Ministerul Sanatatii
ORDIN nr. 1390 din 08.11.2010
Raport al Comitetului Colegiului American de Cardiologie de Documente de Consens Clinic al Experţilor şi al Comitetului Societǎţii Europene de Cardiologie pentru Ghiduri Practice
Membrii comisiei de redactare : Barry J. Maron (co-preşedinte)a,b, William J. McKenna (copreşedinte)a,b,*, Gordon K. Danielsona, Lukas J. Kappenbergera,b,*, Horst J. Kuhnb,*, Christine E.Seidman, Pravin M. Shaha, William H. Spencer IIIa, Paolo Spiritoa,b,*, Folkert J. Ten Catea,b,*, E. Douglas Wiglea
Comisia ACCF asupra Documentelor de consens clinic al experţilor : Robert A. Vogel (preşedinte), Jonathan Abrams, Eric R. Bates, Bruce R Brodie†, Peter G. Danias†, Gabriel Gregoratos, Mark A. Hlatky, Judith S. Hochman, Saniv Kaul, Robert C. Lichtenberg, Jonathan R. Lindner, Robert A. O’Rourke‡, Gerald M. Prohost, Richard S. Schofield, Cynthia M. Tracy†, William L. Winters Jr†
Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice* : Werner W. Klein (preşedinte), Silvia G. Priori (co-preşedinte), Angeles Alonso Garcia, Carina Blomstorm-Lundqvist, Guy De Backer, Jaap Deckers, Markus Flather, Jaromir Hradec, Ali Oto, Alexander Parkhomenko, Sigmund Silber, Adam Torbicki
Cuprins
Preambul Introducere Organizarea comitetului Scopul documentului de consens Consideraţii generale şi perspective Nomenclatura, definitii şi diagnostic Obstrucţia cǎii de golire VS Diagnosticul genetic şi molecular Consideraţii generale asupra istoriei naturale şi evoluţiei clinice
Medicaţia în stadiul final al bolii Pacienţii asimptomatici Profilaxia endocarditei infecţioase Sarcina Opţiuni de tratament pentru pacienţii refractari la tratamentul farmacologic Terapii alternative pentru ameliorarea obstrucţiei subvalvulare şi a simptomelor Pacingul bicameral Ablaţia septalǎ percutanǎ Moartea subitǎ Stratificarea riscului
a Colegiul American de Cardiologie b Societatea Europeană de Cardiologie *Reprezentanti oficiali ai Societăţii Europene de Cardiologie † Membrii formali ai Comisiei ‡ Preşedintele Comisiei
Simptome şi strategii de tratament farmacologic Beta-blocantele Verapamilul Disopiramida
Prevenţia Recomandǎri pentru sportul de performanţǎ Fibrilaţia atriala Referinţe
Preambul Acest document a fost conceput ca un document de consens clinic al experţilor (DCCE), combinând resursele ACC şi ESC. Scopul documentului este acela de a oferi o perspectivă a stării actuale în ceea ce priveşte managementul pacienţilor cu cardiomiopatie hipertrofică. Documentele de consens al experţilor îşi propun să informeze practicienii, contribuabilii şi alte părţi interesate asupra opiniei ACC/ESC privind evoluţia unor practici clinice şi/sau unor tehnologii larg aplicabile sau nou apărute. Subiectele alese pentru realizarea acestor documente sunt desemnate întrucât se consideră că baza de evidenţe, experienţa cu tehnologia şi/sau practica clinică nu sunt suficient de bine dezvoltate pentru a fi evaluate în cadrul formal al ghidurilor de practică ACC/AHA. Adesea pe tematica respectivă există numeroase investigaţii în curs. Astfel cititorul ar trebui să vadă aceste documente (DCE) ca o încercare a ACC şi ESC de a informa şi ghida practica clinică în zone unde nu sunt încă disponibile dovezi riguroase sau dovezile existente nu sunt larg acceptate. Atunci cand e posibil, aceste documente includ indicaţii şi contraindicaţii. Unele din subiectele abordate de DCE vor fi ulterior reluate de comitetul de practică al ACC/AHA. Grupul de experţi asupra documentelor de consens clinic (Task Force) face toate eforturile pentru a preveni conflicte de interes actuale sau potenţiale care ar putea să apară ca urmare a unor relaţii sau unor interese personale ale membrilor grupului. În acest sens, toţi membrii grupului sunt obligaţi să facă declaraţii asupra lipsei unor astfel de relaţii care ar putea fi percepute drept conflicte de interes reale sau potenţiale. Aceste declaraţii sunt revăzute, comunicate oral membrilor grupului la prima întâlnire şi actualizate atunci cand este cazul.
Robert A. Vogel, MD, FACC, preşedintele comitetului ACC de redactare a DCCE. Werner W. Klein, MD, FACC, FESC, preşedintele comitetului ESC pentru Ghiduri Practice.
Introducere
Organizarea comitetului şi trecerea în revistă a dovezilor. Comitetul de redactare a constat în experţi recunoscuţi în domeniul CMH reprezentând Fundaţia Colegiului American de Cardiologie (ACCF) şi Societatea Europeană de Cardiologie (ESC). Au fost reprezentate atât sectorul academic cât şi cel al practicii private; documentul a fost revăzut de doi recenzori oficiali nominalizaţi de ACC, trei recenzori oficiali nominalizaţi
de ESC, 12 membri ai comitetului clinic de electrofiziologie al Fundaţiei ACC şi 4 revizori suplimentari nominalizaţi de comitetul de redactare. Documentul a fost aprobat pentru publicare de Comitetul de Experţi al ACC în august 2003 şi de Boardul ESC în iulie 2003. Acest document va fi considerat valabil până când Grupul de experţi asupra documentelor de consens clinic îl va revizui sau îl va retrage de la distribuţie. Adiţional surselor bibliografice citate ca parte a acestui document, o bibliografie vastă, incluzând referinţe suplimentare, este disponibilă pe paginile web ale ACCF şi ESC.
Scopul documentului de consens al experţilor CMH este o boală cardiacă genetică complexă şi relativ frecventă (aproximativ 1 la 500 în populaţia generală adultă) care a fost subiect al unor investigaţii intense în ultimii 40 de ani2-15. CMH afectează în egală măsură bărbaţii şi femeile, apare la diverse rase şi în zone geografice diferite, deşi pare să fie subdiagnosticată la femei, minorităţi şi populaţii defavorizate16-20. CMH este o cauză foarte frecventă de moarte subită cardiacă la oameni tineri (inclusiv atleţi de performanţa21-29) şi poate conduce la deces şi suferinţă la pacienţii de toate vârstele, deşi poate fi frecvent compatibilă cu o longevitate normală30-35. Datorită heterogenităţii expresiei şi evoluţiei clinice7,36-42 CMH prezintă adesea incertitudini de diagnostic şi este o dilemă de tratament pentru cardiologi şi alţi practicieni (mai ales pentru cei care evaluează rar astfel de pacienţi). În plus, introducerea unor noi strategii terapeutice care se adresează unor subgrupe de pacienţi cu CMH 7,43-49 a declanşat controverse predictibile şi intrebări dificile care apar periodic; ca atare se consideră oportună clarificarea perspectivelor acelor aspecte clinice legate de evoluţia tratamentului în CMH.
Consideraţii generale şi perspective Acest document clinico-ştiinţific reprezintă consensul unui grup de experţi numiţi de ACC şi ESC. Grupul de redactare cuprinde specialişti cardiovasculari şi de biologie moleculară, fiecare cu o largă experienţă în CMH. Grupul s-a concentrat mai ales asupra tratamentului acestei boli complexe şi a sugerat strategii de tratament prudente, practice şi contemporane pentru diverse subgrupuri de pacienţi care compun spectrul larg al CMH. Din cauza prevalenţei rare a CMH în practica cardiologică generală, a prezentarii clinicii diverse, mecanismelor diverse ale morbidităţii şi mortalitaţii cât şi modalităţilor diferite de debut7,11, 13, 36-38, 42,51-59 dovezile privind decizia terapeutică pentru tratament medicamentos sau alte proceduri au provenit adesea din studii nerandomizate şi retrospective. Studii extinse controlate şi randomizate cum au fost cele care au oferit răspunsurile importante privind managmentul cardiopatiei ischemice cronice şi insuficienţei cardiace60-62 nu au fost în general disponibile pentru CMH. De aceea strategiile de tratament sunt bazate pe datele disponibile obţinute în studii observaţionale, uneori la grupe mici de pacienţi sau derivate din experienţa clinică cumulată a unor investigatori individuali sau din extrapolări rezonabile derivate din datele acceptate privind alte boli cardiace. Ca o consecinţă, realizarea unor algoritmi clinici pentru evaluarea prognosticului şi indicarea deciziilor terapeutice a fost dificilă şi nu a dobândit un acord general. În anumite situaţii clinice, deciziile şi strategiile trebuie să fie inevitabil individualizate fiecărui pacient. Înţelegerea bazei moleculare,evoluţiei clinice şi tratamentului CMH s-a ameliorat substanţial în ultima perioadă. În particular s-a inţeles mai clar heterogenitatea moleculară şi clinică a acestei boli şi prezenţa unor subgrupuri de pacienţi care inevitabil influenţează consideraţiile terapeutice. Unele strategii de management sunt noi şi în plină evoluţie şi, de aceea, acest document nu poate să ofere în toate cazurile o evaluare definitivă a rolului lor în arsenalul terapeutic. De asemenea, pentru unele subseturi rare în spectrul larg al bolii, datele disponibile sunt puţine pentru a putea permite ghidarea clară a terapiei. Luând în considerare aceste aspecte, grupul de experţi a încercat să creeze un document care să nu fie numai actual şi pertinent, dar care să aibă potenţialul de a rămâne valabil o perioadă cât mai lungă.
Nomenclatura, definiţii şi diagnostic clinic Diagnosticul CMH este stabilit cel mai uşor şi mai corect cu ajutorul ecocardiografiei bidimensionale care demonstrează hipertrofia VS (tipic cu distribuţie asimetrică şi care poate avea virtual şi orice aspect de îngroşare segmentară sau difuză a peretelui ventricular)36. Îngroşarea peretelui ventricular este asociată cu cavitate nedilatată şi adesea hiperdinamică (des cu obliterarea sistolică a cavităţii) în absenţa unei alte boli cardiace sau sistemice (de exemplu HTA sau stenoză aortică) capabilă s ă producă gradul de hipertrofie evidenţiat şi indiferent de prezenţa sau nu a obstrucţiei tractului de golire. Deşi criteriul de diagnostic obişnuit este o grosime maximă a peretelui mai mare sau egală cu 15 mm, corelaţii genotip – fenotip au arătat că în principiu orice grosime de perete (inclusiv cea normală!) este compatibilă cu prezenţa unei gene mutante pentru CMH. O creştere uşoară de grosime a peretelui (13-14 mm), potenţial datorită unei CMH, trebuie diferenţiată de expresia extremă a unui cord de atlet cu semnificaţie fiziologică. Apariţia rezonanţei magnetice care oferă imagini tomografice de mare rezoluţie poate reprezenta un mijloc diagnostic suplimentar, mai ales la pacienţii cu studii ecografice tehnic suboptimale sau atunci cand
hipertrofia este limitată la zone neobişnuite ale peretelui VS. De la prima descriere modernă a lui Teare în 1958,12 CMH a fost cunoscută sub o serie confuzivă de nume care reflectă pe larg herterogenitatea ei clinică, apariţia rară în practica cardiologică şi experienţa redusă a primilor investigatori. Aceasta problema de nomenclatură a fost un obstacol în recunoaştrea bolii de către comunitatea medicală şi nonmedicală. Astăzi termenul de cardiomiopatie hipertrofica (CMH) este larg acceptat ca termen preferat, pentru că el descrie corect spectrul larg de manifestări al bolii şi nu introduce ideea greşită c ă obstrucţia tractului de golire este o caracteristică invariabilă a bolii aşa cum o făceau termenii de CMH obstructivă70, stenoza aortică subvalvulară musculară71 sau stenoza aortică subvalvulară hipertrofică idiopatică72. Întradevăr, cea mai mare parte a pacienţilor cu CMH nu au obstacol al tractului de golire în condiţii bazale deşi mulţi pot să dezvolte gradienţi dinamici subaortici de diverse mărimi în cursul unor manevre de provocare7,13,41,72-77. De notat că deşi absenţa obstrucţiei în repaus este comună atât la pacienţii simptomatici cât şi asimptomatici majoritatea modalităţilor de tratament sunt dedicate pacienţilor cu obstacol în tractul de golire41,43-49, 78-108.
Obstrucţia tractului de golire VS E important d punct de vedere clinic să distingem formele obstructive de CMH de cele neobstructive, bazându-ne pe prezenţa sau absenţa unui gradient în tractul de golire al VS, în condiţii de repaus sau condiţii de provocare5,7,11,13,41,109,110. La majoritatea pacienţilor strategiile de management sunt croite tradiţional în funcţie de statusul hemodinamic. Obstrucţia tractului de golire (OTG VS) este responsabilă pentru un suflu sistolic apical intens asociat cu o serie de alte semne clinice unice14, 72,111, cu hipetrofie a porţiunii bazale a septului ventricular şi tract de golire îngust, cât şi cu valve mitrale mari şi elongate la mulţi pacienţi39, 12-114. Obstrucţia poate să fie subaortică13,71,72 sau medioventriculară13,115 ca localizare. Obstacolul subaortic este cauzat de mişcarea sistolică anterioară a foiţelor valvei mitrale (SAM) şi de contactul mezosistolic al acestora cu septul interventricular13,71,113,116119. Această obstrucţie mecanică a tractului de golire survine în condiţiile prezenţei unei ejecţii cu velocităţi crescute în cursul căreia o proporţie variabilă a fluxului anterograd este expulzată în protosistolă120,121. Mişcarea sistolică anterioară este probabil atribuibilă unui efect de sucţiune117,122 sau posibil unui fenomen Venturi13,118 şi nu este responsabilă numai de obstrucţia subaortică ci şi de regurgitarea mitrală concomitentă (în general mică/medie) cauzată de apoziţia incompletă a foiţelor şi tipic direcţionată posterior în atriul stâng (AS)111,123. Când jetul de regurgitare mitrală are direcţie anterioară sau centrală în AS, sau dacă sunt prezente mai multe jeturi trebuie să suspectăm anomalii intriseci concomitente ale valvei mitrale (de exemplu degenerare mixomatoasă, fibroză a cuspelor sau inserţie anormală a muşchilor papilari)13,91,115,124. Ocazional (poate în 5% din cazuri) gradienţii intracavitari şi fluxul antegrad îngreunat sunt determinate de apoziţia musculară în zona medie a cavităţii (de obicei în absenţa unui contact între valva mitrala şi sept) presupunând o inserţie anormală a muşchiului papilar pe valva mitrală anterioară sau hipertrofie excesivă şi malaliniere a miocardului medioventricular sau a muşchilor papilari13,91,115. Deşi aceasta a fost subiectul unor controverse periodice, este astăzi larg acceptat că gradientul subaortic (30 mmHg sau mai mult) şi creşterile asociate ale presiunilor intracavitare reflectă un obstacol mecanic real pentru fluxul antegrad şi au importanţă fiziopatologică şi prognostică 127-128. OTG VS este un predictor independent puternic pentru moartea subită cardiacă (risc relativ faţă de pacienţii fără obstacol 2.0), pentru simptomatologie severă cls. III şi IV NYHA, cât şi pentru mortalitate prin insuficienţă cardiacă şi AVC (risc relativ 4,4) 127. Cu toate acestea, probabilitatea apariţiei unor simptome severe şi mortalitatea nu au diferit în funcţie de mărimea gradientului atunci când acesta a depăşit 30 mm. Consecinţele bolii legate de obstacolul cronic al tractului de golire sunt probabil mediate de creşterea secundară a stresului parietal, de ischemia miocardică, moartea celulară şi fibroza secundară7,127,129. De aceea prezenţa obstacolului tractului de golire justifică intervenţia suplimentară pentru reducerea şi abolirea gradienţilor subvalvulari la pacienţii cu simptome severe, refractari la tratamentul medicamentos maximal11,14,41,127. OTG VS este caracteristic dinamică: mărimea (sau chiar prezenţa) gradientului este spontan labilă şi variază considerabil cu un numar de modificări fiziologice diverse mergând de la mese abundente până la consumurile mici de alcool72,73,109. Diverse limite de gradienţi au fost propuse pentru clasificarea pacienţilor individuali în grupe hemodinamice, dar impărţirea riguroasă în astfel de categorii conform gradientului poate să fie dificilă din cauza modificărilor dinamice imprevizibile care apar72,73. Cu toate acestea, este rezonabil să împărţim spectrul global al CMH în subgrupe hemodinamice, în funcţie de gradientul instantaneu de vârf evaluat prin Doppler continuu: 1. tip obstructiv cu gradient de repaus mai mare de 30 mmHg; 2. tip cu obstacol latent: gradient mai mic de 30 mm Hg în repaus, mai mare sau egal cu 30 mm Hg (2,7m/s) la provocare 3. tip neobstructiv: sub 30 mm Hg chiar în condiţii de provocare. Conform convenţiei clinice actuale gradienţii subvalvulari sunt măsuraţi de rutina noninvaziv, ecocardiografic (Doppler continuu) evitând astfel în general necesitatea unor cateterizari repetate (exceptând cazurile cu suspiciune de ateroscleroză coronariană sau leziuni valvulare asociate). E important să subliniem că o gamă variată de proceduri a fost utilizată tradiţional pentru provocarea gradientului (nitrit de amil, manevra Valsalva, răspuns post extra sistolic, izoproterenol sau dobutamină, ortostatism sau exerciţiu fiziologic),3,72,73 dar nu există o standardizare a acestor manevre şi multe au început să fie
considerate ca nefiziologice. Pentru definirea unor gradienţi latenţi în timpul şi/sau imediat după exerciţiu în scopul luării unor decizii terapeutice majore, testul de efort (covor rulant sau bicicletă) asociat ecocardiografiei Doppler este manevra preferată şi cea mai fiziologică, ţinând cont că simptomele legate de CMH apar tipic la efort. Administrarea i.v. de dobutamină nu este de dorit130,131 (a se vedea discuţia privind ablaţia septală).
Genetica şi diagnosticul molecular CMH este moştenită ca un caracter Mendelian autozomal dominant şi este produsă de mutaţii ale oricăreia din cele 10 gene care codează componentele proteice ale sarcomerului (alcătuit din filamente subţiri şi groase cu funcţie contractilă, structurală sau regulatoare)6,9,17-19,64,65,132-139. Spectrul clinic al bolii poate fi privit ca o entitate unică de boală primară a sarcomerului18,63. Trei dintre genele mutante responsabile de CMH sunt mai frecvente, şi anume cele care implică lanţul greu al betamiozinei (prima identificată), proteina C de legatură a miozinei şi troponina T, ele acoperă probabil mai mult din jumătate de pacienţii genotipaţi până în acest moment. La restul pacienţilor sunt implicate alte 7 gene: modificări ale lanţurilor uşoare regulatoare sau esenţiale de miozină, titină, alfatropomiozină, alfaactină, troponină cardiac I şi lanţ greu al alfa miozinei. Această diversitate genetică este la rândul ei dublată de o heterogenitate intragenică cu cca. 200 de mutaţii identificate până acum.(Vezi http:// genetics.med. harverd.edu/seidman/cg3). Majoritatea lor sunt mutaţii de tip “missense” cu un singur reziduu aminoacidic substituit63. Într-adevar, defectele moleculare pentru CMH sunt de obicei diferite la indivizi neînrudiţi şi multe alte mutaţii, ale genelor identificate anterior (sau chiar în gene adiţionale, fiecare responsabilă pentru o mica proporţie a CMH familiale) vor fi cu siguranţă identificate. Expersia fenotipică a CMH este urmarea nu numai a mutaţiei cauzale, dar şi a unor gene modificante şi a factorilor de mediu140,141. Mărimea efectului pe care genele modificante îl au asupra expresiei morfologice nu a fost încă sistematic explorată dar poate fi dedusă din variabilitatea fenotipică a indivizilor afectaţi în aceeaşi familie şi purtători ai unei modificări cauzale identice. Ca rezultat al complexităţii biologiei moleculare a hipertrofiei, un număr mare de gene poate influenţa expresia fenotipică. Există de asemenea o recunoaştere în creştere a genezei anomaliilor electrofiziologice asociate CMH. De exemplu riscul crescut de fibrilaţie atrială în CMH a fost identificat cu o mutaţie a lanţului greu al beta-miozinei Arg 663 His136. Mutaţiile de tip “missens” ale genei care codează subunitatea regulatorie gama 2 a proteinei AMP activate (PRKA-2), un regulator al hemostaziei energetice celulare, au fost identificate în apariţia CMH familială asociată cu preexcitaţie ventriculară134,142. Absenţa histopatologiei clasice de tip dezorganizare miocitară, o cauză moleculară distinctă pentru hipertrofie (parţial reflectând acumularea de glicogen în miocite) şi boala progresivă a sistemului de conducere cu bloc total, disting PRKA-2 de mutaţiile implicând gene ale proteinelor de sarcomer tipice CMH142. Acest sindrom este mai corect privit ca tezaurismoză, distinctă de CMH adevarată. De aceea s-ar putea să nu fie corect să ne bazăm managementul şi evaluarea riscului pacienţilor cu hipertrofie cardiaca şi WPW pe datele derivate de la pacienţi cu CMH clasic. De asemenea îngroşarea peretelui ventricular asemănătoare CMH apare la copii (şi unii adulţi) cu alte boli: de ex. sindrom Noonan, miopatii mitocondriale, ataxie Friedreich, tulburări metabolice, boala Anderson-Fabry (deficienţă a enzimei lizozomale alfagalactozidază X-linkată)143,144, noncompactare miocardică145 şi amiloidoza cardiacă110. Studiile de genetică moleculară din ultimul deceniu au subliniat şi au oferit importante clarificări privind heterogenitatea clinică şi genetică a CMH incluzând posbilitatea diagnosticului preclinic a indivizilor afectaţi de o genă mutantă dar care nu prezintă semne fenotipice ecografice sau electrocardiografice 6,17,57,64,65,146,147. CMH poate să fie mai frecventă în populaţie decât prevalenţa citată de 1:500 (bazată pe recunoaşterea ecografică a fenotipului caracteristic)1 din cauza expresiei incomplete, variabile şi independente de timp a fenotipului şi pentru că mulţi indivizi afectaţi nu au fost recunoscuţi clinic şi nu sunt prezenţi în practica generală cardiologică50. În evaluarea clinică a pedigree-urilor individuale este obligatorie informarea pesoanei investigate asupra caracterului familial şi transmisia autozomal dominanta a CMH. Nu toţi indivizii purtători ai unui defect genetic vor exprima caracterele clinice ale unei CMH (de ex. HVS la eco, ECG anormal sau simptome) pe toată durata vieţii şi modificările electrocardiografice sau disfuncţia diastolică evaluată prin Doppler tisular pot precede apariţia fenotipului ecografic clasic – mai ales la tineri148 – 151. Studiile clinice şi de genetică moleculară au demonstrat că nu există de fapt nici o valoare limită a grosimii de perete ventricular în prezenţa unei gene mutante pentru CMH17,65,146-148,152. De exemplu, este obişnuit pentru copii sub 13 ani să fie purtatori silenţioşi ai unei mutaţii fără evidenţă ecografica de HVS. De obicei remodelarea substanţială a VS cu apariţia spontană de HVS se asociază cu creşterea accelerată şi maturarea produsă în adolescenţă şi cu apariţia unei expresii complete în momentul maturităţii fizice (17-18 ani)150, 152, 153. În plus noile criterii diagnostice pentru CMH sunt recent bazate pe studii genotip fenotip care au arătat că penetranţa incompletă şi expresia bolii cu hipertrofie absentă sau minimă poate apare la indivizi adulţi, cel mai frecvent la cei cu mutaţii ale proteinei C sau ale troponinei T17, 19, 65, 135, 149, 151. Atât în studiile cross-secţionale17 cât şi în cele ecografice65 seriate s-a evidenţiat faptul că mutaţiile proteinei C prezintă o penetranţă legată de vârstă şi exită o apariţie şi instalare tardivă a fenotipului, cu apariţia de novo şi întarziată a HVS la ecografie, la vârstă medie sau chiar mai târziu. De aceea ideea tradiţională că o ecografie şi o electrocardiogramă normală la adultul tânăr sunt o dovadă că acesta ar constitui o rudă neafectată genetic a unui probant a fost revizuită. Astfel de modificări morfologice cu debut la adult au făcut să nu mai fie posibile declararea (şi asigurarea) unor membri maturi asimptomatici ai unor familii de CMH ca nefiind afectaţi de mutaţia genetică incriminată. Trebuie încurajat screeningul clinic al rudelor de gradul I şi altor membrii ai familiei. De aceea când diagnosticul bazat pe ADN nu este posibil, strategia clinică recomandată pentru screeningul membrilor familiei include istoricul şi examinarea fizica, ECG cu 12 derivaţii şi ecocardiografie 2D anual pe perioada adolescenţei (1218 ani). Deoarece există posibilitatea ca hipertrofia la adult să apară mai tardiv, este indicat ca rudele adulte (peste 18 ani) cu electrocardiograme normale să repete un examen clinic la fiecare 5 ani. Screeningul rudelor mai tinere de 12 ani nu este făcut sistematic decât dacă copilul are un istoric familial cu risc înalt sau efectuează activităţi sportive de performanţă. Pacienţii identificaţi prin screening familial (sau cu alta ocazie) sunt evaluaţi la 1218 luni aşa cum este menţionat la capitolul de stratificare a riscului şi la cel privind moartea subită cardiacă. Analiza ADN pentru genele mutante este metoda definitivă de stabilire a diagnosticului de CMH, însă există câteva obstacole privind trecerea de la cercetarea genetică la aplicaţiile în practica clinică, din cauza heterogenităţii crescute, a frecvenţei reduse cu care fiecare mutaţie în parte apare în populaţia cu CMH şi importantele dificultăţi metodologice asociate cu identificarea unei singure mutatii pe 10 gene diferite, ca urmare a complexităţii, consumului de timp şi costurilor tehnicilor de laborator implicate. Analiza mutaţiilor e practic limitată în acest moment la câteva laboratoare orientate spre cercetare. Dezvoltarea actuală a unor metodologii mai bune pentru secvenţializarea automată a ADN-ului, cât şi metode indirecte pentru stabilirea profilului secvenţial, oferă astăzi tehnici sensibile care pot defini cu acurateţe cauza moleculară pentru CMH la un singur pacient fără s ă implice analize complexe ale membrilor familiei în pedigree-urile extinse. Cu toate acestea, numărul mare şi dimensiunea genelor care trebuie examinate la fiecare caz continuă s ă limiteze eficienţa unui diagnostic bazat pe analiza genetică. Totuşi mutaţia identificată la un proband şi definirea statusului genetic al tuturor membrilor famililor este eficientă şi ieftină. Deşi există un interes în aplicarea terapiei genetice într-un mare număr de boli umane dobândite, este extem de dificilă în acest moment utilizarea clinică a acestei tehnologii în CMH. Cardiomiopatia hipertrofică este transmisă ca o trăsătură autozomal dominantă şi persoanele afectate au o alelă mutantă şi una normală. Deoarece cele mai multe mutaţii în această boală determină substituţia unui aminoacid al unei anumite proteine, terapia genetică ar avea teoretic sarcina dificilă de a ţinti şi inactiva doar alela mutantă, proteina codată sau pe ambele. În plus selecţia pacienţilor pentru terapia genetică ar fi deosebit de complexă dat fiind că unele forme ale bolii sunt compatibile cu o longevitate normală şi absenţa simptomelor. Astfel de terapii se adresează numai unui mic subset de pacienţi reprezentaţi de membrii foarte tineri din familii cu risc crescut identificaţi dinainte de dezvoltarea HVS. Modelele animale cu CMH154, incluzând şoareci şi iepuri, pot duce la dezvoltarea unor terapii farmacologice care să reducă manifestările bolii inclusiv fibroza şi manifestarile interstitiale155-158.
Consideraţii generale privind istoria naturală şi evoluţia clinică CMH este o boală cardiovasculară unică cu potenţial de apariţie clinică în orice stadiu al vieţii, de la nou-născuţi la vârstnici. Evoluţia clinică este tipic variabilă şi pacienţii pot rămâne stabili pentru lungi perioade de timp, aproximativ 25% din cohortele de CMH având longevitate normală de 75 de ani sau mai mult7, 30, 31, 34, 159. Cu toate acestea, evoluţia multor pacienţi poate fi marcată de evenimente clinice adverse, în primul rând moarte subită, AVC embolic şi insuficienţă cardiacă 5, 7, 29,
30, 38. CMH este de asemenea o cauza rară de insuficienţă cardiacă la nou-născuţi şi copii foarte mici; prezenţa sa la acest grup de vârstă este un semn de prognostic nefavorabil.53, 58 În general, evoluţia clinică nefavorabilă se produce prin una sau mai multe din urmatoarele căi de evoluţie, care dicteaza în final şi strategiile de tratament (Figurile 1 şi 2)5, 7, 11, 14, 26: 1. risc crescut de moarte prematură şi neaşteptată; 2. simptome progresive, în primul rând dispnee de efort, dureri toracice (tipice de angină sau atipice) şi alterarea conştienţei, incluzând sincopa sau presincopa (lipotimie, ameţeală) în prezenţa unei funcţii sistolice ventriculare stângi păstrate; 3. progresia spre insuficienţă cardiacă congestivă avansată cu remodelare VS şi disfuncţie sistolică37,160; 4. complicaţii ale fibrilaţiei atriale incluzând AVC embolic38, 161-163.
–––
FIG.1 Manifestările clinice şi strategiile terapeutice pentru subgrupurile de pacienţii cu CMH. Vezi textul pentru detalii. AF= fivrilaţie atriale; DDD bicameral; ICD = defibrilator implantabil; MS= moarte subită; Rx. = tratament *Fără tratament specific sau intervenţional indicat, cu excepţia situaţiilor excepţionale.
––-
Fig.2 Căile principale de progresie a bolii în CMH
Cu toate acestea, aprecierea implicaţiilor clinice ale CMH (şi a strategiilor terapeutice) necesită o cunoaştere a particularităţilor de prezentare şi a anumitor tendinţe cu important impact în percepţia asupra bolii.5, 7, 11, 59, 164 Probabil într-un grad mult mai mare decât în alte boli cardiovasculare, foarte multe din datele clinice publicate în ultimii ani au provenit de la câteva centre terţiare selectate din America de Nord şi Europa şi s-au referit disproporţionat la pacienţi incluşi datorită riscului lor înalt şi simptomelor severe necesitând îngrijire de înaltă specializare (ca de exemplu chirurgie)59, 164. Pe de altă parte pacienţi asimptomatici, clinic stabili sau în vârstă au fost adesea subreprezentaţi. Supradependenţa de datele frecvent citate din aceste centre, privind ratele crescute ale morţii subite în CMH (de 3-6%) au dus la o exagerare a riscului gobal şi a impactului acestei boli asupra pacienţilor şi au contribuit la o percepţie greşită c ă CMH este invariabil o boală cu evoluţie nefavorabilă, cu consecinţe adverse inevitabile şi necesitând frecvent intervenţii terapeutice majore 7, 59, 165. Cu toate acestea, raportări mai recente din centre nonterţiare, ale unor cohorte mai puţin selectate, regionale, comunitare (care nu au fost supuse selecţiei centrelor terţiare) sunt probabil mai reprezentative privind situaţia reală a bolii şi citează rate de mortalitate anuală de aproximativ 1%, cu supravieţuire a pacienţilor care nu este practic diferită de supravieţuirea generală a populaţiei adulte din Statele Unite. Cu toate acestea este de notat că există grupuri de pacienţi – în spectrul larg al CMH – a căror mortalitate depăşeşte cu mult 1%, care atinge rate de până la 6% pe an, anterior atribuite întregului grup de CMH7, 11, 41, 165, 166. CMH atribuibilă mutaţiilor proteinelor de sarcomer apare şi la persoane vârstnice139 şi trebuie diferenţiată de consecinţele hipertensiunii arteriale şi de modificările legate de vârstă ale inimii, apărute fără implicare genetică.
Factorii care conduc la o mortalitate scăzută la unii pacienţi cu CMH sunt în mare parte necunoscuţi. E posibil ca un substrat genetic benign să determine prognosticul favorabil şi speranţa de viaţă normală. Cu toate acestea, în prezent, sunt disponibile date genotipice numai pentru un număr limitat de pacienţi vârstnici, la care mutaţiile proteinei C de legătură a miozinei au fost cele mai frecvente139. Pacienţii vârstnici cu CMH se prezintă caracteristic cu grade reduse de HVS şi pot să nu prezinte simptome severe. Unii au gradient subaortic semnificativ în repaus, adesea cauzat de SAM asociat cu valve mitrale de dimensiuni normale dar deplasate anterior (aparent prin acumulare de calciu la nivelul inelului mitral posterior) spre un tract de golire VS mic167. Diagnosticul definitiv de CMH la pacienţii cu HVS şi hipertensiune arterială sistemică este adesea dificil de pus, mai ales dacă grosimea de perete nu depăşeşte 20 mm şi mişcarea sistolică anterioară (SAM) este absentă. În absenţa genotipării, HVS marcată, disproporţionată cu gradul de hipertensiune, aspectele neobişnuite de HVS caracteristice de obicei CMH36 sau obstrucţia tractului de golire în repaus reprezintă argumente prezumtive pentru CMH127. Nu rareori, CMH coexistă cu alte boli cardiovasculare cum ar fi hipertensiunea arterială şi/sau cardiopatia ischemică cronică. La astfel de pacienţi tratamentul CMH ar trebui apreciat independent de comorbibidităţi şi fiecare dintre boli ar trebui tratată conform standardelor. De exemplu pot apare probleme legate de evitarea inhibitorilor de conversie în tratamentul hipertensiunii arteriale în prezenţa OTGVS sau legate de dificultatea excuderii bolii coronariene la pacienţii cu CMH şi angina pectorală. Rezumând, este probabil cel mai corect să privim CMH ca fiind o boală complexă capabilă s ă producă consecinţe clinice importante şi moarte prematură la anumiţi pacienţi, în timp ce alţi pacienţi au longevitate şi speranţa de viaţă normală, cu suferinţă clinică absenta sau uşoară şi nu necesită intervenţii terapeutice majore. Mulţi indivizi afectaţi de CMH pot să nu necesite tratament pentru cea mai mare parte sau pentru întreaga lor durată de viaţă şi de aceea, aceşti pacienţi trebuie reasiguraţi şi incurajaţi în ceea ce priveşte prognosticul lor.
Simptomatologia şi managementul terapeutic Unul dintre scopurile tratamentului în CMH este ameliorarea simptomelor datorate insuficienţei cardiace (Fig.1). Pentru mai bine de 35 de ani, de la introducerea betablocantelor la mijlocul anilor ’60, terapia farmacologică a fost tradiţional iniţiată pentru ameliorarea dispneei de efort (cu sau fără durere toracică) şi creşterea capacităţii de efort 3,10, 14, 168-179. De asemenea terapia medicamentoasă este de cele mai multe ori singura opţiune terapeutică la îndemână pentru majoritatea pacienţilor fără obstrucţie a tractului de golire VS, în condiţii de repaus sau provocare, subgrup care reprezintă o proporţie mare din populaţia cu CMH. Într-adevăr, este convenţional acceptată iniţierea empirică a terapiei în condiţiile apariţiei simptomelor (dispneea de efort), deşi există puţine trialuri randomizate care compară efectele medicamentelor în CMH.5,7,11,179(Fig. 1) Dispneea şi disconfortul (adesea durere toracică asociată) care apar la efort, ameţeala, presincopa sau sincopa apar de obicei în condiţiile unei funcţii sistolice păstrate şi a unui ventricul stâng nedilatat 5,7,11,14, 180. Simptomele par a fi produse în mare măsură de disfuncţia diastolică cu afectarea umplerii VS din cauza relaxării anormale şi a creşterii rigidităţii pereţilor ventriculari, ducând la creşterea presiunii în atriul stâng şi a presiunii telediastolice VS (cu reducerea volumului bătaie şi a debitului cardiac)181-188, congestie pulmonară şi alterarea capacităţii de efort cu reducerea consumului de oxigen maxim la efort. 189 Fiziopatologia simptomelor datorate acestei forme de insuficienţă cardiacă diastolică, se împleteşte cu alte mecanisme fiziopatologice importante cum ar fi ischemia miocardică 190-201, obstrucţii ale tractului de golire asociate cu regurgitare mitrală 13, 127 şi fibrilaţia atrială163. Întradevăr, mulţi pacienţi pot prezenta astfel de simptome determinate în mare parte de disfuncţia diastolică sau ischemia miocardică, în absenţa obstrucţiei tractului de golire VS (sau hipertrofiei severe). Alţi pacienţi (de exemplu aceia cu obstrucţie a tractului de golire VS) sunt mai afectaţi de creşterea presiunii VS şi a regurgitării mitrale concomitente decât de disfuncţia diastolică, aşa cum este demonstrat de beneficiul simptomatic spectaculos datorat intervenţiilor terapeutice care reduc sau elimină gradientul din tractul de golire (cel mai frecvent miectomie sau ablaţie cu alcool) 7,13-15, 49, 81, 83-88, 9095, 102-106, 202. Durerile toracice în absenţa bolii coronariene aterosclerotice pot fi tipic anginoase sau atipice. De cele mai multe ori disconfortul toracic este datorat probabil unor crize de ischemie miocardică, obiectivate prin
necropsie 51,159, 199, 203, defecte de perfuzie miocardică reversbile sau nu, examen de rezonanţă magnetică sugestiv pentru fibroză cicatricială129, creşterea lactatului în cursul pacingului atrial şi afectarea capacităţii vasodilatatoare coronariene190, 192, 193, 198, 201, 205. Ischemia miocardică este probabil o consecinţă a anomaliilor de microcirculaţie, constând în arteriole intramurale cu pereţi îngroşaţi (prin hipertrofie a mediei) şi lumen îngustat 195-201 şi/sau o discordanţă între masa crescută a VS şi fluxul coronar. Deoarece angina pectorala tipică poate fi parte a complexului de simptome din CMH, boala coronariana atrosclerotică asociată (care poate complica evoluţia clinică) este adesea neglijată la aceşti pacienţi. De aceea coronarografia este indicată la pacienţii cu CMH şi angină persistentă, cu vârstă peste 40 de ani, care au factori de risc pentru boală coronariană aterosclerotică sau când boala coronariană aterosclerotică este suspectată, înainte de iniţierea unui tratament invaziv pentru CMH, cum ar fi miectomia septală (sau ablaţia septală cu alcool).
Medicaţia betablocantă Betablocantele sunt agenţi inotropi negativi care tradiţional s-au administrat la pacienţii cu CMH obstructivă sau neobstructivă, de obicei pe baza ameliorării subiective a pacientului şi pe considerente “istorice” privind beneficiul11,14,168, 169, 172, 179 Cu toate acestea, strategia terapeutică în ceea ce priveşte tratamentul betablocant în CMH este adesea dificil, având în vedere variabilitatea de zi cu zi a intensităţii simptomelor. Exerciţiile la bicicletă sau covor rulant – cu sau fără măsurarea consumului maxim de oxigen – s-au dovedit folositoare în alegerea pacienţilor care necesită terapie betablocantă sau în deciziile privind modificările dozelor de medicamente. Dozele de medicamente pot fi crescute în limita dozelor acceptate în cazul agravării bolii. Răspunsul pacienţilor la terapie este foarte variabil în ceea ce priveşte mărimea şi durata beneficiului iar modul de selecţie al terapiei nu a fost încă standardizat şi este încă dependent, în parte, de experienţa individuală a practicianului, investigatorului sau a centrului implicat. Propanololul a fost primul betablocant folosit în tratamentul CMH iar preparatele cu acţiune îndelungată sau cu cardioselectivitate mai mare, cum sunt atenololul, metoprololul sau nadololul au fost folosiţi mai recent. Există numeroase date privind ameliorarea simptomelor şi creşterea capacităţii de efort la doze variind până la 480 mg/zi de propranolol (2 mg/kg la copii) atât la pacienţii cu obstruţie a tractului de golire cât şi la cei fără. Deşi unii investigatori au administrat doze mari de propranolol (până la 1g/zi), afirmând beneficii simptomatice şi creşterea supravieţuirii fără efecte secundare majore172, această administrare nu este acceptată pe deplin. Dar, chiar şi dozele moderate de betablocant pot afecta creşterea copiilor sau pot scădea performanţele lor intelectuale, pot produce depresie la copii sau adolescenţi, aceşti pacienţii necesitând monitorizare atentă. Experienţe îndelungate sugerează c ă dozele standard ale acestor medicamente pot ameliora simptomele şi limita obstrucţia latentă care poate fi provocată de efortul fizic, când tonusul simpatic este crescut şi când apar simptomele de insuficienţă cardiacă. Cu toate acestea, există puţine dovezi care să susţină că betablocantele reduc (consistent) obstrucţia tractului de golire în condiţii de repaus. Ca atare, betablocantele reprezintă o strategie terapeutică preferată la pacienţii simptomatici cu gradient în tractul de golire VS prezent numai la efort. Efectele benefice ale betablocantelor asupra simptomelor; dispneea de efort şi intoleranţa la efort, par să fie atribuite în mare parte scăderii frecvenţei cardiace cu creşterea consecutivă a diastolei, a relaxării şi a creşterii pasive a umplerii ventriculare. Aceşti agenţi reduc contractilitatea VS şi cererea de oxigen şi posibil reduc ischemia miocardică microvasculară. Efectele secundare potanţiale includ astenia, impotenţa, tulburări ale somnului, incompetenţa cronotropă.
Verapamilul În 1979, antagonistul de calciu verapamil, a fost introdus ca un alt agent inotrop negativ în tratamentul CMH şi a fost larg folosit, empiric, atât în formele obstructive cât şi în cele neobstructive, cu beneficiu în cazul multor pacienţi, inclusiv a celor cu componentă anginoasă. 176, 205, 206. Verapamilul în doze de până la 480 mg/zi (de obicei preparate retard) a avut efecte favorabile asupra simptomelor, probabil prin îmbunătăţirea relaxării şi umplerii ventriculare precum şi prin scăderea ischemiei miocardice şi scăderea contractilităţii VS. 181, 182, 206. Cu toate acestea, în afară de efectele secundare uşoare cum ar fi constipaţia sau alopecia, verapamilul poate determina ocazional consecinţe clinice adverse, fiind incriminate în decesul câtorva pacienţi cu simptome severe (ortopnee sau dispnee paroxistică nocturnă) şi presiuni capilare pulmonare foarte ridicate în combinaţie cu obstrucţie subvalvulară.14. Efectele hemodinamice adverse ale verapamilului sunt probabil mai degrabă rezultatul proprietăţilor lui vasodilatatoare decât al efectului inotrop negativ, determinând creşterea obstrucţiei tractului de golire, edem pulmonar şi şoc cardiogen. Datorită acestor temeri, verapamilul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu obstrucţie în repaus şi simptome severe. Unii investigatori descurajează utilizarea blocanţilor de calciu în managementul CMH şi recomandă folosirea disopiramidei (adesea împreună cu un betablocant) pentru astfel de pacienţi cu simptome severe14,173. Verapamilul nu este indicat la copii din cauza riscului de moarte subită care a fost raportat în cazul administrării intravenoase. Dozele de verapamil oral nu au fost stabilite pentru copii şi preadolescenţi. Majoritatea clinicienilor recomandă folosirea betablocantelor în locul verapamilului în tratamentul iniţial al dispneei de efort, deşi nu pare să fie de mare importanţă ce medicament este administrat primul. Este comun în practică administrarea verapamilului la pacienţii care nu au un beneficiu după administrarea de betablocant sau au istoric astmatic. Ameliorarea produsă de verapamil poate fi datorată acţiunilor primare ale medicamentului şi în
unele cazuri atribuite parţial opririi betablocantului şi abolirii unor efecte secundare ale acestuia. În prezent, nu există dovezi că terapia combinată, betablocant şi verapamil, este mai avantajoasă decât folosirea în monoterapie a fiecăruia dintre cele două medicamente.
Disopiramida Disopiramida, agent inotrop negativ şi antiaritmic de clasă I A, a fost introdus în tratamentul CMH obstructivă în 1982. S-au raportat efecte benefice asupra simptomatologiei sub tratament cu disopiramidă (doze între 300 şi 600 mg/zi cu răspuns dependent de doză) la un număr de pacienţii severi cu obstrucţie în repaus, prin scăderea SAM, a obstrucţiei tractului de ejecţie şi a volumului regurgitant mitral. 168, 171, 173, 174, 177. Efectele secundare anticolinergice cum ar fi uscăciunea gurii şi a ochilor, constipaţie, indigestie şi micţiuni dificile pot fi reduse prin folosirea preparatelor retard în cazul cărora efectele cardioactive sunt mult mai susţinute. Deoarece disopiramida poate determina accelerarea conducerii nodului atrioventricular şi astfel creşterea frecvenţei ventriculare în cazul fibrilaţiei atriale, este indicată administrarea de betablocant în doze mici pentru a obţine frecvenţe cardiace normale în repaus. Există puţine dovezi că efectul proaritmic al disopiramidei intervine la pacienţii cu CMH. Cu toate acestea, problema rămâne în discuţie într-o boală ce asociază substrat aritmogen; prelungirea intervalului QT trebuie monitorizată pe durata administrării medicamentului. Mai mult, administrarea de disopiramida poate avea efecte negative la pacienţii cu CMH neobstructive prin scăderea debitului cardiac, fapt ce i-a determinat pe cei mai mulţi investigatori să limiteze folosirea acestora la pacienţii cu obstrucţie a tractului de golire VS care nu au răspuns la administrarea de betablocant sau verapamil. În prezent, informaţiile privind medicamentele de tipul antagoniştilor de calciu (cum este diltiazemul) sau sotalolului sunt insuficiente pentru a recomanda folosirea acestora în CMH. Diureticele pot fi adăugate medicaţiei cardioactive cu prudenţă – preferabil în absenţa obstrucţiei marcate a tractului de golire. Deoarece mulţi pacienţi au disfuncţie diastolică şi necesită presiuni de umplere relativ crescute, diureticul trebuie administrat cu prudenţă. Nifedipina, din cauza efectului ei vasodilatator potent, poate avea efect negativ, în special la pacienţii cu obstacol subvalvular; terapia combinată cu disopiramidă şi amiodaronă (sau disopiramidă şi sotalol) sau chinidină şi verapamil (sau chinidină şi procainamidă), trebuie evitată din cauza efectelor proaritmice; de asemenea, administrarea de NGL, IEC sau digitală este în general contraindicată sau evitată în prezenţa obstrucţiei provocate sau de repaus. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă refractară la alte medicamente, necesită prudenţă la administrarea amiodaronei în doze crescute (mai mari sau egale cu 400 mg pe zi). La pacienţii cu disfuncţie erectilă, inhibitorii de fosfodiesterază trebuie utilizaţi cu precauţie pentru că reducerea postsarcinii poate avea efecte negative la pacienţii cu obstrucţie de repaus sau provocabilă.
Tratamentul în stadiile terminale Un subgrup mic dar important dintre pacienţii cu CMH nonobstructivă dezvoltă disfuncţie sistolică ventriculară şi insuficienţă cardiacă severă asociată de obicei cu remodelarea VS, exprimată prin scăderea grosimii pereţilor şi dilatarea cavităţii. Această evoluţie particulară a CMH se întâlneşte la doar 5% dintre pacienţi şi este etichetată ca faza „finală”, „depăşită” sau „dilatativă”.7,37,160 Strategiile terapeutice medicale la aceşti pacienţi cu disfuncţie sistolică diferă substanţial de cele folosite la pacienţii cu CMH cu HVS tipică, cu cavităţi nedilatate şi funcţie sistolică păstrată. (de exemplu implică trecerea la agenţi care reduc postsarcina cum sunt IEC sau blocanţii receptorilor Ag 2 sau diuretice, digitală, betablocante sau spironolactonă) (Fig. 1). Nu există nici o dovadă c ă betablocantele previn sau oferă un beneficiu pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă şi disfuncţie sitolică în stadiile finale (în contrast cu experienţa cu betablocante în CMD şi boala cardiacă ischemică). În fine, pacienţii cu insuficienţă cardiacă în stadiul final pot deveni candidaţi pentru transplant cardiac şi aceştia reprezintă principalul subgrup, în cadrul pacienţilor cu CMH, la care această opţiune terapeutică este luată în considerare. 207 (Fig. 1).
Pacienţii asimptomatici Date provenind din cohorte neselectate şi studii genotipice familiale sugerează c ă majoritatea pacienţilor cu CMH, incluzându-i aici pe mulţi care nu ştiu de boală, nu au simptome sau au simptome uşoare. 5,7,1719,30,50,55,59,64,65,164 În timp ce majoritatea pacienţilor asimptomatici nu necesită tratament, unii reprezintă dileme terapeutice din cauza vârstei tinere şi preocupării pentru terapia profilactică a moarţii subite cardiovasculare sau progresia bolii. 21,27,127,208,209 Terapia medicamentoasă profilactică la pacienţii asimptomatici (sau uşor simptomatici) pentru prevenţia sau amânarea apariţiei simptomelor şi îmbunătăţirea prognosticului a reprezentat un subiect de dezbatere pentru mulţi ani, dar încă rămâne în stadiu empiric, fără a avea date de control care să-i contrazică sau să-i susţină eficienţa.11 Această problemă a rămas nerezolvată din cauza numărului mic de pacienţi disponibili pentru studiu, precum şi rarităţii cu care end-point-urile adverse apar prematur în această boală. Mai mult, se consideră în prezent că o proporţie importantă de pacienţi cu CMH ajung la o speranţă de viaţă normală. 30,32,34,55 În general, terapia care vizează să întârzie sau să prevină progresia bolii şi apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă are ca obiectiv principal diminuarea gradului de obstrucţie în tractul de golire VS şi controlul sau conversia fibrilaţiei atriale prin strategii intervenţionale sau farmacologice. Într-adevăr, terapia de control a progresiei bolii este destinată acum pacienţilor cu risc înalt de moarte subită cardiacă (după cum se va discuta la capitolul de moarte
subită şi stratificarea riscului). Rămâne în discuţie eficacitatea terapiei profilactice empirice cu betablocante, verapamil sau disopiramidă pentru întârzierea apariţiei simptomelor şi îmbunătăţirea prognosticului şi evoluţiei clinice la pacienţii tineri asimptomatici cu obstrucţie marcată în tractul de golire VS (în jur de 75 – 100 mm Hg sau mai mult).
Profilaxia endocarditei infecţioase În CMH există un risc mic de endocardită bacteriană care pare să fie limitat la categoria de pacienţi cu obstrucţie în tractul de golire VS în repaus sau cu alterări structurale intrinseci ale valvei mitrale.210 Localizarea vegetaţiilor valvulare este de obicei la nivelul valvei mitrale anterioare îngroşate, deşi au fost raportate cazuri cu leziuni în tractul de golire VS, la locul de contact între valva mitrala şi sept, sau pe valva aortică. 210, 211 Prin urmare recomandările AHA212 trebuie aplicate pacienţilor cu dovada existenţei obstrucţiei în tractul de golire în repaus sau la efort, în cazul efectuării unor proceduri chirurgicale sau stomatologice cu risc de bacteriemie.
Sarcina Nu există nici o dovadă că pacientele cu CMH au în general un risc crescut în timpul sarcinii sau naşterii. Mortalitatea maternă absolută este foarte scăzută (deşi posibil mai mare la pacientele cu CMH decât în populaţia generală). Acest lucru pare să fie valabil în principal pentru femeile cu profil clinic cu risc înalt. 213 Aceste paciente necesită îngrijiri obstetricale profilactice înalt specializate în timpul sarcinii. Pe de altă parte, majoritatea gravidelor cu CMH nu necesită operaţie cezariană, putând naşte pe cale vaginală.
Opţiuni terapeutice la pacienţii refractari la tratament La unii pacienţi, terapia medicamentoasă la un moment dat se dovedeşte a fi ineficientă în controlul simptomatologiei cu alterarea gravă a calităţii vieţii. În acest moment al evoluţiei clinice, după administrarea terapiei maximale, strategiile terapeutice ulterioare sunt dictate în mare parte de existenţa obstrucţiei tractului de golire VS (Fig. 1). Tratamentul chirurgical. Un subgrup mic dar important de pacienţi, aproximativ 5% din totalitatea pacienţilor cu CMH în centre cu adresabilitate scăzută, (dar de până la 30% în centre terţiare) sunt priviţi ca şi candidaţi pentru intervenţie chirurgicală. Aceşti pacienţi prezintă în particular gradient mare în tractul de golire (gradient maxim instantaneu mai mare sau egal cu 50 mmHg), măsurat în Doppler continuu fie în condiţii de repaus/bazale sau/şi de provocare utilizând preferabil efortul fiziologic. Mai mult, aceşti pacienţi prezintă simptome severe, de obicei dispnee de efort şi dureri toracice care la adult sunt încadrate în clasele funcţionale NYHA III sau IV, refractare la terapia medicamentoasă maximală. 7,8,11,14,41,90,92,102,103 În ultimii 40 de ani, pe baza experienţei acumulate în numeroase centre din întreaga lume, miectomia septală ventriculară (cunoscută ca operaţia Morrow)8 s-a dovedit a produce ameliorarea obstrucţiei tractului de golire şi a devenit opţiunea standard şi standardul de aur pentru pacienţii adulţi sau copiii cu CMH obstructivă şi simptomatologie severă refractară la tratament medicamentos. 7,11,14,15,41,70,78,81,84,85,90,95,102-106,214 Miectomia trebuie efectuată în centre cu experienţă în acest domeniu. Miectomia este efectuată prin intermediul unei aortotomii şi implică rezecţia unei cantităţi relativ mici şi bine definite de muşchi de la nivelul septului proximal (în jur de 5 până la 10 g), extinzându-se de la vecinătatea bazei valvei aortice până dincolo de marginea distală a valvei mitrale (aproximativ 3 – 4 cm), astfel lărgind tractul de golire al VS215 şi, ca o consecinţă, la marea majoritate a pacienţilor, eliminând orice impediment în golirea VS şi SAM, normalizând presiunea sistolică a VS, înlăturând regurgitarea mitrală şi, în final, reducând presiunea telediastolică în VS. O astfel de ameliorare bruscă obţinută prin intervenţia chirurgicală (în contrast cu cea lentă obţinută prin ablaţie septală cu alcool) este avantajoasă la pacienţii cu limitare funcţională severă. Unii chirurgi au utilizat un tip de miectomie mai extensivă pentru CMH obstructivă, cu rezecţie septală lărgită şi extinsă mult mai distal decât în cazul procedurii Morrow clasice (ex. 7 – 8 cm de la valva aortica până sub nivelul muşchilor papilari).70,91 Mai mult, muşchiul papilar anteroseptal poate fi separat de peretele lateral liber al VS pentru a creşte mobilitatea muşchiului papilar şi a reduce tracţiunea anterioară a aparatului mitral.91 Alternativ, înlocuirea valvei mitrale sau valvuloplastia s-au efectuat la pacienţi selectaţi la care s-a considerat că regurgitarea mitrală severă se datora anomaliilor intrinseci ale aparatului valvular (cum ar fi valva mitrală mixomatoasă).124 Anterior, unii chirurgi au considerat avantajos ca la unii dintre pacienţii selectaţi să se facă înlocuire valvulară216,217 în condiţiile în care septul bazal anterior în zona de rezecţie este relativ subţire (ex. mai puţin de 18 mm) iar rezecţia musculară a fost considerată ca având un risc inacceptabil de perforaţie septală sau răspuns hemodinamic inadecvat.93 În prezent, centrele cu eperienţă în miectomie nu încurajează înlocuirea valvei mitrale (în absenţa bolilor valvulare intrinseci), chiar în prezenţa unui sept interventricular relativ subţire; metoda preferată este cea de reducere atentă a grosimii septale chirurgical. Valvuloplastia mitrală (plicaturarea) în asociere cu miectomia a fost indicată la unii pacienţi cu valve mitrale elongate şi deformate în mod particular.84 Obstrucţia musculara medioventriculară cauzată de anomalii ale muşchilor papilari necesită miectomie extinsă distal91 sau alternativ înlocuire valvulară mitrală.115 Ocazional, unii pacienţi, în special copii, pot avea obstrucţie în tractul de ejecţie al VD cauzată de hiperterofia excesivă a trabeculelor sau cristei supraventriculare218; gradientul poate fi îndepărtat prin rezecţia cu sau fără plastie a miocardului din tractul de ejecţie VD.
Studii care au inclus peste 2.000 de pacienţi din centrele nord americane şi europene arată rezultate foarte bune la pacienţii la care s-a practicat miectomie ventriculară. Miectomia izolată (fără alte proceduri asociate cum ar fi înlocuirea valvulară sau by-pass-ul aortocoronarian) se practică în prezent cu mortalitate scazută (1% până la 3%, şi chiar mai puţin în studii publicate recent)7,11,15,81,92-95,101-107 la pacienţii de toate vârstele, inclusiv la copii în centrele cu experienţă în acest domeniu. Riscul chirurgical poate fi mai mare la pacienţii cu vârste foarte avansate (în particular la cei cu hipertensiune pulmonară cu simptome invalidante), pacienţi cu miectomii în antecedente sau la cei la care se efectuează proceduri chirurgicale cardiace adiţionale. Complicaţiile, cum sunt blocul AV complet (necesitând cardiostimulare permanentă) şi perforaţia iatrogenă a septului interventricular sunt în prezent rare (sub 1% – 2%), în timp ce blocul de ramură stângă complet sau incomplet este o consecinţă inevitabilă a rezecţiei septale şi nu se asociază cu sechele.15,81,85,90,93,102,106 Ecocardiografia intraoperatorie (transesofagiană sau cu transductorul aplicat direct pe suprafaţa ventriculului drept) se efectuază de rutină în centrele în care se operează CMH şi este utilă în aprecierea localizării şi extinderii miectomiei, caracteristicilor structurale ale valvei mitrale, efectului rezecţiei musculare asupra SAM şi a regurgitării mitrale. 93,123,219 Miectomia septală este asociată cu îmbunătăţirea de lungă durată a simptomatologiei şi a capacităţii de efort (ex. scăderea clasei NYHA cu una sau mai mult, creşterea consumului de oxigen la efort) şi descreşterea frecvenţei sincopelor la 5 sau mai mulţi ani de la intervenţia chirurgicală.7,11,13-15,81,90-95,102-106,220 Beneficiile simptomatice consecutive miectomiei par a fi în mare parte datorate înlăturării sau diminuării gradientului din tractul de ejecţie şi a regurgitării mitrale în condiţii bazale şi revenirii la normal a funcţiei sistolice VS şi a presiunilor telediastolice (la mai mult de 90% dintre pacienţi), care de asemenea poate influenţa favorabil umplerea diastolică a VS şi ischemia miocardică. 204 Deoarece miectomia poate determina scăderea dimensiunilor AS,221 probabilitatea de apariţie a fibrilaţiei atriale postoperator este scăzută (restabilirea ritmului sinusal se face mai uşor), în special la pacienţii sub 45 de ani. Pacienţii selectaţi, la care simptomele severe refractare la tratament sunt indiscutabil legate de gradientul foarte crescut din tractul de ejecţie VS accentuat de efort (în repaus obstrucţia fiind absentă sau uşoară) beneficiază de asemenea de miectomie. Reapariţia SAM şi a gradientului în tractul de ejecţie este foarte rară în condiţiile unei miectomii efectuate corect, atât la adulţi cât şi la copii, şi necesitatea reintervenţiei pentru reducerea gradientului din tractul de ejecţie este rară în centrele cu experienţă în miectomia septală.15,81,95,103,105 Prin convenţie, intervenţia chirurgicală nu a fost recomandată sau efectuată la pacienţii cu CMH obstructivă asimptomatică sau uşor simptomatică pentru următoarele considerente: 1) efectul operaţiei chirurgicale per se asupra longevităţii este neclar, deşi câteva studii au raportat îmbunătăţirea supravieţuirii la distanţă după miectomie, comparată cu evoluţia clinică a pacienţilor cu simptome severe trataţi medicamentos; 2) mortalitatea perioperatorie este astăzi foarte scăzută, dar în cazul anumitor pacienţii riscul chirurgical îl depăşeşte pe cel al bolii de bază; 3) obstrucţia tractului de ejecţie VS este adesea compatibilă cu o longevitate normală; 4) există foarte puţine dovezi în ceea ce priveşte faptul că eliberarea tractului de ejecţie îndepărtează riscul de progresie spre faza terminală care este o consecinţă independentă a bolii. Deşi dovezile definitive lipsesc, există unele studii nerandomizate care sugerează c ă eliberarea tractului de ejecţie al VS la pacienţii cu obstrucţie severă simptomatică poate reduce mortalitatea la distanţă şi posibil moartea subită cardiovasculară. 10,95,105 Trebuie subliniat faptul că intervenţia chirurgicală nu este privită ca şi curativă, dar este folosită pentru a obţine o îmbunătăţire a calităţii vieţii şi a capacităţii funcţionale de efort. O excepţie posibilă de la această tendinţă o pot reprezenta pacienţii tineri asimptomatici sau uşor simptomatici cu obstrucţie marcată a tractului de ejecţie (ex 75 – 100 mm Hg sau mai mult în repaus). Datele sunt sărace în ceea ce priveşte acest subset de pacienţi, dar se poate lua în considerare intervenţia chirurgicală pentru pacienţii tineri, chiar dacă nu sunt sever simptomatici, în prezenţa obstrucţiei marcate a tractului de ejecţie VS.
Metode alternative de ameliorare a simptomatologiei şi a obstrucţiei tractului de ejecţie Miectomia septală ventriculară este în general rezervată centrelor mari cu experienţă mare în acest domeniu. Cu toate acestea, unii pacienţi nu au acces la astfel de centre specializate din cauza factorilor geografici sau nu sunt candidaţi la astfel de intervenţii din cauza condiţiilor particulare medicale – în special vârstă înaintată, intervenţii chirurgicale cardiace în antecedente, insuficientă motivaţie personală. Două tehnici pot fi considerate ca potenţial alternative chirurgiei pentru pacienţii selectaţi, care îndeplinesc aceleaşi criterii clinice ca şi cei cărora li se recomandă intervenţia chirurgicală.
Pacingul bicameral Mai mulţi cercetători au investigat efectele pacingului bicameral la pacienţii cu obstrucţie severă a tractului de ejecţie şi simptome refractare la tratament în studii necontrolate observaţionale. 80,100,222 Datele obţinute în aceste studii s-au bazat pe percepţia subiectivă a severităţii simptomelor apreciată de către pacienţi pe o perioadă scurtă de timp. Aceştia au observat că pacingul bicameral s-a asociat cu descreşterea substanţială a gradientului din tractul de golire precum şi cu ameliorarea simpomelor la majoritatea pacienţior. Aceste observaţii au condus la concluzia că o reducere a gradientului din tractul de golire VS prin pacing s-a asociat cu ameliorarea simptomelor. Cu toate acestea, studii efectuate de
laboratoarele de cateterism au arătat că o scădere a gradientului din tractul de ejecţie produs de pacingul secvenţial temporar AV se poate asocia cu efecte negative asupra umplerii ventriculare şi a debitului cardiac. 97,223 Astfel, pacingul bicameral la pacienţii cu CMH a fost subiect discutat în trei studii cross-over, randomizate (două dintre ele dublu orb) în care pacienţii au primit 2-3 luni de pacing fiecare şi de asemenea pentru control, pacing în mod AAI (fără pacing), prin activarea şi deactivarea corespunzătoare a pacemaker-ului.43,47,98,99 Două studii randomizate, cross-over, dublu-orb (unul multicentric şi unul de la clinica Mayo) au raportat că efectele pacingului la pacienţii cu CMH este mai puţin favorabil decât datele observaţionale sugerate.43,98 De exemplu, media de scădere a gradientului din tractul de golire la pacienţii cu pacing, care statistic se considera semnificativă, a fost mai modestă (în jur de 25% până la 40%) decât în studiile necontrolate şi a variat substanţial interindividual. Într-un singur studiu, gradientul subaortic mediu, chiar şi după nouă luni de pacing a rămas în parametri preoperativi (ex. media de 48 mmHg). În aceste studii controlate, aprecierea subiectivă a ameliorării simptomatologiei prin scorul calităţii vieţii a fost raportată cu frecvenţă egală de către pacienţi atât după perioada de pacing cât şi dupa aceeaşi perioadă de timp fără pacing (AAI-backup).43,98 M ăsurarea obiectivă a capacităţii de efort (ex., exerciţiul la covor şi consumul maxim de oxigen) nu au diferit semnificativ cu sau fără pacing. Aceste observaţii au demonstrat că beneficiul simptomatic raportat în timpul pacingului apare fără o dovadă obiectivă a creşterii capacităţii de efort şi poate fi privită în parte ca şi efect placebo.43,89,98 Mai mult, nu s-a găsit nici o corelaţie între reducerea gradientului la pacienţii cu pacing de scurtă sau de lungă durată, ceea ce sugerează c ă r ăspunsul la pacingul pe termen scurt în laboratoarele de cateterism au valoare practică limitată în aprecierea eficacităţii pe termen lung. 43 Cu toate acestea, nereuşita reducerii gradientului prin pacing temporar sugerează că pacingul permanent nu este indicat. Făcând parte din designul său, trialul european multicentric, randomizat, încrucişat, dublu orb, pentru pacing în CMH, PIC (Pacingul în cardiomiopatii),47,48,89,107 a exclus de la pacingul cronic pacienţii fără reducere semnificativă a gradientului în timpul pacingului temporar. Cu date similare altor două studii randomizate (dar şi cu o proporţie mare de pacienţi care au ales să continue pacingul pe baza alegerii lor), investigatorii PIC au concluzionat că terapia prin pacing a fost o opţiune pentru pacienţii cei mai sever simptomatici, cu CMH obstructivă refractară la tratamentul medicamentos. Cu toate acestea, luate la un loc, toate datele disponibile, nu susţin pacingul bicameral ca metodă primară de tratament pentru pacienţii sever simptomatici cu CMH obstructivă. Într-un studiu nerandomizat care a comparat pacingul cu miectomia, prognosticul hemodinamic şi simptomatic a fost superior în cazul chirurgiei. Deşi nu este tratamentul de primă intenţie pentru această boală, există dovezi mutiple în sprijinul utilizării pacingului bicameral la un subgrup de pacienţi selectaţi, şi care pot beneficia de scăderea gradientului, ameliorarea simptomatologiei şi creşterea capacităţii de efort. De exemplu, poate exista beneficiu atât subiectiv cât şi obiectiv în ceea ce priveşte simptomatologia prin pacing la unii pacienţi vârstnici (peste 65 de ani),43 pentru care alternativa chirurgicală nu este de dorit. Pe de altă parte există câteva date predictive ce pot indica pacienţii care sunt potenţiali beneficiari ai pacingului; de exemplu există
o relaţie scăzută între magnitudinea reducerii gradientului prin pacing cronic şi beneficiul simptomatic obţinut în final. Remodelarea VS indusă de pacing prin subţierea pereţilor a fost susţinută într-un studiu necontrolat80 dar nu a putut fi confirmată de date din studii randomizate.43 Mai mult, nu există dovezi că pacingul reduce riscul de moarte subită în CMH43,80 alterează sau opreşte progresia bolii sau conferă beneficii hemodinamice sau simptomatice favorabile la pacienţii cu forme neobstructive ale bolii.224
Tabel 1. Comparaţie între miectomia septală şi ablaţia percutană cu alcool* Parametru Miectomie Ablaţie Mortalitate operatorie 1 – 2% 1 – 2% Reducerea gradientului (în repaus) până la mai puţin de 10 mmHg până la mai puţin de 25 mmHg Simptome (subiectiv) scăzută scăzută Simptome (obiectiv) scăzută scăzută Eficienţă în funcţie de variabilitatea anatomiei septale frecventă neclară Pacemaker (BAV grad înalt) 1%-2% 5-10% Estimarea pacienţilor selectaţi x 15-20 x Riscul de moarte subită (termen lung) foarte scăzută neclară Dispensarizare disponibilă peste 40 de ani aproximativ 6 ani Leziuni intramiocardice absentă prezent *datele reprezintă cele mai bune estimări, bazate pe asimilarea datelor publicate cu accent pe cele mai actuale experienţe clinice.
Cu potenţial avantajos, terapia prin pacing permite instituirea unui tratament medicamentos mai agresiv prin eliminarea temerii de bradicardie iatrogenă.82 Unii pacienţi care au primit defibrilator implantabil (ICD) pentru profil cu risc înalt, la care există obstrucţie în tractul de golire VS, pot beneficia de componenta de pacing bicameral a defibrilatorului prin reducerea gradientului din tractul de ejecţie. Ghidurile 2002 ACC/AHA/NASPE au recomandat folosirea pacingul la pacienţii cu CMH sever simptomatici şi la cei refractari la tratament medicamentos şi cu obstrucţie a tractului de ejecţie ca şi clasă de indicaţie II b. 225 În orice caz, ar trebui subliniat faptul că terapia prin pacing (care are ca obiectiv ameliorarea obstrucţiei şi a simptomatologiei) este mult mai complexă în CMH faţă de alte boli cardiace; prin urmare, pentru rezultate optime procedurile trebuie efectuate în centre cu experienţă îndelungată în terapia cu pacemakere şi CMH. Pentru a produce şi menţine scăderea gradientului (şi probabil a simptomatologiei) este necesar ca preexcitarea apexului VD şi a septului distal să fie făcută în momentul capturii complete ventriculare atât în repaus cât şi în timpul efortului, fără compromiterea umplerii ventriculare sau a debitului cardiac. Astfel, stabilirea intervalului optim atrioventricular pentru pacingul bicameral este un element crucial în managementul pacingului în CMH. S-a sugerat că programarea intervalului AV pentru a asigura captura ventriculară completă poate necesita reducerea intrinsecă a frecvenţei nodului AV cu betablocant sau verapamil sau posibila ablaţie a nodului AV în cazurile selectate (în aceste cazuri pacientul devenind dependent de pacemaker).
Nici o modalitate terapeutică pentru CMH (inclusiv chirurgia şi ablaţia septală cu alcool) nu a fost testată atât de riguros prin studii randomizate pentru a i se dovedi eficacitatea. În prezent, nu există date în ceea ce priveşte rolul pacingului biventricular în CMH la pacienţii cu boli cardiace severe.
Ablaţia septală percutană cu alcool O altă opţiune pentru intervenţia chirurgicală, mai recent dezvoltată, este tehnica de ablaţie septală cu alcool. (Tabel 1.) 44-46,49,79,83,86-88,101,226-234 Descrisă prima dată în anul 1995, această metodă de tratament intervenţional constă în introducerea de alcool absolut într-o septală perforantă din descendenta anterioară cu scopul de a produce un infarct miocardic la nivelul septului proximal. Ablaţia septală mimează miectomia prin reducerea grosimii bazale şi a mobilităţii septului (producând hipokinezie sau akinezie septală), lărgind tractul de ejecţie al VS şi astfel micşorând SAM şi regurgitarea mitrală.44,46,49,88,227 Această tehnică utilizeaza metode convenţionale şi tehnologie în mod curent disponibile pentru boală coronariană aterosclerotică. După ce coronarografia standard este efectuată, un balon coronarian este plasat într-o arteră perforantă septală majoră proximală cu ajutorul unui cateter ghid coronarian flexibil. O sondă de stimulare temporară este pozitionată în apexul ventriculului drept în eventualitatea producerii unui bloc AV de grad înalt. După ce balonul este umflat, este efectuată o injectare de substanţă de contrast pentru a verifica dacă balonul este localizat în poziţia anatomică dorită şi pentru a avea siguranţa că nu se produce vreo scurgere a alcoolului în artera descendentă anterioară sau în sistemul venos coronarian. Ghidarea prin ecocardiografia de contrast miocardic (cu injectarea de substanţa de contrast eco sau radioopacă) este importantă în selectarea ramurii perforante septale corespunzătoare. Această tehnică este utilă pentru determinarea precisă a zonei din sept vizate pentru infarctizare şi a situaţiei în care perforanta septală selectată irigă şi alte arii distale şi indezirabile din miocardul ventricular stâng sau drept sau muşchii papilari.79,230 Unele grupuri preferă o tehnică ghidată presional-angiografic şi fluoroscopic.226,227,233 Artera perforantă septală vizată şi aria pentru infarctizare sunt identificate prin scăderea imediată a gradientului subaortic urmând ocluziei cu balonul şi/sau injectării contrastului. Cantitatea de etanol injectat este estimată prin vizualizarea angiografică a anatomiei septale şi a efectului de spălare a contrastului (lent sau rapid).46,79,86,226,233 De obicei, aproximativ 1 până la 3 cc (în medie 1,5-2 cc) de alcool anhidru (de cel puţin 95% concentraţie) este infuzată lent în artera perforantă septală şi sept prin cateterul cu balon, inducând un infarct miocardic demonstrabil printr-o eliberare de 400 până la 2500 unităţi de creatin fosfokinază, echivalentă cu o zonă de necroză estimată a reprezenta între 3% şi 10% din masa VS (20% din sept). Totuşi, centrele care efectuează astăzi un număr mare de proceduri de ablaţie septală cu alcool folosesc cantităţi mai mici de etanol, ducând la eliberare mai mică de creatin fosfokinază şi infarcte septale mai mici, reducând de asemenea incidenţa blocului cardiac complet.44,233 Ablaţia septală cu alcool reuşită poate atrage o reducere rapidă a gradientului subaortic de repaus evidentă în laboratorul de cateterism. Mai des, o scădere progresivă a gradientului survine după 6 până la 12 luni, de obicei atingând nivele de un ordin echivalent cu cele de la miectomie şi rezultând din remodelarea septului fără afectarea semnificativă a ejecţiei globale a VS.46,49,229-234 Acest lucru a fost raportat pentru pacienţii cu gradiente mari de repaus la pornire ca şi pentru cei cu obstrucţie la ejecţie prezentă doar în condiţii de provocare.234 Adesea un răspuns bifazic al gradientului este observat la ablaţia septală cu alcool în care un răspuns acut cu reducere marcată (probabil datorat siderării miocardului) este urmat de o creştere la aproximativ 50% din nivelul preprocedural în ziua următoare, dar în cateva luni poate atinge nivele semnificativ reduse. Rezultatele miectomiei şi ablaţiei cu alcool comparate la două institute au arătat reduceri similare ale gradientului cu cele două tehnici.96 O altă analiză comparativă de la un singur institut a arătat că atât chirurgia cât şi ablaţia reduc substanţial gradientele de repaus şi provocate, dar într-un grad semnificativ mai mare în cazul chirurgiei. 101 Au fost raportate231 un număr de alte efecte favorabile structurale şi funcţionale urmând ablaţiei, reprezentând consecinţele aşteptate ale gradientului
subaortic redus, normalizării presiunilor VS şi suprasarcinii sistolice reduse. Analize ecocardiografice în două grupuri de studiu au raportat asocierea ablaţiei cu regresia întinsă a HVS dincolo de aria ţintă pentru alcool,229,233 dar gradul în care remodelarea se produce în timp secundar acestei proceduri este impredictibil şi nu în totalitate înţeles. De asemenea, există ingrijorarea că subţierea extensivă a peretelui ar putea conduce la susceptibilitate aritmogenică sau chiar la faza de “endstage”. La o proporţie importantă a pacienţilor cu ablaţie din mai multe centre s-a raportat îmbunătăţirea subiectivă a simptomelor şi a calităţii vieţii în studii observaţionale pe perioade de urmărire pe timp relativ scurt de 2 până la 5 ani. Ca şi în cazul chirurgiei scăderea simptomelor asociată cu ablaţia este adesea dramatică.44,46,49,88,101,108,232,234 În plus, performanţa la efort îmbunătăţită a fost demonstrată în unele studii 46,96,101,232 obiectiv în termenii de timp de efort total la covor şi consum maxim de oxigen Totuşi, ablaţia septală cu alcool trebuie încă să fie supusă cercetării amănunţite a studiilor randomizate sau controlate sau urmăririi pe termen lung. Un studiu recent a arătat că atât miectomia septală cât şi ablaţia conduc la îmbunătăţirea parametrilor la testarea de efort, dar chirurgia a fost superioară în această privinţă.232 Mortalitatea şi morbiditatea asociate cu ablaţia cu alcool în centre cu experienţa s-au demonstrat a fi relativ scăzute, deşi sunt similare cu miectomia chirurgicală. Mortalitatea legată de procedură a fost raportată a fi între 1% şi 4%, dar este probabil mai mică în cazurile mai recente. Comunicările implantării de stimulator permanent pentru inducerea blocului AV de grad înalt au variat de la 5% până la 30%,46,88,101,228 dar această complicaţie pare să scadă substanţial cu utilizarea de cantităţi mai mici de alcool. În contrast cu miectomia septală, care de obicei produce bloc de ramură stangă, ablaţia cu alcool duce de regulă la bloc de ramură dreaptă.45,46 Este de asemenea posibil să se producă disecţie a arterei coronare, ca şi extravazarea retrogradă a alcoolului, producând ocluzie sau întreruperea brutală a fluxului87 şi un infarct miocardic anteroseptal întins. Selecţia corespunzătoare a pacienţilor pentru ablaţie septală cu alcool rămâne o problemă crucială.228 Similar pacienţilor recomandaţi pentru miectomie septală,5,7,8,11,13,41 toţi candidaţii pentru ablaţie septală cu alcool trebuie să aibă simptome de insuficienţă cardiacă severă (clasa III sau IV NYHA) refractare la toate medicamentele utilizate în CMH şi un gradient subaortic de 50 mm Hg sau mai mare măsurat prin ecocardiografie Doppler în condiţii bazale şi/sau cu manevre de provocare fiziologice în timpul efortului.228 La pacienţii selectaţi pentru ablaţie septală cu alcool, trebuie dovedit faptul că gradientul subvalvular se datorează SAM şi contactului proximal valvă mitrală-sept119 şi nu există anomalii congenitale ale aparatului mitral cum ar fi inserţia anormală a muşchiului papilar la nivelul valvei mitrale, care produce obstrucţie musculară distală în regiunea medioventriculară.91,115
Cu toate acestea, numărul ablaţiilor cu alcool efectuate în întreaga lume se apropie în prezent de cifra estimată de 3000 într-o perioadă de doar aproximativ 6 ani, depăşind numărul miectomiilor chirurgicale efectuate în cei 40 de ani de când această operaţie a fost introdusă în practică.228 În unele cazuri, frecvenţa cu care chirurgia de miectomie era efectuată pentru CMH obstructivă a fost acum redusă cu mai mult de 90%103,228 datorita entuziasmului recent pentru ablaţie. Disproporţia în frecvenţa cu care ablaţia septală cu alcool este efectuată comparativ cu miectomia (ablaţiile sunt estimate a fi de cel putin 15-20 de ori mai frecvente decât chirurgia în prezent) a adus în discuţie posibilitatea că în cazul pacienţilor propuşi pentru ablaţie există o scădere nejustificată a nivelului-prag pentru simptom şi gradient în selecţia pacienţilor, cu efectuarea acestei proceduri la pacienţi aflaţi în clasa funcţională II NYHA, mai tineri, mai putin simptomatici şi cu obstrucţie mai mică în tractul de ejecţie VS.228 Acest fapt a apărut în parte datorită uşurinţei relative cu care ablaţia poate fi executată (comparativ cu chirurgia), cu disconfort semnificativ mai mic în timpul unei spitalizări postintervenţionale şi o perioadă de recuperare mult mai scurtă în absenţa unei sternotomii. Totuşi, acest lucru nu justifică criterii mai puţin stricte pentru ablaţia septală cu alcool. Un alt factor care a afectat selecţia pacienţilor pentru ablaţia septală cu alcool este practica determinării eligibilităţii bazată doar pe baza evaluării unui gradient subaortic provocat prin intervenţii non-fiziologice precum perfuzia cu dobutamină (mai degrabă decât efortul, de exemplu).88,230 Dobutamina este un drog inotrop pozitiv şi catecolamin-inductibil care este un stimulent puternic al apariţiei gradientului subaortic pe cord normal sau în boli cardiace altele decât CMH130,131,235 cu semnificaţie fiziologică şi clinică discutabilă,235 iar ocazional conduce la reacţii adverse la pacienţii cu obstrucţie; dependenţa de dobutamină în inducerea gradienţilor poate expune unii pacienţi la ablaţie septală în absenţa unui obstacol real la ejecţia VS. Prin urmare, dobutamina în general nu este recomandată în scopul provocării gradientului subaortic la pacienţii cu CMH severă simptomatici la care se discută posibilitatea efectuării unei intervenţii majore. O problemă importantă ridicată cu privire la ablaţia septală cu alcool este riscul potenţial pe termen lung pentru evenimente cardiace aritmice (inclusiv MSC), direct atribuibile procedurii. Spre deosebire de miectomie, ablaţia septală cu alcool creează în mod potenţial un substrat aritmogenic permanent, sub forma unei cicatrici septale intramiocardice vindecate care ar putea creşte riscul de aritmii prin reintrare, potenţial letale.226 Acest lucru este deosebit de relevant, pentru că mulţi pacienţi cu CMH posedă deja un substrat electrofiziologic instabil ca parte a bolii lor de bază.2,208,236,237 Totuşi, întrucât mulţi pacienţi cu CMH sunt la risc crescut de MSC pe perioade deosebit de lungi de timp (cea mai mare parte din timpul vieţii lor)sunt necesare perioade lungi de timp (probabil decade) pentru a determina probabilitatea ca riscul de evenimente legate de aritmii şi MSC să fie crescut ca o consecinţa a cicatricii intramiocardice vindecate produse de ablaţia septală cu alcool. Desigur, acest fapt este deosebit de relevant pentru pacienţii tineri la care chiar şi o creştere anuală modestă a riscului de MSC ar avea probabilitatea de scurtare considerabilă a vieţii. Studiile efectuate pe grupuri mici de pacienţi, care au raportat lipsa inducerii de tahiaritmii ventriculare prin reintrare pe termen scurt post ablaţie septală46 nu par suficiente în acest moment pentru a exclude posibilitatea apariţiei tahiaritmiilor ventriculare şi morţii subite cardiace pe termen lung.26,208 Prin urmare, în prezent, impactul ablaţiei septale asupra incidenţei morţii subite este necunoscut. Până în momentul în care se vor strânge mai multe informaţii privitoare la evoluţia naturală a pacienţilor la care se practică ablaţie septală şi va exista un grad mai mic de incertitudine privind consecinţele cicatricii intramiocardice, se recomandă selecţia atentă şi cu prudenţă a pacienţilor (în general păstrând această opţiune terapeutică pentru vârstnici), în special când se poate efectua miectomie septală. Ablaţia septală nu pare a fi o opţiune terapeutică potrivită pentru copii, această procedură nefiind recomandată la această vârstă. Din cauza heterogenităţii morfologice, nu toţi pacienţii cu CMH şi obstrucţie sunt candidaţi ideali pentru ablaţia septală. Această procedură terapeutică depinde mult de distribuţia anatomică şi mărimea arterelor perforante septale. Prin urmare, tehnica ablaţiei percutane nu se poate modifica în funcţie de variabilitatea mare a distribuţiei şi mărimii acestor artere în relaţie directă cu distribuţia hipertrofiei septale sau în funcţie de complexitatea morfologiei tractului de golire VS, cum ar fi valvele mitrale mult elongate şi anomaliile muşchilor papilari. Abordul chirurgical direct oferă posibilitatea unei mai mari flexibilităţi în procedura de reducere a obstrucţiei şi permite de asemenea tratamentul chirurgical al afecţiunilor cardiace asociate cum ar fi modificările primare ale valvei mitrale (ex.: prolapsul valvei mitrale, stenoza aortică)124, leziunilor coronariene aterosclerotice sau punţilor miocardice segmentare de la nivelul arterei descendente anterioare,238 precum şi anomaliilor valvei şi aparatului subvalvular mitral. De asemenea, îndepărtarea obstrucţiei este imediată după tratamentul chirurgical (de cele mai multe ori este întârziată post ablaţie septală percutană), fapt care poate fi crucial în special pentru unii pacienţi cu simptome severe de insuficienţă cardiacă. Curba de învăţare pentru ablaţia septală percutană este abruptă (cauza fiind în mare parte numărul relativ mic de pacienţi eligibili), în special în ceea ce priveşte alegerea ramurii septale perforatoare optime; prin urmare ablaţia nu trebuie privită ca fiind o tehnică de rutină care să poată fi realizată de orice cardiolog intervenţionist. Este recomandat ca ablaţia septală (ca şi miectomia) să fie efectuate în centre cu o experienţă mare în domeniul cardiomiopatiei hipertrofice şi al procedurii ca atare, pentru a asigura o selecţie adecvată a pacienţilor, cea mai mică rată posibilă a mortalităţii şi morbidităţii şi cea mai mare probabilitate de obţinere a unui beneficiu real.Deşi ablaţia septală reprezintă o alternativă terapeutică pentru pacienţii cu CMH şi o alternativă la tratamentul chirurgical, această strategie terapeutică nu este considerată încă standard sau prima opţiune de tratament a tuturor pacienţilor cu simptome severe
refractare la tratament medical maximal cu obstrucţie marcată a tractului de golire VS (Tabel 1). Miectomia septală r ămâne standardul de aur pentru aceşti pacienţi.7,11,14,41,232
Tabel 2 Factori de risc pentru moartea subită în CMH* Majore Posibile la anumiţi pacienţi Oprire cardiacă (fibrilaţie ventriculară) Fibrilaţie atrială Tahicardie ventriculară spontană susţinută Ischemie miocardică Istoric familial de moarte subită cardiacă Obstrucţie a tractului de golire Sincopă de cauză neprecizată Mutaţii cu risc înalt Grosime pereţi VS mai mare de 30 mm Efort fizic intens (competiţional) Răspuns inadecvat al TA la efort TV nesusţinută (Holter) Simboluri: Abreviaţii: VS = ventricul stâng, TV = tahicardie ventriculara *vezi textul pentru detalii.
Moartea subită cardiacă
Stratificarea riscului Încă de la descrierea modernă a CMH de către Teare în 1958,12 moartea subită (fără insuficienţă cardiacă severă asociată) a fost recunoscută ca o complicaţie adesea neprevăzută, modul cel mai frecvent de deces prematur în cadrul acestei boli. Moartea subită cardiacă poate să apară ca manifestare iniţială a bolii, cel mai frecvent la pacienţi tineri asimptomatici sau uşor simptomatici.7,10,21,29,42,56,208,209,237,248 Pacienţii cu risc înalt reprezintă doar o minoritate din totalul pacienţilor cu CMH5,7,11,21,22,27,249 şi de-a lungul timpului izolarea unui subgrup mic, dar important, de pacienţi cu risc înalt a reprezentat un obiectiv major al investigaţiilor. Deaorece moartea subită cardiacă poate fi manifestarea de debut în CMH,23,25,27,239 de cele mai multe ori ea survine fără semne sau simptome premonitorii, în primele ore ale dimineţii.24 Deşi moartea subită cardiacă este cel mai frecvent întâlnită la adolescenţi şi adulţi tineri cu vârste sub 30-35 de ani, acest risc este prezent şi la pacienţii de vârstă medie şi mai mare;26 motivul apariţiei morţii subite cardiace la pacienţii tineri cu CMH este încă necunoscut. Prin urmare, atingerea unei anumite vârste nu conferă prin ea însăşi protecţie faţă de moartea subită în CMH. Moartea subită cardiacă apare cel mai frecvent în timpul unui efort uşor sau în repaus (posibil în somn) dar nu de puţine ori este determinată de efortul fizic susţinut.23,25 CMH este cea mai comună cauză a morţii subite cardiace la tineri, inclusiv la sportivii de performanţă (cel mai frecvent în basket şi fotbal).25 Datele disponibile până în prezent (în mare parte provenite din înregistrări ale evenimentelor aritmice care au declanşat intervenţia defibrilatorului implantabil) sugerează că tahiaritmiile ventriculare complexe cauzate de o instabilitate electrică miocardică reprezintă mecanismul cel mai frecvent al producerii morţii subite la
pacienţii cu CMH.2,208,209,236,237 Aritmiile ventriculare sunt o trăsătură clinică importantă la adulţii cu CMH. La înregistrările Holter ECG pe 24 de ore, efectuate de rutină, 90% dintre aceştia demonstrează existenţă aritmiilor ventriculare care sunt de cele mai multe ori complexe şi recvente, incluzând extrasistole ventriculare (peste 200 în 24 de ore la 20% din pacienţi), cuplete (la mai mult de 40% din pacienţi) sau episoade de tahicardie ventriculară nesusţinută (la 20-30% dintre pacienţi).250 La unii pacienţi este posibil ca tahiaritmiile ventriculare să fie declanşate de tahiaritmii supraventriculare sau să apară bradiaritmii care necesită cardiostimulare. S-a sugerat faptul că tahiaritmiile ameninţătoare de viaţă pot fi provocate în CMH de numeroşi factori fie secundari factorilor de mediu (ex. efortul fizic intens)23,25 sau, aparţinând bolii de bază. Aceştia din urmă pot fi implicaţi într-un cerc vicios care cuprinde ischemia miocardică190,192-198,238,251 şi disfuncţia diastolică (sau sistolică),37,181,188 determinat posibil de obstrucţia subvalvulară,13,127 hipotensiunea arterială,29,252,253 sau tahiaritmii supraventriculare163,244,254 care conduc la scăderea volumului bătaie şi a perfuziei coronariene. Deşi datele referitoare la stratificarea riscului de moarte subită cardiacă disponibile până în prezent sunt numeroase şi au fost analizate îndeaproape, este important de subliniat faptul că o identificare precisă a tuturor pacienţilor cu risc înalt pe baza datelor clinice nu este încă complet soluţionată. Aceast subiect rămâne o provocare în mare parte din cauza heterogenităţii expresiei clinice în CMH, a prevalenţei relativ scăzute a bolii şi a complexităţii mecanismelor fiziopatologice potenţial implicate.1,7,36,41,50,59 Totuşi pe baza unor date clinice non invazive este posibilă identificarea majorităţii pacienţilor cu risc înalt,21,22,255 şi doar o mică parte dintre pacienţii cu CMH care mor subit (aproximativ 3%) nu prezintă nici unul dintre factorii de risc cunoscuţi până în prezent.21 Cel mai mare risc de moarte subită cardiacă se asociază cu următoarele (Tabel 2): 1) antecedente de moarte subită sau tahicardie ventriculară susţinută apărută spontan;239 2) istoric familial de moarte subită cardiacă prematură legată de CMH la o rudă apropiată sau prezenţa de cazuri multiple;5,7,21 3) identificarea unei mutaţii genetice cu risc crescut;6,19,63,132,245-247 4) sincopă neexplicată, în special la pacienţi tineri sau la efort sau recurentă;7,11 5) tahicardie ventriculară nesusţinută (cel puţin 3 bătăi premature şi la o frecvenţă de cel puţin 120/min) demonstrată pe înregistări Holter ECG;240,242,256,258 6) creştere inadecvată sau hipotensiune în timpul unui efort fizic, ca indicator de instabilitate hemodinamică, cu valoare predictivă mai mare la pacienţii sub 50 de ani sau în cazul reacţiei hipotensive;29,252,253,259 şi 7) HVS marcată, cu grosime maximă a pereţilor peste 30mm, în special la adolescenţi şi adulţi tineri.21,27,28 Pacienţii cu CMH (în special cei sub 60 de ani) trebuie evaluaţi anual, complet din punct de vedere clinic, pentru stratificarea riscului şi urmărirea evoluţiei simptomatologiei, inclusiv pentru obţinerea unui istoric familial şi personal, evaluare noninvazivă prin ecocardiografie 2-D (pentru aprecierea gradului de HVS şi de obstrucţie subvalvulară), examen Holter ECG pe 24- sau 48-h ambulator pentru detectarea tahicardiei ventriculare şi aprecierea răspunsului TA la efort (covor sau cicloergometru). O evaluare ulterioară a riscului trebuie realizată periodic şi în caz de modificări ale statusului clinic. Recent, atenţia a fost îndreptată către gradul HVS estimat ecocardiografic 2-D ca indicator al riscului.27 Două grupuri independente au raportat o asociere directă între grosimea peretelui VS şi riscul de moarte subită cardiacă la un număr mare de pacienţi cu CMH21,22,27 într-un studiu,27 o hipertrofie ventriculară stângă marcată (grosime maximă perete VS mai mare de 30 mm), prezentă la aproximativ 10% din pacienţii cu CMH, fiind asociată cu un risc crescut pe termen lung. Moartea subită cardiacă a apărut cel mai frecvent la adolescenţii sau adulţii tineri asimptomatici sau uşor simptomatici, frecvenţa acesteia fiind estimată la 20% la 10 ani şi 40% la 20 de ani (ex. mortalitate anuală de aproximativ 2%). Există dovezi din analize retrospective care atestă faptul că hipertrofia extremă reprezintă un factor de risc pentru moartea cardiacă subită prematură deoarece ea se întâlneşte mai puţin frecvent la vârstnici decât la pacienţii tineri;21,22,260 aceste date reflectă fie apariţia preferenţială a morţii subite la vârstă tânără, remodelare structurală cu subţierea pereţilor sau ambele. Această relaţie între hipertrofia extremă şi vârstă se exprimă în special la grosimi ale pereţilor de peste 35 mm care apar la mai puţin de 1% dintre pacienţii peste 50 ani.260 Alte studii au relevat faptul că hipertrofia extremă este un predictor al morţii subite cardiace doar când se acociază cu alţi factori de risc cum ar fi sincopa neexplicată, istoricul familial de moarte subită prematură, prezenţa tahicardiei ventriculare nesusţinute la examinarea Holter sau un răspuns anormal al TA în timpul efortului.22 În prezent, la pacienţii tineri cu hipertrofie extremă ca factor de risc unic pentru moarte subită trebuie luată în considerare implantarea unui
defibrilator automat pentru prevenţia morţii subite, deşi nu există o recomandare fermă în această direcţie. Oricum, conceptul că riscul de moarte subită este legat de gradul hipertrofiei nu implică faptul că riscul este automat mai mic la pacienţii cu grosime a peretului ventricular sub 30 mm care pot asocia alţi factori de risc; într-adevăr pacienţii care mor subit au frecvent grosimi ale peretelui ventricular sub 30 mm.21,22,27,28 Mai mult, a fost raportată existenţa unui număr mic de pacienţi cu mutaţii ale genelor troponinei T şi I cu risc crescut care asociază forme uşoare de HVS şi moarte subită cardiacă, inclusiv câţiva pacienţi cu pereţi VS de grosime normală şi masă VS normală.19,248,261 Oricum aceste cazuri sunt o minoritate între pacienţii cu CMH. Deşi prognosticul în general nu este legat strâns de distribuţia şi tipul HVS, majoritatea datelor sugerează faptul că grosimi ale pereţilor aflate la limita inferioară a spectrului morfologic în CMH (ex., sub 20 mm, indiferent de localizare), conferă în general un prognostic favorabil în absenţa altor factori de risc majori.11,27,28 Astfel de hipertrofii localizate includ forma nonobstructivă de CMH limitată la apex. (“CMH apicală”).33,40,52 Dezorganizarea arhitecturii miocardice,4,51,236 înlocuirea miocardului cu ţesut cicatricial ca proces reparator după moarte celulară (posibil rezultat al ischemiei datorate microvascularizaţiei anormale ce constă în leziuni ale vaselor mici intramurale sau neconcordanţă între masa musculară şi fluxul coronarian)129,195,199,200,203 şi creşterea compartimentului interstiţial (matrice)262 reprezintă probabil principalul substrat aritmogen ce predispune pacienţii susceptibili la tahiaritmii ventriculare maligne prin reintrare. Faptul că gradele extreme de HVS sunt legate de apariţia morţii subite nu este probabil un lucru neaşteptat având în vedere potenţialul impact al creşterii grosimii pereţilor asupra arhitecturii miocardice, a nevoii de oxigen, a rezistenţei vasculare coronariene, a densităţii capilare, toţi aceşti factori creând un substrat electrofiziologic instabil. Gradul hipertrofiei nu pare a fi asociat în mod direct cu severitatea disfuncţiei diastolice şi cu simptomatologia pacienţilor.188,263 În mod paradoxal, majoritatea pacienţilor cu HVS nu prezintă simptomatologie invalidantă,22,27,263 obstrucţie în tractul de ejecţie VS sau dilatare atrială stângă. Simptomatologia premonitorie asociată cel mai frecvent cu creşterea probabilităţii de apariţie a morţii subite în cardiomiopatia hipertrofică este reprezentată de grade diferite ale alterării stării de conştienţă (ex: sincopă, presincopă).128,165 În orice caz, sensibilitatea şi specificitatea sincopei ca factor de predicţie a morţii subite sunt scăzute, posibil din cauza faptului că majoritatea acestor evenimente în CMH nu apar secundar aritmiilor sau obstrucţiei în tractul de ejecţie VS. Există într-adevăr mai multe cauze potenţiale de sincopă, unele fără legătură directă cu boala de bază, unele sincope fiind frecvent de natură neurocardiogenă (ex: sindroame neurogene, mediate vagal).5,7,11,264 Chiar în cazurile în care cauza alterării stării de conştienţă nu poate fi precizată, o atenţie deosebită trebuie acordată acestui simptom la unii pacienţi cu CMH128, în special atunci când sincopa survine la efort sau recurent, la pacienţi tineri sau în contextul unui singur episod recent sincopal care pare legat de prezenţa bolii de bază. Prin urmare, sincopa poate reprezenta un motiv de implantare a unui defibrilator care poate garanta supravieţuirea în cazul apariţiei unei aritmii ameninţătoare de viaţă. 208 Datele disponibile sugerează că obstrucţia tractului de ejecţie VS (gradient de 30 mm Hg sau mai mare) reprezintă un factor de risc minor pentru moartea subită în CMH. 29,30,127 Impactul gradientului asupra riscului de moarte subită nu este suficient de puternic (valoare predictivă pozitivă de doar 7%) pentru a justifica folosirea acestuia ca parametru clinic unic (sau predominant) de decizie pentru implantarea profilactică a unui defibrilator.127 Diagnosticarea CMH la copii mici este un lucru neobişnuit care conduce la dileme clinice, pentru că stabilirea unui astfel de diagnostic (de cele mai multe ori întâmplător) atât de precoce în cursul vieţii, ridică probleme referitoare la riscul acestor pacienţi pe termen lung. S-a sugerat într-un raport că existenţa punţilor miocardice la nivelul unor segmente scurte ale arterei descendente anterioare conferă un risc crescut de moarte subită, probabil mediată prin ischemie miocardică .238 Existenţa unor potenţiale erori în selecţia pacienţilor, frecvenţa mare a punţilor miocardice la supravieţuitorii adulţi şi la cei decedaţi de cauze noncardiace precum şi necesitatea coronarografiei de rutină pentru identificarea acestor anomalii par însă să minimalizeze rolul punţilor miocardice ca factor de risc pentru moartea subită. Având în vedere corelaţiile genotip-fenotip, s-a propus ca mutaţiile genetice responsabile pentru CMH să reprezinte principalul marker de prognostic şi stratificare a riscului morţii subite şi de insuficienţă cardiacă, cu existenţa unor mutaţii genetice care conferă un prognostic negativ sau favorabil (mutaţii cu risc crescut respectiv scăzut).6,19,132,138,247,265,266 De exemplu, s-a sugerat că unele mutaţii ale genei lanţului greu al beta-miozinei (cum ar fi Arg403Gln şi Arg719Gln) şi ale genei troponinei T se asociază cu o incidenţă crescută a morţii subite, cu o speranţă de viaţă scăzută şi un debut precoce al bolii, în vreme ce alte mutaţii genetice asociate CMH, cum sunt cele ale genei proteinei C care leagă miozina (în special lnsG791) sau alfa tropomiozinei (Asp175Asn) conferă un prognostic mai favorabil.63 Identificarea de rutină a mutaţiilor specifice cunoscute a avea un risc scăzut/crescut nu s-a dovedit a fi larg acceptată.265,266 Prin urmare este prea devreme pentru pronunţarea unor concluzii definitive în ceea ce priveşte prognosticul pacienţilor prin folosirea ca factor de prognostic unic a identificării unor mutaţii genetice specifice, bazându-ne doar pe extrapolarea unor date obţinute din studii epidemiologice şi genetice efectuate pe un număr mic de familii la care s-au efectuat studii genetice pe pacienţi cu risc crescut.6 Astfel, devine evident faptul că prezenţa sau absenţa unei anumite mutaţii genetice nu oferă prin ea însăşi un argument suficient pentru stabilirea unor implicaţii prognostice clare, mutaţiile genetice asociate CMH nefiind asociate cu trăsături clinice distincte. În mod particular prognosticul pacienţilor adulţi purtători ai unor mutaţii genetice specifice CMH dar care nu au hipertrofie ventriculară stângă sau CMH exprimată clinic 54,245 şi a adulţilor care dezvoltă hipertrofie ventriculară stângă de novo la vârsta adult ă este asemănător; oricum, la acest subgrup prognosticul nu pare negativ având în vedere datele analizate până în prezent. (Fig. 1). O excepţie o constituie un număr mic de pacienţi tineri fără hipertrofie ventriculară stângă sau cu un grad mic de hipertrofie ventriculară stângă, cu moarte subită cardiacă, care a fost raportat în câteva familii cu mutaţii ale genei troponinei T.19,245,247,248 Nu există argumente că parametrii determinaţi invaziv, cum ar fi cei evaluaţi în laboratorul de electrofiziologie (ex.: stimularea ventriculară programată)264,267 ar avea un rol important în identificarea de rutină a pacienţilor cu CMH cu un substrat electric instabil, cu risc mare de moarte subită cardiacă aritmică. În mod similar experienţei acumulate în cardiomiopatia dilatativă şi cardiopatia ischemică, tahicardia ventriculară polimorfă şi fibrilaţia ventriculară (cele mai frecvente aritmii provocate) sunt în general privite ca răspunsuri electrofiziologice nespecifice la extra-stimuli multipli ventriculari511, rezultatele acestor studii depinzând foarte mult de gradul de agresivitate a protocolului utilizat .267 De exemplu, stimularea care foloseşte trei depolarizări ventriculare premature induce rar tahicardie ventriculară monomorfă în CMH (în contrast cu cardiopatia ischemică) dar induce frecvent tahicardie ventriculară polimorfă sau fibrilaţie ventriculară chiar la unii pacienţi cu risc scăzut de moarte subită cardiacă. În prezent strategiile de stratificare a riscului care includ inducerea în laborator a acestor aritmii ventriculare nu se recomandă în protocolul de evaluare de rutină a pacienţilor cu CMH şi nu justifică per se o abordare agresivă. 57,11 Studiile electrofiziologice cu sau fără stimulare ventriculară programată pot avea însă o oarecare valoare la unii pacienţi selectaţi, cum ar fi cei cu sincope inexplicabile. Folosirea majorităţii markerilor clinici ai riscului de moarte subită cardiacă la pacienţii cu CMH este limitată de valoarea predictivă pozitivă relativ mică datorată în parte ratei relativ mici de apariţie a evenimentului.11,21,27,28,30,242 Valorile predictive negative înalte ale acestor markeri clinici (peste 90%) sugerează faptul că absenţa factorilor de risc şi a anumitor trăsături clinice pot fi folosite pentru a crea un profil al pacienţilor cu probabilitate scăzută de moarte subită cardiacă sau alte evenimente adverse.11 Pacienţii adulţi pot fi probabil consideraţi cu risc scăzut în următoarele condiţii: 1. lipsa simptomatologiei sau prezenţa unei simptomatologii uşoare – angină sau dispnee de efort (clasa funcţională NYHA I şi II); 2. absenţa istoricului familial de moarte subită prematură în cadrul CMH; 3. absenţa sincopelor dovedite ca fiind legate de existenţa CMH; 4. absenţa tahicardiei ventriculare nesusţinute la monitorizarea ambulatorie Holter ECG; 5. gradient în tractul de ejecţie VS sub 30 mm Hg în repaus; 6. AS de dimensiuni normale sau uşor dilatat (sub 45 mm); 7. răspuns normal al tensiunii arteriale la efort; şi 8. hipertrofie ventriculară stângă uşoară (grosime a pereţilor sub 20 mm). Pacienţii cu un prognostic aparent favorabil în absenţa factorilor de risc constituie o proporţie importantă în cadrul populaţiei cu CMH. Majoritatea acestor pacienţi nu vor necesita terapie medicală agresivă şi pot fi asiguraţi în general că prognosticul lor este bun. În ceea ce priveşte activităţile recreaţionale şi ocupaţionale nu se impun restricţii sau acestea sunt minore, deşi aceşti pacienţi trebuie sfătuiţi să evite implicarea în sporturi de performanţă.
Prevenţia De-a lungul timpului eforturile de prevenire a morţii subite s-au adresat doar unei minorităţi dintre pacienţii cu CMH la care riscul de moarte subită a fost apreciat ca fiind inacceptabil de mare. Strategiile terapeutice de scădere profilactică a riscului de moarte subită sau de întârziere a progresiei către simptomatologie congestivă (insuficienţă cardiacă) s-au rezumat la administrarea unor medicamente cum ar fi betablocantele, verapamilul şi agenţii antiaritmici de clasa I-A (ex.: chinidina, procainamida) pacienţilor apreciaţi a fi cu risc înalt. Oricum nu există nici o dovadă c ă administrarea profilactică a acestor medicamente pacienţilor asimptomatici cu CMH pentru scăderea riscului de moarte subită este eficientă şi această strategie terapeutică pare în prezent demodată în contextul existenţei unor măsuri mult mai eficiente în prevenţia morţii subite, cum ar fi implantarea unui defibrilator automat. În plus, administrarea unor doze mici de amiodaronă (sub 300 mg) este asociată cu creşterea supravieţuirii în CMH 243,257 dar administrarea acestui medicament necesită monitorizare atentă şi poate să nu fie tolerată din cauza potenţialei sale toxicităţi în administrare pe termen lung, aşa cum este cazul la pacienţii tineri. În cazurile în care riscul unui pacient este apreciat conform criteriilor actuale ca fiind inacceptabil de mare şi există necesitatea unei intervenţii, defibrilatorul implantabil este cea mai eficientă şi sigură opţiune terapeutică care garantează posibilitatea unei protecţii absolute şi schimbă evoluţia naturală a bolii la unii pacienţi208,209,237,268 (Fig. 1). Într-un studiu multicentric retrospectiv, defibrilatoarele implantabile au detectat în mod adecvat şi au întrerupt automat tahiaritmii ventriculare potenţial letale prin reinstaurarea ritmului sinusal la aproximativ 25% dintr-un lot de pacienţi cu risc înalt urmariţi pe o perioada relativ scurtă de 3 ani.208 Intervenţii eficiente ale defibrilatorului au apărut cu o frecvenţă de 11% pe an în prevenţia secundară (implantare după oprire cardiacă sau tahicardie ventriculară susţinută spontană) şi 5% pe an în prevenţie primară (implantare bazată doar pe factori de risc evaluaţi noninvaziv), de
obicei la pacienţii asimtomatici sau cu simptome uşoare. La unu din patru pacienţi la care s-a implantat defibrilator, acesta a fost responsabil de salvarea vieţii pacientului. Pacienţii care au primit şocuri electrice de la defibrilatorul implantabil au fost în general tineri (vârstă medie 40 de ani), dispozitivele nefiind activate pentru perioade lungi de timp înaintea primului şoc electric descărcat (până la 9 ani), ceea ce evidenţiază faptul că momentul apariţiei morţii subite în această boală este imprevizibil, perioada de risc potenţial este lungă ceea ce implică necesitatea extinderii perioadei de urmărire prin studii a pacienţilor cu CMH pentru aprecierea supravieţuirii.26,208 Prin urmare în timp ce decizia de implantare a unui defibrilator pentru prevenţie primară nu poate fi amânată dincolo de momentul la care se apreciază c ă riscul este înalt, implantarea poate preceda cu mult timp momentul primei descărcări a defibrilatorului. Se desfăşoară în prezent un studiu internaţional multicentric la pacienţii cu CMH şi defibrilatoare implantabile208 pentru a obţine date asupra acestor dispozitive într-o populaţie mult mai mare şi pe perioade mult mai mari de timp. Defibrilatorul implantabil este ferm indicat în prevenţia secundară a morţii subite la aceşti pacienţi cu opriri cardiace sau tahicardii ventriculare susţinute spontane în antecedente.7,208 Prezenţa unor multipli factori de risc evaluaţi clinic conferă un risc crescut de moarte subită suficient de mare pentru a justifica tratamentul profilactic agresiv cu un defibrilator implantabil pentru prevenţia primară a morţii subite.208,268 Trebuie luată de asemenea în considerare implantarea profilactică a unui defibrilator în prezenţa unui singur factor de risc, apreciat ca fiind major la acel pacient (de exemplu istoricul familial de moarte subită la rude apropiate).7,27,268 Deoarece valoarea predictivă pozitivă a unui singur factor de risc este scăzută, astfel de decizii trebuie de cele mai multe ori bazate pe aprecierea individualizată a pacienţilor, luând în consideraţie profilul clinic complet incluzând: vârsta, puterea de predicţie a factorului de risc incriminat, nivelul de risc acceptabil pentru familie şi pacient şi complicaţiile potenţiale legate în principal de prezenţa sondelor intracavitare şi de descărcările inadecvate ale defibrilatorului. Atitudinea pacienţilor şi a medicilor în ceea ce priveşte implantarea defibrilatoarelor (şi accesul la aceste dispozitive în sistemul de sănătate respectiv) pot varia considerabil în diferite ţări şi culturi şi pot avea un impact important asupra deciziei şi momentului implantării defibrilatorului în CMH.269 Ghidul ACC/AHA/NASPE 2002 recomandă implantarea defibrilatoarelor pentru prevenţia primară a morţii subite ca indicaţie de clasă II b şi pentru prevenţia secundară (după oprire cardiacă) ca indicaţie de clasă I.225 În prezent, există o reticenţă justificată din partea cardiologilor pediatrici, în ceea ce priveşte implantarea acestor dispozitive la copii (în special pentru prevenţia primară) având în vedere necesitatea urmăririi atente pe perioade foarte lungi de timp pentru detectarea complicaţiilor legate sau nu de sonde. Deşi în perioada adolescenţei există dificultăţi psihologice în acceptarea implantării unui defibrilator, trebuie subliniat faptul că că la această vârstă riscul de moarte subită în CMH este maxim 7,21,23,25,28,208. O altă strategie alternativă dar empirică propune în cazul unor copii tineri cu risc crescut administrarea de amiodaronă ca o punte către implantarea ulterioară a unui defibrilator la sfârşitul perioadei de creştere. Unii investigatori apreciază faza finală a CMH ca factor de risc pentru moarte subită justificând implantarea de defibrilatoare pe perioada de aşteptare a unui transplant cardiac.
Recomandări pentru sportivi Conform recomandărilor consensului de experţi al celei de-a a 26-a conferinţă de la Bethesda,241 pacienţii tineri cu CMH trebuie să evite practicarea sporturilor de performanţă pentru a reduce riscul de moarte subită care se poate asocia acestui stil de viaţă. A fost stabilită o legătură între moartea subită cardiacă şi efortul fizic intens la sportivi antrenaţi cu boli cardiovasculare (inclusiv CMH) şi moarte subită.25,270 Există dovezi indirecte şi circumstanţiale că scoaterea sportivilor tineri din competiţie scade riscul de moarte subită.241,271 Nu toţi sportivii cu CMH mor subit în timpul vieţii competiţionale, doar unele morţi subite cauzate de cardiomiopatia hipertrofică sunt asociate efortului fizic intens 25,26 şi precizia în stratificarea riscului la sportivii cu CMH este în mod particular dificilă având în vedere condiţiile speciale de mediu la care sunt frecvent expuşi (asociate cu alterarea statusului hidroelectrolitic). Totuşi există un consens al comunităţii medicale care recomandă sportivilor tineri cu CMH evitarea expunerii la cele mai multe dintre sporturile de performanţă pentru a reduce riscul de moarte subită, retragerea din viaţa competiţională constituind o modalitate de tratament în aceste cazuri.241,271 Modificări drastice ale stilului de viaţă sau ale activităţii profesionale pentru alţi pacienţi cu CMH (care nu participă în competiţii sportive) nu pare o atitudine justificată, deşi activitatea fizică intensă implicând eforturi bruşte (sprintul de exemplu) sau exerciţii izometrice (ex.: ridicarea greutăţilor) ar trebui descurajate. Deşi nu există suficiente date disponibile, nu există în prezent nici o dovadă că indivizii fenotipic normali dar genetic afectaţi în familiile cu CMH au risc crescut de moarte subită. Prin urmare nu există motive suficiente pentru a recomanda acestor indivizi restrângerea activităţii ca în cazul pacienţlior cu CMH sau excluderea lor din viaţa sportivă în absenţa unei simptomatologii cardiace, a istoricului familial de moarte subită cardiacă sau a unei mutaţii genetice apreciată ca fiind cu risc crescut. În orice caz se impune evaluarea clinică noninvazivă periodică (probabil anuală) a acestor pacienţi pentru estimarea riscului.
Fibrilaţia atrială Fibrilaţia atrială este cea mai frecventă aritmie susţinută care apare în CMH şi de obicei strategiile terapeutice agresive sunt justificate la aceşti pacienţi.30,38,161,163,249(Fig. 1). Fibrilaţia atrială (paroxistică sau cronică) apare la 20–25% din pacienţii cu CMH,30,163,249 favorizată de dilatarea atriului stâng, cu incidenţă crescută odată cu înaintarea în vârstă. 163 Mai mult, este posibil ca fibrilaţia atrială subclinică (identificată doar la examinare Holter) să fie întâlnită cu frecvenţă mai mare. Studii clinice de cohortă au demonstrat că fibrilaţia atrială este bine tolerată de aproximativ o treime dintre pacienţi şi nu este un predictor independent al morţii subite.163 Oricum există posibilitatea ca la pacienţi susceptibili fibrilaţia atrială să conducă la apariţia aritmiilor ventriculare maligne.244,254 Fibrilaţia atrială se asociază în mod independent cu mortalitatea prin insuficienţă cardiacă, cu apariţia accidentului vascular cerebral fatal şi non fatal precum şi cu progresia pe termen lung către insuficienţă cardiacă;38,161,163 Episoade tranzitorii de fibrilaţia atrială apar imediat postoperator la aproximativ 30% dintre pacienţii cu miectomie septală, frecvent la cei cu antecedente de fibrilaţie atrială.202 Riscul de apariţie a complicaţiilor fibrilaţiei atriale este crescut la pacienţii cu fibrilaţie atrială cronică, când debutul este înainte de vârsta de 50 de ani şi la pacienţii cu obstrucţie în tractul de ejecţie VS.163 Episoadele paroxistice de fibrilaţie atrială pot fi responsabile de agravarea acută a statusului clinic, cu sincopă sau insuficienţă cardiacă prin reducerea umplerii diastolice şi a debitului cardiac, ca o consecinţă a creşterii frecvenţei ventriculare şi pierderii contracţiei atriale (şi a contribuţiei acesteia la umplerea ventriculară) în condiţiile existenţei hipertrofiei ventriculare stângi cu tulburare preexistentă a relaxării şi complianţei.161,163 Managementul fibrilaţiei atriale trebuie efectuat conform ghidului ACC/AHA.272 În particular, conversia electrică sau famacologică este indicată la pacienţii care se prezintă la cel mult 48 de ore de la debutul fibrilaţiei atriale, presupunând că prezenţa trombilor atriali poate fi exclusă cu un grad rezonabil de siguranţă. Deşi nu sunt disponibile date comparative privind eficacitatea medicaţiei antiaritmice la pacienţii cu CMH, amiodarona este în general considerată ca fiind cel mai eficient agent antiaritmic pentru prevenirea recurenţelor fibrilaţiei atriale, apreciere bazată pe o extrapolare a datelor obţinute în studii efectuate la pacienţii cu altă patologie cardiacă.273 În CMH se recomandă o strategie agresivă de menţinere a ritmului sinusal având în vedere asocierea fibrilaţiei atriale cu insuficienţă cardiacă progresivă şi cu o mortalitate crescută precum şi cu un risc mai mare de accident vascular cerebral.38 În fibrilaţia atrială cronică betablocantele, verapamilul (şi digoxinul) s-au dovedit eficiente în controlul frecvenţei ventriculare, deşi ablaţia nodului atrioventricular şi cardiostimularea permanentă pot fi uneori necesare la pacienţi selectaţi. Tratamentul anticoagulant (cu warfarină) este indicat pacienţilor cu fibrilaţie atrială paroxistică sau cronică. 7,11, 38,163 Deoarece chiar şi existenţa unuia sau a două episoade de fibrilaţie atrială se asociază cu risc crescut de tromboembolism sistemic în CMH, pragul de la care se iniţiază tratament anticoagulant trebuie să fie scăzut şi tratamentul anticoagulant poate fi administrat chiar după primul episod de fibrilaţie atrială paroxistică.7,38,163 Pentru că warfarina sa dovedit superioară aspirinei la pacienţii cu altă patologie cardiacă asociată fibrilaţiei atriale, aceasta este medicamentul anticoagulant de elecţie la pacienţii cu risc embolic în CMH. Chiar dacă tratamentul anticoagulant reduce riscul tromboembolic la pacienţii cu CMH şi fibrilaţie atrială este recunoscut faptul că riscul de accident vascular cerebral nu este îndepărtat în totalitate.38,163 Astfel de decizii clinice trebuie judecate individual având în vedere şi riscul de complicaţii hemoragice, modificarea stilului de viaţă şi complianţa pacienţilor. Nu s-a stabilit încă cea mai potrivită atitudine terapeutică la pacienţii cu tahicardie supraventriculară nesusţinută asimptomatică (detectată prin examinare Holter ambulatorie sau test de efort) asociată cu dilatare atrială stângă. De asemenea, în prezent există o experienţă limitată la pacienţii cu CMH şi fibrilaţie atrială în ceea ce priveşte noile alternative de tratament cum sunt ablaţia cu radio-frecvenţă a focarelor din jurul venelor pulmonare, operaţia MAZE sau defibrilatorul atrial implantabil, ceea ce nu permite deocamdată recomandări ferme în acest sens.
Bibliografie
1. Maron BJ, Gardin JM, Flack JM, Gidding SS, Kurosaki TT, Bild DE. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. Circulation 1995;92:785-9. 2. Ferrans VJ, Morrow AG, Roberts WC. Myocardial ultrastructure in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis. A study of operatively excised left ventricular outflow tract muscle in 14 patients. Circulation 1972;45:769-92. 3. Frank S, Braunwald E. Idiopathic hypertrophic subaortic stenosis. Clinical analysis of 126 patients with emphasis on the natural history. Circulation 1968;37:759-88. 4. Maron BJ, Roberts WC. Quantitative analysis of cardiac muscle cell disorganization in the ventricular septum of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1979;59:689-706. 5. Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 1997;350:12733. 6. Maron BJ, Moller JH, Seidman CE et al. Impact of laboratory molecular diagnosis on contemporary diagnostic criteria for genetically transmitted cardiovascular diseases. Hypertrophic cardiomyopathy, long-QJ syndrome, and Marfan syndrome. [A statement for healthcare professionals from the Councils on Clinical Cardiology, Cardiovascular Disease in the Young, and Basic Science, American Heart Association]. Circulation 1998;98:1460-71. 7. Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy. A systematic review. JAMA 2002;287:1308-20. 8. Morrow AG, Reitz BA, Epstein SE et al. Operative treatment in hypertrophic subaortic stenosis. Techniques, and the results of pre and postoperative assessments in 83 patients. Circulation 1975; 52:88-102. 9. Schwartz K, Carrier L, Guicheney P, Komajda M. Molecular basis of familial cardiomyopathies. Circulation 1995;91:532-40. 10. Shah PM, Adelman AG, Wigle ED et al. The natural (and unnatural) history of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circ Res 1974; 35(Suppl ll):179-95. 11. Spirito P, Seidman CE, McKenna WJ, Maron BJ. The management of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med
1997;336:775-85. 12. Teare D. Asymmetrical hypertrophy of the heart in young adults, fir Heart J 1958;20:1-18. 13. Wigle ED, Sasson Z, Henderson MA et al. Hypertrophic cardiomyopathy. The importance of the site and the extent of hypertrophy. A review. Pros Cardiovasc Dis 1985;28:1-83. 14. Wigle ED, Rakowski H, Kimball BP, Williams WG. Hypertrophic cardiomyopathy. Clinical spectrum and treatment. Circulation 1995; 92:1680-92. 15. Williams WG, Wigle ED, Rakowski H, Smallhom J, LeBlanc J, Trusler GA. Results of surgery for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circulation 1987;76:V104-8. 16. Maron BJ, Carney KP, Lever HM et al. Relationship of race to sudden . cardiac death in competitive athletes with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2003;41:974-80. 17. Niimura H, Bachinski LL, Sangwatanaroj S et al. Mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein C and late-onset familial . hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1998;338:1248-57. 18. Thierfelder L, Watkins H, MacRae C et al. Alpha-tropomyosin and cardiac troponin T mutations cause familial hypertrophic cardiomyopathy. A disease of the sarcomere. Cell 1994;77:701-12. 19. Watkins H, McKenna WJ, Thierfelder L et al. Mutations in the genes for cardiac troponin T and alpha-tropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1995;332:1058-64. 20. Kyriakidis M, Triposkiadis F, Anastasakis A et al. Hypertrophic cardiomyopathy in Greece. Clinical course and outcome. Chest 1998; 114:1091-6. 21. Elliott PM, Poloniecki J, Dickie S et al. Sudden death in hypertrophic .cardiomyopathy. Identification of high risk patients. J Am Coll Cardiol 2000;36:2212-8. 22. Elliott PM, Gimeno B Jr., Mahon NG, Poloniecki JD, McKenna WJ.Relation between severity of left-ventricular hypertrophy and prognosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 2001; 357:420^1. 23. Maron BJ, Roberts WC, Epstein SE. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. A profile of 78 patients. Circulation 1982;65: 1388-94. 24. Maron BJ, Kogan J, Proschan MA, Hecht GM, Roberts WC. Orcadian variability in the occurrence of sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1994;23:1405-9. 25. Maron BJ, Shirani J, Poliac LC, Mathenge R, Roberts WC, Mueller FO. .Sudden death in young competitive athletes. Clinical, demographic, and pathological profiles. JAMA 1996;276:199-204. 26. Maron BJ, Olivotto I, Spirito P et al. Epidemiology of hypertrophic cardiomyopathy-related death. Revisited in a large non-referral- based patient population. Circulation 2000;102:85864. 27. Spirito P, Bellone P, Harris KM, Bernabo P, Bruzzi P, Maron BJ.Magnitude of left ventricular hypertrophy and risk of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:1778-85. 28. Spirito P, Maron BJ. Relation between extent of left ventricular hypertrophy and occurrence of sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1990; 15:15216. 29. Maki S, Ikeda H, Muro A et al. Predictors of sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998;82:774-8. 30. Maron BJ, Casey SA, Poliac LC, Gohman TE, Almquist AK, Aeppli DM. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy in a regional United States cohort. JAMA 1999;281:650-5. 31. Maron BJ, Casey SA, Hauser RG, Aeppli DM. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy with survival to advanced age. J Am Coll . Cardiol 2003. In Press. 32. Cannan CR, Reeder GS, Bailey KR, Melton LJ III, Gersh BJ. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy. A populationbased study, 1976 through 1990. Circulation 1995;92:2488-95. 33. Eriksson MJ, Sonnenberg B, Woo A et al. Long-term outcome in patients with apical hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002;39:638^t5. 34. Fay WP, Taliercio CP, llstrup DM, Tajik AJ, Gersh BJ. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy in the elderly. J Am Coll Cardiol 1990;16:821-6.35. Lever HM, Karam RF, Currie PJ, Healy BP. Hypertrophic cardiomyo- pathy in the elderly. Distinctions from the young based on cardiac shape. Circulation 1989;79:580-9. 36. Klues HG, Schiffers A, Maron BJ. Phenotypic spectrum and patterns of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy. Morphologic observations and significance as assessed by two- dimensional echocardiography in 600 patients. J Am Coll Cardiol 1995;26:1699-708. 37. Maron BJ, Spirito P. Implications of left ventricular remodeling in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998;81:1339—44. . 38. Maron BJ, Olivotto I, Bellone P et al. Clinical profile of stroke in 900 patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002; 39:301-7. 39. Klues HG, Maron BJ, Dollar AL, Roberts WC. Diversity of structural 61. mitral valve alterations in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1992;85:1651-60. 40. Yamaguchi H, Ishimura T, Nishiyama S et al. Hypertrophic nonobstructive cardiomyopathy with giant negative T waves (apical hypertrophy). Ventriculographic and echocardiographic features in 30 patients. Am J Cardiol 1979;44:401-12. 41. Maron BJ, Bonow RO, Cannon RO III, Leon MB, Epstein SE. Hypertrophic cardiomyopathy. Interrelations of clinical manifestations, pathophysiology, and therapy. N Engl J Med 1987;316:844-52. 42. Hecht GM, Klues HG, Roberts WC, Maron BJ. Coexistence of sudden cardiac death and end-stage heart failure in familial hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1993;22:489-97. 43. Maron BJ, Nishimura RA, McKenna WJ, Rakowski H, Josephson ME, Kieval RS. Assessment of permanent dual-chamber pacing as a treatment for drug-refractory symptomatic patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. A randomized, doubleblind, crossover study (M-PATHY). Circulation 1999;99:2927-33. 44. Faber L, Meissner A, Ziemssen P, Seggewiss H. Percutaneous trans-luminal septal myocardial ablation for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Long term follow up of the first series of 25 patients. Heart 2000;83:326-31. 45. Flores-Ramirez R, Lakkis NM, Middleton KJ, Killip D, Spencer WH III, Nagueh SF. Echocardiographic insights into the mechanisms of relief of left ventricular outflow tract obstruction after nonsurgical septal reduction therapy in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2001;37:208-14. 46. Gietzen FH, Leuner CJ, Raute-Kreinsen U et al. Acute and longterm results after transcoronary ablation of septal hypertrophy (TASH). Catheter interventional treatment for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Eur Heart J 1999;20:1342-54. 47. Kappenberger L, Linde C, Daubert C et al. Pacing in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. A randomized crossover study. PIC Study Group. Eur Heart J 1997; 18:1249-56. 48. Kappenberger LJ, Linde C, Jeanrenaud X et al. Clinical progress after randomized on/off pacemaker treatment for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Pacing in Cardiomyopathy (PIC) Study Group. Europace 1999; 1:77-84. 49. Knight C, Kurbaan AS, Seggewiss H et al. Nonsurgical septal reduction for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Outcome in the first series of patients. Circulation 1997;95:2075-81. 50. Maron BJ, Peterson EE, Maron MS, Peterson JE. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in an outpatient population referred for echocardiographic study. Am J Cardiol 1994;73:577-80. 51. Davies MJ, McKenna WJ. Hypertrophic cardiomyopathypathology and pathogenesis. Histopathology 1995;26:493-500. 52. Louie EK, Maron BJ. Apical hypertrophic cardiomyopathy. Clinical and two-dimensional echocardiographic assessment. Ann Intern Med 1987; 106:663-70. 53. Maron BJ, Tajik AJ, Ruttenberg HD et al. Hypertrophic cardiomyopathy in infants. Clinical features and natural history. Circulation 1982; 65:7-17. 54. Maron BJ, Kragel AH, Roberts WC. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy with normal left ventricular mass. Br Heart J 1990; 63:308-10. 55. Maron BJ, Mathenge R, Casey SA, Poliac LC, Longe TF. Clinical profile of hypertrophic cardiomyopathy identified de novo in rural
communities. J Am Coll Cardiol 1999;33:1590-5. 56. Nicod P, Polikar R, Peterson KL. Hypertrophic cardiomyopathy and sudden death. N Engl J Med 1988;318:1255-7. 57. Rosenzweig A, Watkins H, Hwang DS et al. Preclinical diagnosis of familial hypertrophic cardiomyopathy by genetic analysis of blood lymphocytes. N Engl J Med 1991 ;325:1753-60. 58. Skinner JR, Manzoor A, Hayes AM, Joffe HS, Martin RP. A regional study of presentation and outcome of hypertrophic cardiomyopathy in infants. Heart 1997;77:229-33. 59. Maron BJ, Spirito P. Impact of patient selection biases on the perception of hypertrophic cardiomyopathy and its natural history. Am J Cardiol 1993;72:970-2. 60. Buxton AE, Lee KL, Fisher JD, Josephson ME, Prystowsky EN, Hafley G. A randomized study of the prevention of sudden death in patients with coronary artery disease. Multicenter Unsustained Tachycardia Trial Investigators. N Engl J Med 1999;341:1882-90. 61. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ et al. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Big/ J Med 2002;346:877-83. 62. Packer M, Coats AJ, FowlerMBetal. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001 ;344:1651-8. 63. Seidman JG, Seidman CE. The genetic basis for cardiomyopathy. From mutation identification to mechanistic paradigms. Cell 2001; 104:557-67. 64. Charron P, Dubourg O, Desnos M et al. Clinical features and prognostic implications of familial hypertrophic cardiomyopathy related to the cardiac myosin-binding protein C gene. Circulation 1998;97: 2230-6. 65. Maron BJ, Niimura H, Casey SA et al. Development of left ventricular hypertrophy in adults in hypertrophic cardiomyopathy caused by cardiac myosin-binding protein C gene mutations. J Am Coll Cardiol 2001;38:315-21. 66. Maron BJ, Pelliccia A, Spirito P. Cardiac disease in young trained athletes. Insights into methods for distinguishing athlete’s heart from structural heart disease, with particular emphasis on hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1995;91:1596-601. 67. Pelliccia A, Maron BJ, Spataro A, Proschan MA, Spirito P. The upper limit of physiologic cardiac hypertrophy in highly trained elite athletes. N Engl J Med 1991 ;324:295-301. 68. Palka P, Lange A, Fleming AD et al. Differences in myocardial velocity gradient measured throughout the cardiac cycle in patients with hypertrophic cardiomyopathy, athletes and patients with left ven- tricular hypertrophy due to hypertension. J Am Coll Cardiol 1997; 30:760-8. 69. Moon JC, McKenna WJ, McCrohon JA, Elliott PM, Smith GC, Pennell DJ. Toward clinical risk assessment in hypertrophic cardiomyopathy with gadolinium cardiovascular magnetic resonance. J Am Coll Cardio/2003;41:1561-7. 70. Schoendube FA, Klues HG, Reith S, Flachskampf FA, Hanrath P, Messmer BJ. Long-term clinical and echocardiographic follow-up after surgical correction of hypertrophic obstructive cardiomyopathy with extended myectomy and reconstruction of the subvalvular mitral apparatus. Circulation 1995;92:M122-7. 71. Pollick C, Rakowski H, Wigle ED. Muscular subaortic stenosis. The quantitative relationship between systolic anterior motion and the pressure gradient. Circulation 1984;69:43-9. 72. Braunwald E, Lambrew C, Rockoff D et al. Idiopathic hypertrophic subaortic stenosis. I. a description of the disease based upon an analysis of 64 patients. Circulation 1964;30(Suppl IV):3-217. 73. Kizilbash AM, Heinle SK, Grayburn PA. Spontaneous variability of left ventricular outflow tract gradient in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circulation 1998;97:461-6. 74. Panza JA, Man’s TJ, Maron BJ. Development and determinants of dynamic obstruction to left ventricular outflow in young patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1992;85:1398-405. 75. Klues HG, Leuner C, Kuhn H. Left ventricular outflow tract obstruction in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Increase in gradient after exercise. J Am Coll Cardiol 1992; 19:527-33. 76. Panza JA, Petrone RK, Fananapazir L, Maron BJ. Utility of continuous wave Doppler echocardiography in the noninvasive assessment of left ventricular outflow tract pressure gradient in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1992;19:91-9. 77. Ross J Jr., Braunwald E, Gault JH, Mason DT, Morrow AG. The mechanism of the intraventricular pressure gradient in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis. Circulation 1966;34:558-78. 78. Cohn LH, Trehan H, Collins JJ Jr. Long-term follow-up of patients undergoing myotomy/myectomy for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1992;70:657-60. 79. Faber L, Seggewiss H, Gleichmann U. Percutaneous transluminal septal myocardial ablation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Results with respect to intraprocedural myocardial contrast echocardiography. Circulation 1998;98:241521. 80. Fananapazir L, Epstein ND, Curiel RV, Panza JA, Tripodi D, McAreavey D. Long-term results of dual-chamber (DDD) pacing in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Evidence for progressive symptomatic and hemodynamic improvement and reduction of left ventricular hypertrophy. Circulation 1994;90:2731^t2. 81. Heric B, Lytle BW, Miller DP, Rosenkranz ER, Lever HM, Cosgrove DM. Surgical management of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Early and late results. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 110:195-206. 82. Jeanrenaud X, Schlapfer J, Fromer M, Aebischer N, Kappenberger L. Dual chamber pacing in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Beneficial effect of atrioventricular junction ablation for optimal left ventricular capture and filling. Pacing Clin Electrophysiol 1997; 20:293-300. 83. Kim JJ, Lee CW, Park SW et al. Improvement in exercise capacity and exercise blood pressure response after transcoronary alcohol ablation therapy of septal hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1999;83:1220-3. 84. Mclntosh CL, Maron BJ, Cannon RO III, Klues HG. Initial results of combined anterior mitral leaflet plication and ventricular septal myotomy-myectomy for relief of left ventricular outflow tract obstruction in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1992;86(Suppl):M60-7. 85. Krajcer Z, Leachman RD, Cooley DA, Coronado R. Septal myotomy-myomectomy versus mitral valve replacement in hypertrophic cardiomyopathy. Ten-year follow-up in 185 patients. Circulation 1989; 80:157-64. 86. Kuhn H, Gietzen FH, Schafers M et al. Changes in the left ventricular outflow tract after transcoronary ablation of septal hypertrophy (TASH) for hypertrophic obstructive cardiomyopathy as assessed by transoesophageal echocardiography and by measuring myocardial glucose utilization and perfusion. Eur Heart J 1999; 20:1808-17. 87. Kuhn H, Gietzen F, Leuner C. ‘The abrupt no-flow”. A no-reflow like phenomenon in hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2002; 23:91-3. 88. Lakkis NM, Nagueh SF, Dunn JK, Killip D, Spencer WH III. Nonsurgical septal reduction therapy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. One-year follow-up. J Am Coll Cardiol 2000; 36:852-5. 89. Linde C, Gadler F, Kappenberger L, Ryden L. Placebo effect of pacemaker implantation in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. PIC Study Group. Pacing In Cardiomyopathy. Am J Cardiol 1999; 83:903-7. 90. Maron BJ, Merrill WH, Freier PA, Kent KM, Epstein SE, Morrow AG. Long-term clinical course and symptomatic status of patients after operation for hypertrophic subaortic stenosis. Circulation 1978; 57:1205-13. 91. Maron BJ, Nishimura RA, Danielson GK. Pitfalls in clinical recognition and a novel operative approach for hypertrophic cardiomyopathy with severe outflow obstruction due to anomalous papillary muscle. Circulation 1998;98:2505-8. 92. McCully RB, Nishimura RA, Tajik AJ, Schaff HV, Danielson GK. Extent of clinical improvement after surgical treatment of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circulation 1996;94: 467-71. 93. Mclntosh CL, Maron BJ. Current operative treatment of obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1988;78:487-95.
94. Merrill WH, Friesinger GC, Graham TP Jr. et al. Long-lasting improvement after septal myectomy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Ann Thorac Surg 2000;69:1732-5. 95. Mohr R, Schaff HV, Danielson GK, Puga FJ, Pluth JR, Tajik AJ. The outcome of surgical treatment of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Experience over 15 years. J Thorac Cardiovasc Surg 1989; 97:666-74. 96. Nagueh SF, Ommen SR, Lakkis NM et al. Comparison of ethanol septal reduction therapy with surgical myectomy for the treatment of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2001;38:1701-6. 97. Nishimura RA, Hayes DL, llstrup DM, Holmes DR Jr., Tajik AJ. Effect of dual-chamber pacing on systolic and diastolic function in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Acute Doppler echocardio-graphic and catheterization hemodynamic study. J Am Coll Cardiol 1996;27:421-30. 98. Nishimura RA, Trusty JM, Hayes DL et al. Dual-chamber pacing for hypertrophic cardiomyopathy. A randomized, double-blind, crossover trial. JAm Coll Cardiol 1997;29:435-41. 99. Ommen SR, Nishimura RA, Squires RW, Schaff HV, Danielson GK, Tajik AJ. Comparison of dual-chamber pacing versus septal myectomy for the treatment of patients with hypertropic obstructive cardiomyopathy. A comparison of objective hemodynamic and exercise end points. JAm Coll Cardiol 999;34:191-6. 100. Posma JL, Blanksma PK, Van Der Wall EE, Vaalburg W, Crijns HJ, Lie Kl. Effects of permanent dual chamber pacing on myocardial perfusion in symptomatic hypertrophic cardiomyopathy. Heart 1996;76:358-62. 101. Qin JX, Shiota T, Lever HM et al. Outcome of patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy after percutaneous transluminal septal myocardial ablation and septal myectomy surgery. J Am Coll Cardiol 2001;38:1994-2000. 102. Robbins RC, Stinson EB. Long-term results of left ventricular myo- tomy and myectomy for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 111:586-94. 103. Schulte HD, Borisov K, Gams E, Gramsch-Zabel H, Losse B, Schwartzkopff B. Management of symptomatic hypertrophic obstructive cardiomyopathy—long-term results after surgical therapy. Thorac Cardiovasc Surg 1999;47:213-8. 104. Ten Berg JM, Suttorp MJ, Knaepen PJ, Ernst SM, Vermeulen FE, Jaarsma W. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Initial results and long-term follow-up after Morrow septal myectomy. Circulation 1994;90:1781-5. 105. Theodoro DA, Danielson GK, Feldt RH, Anderson BJ. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy in pediatric patients. Results of surgical treatment. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112:1589-97. 106. Yu EH, Omran AS, Wigle ED, Williams WG, Siu SC, Rakowski H. Mitral regurgitation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Relationship to obstruction and relief with myectomy. J Am Coll Cardiol 2000;36:2219-25. 107. Gadler F, Linde C, Daubert C et al. Significant improvement of quality of life following atrioventricular synchronous pacing in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Data from 1 year of follow-up. PIC study group. Pacing In Cardiomyopathy. Eur Heart J 1999;20:1044-50. 108. Ruzyllo W, Chojnowska L, Demkow M et al. Left ventricular outflow tract gradient decrease with non-surgical myocardial reduction improves exercise capacity in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Eur Heart J 2000;21:770-7. 109. Paz R, Jortner R, Tunick PA et al. The effect of the ingestion of ethanol on obstruction of the left ventricular outflow tract in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1996;335:938-41. 110. Kuhn H, Mercier J, Kohler E, Frenzel H, Hort W, Loogen F. Differential diagnosis of hypertrophic cardiomyopathies. Typical (sub-aortic) hypertrophic obstructive cardiomyopathy, atypical (mid-ventricular) hypertrophic obstructive cardiomyopathy and hypertrophic non-obstructive cardiomyopathy. Eur Heart J 1983;4(Suppl F:93-104.):93-104. 111. Wigle ED. Cardiomyopathy. The diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2001;86:709-14. 112. Klues HG, Roberts WC, Maron BJ. Morphological determinants of echocardiographic patterns of mitral valve systolic anterior motion in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1993; 87:1570-9. 113. Spirito P, Maron BJ. Patterns of systolic anterior motion of the mitral valve in hypertrophic cardiomyopathy. Assessment by two- dimensional echocardiography. Am J Cardiol 1984;54:1039-46. 114. Qin JX, Shiota T, Lever HM et al. Impact of left ventricular outflow tract area on systolic outflow velocity in hypertrophic cardiomyopathy. A real-time three-dimensional echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 2002;39:308-14. 115. Klues HG, Roberts WC, Maron BJ. Anomalous insertion of papillary muscle directly into anterior mitral leaflet in hypertrophic cardiomyopathy. Significance in producing left ventricular outflow obstruction. Circulation 1991 ;84:1188-97. 116. Maron BJ, Harding AM, Spirito P, Roberts WC, Waller BF. Systolic anterior motion of the posterior mitral leaflet. A previously unrecognized cause of dynamic subaortic obstruction in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1983;68:282-93. 117. Sherrid MV, Gunsburg DZ, Moldenhauer S, Pearle G. Systolic anterior motion begins at low left ventricular outflow tract velocity in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2000; 36:1344-54. 118. Cape EG, Simons D, Jimoh A, Weyman AE, Yoganathan AP, Levine RA. Chordal geometry determines the shape and extent of systolic anterior mitral motion. In vitro studies. J Am Coll Cardiol 1989; 13:1438^18. 119. Shah PM, Taylor RD, Wong M. Abnormal mitral valve coaptation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Proposed role in systolic anterior motion of mitral valve. Am J Cardiol 1981 ;48:258-62. 120. Maron BJ, Spirito P, Green KJ, Wesley YE, Bonow RO, Arce J.Noninvasive assessment of left ventricular diastolic function by pulsed Doppler echocardiography in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1987;10:733-42. 121. Wilson WS, Criley JM, Ross RS. Dynamics of left ventricular emptying in hypertrophic subaortic stenosis. A cineangiographic and hemodynamic study. Am Heart J 1967;73:4-16. 122. Sherrid MV, Chu CK, Delia E, Mogtader A, Dwyer EM Jr. An echo cardiographic study of the fluid mechanics of obstruction in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1993;22:816-25. 123. Grigg LE, Wigle ED, Williams WG, Daniel LB, Rakowski H. Trans-esophageal Doppler echocardiography in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Clarification of pathophysiology and importance in intraoperative decision making. J Am Coll Cardiol 1992;20:42-52. 124. Petrone RK, Klues HG, Panza JA, Peterson EE, Maron BJ. Coexistence of mitral valve prolapse in a consecutive group of 528 patients with hypertrophic cardiomyopathy assessed with echocardiography. J Am Coll Cardiol 1992;20:55-61. 125. Criley JM. Unobstructed thinking (and terminology) is called for in the understanding and management of hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1997;29:741-3. 126. Murgo JP, Alter BR, Dorethy JF, Altobelli SA, McGranahan GM Jr. Dynamics of left ventricular ejection in obstructive and nonobstruc- tive hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest 1980;66:1369-82. 127. Maron MS, Olivotto I, Betocchi S et al. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2003;348:295-303. 128. Kofflard MJ, Ten Cate FJ, van der Lee C, van Domburg RT. Hypertrophic cardiomyopathy in a large community-based population. Clinical outcome and identification of risk factors for sudden cardiac death and clinical deterioration. J Am Coll Cardiol 2003;41:987-93. 129. Choudhury L, Mahrholdt H, Wagner A et al. Myocardial scarring in asymptomatic or mildly symptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002;40:2156-64. 130. Pellikka PA, Oh JK, Bailey KR, Nichols BA, Monahan KH, Tajik AJ. Dynamic intraventricular obstruction during dobutamine stress echocardiography. A new observation. Circulation 1992;86: 142932. 131. Okeie K, Shimizu M, Yoshio H et al. Left ventricular systolic dysfunction during exercise and dobutamine stress in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2000;36:856-63. 132. Anan R, Greve G, Thierfelder L et al. Prognostic implications of novel beta cardiac myosin heavy chain gene mutations that cause familial hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest 1994;93:2805. 133. Coviello DA, Maron BJ, Spirito P et al. Clinical features of hypertrophic cardiomyopathy caused by mutation of a „hot spot” in the alpha-tropomyosin gene. J Am Coll Cardiol 1997;29:635-40. 134. Blair E, Redwood C, Ashrafian H et al. Mutations in the gamma(2) subunit of AMP-activated protein kinase cause familial hypertrophic cardiomyopathy. Evidence for the central role of energy compromise in disease pathogenesis. Hum Mol Genet 2001 ;10:1215-20. 135. Erdmann J, Raible J, Maki-Abadi J et al. Spectrum of clinical phenotypes and gene variants in cardiac myosin-binding protein C mutation carriers with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2001 ;38:322-30. 136. Gruver EJ, Fatkin D, Dodds GA et al. Familial hypertrophic cardiomyopathy and atrial fibrillation caused by Arg663His betacardiac myosin heavy chain mutation. Am J Cardiol 1999;83:13H8H. 137. KimuraA, Harada H, Park JEetal. Mutations in the cardiac troponin I gene associated with hypertrophic cardiomyopathy. Nat Genet 1997; 16:379-82. 138. Marian AJ, Roberts R. Recent advances in the molecular genetics of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1995;92:1336-47. 139. Niimura H, Patton KK, McKenna WJ et al. Sarcomere protein gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy of the elderly. Circulation 2002;105:446-51. 140. Osterop AP, Kofflard MJ, Sandkuijl LA et al. AT1 receptor A/C1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy. Hypertension 1998;32:825-30. 141. Lechin M, Quinones MA, Omran A et al. Angiotensin-I converting enzyme genotypes and left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1995;92:1808-12. 142. Arad M, Benson DW, Perez-Atayde AR et al. Constitutively active AMP kinase mutations cause glycogen storage disease mimicking hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest 2002;109:357-62. 143. Sachdev B, Takenaka T, Teraguchi H et al. Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002; 105:1407-11. 144. Beer G, Reinecke P, Gabbert HE, Hort W, Kuhn H. Fabry disease in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM). Z Kardiol 2002; 91:992-1002. 145. Jenni R, Oechslin E, Schneider J, Jost CA, Kaufmann PA. Echocar-diographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction. A step towards classification as a distinct cardiomyopathy. Heart 2001;86:666-71. 146. Charron P, Dubourg O, Desnos M et al. Diagnostic value of electro-cardiography and echocardiography for familial hypertrophic cardiomyopathy in a genotyped adult population. Circulation 1997; 96:214-9. 147. Charron P, Dubourg O, Desnos M et al. Diagnostic value of electro-cardiography and echocardiography for familial hypertrophic cardiomyopathy in genotyped children. Eur Heart J 1998; 19:1377-82. 148. Panza JA, Maron BJ. Relation of electrocardiographic abnormalities to evolving left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy during childhood. Am J Cardiol 1989;63:1258-65. 149. Ho CY, Sweitzer NK, McDonough B et al. Assessment of diastolic function with Doppler tissue imaging to predict genotype in preclini-cal hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002;105:2997. 150. Hagege AA, Dubourg O, Desnos M et al. Familial hypertrophic cardiomyopathy. Cardiac ultrasonic abnormalities in genetically affected subjects without echocardiographic evidence of left ventricular hypertrophy. Eur Heart J 1998; 19:490-9. 151. Nagueh SF, Bachinski LL, Meyer D et al. Tissue Doppler imaging consistently detects myocardial abnormalities in patients with hypertrophic cardiomyopathy and provides a novel means for an early diagnosis before and independently of hypertrophy. Circulation 2001; 104:128-30. 152. Maron BJ, Spirito P, Wesley Y, Arce J. Development and progression of left ventricular hypertrophy in children with hypertrophic cardiomyopathy. N EnglJ Med 1986;315:610-4. 153. Spirito P, Maron BJ. Absence of progression of left ventricular hypertrophy in adult patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1987;9:1013-7. 154. Fox PR, Liu SK, Maron BJ. Echocardiographic assessment of spontaneously occurring feline hypertrophic cardiomyopathy. An animal model of human disease. Circulation 1995;92:2645-51. 155. Geisterfer-Lowrance AA, Christe M, Conner DA et al. A mouse model of familial hypertrophic cardiomyopathy. Science 1996;272: 156. Lim DS, Lutucuta S, Bachireddy P et al. Angiotensin II blockade reverses myocardial fibrosis in a transgenic mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2001;103:78991. 157. Marian AJ, Wu Y, Lim DS et al. A transgenic rabbit model for human hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest 1999;104:1683-92. 158. Semsarian C, Ahmad I, Giewat M et al. The L-type calcium channel inhibitor diltiazem prevents cardiomyopathy in a mouse model. J Clin Invest 2002; 109:1013-20. 159. Takagi E, Yamakado T, Nakano T. Prognosis of completely asymptomatic adult patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1999;33:206-11. 160. Spirito P, Maron BJ, Bonow RO, Epstein SE. Occurrence and significance of progressive left ventricular wall thinning and relative cavity dilatation in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1987;60:123-9. 161. Robinson K, FrenneauxMP, Stockins B, Karatasakis G, Poloniecki JD, McKenna WJ. Atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy. A longitudinal study. J Am Coll Cardiol 1990; 15:1279-85. 162. Spirito P, Lakatos E, Maron BJ. Degree of left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy and chronic atrial fibrillation. Am J Cardiol 1992;69:1217-22. 163. Olivotto I, Cecchi F, Casey SA, Dolara A, Traverse JH, Maron BJ. Impact of atrial fibrillation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2001;104:2517-24. 164. Spirito P, Chiarella F, Carratino L, Berisso MZ, Bellotti P, Vecchio C. Clinical course and prognosis of hypertrophic cardiomyopathy in an outpatient population. N Engl J Med 1989;320:749-55. 165. McKenna WJ, Deanfield J, Faruqui A, England D, Oakley C, Goodwin J. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy. Role of age and clinical, electrocardiographic and hemodynamic features. Am J Cardiol 1981 ;47:532-8. 166. Krikler DM, Davies MJ, Rowland E, Goodwin JF, Evans RC, Shaw DB. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. Associated accessory atrioventricular pathways, Br Heart J 1980;43:245-51. 167. Lewis JF, Maron BJ. Elderly patients with hypertrophic cardiomyopathy. A subset with distinctive left ventricular morphology and progressive clinical course late in life. J Am Coll Cardiol 1989;13:36^t5. 168. Sherrid MV, Pearle G, Gunsburg DZ. Mechanism of benefit of negative inotropes in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1998;97:41-7. 169. Cohen LS, Braunwald E. Amelioration of angina pectoris in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis with beta-adrenergic blockade. Circulation 1967;35:847-51. 170. KaltenbachM, Hopf R, KoberG, BussmannWD, KellerM, Petersen Y.Treatment of hypertrophic obstructive cardiomyopathy with verapamil. Br Heart J 1979;42:35^t2. 171. MatsubaraH, NakataniS, NagataSetal. Salutary effect of disopyramide on left ventricular diastolic function in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1995;26:768-75. 172. Ostman-Smith I, Wettrell G, Riesenfeld T. A cohort study of childhood hypertrophic cardiomyopathy. Improved survival following high-dose beta-adrenoceptor antagonist treatment. J Am Coll Cardiol 1999;34:1813-22. 173. Pollick C. Muscular subaortic stenosis. Hemodynamic and clinical
improvement after disopyramide. N En$l J Med 1982;307:997-9. 174. Pollick C, Kimball B, Henderson M, Wigle ED. Disopyramide in hypertrophic cardiomyopathy. I. Hemodynamic assessment after intravenous administration. Am J Cardiol 1988;62:1248-51. 175. Rosing DR, Kent KM, Maron BJ, Epstein SE. Verapamil therapy. A new approach to the pharmacologic treatment of hypertrophic cardiomyopathy. ii. effects on exercise capacity and symptomatic status. Circulation 1979;60:1208-13. 176. Rosing DR, Condit JR, Maron BJ et al. Verapamil therapy. A new approach to the pharmacologic treatment of hypertrophic cardiomyopathy: iii. effects of long-term administration. Am J Cardiol1981;48:545-53. 177. Sherrid M, Delia E, Dwyer E. Oral disopyramide therapy for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1988;62:1085-8. 178. Spicer RL, Rocchini AP, Crowley DC, Rosenthal A. Chronic verapamil therapy in pediatric and young adult patients with hypertrophiccardiomyopathy. Am J Cardiol 1984;53:1614-9. 179. Gilligan DM, Chan WL, Joshi J et al. A double-blind, placebocontrolled crossover trial of nadolol and verapamil in mild and moderately symptomatic hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1993;21:1672-9. 180. Frenneaux MP, Porter A, Caforio AL, Odawara H, Counihan PJ, McKenna WJ. Determinants of exercise capacity in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1989;13:1521-6. 181. Bonow RO, Frederick TM, Bacharach SL et al. Atrial systole and left ventricular filling in hypertrophic cardiomyopathy. Effect of verapamil. Am J Cardiol 1983;51:1386-91. 182. Bonow RO, Dilsizian V, Rosing DR, Maron BJ, Bacharach SL, Green MV. Verapamil-induced improvement in left ventricular diastolic filling and increased exercise tolerance in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Short- and long-term effects. Circulation 1985;72:853-64. 183. Briguori C, Betocchi S, Romano M et al. Exercise capacity in hypertrophic cardiomyopathy depends on left ventricular diastolicfunction. Am J Cardiol 1999;84:309-15. 184. Lele SS, Thomson HL, Seo H, Belenkie I, McKenna WJ, Frenneaux MP. Exercise capacity in hypertrophic cardiomyopathy. Role of stroke volume limitation, heart rate, and diastolic filling characteristics.Circulation 1995;92:2886-94. 185. Lewis JF, Spirito P, Pelliccia A, Maron BJ. Usefulness of Doppler echocardiographic assessment of diastolic filling in distinguishing „athlete’s heart” from hypertrophic cardiomyopathy. Br Heart J 1992;68:296-300. 186. Betocchi S, Hess OM, Losi MA, Nonogi H, Krayenbuehl HP. Regional left ventricular mechanics in hypertrophic cardiomyopathy.Circulation 1993;88:2206-14. 187. Spirito P, Maron BJ, Bonow RO, Epstein SE. Severe functional limitation in patients with hypertrophic cardiomyopathy and only mild localized left ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol 1986; 8:537^14. 188. Spirito P, Maron BJ. Relation between extent of left ventricular hypertrophy and diastolic filling abnormalities in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1990;15:808-13. 189. Sharma S, Elliott P, Whyte G et al. Utility of cardiopulmonary exercise in the assessment of clinical determinants of functional capacity in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2000; 86:162-8. 190. Cannon RO III, Schenke WH, Maron BJ et al. Differences in coronary flow and myocardial metabolism at rest and during pacing between patients with obstructive and patients with non- obstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1987; 10:53-62. 191. Cecchi F, Olivotto I, Gistri R, Lorenzoni R, Chiriatti G, Camici PG. Coronary microvascular cysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2003. In Press. 192. Grover-McKay M, SchwaigerM, Krivokapich J, Perloff JK, PhelpsME, Schelbert HR. Regional myocardial blood flow and metabolism at rest in mildly symptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1989;13:317-24. 193. Krams R, Kofflard MJ, Duncker DJ et al. Decreased coronary flow reserve in hypertrophic cardiomyopathy is related to remodeling of the coronary microcirculation. Circulation 1998;97:230-3.194. Maron BJ, Epstein SE, Roberts WC. Hypertrophic cardiomyopathy and transmural myocardial infarction without significant atherosclerosis of the extramural coronary arteries. Am J Cardiol 1979; 43:1086-102. 195. Maron BJ, Wolfson JK, Epstein SE, Roberts WC. Intramural („small vessel”) coronary artery disease in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1986;8:545-57. 196. Nienaber CA, Gambhir SS, Mody FV et al. Regional myocardial blood flow and glucose utilization in symptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1993;87:1580-90. 197. O’Gara PT, Bonow RO, Maron BJ et al. Myocardial perfusion abnormalities in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Assessment with thallium-201 emission computed tomography. Circulation 1987;76:1214-23. 198. Takata J, Counihan PJ, Gane JN et al. Regional thallium-201 washout and myocardial hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy and its relation to exertional chest pain. Am J Cardiol 1993; 72:211-7. 199. Tanaka M, Fujiwara H, Onodera T, Wu DJ, Hamashima Y, Kawai C. Quantitative analysis of myocardial fibrosis in normals, hypertensive hearts, and hypertrophic cardiomyopathy. fir Heart J 1986;55: 575-81. 200. Tanaka M, Fujiwara H, Onodera T et al. Quantitative analysis of narrowings of intramyocardial small arteries in normal hearts, hypertensive hearts, and hearts with hypertrophic cardiomyopathy.Circulation 1987;75:1130-9. 201. Schwartzkopff B, Mundhenke M, Strauer BE. Alterations of the architecture of subendocardial arterioles in patients with hypertrophic cardiomyopathy and impaired coronary vasodilator reserve. A possible cause for myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1089-96. 202. Ommen SR, Thomson HL, Nishimura RA, Tajik AJ, Schaff HV, Danielson GK. Clinical predictors and consequences of atrial fibrillation after surgical myectomy for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2002;89:242-4. 203. Basso C, Thiene G, Corrado D, Buja G, Melacini P, Nava A. Hypertrophic cardiomyopathy and sudden death in the young.Pathologic evidence of myocardial ischemia. Hum Pathol 2000; 31:988-98. 204. Cannon RO III, Mclntosh CL, Schenke WH, Maron BJ, Bonow RO, Epstein SE. Effect of surgical reduction of left ventricular outflow obstruction on hemodynamics, coronary flow, and myocardial metabolism in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1989; 79:766-75. 205. Gistri R, Cecchi F, Choudhury Letal. Effect of verapamil on absolute myocardial blood flow in hypertrophic cardiomyopathy. Am JCardiol 1994;74:363-8. 206. Udelson JE, Bonow RO, O’Gara PT et al. Verapamil prevents silent myocardial perfusion abnormalities during exercise in asymptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1989; 79:1052-60. 207. Shirani J, Maron BJ, Cannon RO III, Shahin S, Roberts WC. Clinico- pathologic features of hypertrophic cardiomyopathy managed by cardiac transplantation. Am J Cardiol 1993;72:434^t0. 208. Maron BJ, Shen W-K, Link MS et al. Efficacy of implantable cardioverter-defibrillators for the prevention of sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2000; 342:365-73. 209. Elliott PM, Sharma S, Varnava A, Poloniecki J, Rowland E, McKenna WJ. Survival after cardiac arrest or sustained ventricular tachycardia in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardio 1999;33:1596-601. 210. Spirito P, Rapezzi C, Bellone P et al. Infective endocarditis in hypertrophic cardiomyopathy. Prevalence, incidence, and indications for antibiotic prophylaxis. Circulation 1999;99:2132-7. 211. Roberts WC, KishelJC, Mclntosh CL, Cannon RO III, Maron BJ. Severe mitral or aortic valve regurgitation, or both, requiring valve replacement for infective endocarditis complicating hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1992; 19:365-71. 212. Dajani AS, Taubert KA, Wilson W et al. Prevention of bacterial endocarditis. Recommendations by the American Heart Association. Circulation 1997;96:358-66. 213. Autore C, Conte MR, Piccininno M et al. Risk associated with
pregnancy in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002; 40:1864-9. 214. Agnew TM, Barratt-Boyes BG, Brandt PW, Roche AH, Lowe JB, O’Brien KP. Surgical resection in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis with a combined approach through aorta and left ventricle. J Thorac Cardiovasc Surg 1977;74:307-16. 215. Spirito P, Maron BJ, Rosing DR. Morphologic determinants of hemo-dynamic state after ventricular septal myotomy-myectomy in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. M mode and two-dimensional echocardiographic assessment. Circulation 1984;70:984-95. 216. Mclntosh CL, GreenbergGJ, Maron BJ, Leon MB, Cannon RO III, Clark RE. Clinical and hemodynamic results after mitral valve replacement in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy.Ann Thorac Surg 1989;47:236^t6. 217. Cooley DA, Wukasch DC, Leachman RD. Mitral valve replacement for idiopathic hypertrophic subaortic stenosis. Results in 27 patients. J Cardiovasc Surg (Torino) 1976; 17:380-7. 218. Maron BJ, Mclntosh CL, Klues HG, Cannon RO III, Roberts WC.Morphologic basis for obstruction to right ventricular outflow in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1993;71:1089-94. 219. Marwick TH, Stewart WJ, Lever HM et al. Benefits of intraoperative echocardiography in the surgical management of hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1992;20:106672. 220. Redwood DR, Goldstein RE, Hirshfeld J et al. Exercise performance after septal myotomy and myectomy in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1979;44:215-20. 221. Henry WL, Morganroth J, Pearlman AS et al. Relation between echocardiographically determined left atrial size and atrial fibrillation. Circulation 1976;53:273-9. 222. Rishi F, Hulse JE, Auld DO et al. Effects of dual-chamber pacing for pediatric patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1997;29:734-40. 223. Betocchi S, Losi MA, Piscione F et al. Effects of dual-chamber pacing in hypertrophic cardiomyopathy on left ventricular outflow tract obstruction and on diastolic function. Am J Cardiol 1996; 77:498-502. 224. Cannon RO III, Tripodi D, Dilsizian V, Panza JA, Fananapazir L. Results of permanent dual-chamber pacing in symptomatic non- obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1994;73:571-6. 225. Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE et al. ACC/AHA/NASPE 2002 guideline update for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices. Summary article: a report of the american college of cardiology/american heart association task force on practice guidelines (acc/aha/naspe committee to update the 1998 pacemaker guidelines). Circulation 2002;106:2145-61. 226. Kuhn H, Gietzen FH, LeunerCetal. Transcoronary ablation of septal hypertrophy (TASH). A new treatment option for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Z Kardiol 2000;89(Suppl 4):IV41-54. 227. Kuhn H, Gietzen F, Leuner C, Gerenkamp T. Induction of subaortic septal ischaemia to reduce obstruction in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Studies to develop a new catheterbased concept of treatment. Eur Heart J 1997;18:846-51. 228. Maron BJ. Role of alcohol septal ablation in treatment of obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 2000;355:425-6. 229. Mazur W, Nagueh SF, Lakkis NM et al. Regression of left ventricular hypertrophy after nonsurgical septal reduction therapy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circulation 2001;103:1492-6. 230. Nagueh SF, Lakkis NM, He ZX et al. Role of myocardial contrast echocardiography during nonsurgical septal reduction therapy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1998; 32:225-9. 231. Nagueh SF, Lakkis NM, Middleton KJ et al. Changes in left ventricular filling and left atrial function six months after nonsurgical septal reduction therapy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1999;34:1123-8. 232. Firoozi S, Elliott PM, Sharma S et al. Septal myotomy-myectomy and transcoronary septal alcohol ablation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. A comparison of clinical, hemodynamic and exercise outcomes. Eur Heart J 2002;20:161724. 233. Boekstegers P, Steinbigler P, Molnar A et al. Pressure-guided nonsurgical myocardial reduction induced by small septal infarctions in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2001; 38:846-53. 234. Gietzen FH, Leuner CJ, Obergassel L, Strunk-Muller C, Kuhn H. Role of transcoronary ablation of septal hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy, NYHA functional class III or IV and outflow obstruction only under provocable conditions. Circulation 2002; 106:454-9. 235. Luria D, Klutstein MW, Rosenmann D, Shaheen J, Sergey S, Tzivoni D. Prevalence and significance of left ventricular outflow gradient during dobutamine echocardiography. Eur Heart J 1999;20:386-92. 236. Varnava AM, Elliott PM, Mahon N, Davies MJ, McKenna WJ. Relation between myocyte disarray and outcome in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2001;88:275-9. 237. Silka MJ, Kron J, Dunnigan A, Dick M. Sudden cardiac death and the use of implantable cardioverter- defibrillators in pediatric patients. The Pediatric Electrophysiology Society. Circulation 1993;87: 800-7. 238. Yetman AT, McCrindle BW, MacDonald C, Freedom RM, Gow R. Myocardial bridging in children with hypertrophic cardiomyopathy- a risk factor for sudden death. N EnglJ Med 1998;339:1201-9. 239. Cecchi F, Maron BJ, Epstein SE. Long-term outcome of patients with hypertrophic cardiomyopathy successfully resuscitated after cardiac arrest. J Am Coll Cardiol 1989;13:1283-8. 240. Maron BJ, Savage DD, Wolfson JK, Epstein SE. Prognostic significance of 24 hour ambulatory electrocardiographic monitoring in patients with hypertrophic cardiomyopathy. A prospective study. Am J Cardiol 1981;48:252-7. 241. Maron BJ, Isner JM, McKenna WJ. 26th Bethesda conference. Recommendations for determining eligibility for competition in athletes with cardiovascular abnormalities, task force 3: hypertrophic cardiomyopathy, myocarditis and other myopericardial diseases and mitral valve prolapse. J Am Coll Cardiol 1994;24:880-5. 242. McKenna WJ, England D, Doi YL, Deanfield JE, Oakley C, Goodwin JF. Arrhythmia in hypertrophic cardiomyopathy. I. Influence on prognosis. Br Heart J 1981 ;46:168-72. 243. McKenna WJ, Oakley CM, Krikler DM, Goodwin JF. Improved survival with amiodarone in patients with hypertrophic cardiomyopathy and ventricular tachycardia. Br Heart J 1985;53:412-6. 244. Stafford WJ, Trohman RG, Bilsker M, Zaman L, Castellanos A, Myerburg RJ. Cardiac arrest in an adolescent with atrial fibrillation and hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1986;7:701—4. 245. Varnava AM, Elliott PM, Baboonian C, Davison F, Davies MJ, McKenna WJ. Hypertrophic cardiomyopathy. Histopathological features of sudden death in cardiac troponin t disease. Circulation 2001;104:1380-4. 246. Watkins H, Rosenzweig A, Hwang DS et al. Characteristics and prognostic implications of myosin missense mutations in familial hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1992;326:1108-14.
247. Watkins H. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Ated2000;342:422^l. 248. Moolman JC, Corfield VA, Posen B et al. Sudden death due to troponin T mutations. J Am Coll Cardiol 1997;29:549-55. 249. Cecchi F, Olivotto I, Montereggi A, Santoro G, Dolara A, Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy in Tuscany. Clinical course and outcome in an unselected regional population. J Am Coll Cardiol 1995;26:1529-36. 250. Adabag AS, Casey SA, Maron BJ. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. Patterns and prognostic significance of tachy- arrhythmias on ambulatory holter ecg. Circulation 2002;106:11710. 251. Dilsizian V, Bonow RO, Epstein SE, Fananapazir L. Myocardial
ischemia detected by thallium scintigraphy is frequently related to cardiac arrest and syncope in young patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1993;22:796-804. 252. Olivotto I, Maron BJ, Montereggi A, Mazzuoli F, Dolara A, Cecchi F. Prognostic value of systemic blood pressure response during exercise in a community-based patient population with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1999;33:204451. 253. SadoulN,PrasadK, Elliott PM, BannerjeeS, FrenneauxMP, McKenna WJ. Prospective prognostic assessment of blood pressure response during exercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1997;96:2987-91. 254. Boriani G, Rapezzi C, Biffi M, Branzi A, Spirito P. Atrial fibrillation precipitating sustained ventricular tachycardia in hypertrophic cardiomyopathy. J Cardiovasc Electrophysiol 2002;13:954. 255. Priori SG, Aliot E, Blomstrb’m-Lundqvist C et al. Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001 ;22:1374^150. 256. Monserrat L, Elliott PM, Sharma S, Virdee M, Penas-Lado M, McKenna WJ. Non-Sustained ventricular tachycardia in hypertrophic cardiomyopathy: a marker of sudden death risk in young patients. J Am Coll Cardiol 2003. In Press. 257. Cecchi F, Olivotto I, Montereggi A, Squillatini G, Dolara A, Maron BJ. Prognostic value of non-sustained ventricular tachycardia and the potential role of amiodarone treatment in hypertrophic cardiomyopathy. Assessment in an unselected nonreferral based patient population. Heart 1998;79:331-6. 258. Spirito P, Rapezzi C, Autore C et al. Prognosis of asymptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy and nonsustained ventricular tachycardia. Circulation 1994;90:2743-7. 259. Ciampi Q, Betocchi S, Lombardi R et al. Hemodynamic determinants of exercise-induced abnormal blood pressure response in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002;40:278-84. 260. Maron BJ, Piccininno M, Casey SA, Bernabo P, Spirito P. Relation ofextreme left ventricular hypertrophy to age in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2003;91:626-8. 261. Mogensen J, Kubo T, Duque M et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy is part of the clinical expression of cardiac troponin I mutations. J Clin Invest 2003; 111:209-16. 262. Shirani J, Pick R, Roberts WC, Maron BJ. Morphology and significance of the left ventricular collagen network in young patients with hypertrophic cardiomyopathy and sudden cardiac death. J Am Coll Cardiol 2000;35:36^t4. 263. Maron MS, Gohman TE, Casey SA, Maron BJ. Significance and Relationship Between Magnitude of Left Ventricular Hypertrophy and Congestive Heart Failure Symptoms in Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002;39(Suppl A):173A (abstr). 264. Kuck KH, Kunze KP, Schluter M, Nienaber CA, Costard A. Programmed electrical stimulation in hypertrophic cardiomyopathy.Results in patients with and without cardiac arrest or syncope. Eur Heart J 1988;9:177-85. 265. Ackerman MJ, VanDriest SL, Ommen SR et al. Prevalence and age-dependence of malignant mutations in the beta-myosin heavy chain and troponin T genes in hypertrophic cardiomyopathy. A comprehensive outpatient perspective. J Am Coll Cardiol 2002; 39:2042-8. 266. Van Driest SL, Ackerman MJ, Ommen SR et al. Prevalence and severity of „benign” mutations in the beta-myosin heavy chain, cardiac troponin T, and alpha-tropomyosin genes in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002; 106:3085-90. 267. Fananapazir L, Chang AC, Epstein SE, McAreavey D. Prognostic determinants in hypertrophic cardiomyopathy. Prospective evaluation of a therapeutic strategy based on clinical, Holter, hemo-dynamic, and electrophysiological findings. Circulation 1992;86: 730-40. 268. Maron BJ, Estes NAM, III, Maron MS, Almquist AK, Link MS, Udelson JE. Primary prevention of sudden death as a novel treatment strategy in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2003; 107: 2872-5. 269. Camm AJ, Nisam S. The utilization of the implantable defibrillator-a European enigma. Eur Heart J2000;21:1998-2004. 270. Corrado D, Basso C, Rizzoli G, Schiavon M, Thiene G. Does sports activity enhance the risk of sudden death in adolescents and young adults? J Am Coll Cardiol 2003. In Press. 271. Corrado D, Basso C, Schiavon M, Thiene G. Screening for hypertrophic cardiomyopathy in young athletes. N Engl J Med 1998; 339:364-9. 272. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to develop guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 2001; 22:1852-923. 273. McKenna WJ, Harris L, Rowland E et al. Amiodarone for longterm management of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1984;54:802-10.
Traducere de: dr. Coman Ion, dr. Călin Cosmin, dr. Ghionea Mihai