greţuri, transpiraţii, fatigabilitate, anxietate, agitaţie, sensibilitate crescută la lumină şi zgomot, parestezii, contracturi musculare, mioclonii, tulburări ale somnului, delir şi chiar convulsii. Întreruperea propofolului se pare că ar avea aceleaşi efecte ca şi cele care apar în urma întreruperii benzodiazepinelor (108,109). Se recomandă ca reducerea dozelor de opioide să nu fie mai mare de 5-10% din doza zilnică. Dacă medicamentul s-a administrat intermitent schimbarea tratamentului cu un alt medicament cu acţiune de lungă durată poate atenua simptomele sindromului de sevraj. O altă recomandare, în cazul utilizării opioidelor continuu, este reducerea duratei de administrare cu 20-40% iniţial şi apoi reducerea cu 10% la fiecare 12-24 ore în funcţie de starea pacientului (110).
Delirul 80% din pacienţii internaţi în TI pot dezvolta delir caracterizat prin alterarea acută a statusului mental, lipsa atenţiei, gândire dezordonată şi diferite grade de alterare a stării de conştienţă care pot fi sau nu asociate cu stare de agitaţie (111). Delirul poate fi asociat cu confuzie şi diferite tulburări motorii ca hipomobilitate sau hipermobilitate sau o combinaţie a celor două (112). Delirul hipomobil, asociat cu un prognostic infaust, se caracterizează printr-o retardare psihomotorie manifestată prin calm aparent, neatenţie şi imobilitate. Delirul hiperactiv se caracterizează prin stare de agitaţie, comportament combativ, dezorientare şi confuzie după terapia sedativă.
Factorii de risc in apariţia delirului la pacienţii din terapie intensivă Varsta Alcoolul ApolipoproteinaE Disfunctiile cocnitive Depresia Hipertensiunea Fumatul Surditatea Lipsa vederii Acidoza Anemia Febra/infectia/sepsis Hipotensiunea Tulburari Metabolice (sodiu,calciu, ureea, bilirubina) Tulburari respiratorii Imobilizare Medicatie (opioide, benzodiazepine) Tulburari ale somnului
Tratamentul cu fentanyl, morfină, propofol nu au fost asociate, semnificativ, cu riscul apariţiei delirului. Midazolamul a fost asociat cu riscul crescut de apariţie al delirului într-un studiu recent efectuat pe pacientii chirurgicali din terapie intensivă. Sedativele care actionează pe receptorii GABA, cum sunt opioidele, dexmetetomidina (α2-receptor agonist), propofolul pot reduce riscul delirului la pacienţii din terapie intesivă în comparaţie cu riscul atribuit benzodiazepinelor.
Evaluarea delirului. Pentru evaluarea delirului la pacienţi internaţi în TI se foloseşte metoda de evaluare a confuziei, elaborată şi utilizată la pacienţii internaţi în TI (CAM-ICU) (113,114). Metoda de evaluare a delirului CAMICU este uşor de utilizat şi şi-a justificat aplicarea în clinică (tabelul 4) (115). Evaluarea delirului şi a altor forme de tulburări cognitive la pacienţii ventilaţi mecanic şi la cei cu risc pentru sechele neuropsihologice ce pot apărea după internarea în TI, pare a fi de importanţă majoră în monitorizarea şi tratarea pacienţilor critici.
Tabel 4. Metoda de diagnostic al delirului în terapie intensivă (CAM-ICU) (diagnosticul de delir presupune prezenţa lui 1şi 2 sau 3 sau 4) Parametri Evaluare 1. Tulburare acută a statusului mental
2. Lipsa atenţiei
3. Gândire dezorganizată
4. Alterarea stării de conştienţă (vigil, letargic, stuporos sau comatos)
Este evidentă o scimbare a statusului mental? Această tulburare apărută are tendinţa la fluctuaţii? Scorurile de sedare (SAS sau MAAS) sau scorul comei (GCS) au variat în ultimele24 ore? Are pacientul dificultăţi de atenţie? Are o capacitate redusă de a menţine sau comuta atenţia? Ce scor are la examinarea atenţiei prin scala vizuală ASE? (ASE testează atenţia vizuală a pacienţilor prin capacitatea de a reproduce din memorie o înşiruire de 10 figuri, sau testează componenta auditivă prin strângerea mâinii ori de câte ori se aude litera A) Conversaţie irelevantă sau fără obiect Pentru pacienţii intubaţi test cu 4 întrebări: 1. Pluteşte piatra pe apă? 2. Există peşti în mare? 3. Un kg este mai greu ca 2 kg? 4. Poţi utiliza un ciocan ca să baţi un cui? Pentru a evalua dacă pacientul urmăreşte întrebarea sau comanda: 1. Îţi este ceva neclar? 2. Ridică atâtea degete câte îţi arăt 3. Apoi şi cu mâna cealaltă Alert: normal, orientat spontan, reacţionează normal Vigil: hiperalert Letargic: ameţit, dar uşor de trezit, uşor dezorientat, nu interacţionează spontan Stuporos: dificil de trezit, dezorientat, nu reacţionează spontan, poate fi făcut atent doar cu stimuli viguroşi şi repetaţi, după încetarea stimulării devin din nou aresponsivi Comatos: nu poate fi trezit, fără rescţii spontane, nu se poate comunica cu pacientul nici cu stimulări viguroase
Tratamentul delirului. Tratamentul neadecvat, sedativ sau analgetic, poate exacerba simptomatologia delirantă. Un pacient psihotic sau delirant poate să îşi agraveze simptomatologia devenind mai confuz şi agitat în urma tratamentului sedativ. Medicamentele neuroleptice (clorpromazina şi haloperidolul) sunt cel mai frecvent utilizate pentru tratamentul pacienţilor cu delir. Se pare că ele au un efect de stabilizare a funcţiilor cerebrale prin antagonizarea neurotransmiţătorului dopaminergic la nivelul sinapselor cerebrale şi al nucleilor bazali. Neurolepticele pot să accentueze simptomele extrapiramidale. Simptomele ca halucinaţiile, iluziile sunt inhibate dar interesul pacientului pentru mediul înconjurător diminuă. Aceste medicamente au şi un efect sedativ. Clorpromazina nu este utilizată de rutină la pacientul critic din cauza efectelor sale colinergice, sedative şi alfablocante. Haloperidolul are un efect sedativ mai mic şi un risc mai redus de a induce hipotensiune prin comparaţie cu clorpromazina (116). Pentru haloperidol doza de încărcare este de 2 mg urmată de doze repetate de două ori mai mari la fiecare 15-20 minute administrate atâta timp cât persistă starea de agitaţie. Dozele mari de haloperidol (>400 mg/zi) pot determina pelungirea intervalului QT. O dată cu dispariţia delirului se poate trece la doza de întreţinere (la 4-6 ore) pentru câteva zile. Administrarea în infuzie continuă a haloperidolului (3-25 mg/oră ) s-a utilizat pentru a atinge o concentraţie plasmatică mai rapidă (117). Medicamentele neuroleptice pot determina prelungirea intervalului QT crescând riscul de aritmii ventriculare inclusiv torsada vârfurilor (118). Se pare că antecedentele cardiace predispun pacienţii la astfel de reacţii adverse.
Somnul Lipsa de somn întârzie vindecarea plăgilor şi afectează funcţia imună celulară inducând un stress adiţional pacienţilor critici (119). Asigurarea unui somn adecvat pacienţilor din TI este, de cele mai multe ori, dificil de realizat. Somnul pacienţilor din TI se caracterizează prin existenţa a numeroase treziri şi perioade rare de somn REM (120). Pacienţii critici trataţi cu doze mari de sedative pot prezenta tulburări atipice de somn (121). Evaluarea somnului. Similar cu evaluarea durerii, relatarea pacientului este cel mai bun indicator al existenţei tulburărilor de somn. Dacă relatarea personală nu este posibilă, un alt criteriu de evaluare al somnului pare să fie observarea sistematică a somnului pacientului de către personalul de îngrijire . Măsuri nonfarmacologice de terapie a somnului. Ameliorarea somnului la pacientul critic poate fi realizată prin metode nonfarmacologice cum sunt: creşterea confortului pacientului prin realizarea unui ambient adecvat, măsuri de relaxare, masaj şi meloterapie. O atenţie deosebită trebuie acordată existenţei zgomotelor nedorite din jurul pacientului critic care ar putea produce tulburări ale somnului. Sursa zgomotelor poate fi alarma monitoarelor, aparatura, telefoanele, funcţionarea ventilatoarelor şi personalul de îngrijire. Pentru a putea dormi eficient pacienţii au nevoie de mai puţin de 35 de decibelli (120). Terapia relaxantă poate avea un beneficiu deosebit la pacientul critic prin efectul său parasimpatic, prin scăderea frecvenţei respiratorii, a frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale. Tehnicile de relaxare includ respiraţiile profunde cu relaxarea secvenţială a diferitelor grupe musculare. S-a demonstrat că tehnicile de relaxare în combinaţie cu meloterapia pot influenţa favorabil somnul pacienţilor din TI. Terapia prin masaj este un adjuvant la terapia farmacologică a pacientului critic, masajul relaxant efectuat timp de 5-10 minute are efecte benefice şi creşte perioadele de somn (123). Terapia farmacologică a tulburărilor de somn. Pacienţii care nu îşi ameliorează somnul în urma măsurilor nefarmacologice pot beneficia de asocierea unei combinaţii de analgetice şi sedative care să combată durerea, anxietatea şi să permită un somn adecvat (124).
BIBLIOGRAFIE
1. Shapiro BA, Warren J, Egol AB, et al. Practice parameters for intravenous analgesia and sedation for adult patients in the intensive care unit: An executive summary. Crit Care Med 1995; 23:1596–1600. 2. Society of Critical Care Medicine, American Society of Health-System Pharmacists. Sedative, analgesia, and neuromuscular blockade of the critically ill adult: Revised clinical practice guidelines for 2002. Crit Care Med 2002; 30:117–118. 3. Chanques G, Jaber S, Barbotte E, et al. Impact of systematic evaluation of pain and agitation in an intensive care unit. Crit Care Med 2006; 34: 1691-1699. 4. Cooper AB, Thomley KS, Young GB, et al. Sleep in critically ill patients requiring mechanical ventilation. Chest 2000; 117: 809-818. 5. Sessler CN, Grap MJ, Brophy GM. Multidisciplinary management of sedation and analgesia in critical care. Semin Respir Crit Care Med 2001; 22: 211-225. 6. Payen JF, Chanques G, Mantz J, et al. Current practices in sedation and analgesia for mechanically ventilated critically ill patients: a prospective multicenter patient-based study. Anesthesiology 2007; 106: 687-695. 7. Soliman HM, Melot C, Vincent JL. Sedation and analgesic practice in the intensive care unit: the results of a European survey. Br J Anaesth 2001; 87: 186-192. 8. Ely EW, Shintani A, Truman B, et al. Delirium as a predictor of mortality in mechanically ventilated patients in the intensive care unit. JAMA 2004; 291: 1753-1762. 9. Girard TD, Pandharipande PP, Ely EW. Delirium in intensive care unit. Crit Care 2008; 12(suppl 3): S3. 10. Sessler CN. Sedation scales in the ICU. Chest 2004; 126: 1727-1730. 11. Sessler CN, Grap MJ, Ramsay MAE. Evaluation and monitoring analgesia and sedation in the intensive care unit. Crit Care 2008; 12 (suppl 3): S2. 12. Oertel BG, Schmidt R, Schneider A, et al. The mu-opioid receptor gene polymorphism depletes alfentanil induced analgesia and protects against respiratory depression in homozigous carriers. Pharmacogenet Genomics 2006; 16: 625-636. 13. Chua MV, Tsueda K, Doufas AG. Midazolam causes less sedation in volunteers with red hair. Can J Anesth 2004; 51: 25-30. 14. Kahn JM, Andersson L, Karir V, et al. Low tidal volume ventilation does not increase sedation use in patients with acute lung injury. Crit Care Med 2005; 33: 766-771. 15. Sessler CN. Sedation, analgesia and neuromuscular blockade foe high-frecvency oscillatory ventilation. Crit Care Med 2005; 33: 209-216. 16. Richman PS, Baram D, Varela M, et al. Sedation during mechanical ventilation: a trial of benzodiazepine and opiate in combination. Crit Care Med 2006; 34: 1395-1401. 17. Wilhelm W, Kreuer S. The place for short acting opioids: special emphasis on remifentanil. Crit Care 2008; 12 (suppl 3): S5. 18. Brattebo G, Hofoss D, Flatten H, et al. Effect of a scoring system and protocol for sedation on duration of patients need for ventilator support in a surgical intensive care unit. Oual Saf Health Care 2004; 13: 203-205. 19. Schweickert WD, Kress JP. Strategies to optimize analgesia and sedation. Crit Care 2008; 12 (suppl 3): S6.
20. Cigada M, Pezzi A, Di Mauro P, et al. Seadtion in the criticallz ill ventilated patient: possible role of enteral drugs. Intensive Care Med 2005; 31: 482-486. 21. Korak-Leiter M, Likar R, Oher M, et al. Withdrawal following sufentanil/propofol and sufentanil/midazolam sedation in surgical ICU patients: correlation with central nervous parameters and endogenous opioids. Intensive Care Med 2005; 31: 380-387. 22. Jones C, Backman C, Capuzzo M, et al. Precipitans of post-traumatic sterss disorder following intensive care: a hypothesis generating study of diversity in care. Intensive Care Med 2007; 33: 978-985. 23. Sessler CN, Wilhelm W. Analgesia and sedation in the intensive care unit: an overview of the issues. Crit Care 2008; 12 (suppl 3): S1. 24. Novaes MA, Knobel E, Bork AM, et al. Stressors in ICU: Perception of the patient, relatives and healthcare team. Intensive Care Med 1999; 25:1421–1426. 25. Epstein J, Breslow MJ. The stress response of critical illness. Crit Care Clin 1999; 15:17–33. 26. Parker SD, Breslow MJ, Frank SM, et al. Catecholamine and cortisol responses to lower extremity revascularization: Correlation with outcome variables. Crit Care Med 1995; 23:1954–1961. 27. Desai PM. Pain management and pulmonary dysfunction. Crit Care Clin 1999;15:151–166. 28. Gust R, Pecher S, Gust A, et al. Effect of patient-controlled analgesia on pulmonary complications after coronary artery-bypass grafting. Crit Care Med 1999; 27:2218–2223. 29. Carroll KC, Atkins PJ, Herold GR, et al. Pain assessment and management in critically ill postoperative and trauma patients: A multisite study. Am J Crit Care 1999; 8:105–117. 30. Caswell DR, Williams JP, Vallejo M, et al. Improving pain management in critical care. Jt Comm J Qual Improvement 1996; 22:702–712. 31. Hamill-Ruth RJ, Marohn ML. Evaluation of pain in the critically ill patient. Crit Care Clin 1999; 15:35–54. 32. Acute Pain Management Guideline Panel. Acute pain management: Operative or medical procedures and trauma. Clinical practice guideline. Rockville, MD: Agency for Health Care Policy and Research, 1992; AHCPR publication no. 92-0032. 33. Terai T, Yukioka H, Asada A. Pain evaluation in the intensive care unit: Observerreported faces scale compared with selfreported visual analog scale. Reg Anesth Pain Med 1998; 23:147–151. 34. Meehan DA, McRae ME, Rourke DA, et al. Analgesia administration, pain intensity, and patient satisfaction in cardiac surgical patients. Am J Crit Care 1995; 4:435–442. 35. Jacobi J, Fraser GL, Coursin DB, et al. Clinical practice guidelines for the sustained use of sedatives and analgesics in the critically ill adult. Crit Care Med 2002; 30: 119-141. 36. Ho K, Spence J, Murphy MF. Review of pain management tools. Ann Emerg Med 1996; 27:427–432. 37. Mateo OM, Krenzischek DA. A pilot study to assess the relationship between behavioral manifestations of pain and self-report of pain in post anesthesia care unit patients. J Post Anesth Nurs 1992; 7:15–21. 38. Hall-Lord ML, Larsson G, Steen B. Pain and distress among elderly intensive care unit patients: Comparison of patients experiences and nurses assessments. Heart Lung 1998; 27:123–132. 39. Gommers D, Bakker J. Medication for analgesia and sedation in the intensive care unit: an overview. Crit Care 2008; 12: S4. 40. Guay J. The benefits of adding epidural analgesia to general anesthesia: a metaanalysis. J Anesth 2006; 20: 335-340. 41. Bulger EM, Edwards E, Klotz P, et al. Epidural analgesia imptoves outcome after multiple rib fractures. Surgery 2004; 136: 426-430. 42. Bernhardt A, Kortgen A, Niessel HCh, et al. Using epidural anesthesia in patients with acute pancreatitis: prospective study of 121 patients. Anaesthesiol Reanim 2002; 27: 16-22. 43. Low JHS. Survey of epidural analgesia management in general intensive care units in England. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 45: 799-805. 44. Wagner BKJ, O’Hara DA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sedatives and analgesics in the treatment of agitated critically ill patients. Clin Pharmacokinet 1997; 33:426–453. 45. Danziger LH, Martin SJ, Blum RA. Central nervous system toxicity associated with meperidine use in hepatic disease. Pharmacotherapy 1994; 14:235–238. 46. Tipps LB, Coplin WM, Murry KR, et al. Safety and feasibility of continuous infusion of remifentanil in the neurosurgical intensive care unit. Neurosurgery 2000; 46:596–602. 47. Fraser GL, Prato S, Berthiaume D, et al. Evaluation of agitation in ICU patients: Incidence, severity, and treatment in the young versus the elderly. Pharmacotherapy 2000; 20:75–82. 48. McArdle P. Intravenous analgesia. Crit Care Clin 1999; 15:89–105. 49. Grossman M, Abiose A, Tangphao O, et al. Morphine-induced venodilation in humans. Clin Pharmacol Ther 1996; 60:554–560 50. Yuan C, Foss JF, O’Connor MF, et al. Effects of low-dose morphine on gastric emptying in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 1998; 38:1017–1020
51. Bosscha K, Nieuwenhuijs VB, Vos A, et al. Gastrointestinal motility and gastric tube feeding in mechanically ventilated patients. Crit Care Med 1998; 26:1510–1517 52. DeNaal M, Munar F, Poca MA, et al. Cerebral hemodynamic effects of morphine and fentanyl in patients with severe head injury. Anesthesiology 2000; 92:11–19. 53. Dasta JF, Fuhrman TM, McCandles C. Patterns of prescribing and administering drugs for agitation and pain in patients in a surgical intensive care unit. Crit Care Med 1994; 22:974–980. 54. Kress JP, Pohlman AS, O’Connor MF, et al. Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. N Engl J Med 2000; 342: 1471–1477. 55. Boldt J, Thaler E, Lehmann A, et al. Pain management in cardiac surgery patients: Comparison between standard therapy and patient-controlled analgesia regimen. J Cardiothorac Vasc Anesth 1998; 12:654–658. 56. Budd K, Langford R. Tramadol revisited. Br J Anaesth 1999; 82: 493-495. 57. Feldman HI, Kinman JL, Berlin JA, et al. Parenteral ketorolac: The risk for acute renal failure. Ann Intern Med 1997; 126:193–199. 58. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343:1520–1528. 59. Peduta VA, Ballabio M, Stefanini S. Efficacy of propacetamol in the treatment of postoperative pain. Morphine sparing effect in orthopedic surgery. Italian Collaborative Group on Propacetamol. Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42:293–298. 60. Zimmerman HJ, Maddrey W. Acetaminophen hepatotoxicity with regular intake of alcohol. Analysis of instances of therapeutic misadventure. Hepatology 1995; 22:767–773. 61. Jenkins DH. Substance abuse and withdrawal in the intensive care unit: Contemporary issues. Surg Clin North Am 2000; 80:1033–1053. 62. Fraser GL, Riker RR, Prato BS, et al. The frequency and cost of patient-initiated device removal in the ICU. Pharmacotherapy 2001; 21:1–6. 63. Cohen D, Horiuchi K, Kemper M, et al. Modulating effects of propofol on metabolic and cardiopulmonary responses to stressful intensive care unit procedures. Crit Care Med 1996; 24:612–617. 64. Weinbroum AA, Halpern P, Rudick V, et al. Midazolam versus propofol for long-term sedation in the ICU: A randomized prospective comparison. Intensive Care Med 1997; 23:1258–1263. 65. Schelling G, Stoll C, Meier M, et al. Healthrelated quality of life and post-traumatic stress disorder in survivors of adult respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1998; 26:651–659. 66. Jones C, Griffiths RD, Humphris G, et al. Memory, delusions, and the development of acute post-traumatic stress disorder-related symptoms after intensive care. Crit Care Med 2001; 29:573–580. 67. DeJonghe B, Cook D, Appere-De-Vecchi C, et al. Using and understanding sedation scoring systems: A systematic review. Intensive Care Med 2000; 26: 275–285. 68. Riker RR, Picard JT, Fraser GL. Prospective evaluation of the Sedation-Agitation Scale for adult critically ill patients. Crit Care Med 1999; 27:1325–1329. 69. Devlin JW, Boleski G, Mlynarek M, et al. Motor Activity Assessment Scale: A valid and reliable sedation scale for use with mechanically ventilated patients in an adult surgical intensive care unit. Crit Care Med 1999; 27:1271–1275. 70. DeLemos J, Tweeddale M, Chittock DR. Measuring quality of sedation in adult mechanically ventilated critically ill patients: The Vancouver Interaction and Calmness Scale. J Clin Epidemiol 2000; 53:908– 919. 71. Ambuel B, Hamlett KW, Marx CM, et al. Assessing distress in pediatric intensive care environments: The COMFORT scale. J Pediatr Psychol 1992; 17:95–109. 72. Pandharipande P, Cotton BA, Shintani A, et al. Prevalence and risk factors for development of delirium in surgical and trauma ICU patients. J Trauma 2007, 104:21-26. 73. Liu J, Singh H, White PF. Electroencephalogram bispectral analysis predicts the depth of midazolam-induced sedation. Anesthesiology 1996; 84:64–69. 74. Riker RR, Simmons LE, Fraser GL, et al. Validating the sedation-agitation scale with the bispectral index and visual analog scale in adult ICU patients after cardiac surgery. Intensive Care Med 2001; 27:853–858. 75. Mc Dermott NB, VanSickle T, Motas D, Friesen RH. Validation of bispectral index monitor during conscious sedation and deep sedation in children. Anesth Analg 2003; 97:39-43. 76. Deogaonkar A, Gupta R, DeGeorgia M, et al. Bispectral index monitoring correlates with sedation scales in brain-injured patients. Crit Care Med 2004; 32: 2403-2406. 77. Turkmen A, Altan A, Turgut N, et al. The correlation between the Richmond agitation-sedation scale and bispectral index during dexmedetomidine sedation. Eur J Anaesth 2006; 23: 300-304. 78. Fujisawa T, Takuma S, Koseki H, et al. Recovery of intentional dynamic balance function after intravenous sedation with midazolam in young and elderly subjects. Eur J Anaesth 2006; 23:422-425.
79. Michalets EL. Update: Clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 1999; 18:84–112. 80. Nishiyama T. Sedation during artificial ventilation by continuous intravenous infusion of midazolam: Effects of hepatocellular or renal damage. J Intensive Care Med 1997; 12:40–44. 81. Ariano RE, Kassum DA, Aronson KJ. Comparison of sedative recovery time after midazolam versus diazepam administration. Crit Care Med 1994; 22:1492–1496. 82. Lugo RA, Chester EA, Cash J, et al. A cost analysis of enterally administered lorazepam in the pediatric intensive care unit. Crit Care Med 1999; 27:417–421. 83. Shepherd MF, Felt-Gunderson PA. Diarrhea associated with lorazepam solution in a tubefed patient. Nutr Clin Pract 1996; 11:117–120. 84. Driessen JJ, Vree TB, Guelen PJ. The effects of acute changes in renal function on the pharmacokinetics of midazolam during long-term infusion in ICU patients. Acta Anaesthesiol Belg 1991; 42:149–155. 85. Kamijo Y, Masuda T, Nishikawa T, et al. Cardiovascular response and stress reaction to flumazenil injection in patients under infusion with midazolam. Crit Care Med 2000; 28:318–323. 86. Breheny FX. Reversal of midazolam sedation with flumazenil. Crit Care Med 1992; 20:736–739. 87. Veselis RA, Reinsel RA, Feshchenko VA, et al. The comparative amnestic effects of midazolam, propofol, thiopental, and fentanyl at equi-sedative concentrations. Anesthesiology 1997; 87:749–764. 88. Kowalski SD, Rayfield CA. A post hoc descriptive study of patients receiving propofol. Am J Crit Care 1999; 8:507–513. 89. Kumar AN, Achwartz DE, Lim KG. Propofol-induced pancreatitis: Recurrence of pancreatitis after rechallenge. Chest 1999; 115: 1198–1199. 90. Leisure GS, O’Flaherty J, Green L, et al. Propofol and postoperative pancreatitis. Anesthesiology 1996; 84:224–227. 91. Bray RJ. Propofol infusion syndrome in children. Paediatr Anaesth 1998; 8:491–499 92. Cremer OL, Moons KGM, Bouman EAC, et al. Long-term propofol infusion and cardiac failure in adult head-injured patients. Lancet 2001; 357:117–118. 93. Avramov MN, Husain MM, White PF. The comparative effects of methohexital, propofol, and etomidate for electroconvulsive therapy. Anesth Analg 1995; 81:596–602. 94. Stecker MM, Kramer TH, Raps EC, et al. Treatment of refractory status epilepticus with propofol: Clinical and pharmacokinetic findings. Epilepsia 1998; 39:18–26. 95. McCowan C, Marik P. Refractory delirium tremens treated with propofol: A case series. Crit Care Med 2000; 28:1781–1784 96. Kelly DF, Goodale DB, Williams J, et al. Propofol in the treatment of moderate and severe head injury: A randomized, prospective double-blinded pilot trial. J Neurosurg 1999; 90:1042–1052. 97. Zdrehuş C. Fiziologia cerebrală. În: Anestezie Clinică (Sub red. I. Acalovschi), Ed. Clussium, Cluj-Napoca 2005, 39-58. 98. Spies CD, Dubisz N, Neumann T, et al. Therapy of alcohol withdrawal syndrome in intensive care unit patients following trauma: Results of a prospective, randomized trial. Crit Care Med 1996; 24:414–422. 99. Ip Yam PC, Forbes A, Kox WJ. Clonidine in the treatment of alcohol withdrawal in the intensive care unit. Br J Anaesth 1992; 69:328. 100. Szumita PM, Baroletti SA, Anger KE, Wechsler ME. Sedation and analgesia in the intensive care unit: evaluating the role of dexmedetomidine. Am J Health Syst Pharm 2007; 64:37–44. 101. Hall JE, Uhrich TD, Barnet JA, et al. Sedative, amnestic, and analgesic properties of small-dose dexmedetomidine infusions. Anesth Analg 2000; 90:699–705. 102. Osterman ME, Keenan SP, Seiferling RA, et al. Sedation in the intensive care unit, a systematic review. JAMA 2000; 283:1451–1459. 103. Berton J, Sangentini C, Nguyen JL, et al. AnaConDa reflection filter: bench and patient evaluation of safety and volatile anesthetic conservation. Anesth Analg 2007; 104:130-134. 104. Hall RI, Sandham D, Cardinal P, et al. Propofol vs midazolam for ICU sedation. A Canadian multicenter randomized trial. Chest 2001; 119:1151–1159. 105. McCollam JS, O’Neil MG, Norcross ED, et al. Continuous infusions of lorazepam,midazolam and propofol for sedation of the critically-ill surgery trauma patient: A prospective, randomized comparison. Crit Care Med 1999; 27:2454–2458. 106. Kollef MH, Levy NT, Ahrens TS, et al. The use of continuous i.v. sedation is associated with prolongation of mechanical ventilation. Chest 1998; 114:541–548. 107. Mascia MF, Koch M, Medicis JJ: Pharmacoeconomic impact of rational use guidelines on the provision of analgesia, sedation, and neuromuscular blockade in critical care. Crit Care Med 2000; 28:2300–2306. 108. Cammarano WB, Pittet JF, Weitz S, et al. Acute withdrawal syndrome related to the administration of analgesic and sedative medications in adult intensive care unit patients. Crit Care Med 1998; 26:676–684.
109. Fonsmark L, Rasmussen YH, Carl P. Occurrence of withdrawal in critically ill children. Crit Care Med 1999; 27:196–199. 110. Tobias JD. Subcutaneous administration of fentanyl and midazolam to prevent withdrawal after prolonged sedation in children. Crit Care Med 1999; 27:2262–2265. 111. Koolhoven I, Tjon-A-Tsien MRS, van der Mast RC. Early diagnosis of delirium after cardiac surgery. Gen Hosp Psychiatry 1996;18:448–451. 112. Meagher DJ, Trzepacz PT. Motoric subtypes of delirium. Semin Clin Neuropsychiatry 2000; 5:75–85. 113. Ely EW, Siegel MD, Inouye S. Delirium in the intensive care unit: an under-recognized syndrome of organ dysfunction. Semin Resp Crit Care Med 2001; 22:115–126. 114. Ely EW, Margolin R, Francis J, et al. Evaluation of delirium in critically ill patients: Validation of the confusion assessment method for the intensive care unit (CAMICU). Crit Care Med 2001; 29:1370– 1379. 115. Inouye SK, Bogardus ST, Charpentier PA, et al. A multicomponent intervention to prevent delirium in hospitalized older patients. N Engl J Med 1999; 340:669–676. 116. Frye MA, Coudreaut MF, Hakeman SM, et al. Continuous droperidol infusion for management of agitated delirium in an intensive care unit. Psychosomatics 1995; 36:301–305. 117. Sharma ND, Rosman HS, Padhi D, et al. Torsades de pointes associated with intravenous haloperidol in critically ill patients. Am J Cardiol 1998; 81:238–240. 118. Lawrence KR, Nasraway SA: Conduction disturbances associated with administration of butyrophenone antipsychotics in the critically ill: A review of the literature. Pharmacotherapy 1997; 17:531–537. 119. Stein-Parbury J, McKinley S. Patients’ experiences of being in an intensive care unit: A select literature review. Am J Crit Care 2000; 9:20–27. 120. Redeker NS. Sleep in acute care settings: An integrative review. J Nurs Scholarsh 2000; 32:31–38. 121. Cooper AB, Thornley KS, Young GB, et al. Sleep in critically ill patients requiring mechanical ventilation. Chest 2000; 117: 809–818. 122. Freedman NS, Kotzer N, Schwab RJ: Patient perception of sleep quality and etiology of sleep disruption in the intensive care unit. Am J Resp Crit Care Med 1999; 159: 1155–1162. 123. Richards KC. Effect of a back massage and relaxation intervention on sleep in critically ill patients. Am J Crit Care 1998; 7:288–299. 124. Krachman SL, D’Alonzo GE, Criner GJ. Sleep in the intensive care unit. Chest 1995; 107:1713–1720.