Ghid privind boala trofoblastică gestațională

AGREE

Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (Revizia Ghidurilor pentru Cercetare & Evaluare)

APTT

Timp parțial de tromboplastină

BTG

Boala trofoblasticǎ gestaţionalǎ

COC

Contraceptive orale combinate

CT

Tomografie computerizatǎ

EMA/CO

Chimioterapie combinatǎ (E – etoposid; M – metotrexat; A – actinomicinǎ; C – ciclofosfamidǎ; O – oncovin (vincristinǎ))

EMA/EP

Chimioterapie combinatǎ (E – etoposid; M – metotrexat; A – dactinomicinǎ; E – etoposid; C – cisplatinǎ)

FIGO

Federația Internațională a Obstetricienilor și Ginecologilor

FSH

Hormon foliculostimulant

GTE

Grupul Tehnic de Elaborare

GTR

Grupul Tehnic de Revizie

HCG

Gonadotropina corionicǎ umanǎ

HLG

Hemoleucograma completǎ

im

Intramuscular

Ig

Imunoglobulină

INR

International Normalized Ratio

IRM

Imagistică prin rezonanță magnetică

iv

Intravenos

LH

Hormon luteinizant

MAC

Chimioterapie combinatǎ (M – metotrexat; A – actinomicinǎ; C – cytoxan)

ml

Mililitru

NCCN

National Comprehensive Cancer Network

NTG

Neoplazie trofoblasticǎ gestaţionalǎ (Gestational trophoblastic neoplasia)

OG

Obstetrică Ginecologie

OMS

Organizația Mondială a Sănătății

PET CT

Tomografie cu emisie de pozitroni

Rh

Factor Rhesus

sc

Subcutanat

SOGR

Societatea de Obstetrică-Ginecologie din România

TQ

Timp Quick

TS

Timp de sângerare

TTE

Tumoră trofoblasticǎ epitelioidǎ (Epithelioid trophoblastic tumor)

TTSP

Tumorǎ trofoblasticǎ de situs placentar (Placental site trophoblastic tumour)

TTI

Tumori trofoblastice intermediare (TTE și TTSP) (forme rare ale NTG)

mUI

Miliunități Internaționale

5.1 Screening

Recomandare

Se recomandă ca produsul de concepție obţinut în urma evacuǎrii unei sarcini să fie trimis pentru examinare histopatologicǎ.

B

Argumentare

Studiul irlandez al lui Jeffers, ^(1,2,3) care a trimis în toate cazurile la examen histopatologic ţesuturi rezultate în urma avorturilor de trimestru I şi II, a gǎsit o incidenţǎ a molei complete de 1:1.945, iar a molei parţiale de 1:695.

III

Recomandare

Indiferent de vârsta de gestaţie, atunci când există suspiciunea macroscopică sau ecografică de sarcină molară, se recomandă medicului să efectueze dozarea cantitativă a β hCG-ului seric după evacuarea sarcinii intrauterine.

B

Argumentare

Determinarea cantitativǎ a β hCG-ului seric la momentul ecografiei ajutǎ în diferenţierea unei sarcini molare de un avort incomplet de prim trimestru. ⁽⁴⁾

Mai mult de 50% dintre pacientele cu sarcină molară prezintă la momentul diagnosticului valori ale β hCG-ului seric  > 100.000 mUI/ml. ⁽⁵⁾

Testele urinare de sarcină pot da rezultate fals negative / slab pozitive când valorile β hCG-ului seric depăşesc 500.000 mUI/ml („hook effect”). ^(5,6,7)

III

5.2 Diagnostic, bilanţ preterapeutic şi stadializare

5.2.1 Diagnostic, bilanţ preterapeutic şi stadializare în boala trofoblasticǎ gestaţionalǎ (sarcina molară)

Standard

La toate pacientele cu sângerare vaginalǎ şi test de sarcinǎ pozitiv, medicul trebuie să investigheze starea sarcinii prin:

–             Ecografie (transvaginală)

–             Dozare cantitativǎ a β hCG (când existǎ suspiciunea sarcinii molare)

–             Examen clinic genital

–             Examen clinic general.

B

Argumentare

BTG prezintă ecografic un aspect vezicular caracteristic. ⁽⁸⁾

Sângerarea vaginalǎ este simptomul cel mai frecvent în mola completǎ, apǎrând în 89% – 97% din cazuri. ^(9,10)

Chisturile ovariene teca-luteinice (> 5cm diametru), cunoscute şi sub numele de  hyperreactio luteinalis, sunt secundare excesului de β hCG. Se întâlnesc la 50% dintre pacientele cu sarcină molară, la 10% dintre pacientele cu coriocarcinom, precum şi la pacientele cu sarcini complicate de izoimunizare sau în sarcina gemelară. ^(11,12,13)

Volumul uterin mai mare comparativ cu vârsta de gestaţie se întâlneşte la 38%-51% dintre pacientele cu molǎ completǎ ^(14,15) și la 8% dintre pacientele cu molǎ parţialǎ. ¹⁶

Înainte de utilizarea largǎ a ecografiei, preeclampsia era prezentǎ la 12%-27% dintre pacientele cu sarcinǎ molarǎ. ^(17,18)

Semne de insuficienţǎ respiratorie pot apărea la 2%-27% dintre pacientele cu sarcinǎ molarǎ, atunci când diagnosticul se face tardiv, dupǎ sǎptǎmâna 16 de gestaţie. ^(18,19)

IIa

Standard

Atunci când există suspiciunea sarcinii molare, medicul trebuie să indice dozarea cantitativă a β hCG-ului la toate pacientele cu sângerare vaginală și test de sarcină pozitiv.

B

Argumentare

Determinarea cantitativă a β hCG-ului seric, la momentul ecografiei, ajută în diferențierea unei mole complete de un avort incomplet de prim trimestru. ⁽⁴⁾

IIa

Standard

În suspiciunea de sarcinǎ molarǎ, medicul trebuie să indice ca bilanţul pre-terapeutic să cuprindă ca investigaţii minime obligatorii:

–             ecografia transvaginalǎ

–             dozarea cantitativǎ a β hCG

–             ecografia abdomenului superior şi inferior

–             radiografia pulmonară

–             analize de laborator:

−       HLG completă

−       teste de coagulare (TQ, INR, APTT, TS)

−       glicemia, transaminaze, bilirubină, creatinină, uree.

B

Argumentare

Aceste investigaţii sunt utile pentru determinarea statusului biologic al pacientei, dar şi a eventualelor metastaze. ⁽⁴⁾

III

Standard

Dupǎ stabilirea diagnosticului de sarcinǎ molarǎ, medicul trebuie sǎ recomande urmǎtoarele examene suplimentare:

−       examen clinic general, inclusiv examen neurologic, examenul fundului de ochi şi mǎsurarea tensiunii arteriale

−       radiografie pulmonarǎ

−       analize de laborator:

−       HLG completă

−       teste de coagulare (TQ, INR, APTT, TS)

−       glicemia, transaminaze, bilirubină, creatinină, uree

−       dozarea cantitativǎ a β hCG, înainte şi dupǎ evacuarea sarcinii molare

−       pulsoximetrie, determinarea gazelor sangvine, scintigrafie pulmonară sau examen tomografic atunci când se suspicioneazǎ embolie pulmonarǎ sau metastaze pumonare care nu se pot evidenţia pe radiografia pulmonarǎ.

B

Argumentare

Aceste investigaţii sunt utile pentru determinarea statusului biologic al pacientei, dar şi a eventualelor metastaze. ⁽²⁰⁾

III

Opţiune

În funcţie de simptomatologie, medicul poate indica IRM şi CT cerebral, torace, abdomen şi pelvis.

C

Argumentare

Aceste investigaţii sunt utile în evidenţierea unor metastaze şi pentru aprecierea corectă a extensiei bolii. ⁽²⁰⁾

IV

5.2.2  Diagnostic, bilanţ preterapeutic şi stadializare în neoplaziile trofoblastice gestaţionale

Standard

Medicul trebuie să stabilească diagnosticul de neoplazie trofoblasticǎ gestaţionalǎ (NTG), la pacientele la care, în timpul urmǎririi postevacuare a sarcinii molare, se îndeplinește cel puţin unul dintre urmǎtoarele criterii:

−       patru sau mai multe mǎsurǎtori ale β HCG, care staţioneazǎ în platou dupǎ evacuarea unei sarcini molare, determinate într-o perioadǎ de cel puţin 3 sǎptǎmâni

−       o creştere a nivelurilor de β HCG de 10 % sau mai mult, determinatǎ prin 3 sau mai multe mǎsurǎtori, într-o perioadǎ de cel puţin 2 sǎptǎmâni

−       persistenţa unor nivele mǎsurabile de β HCG la 6 luni dupǎ evacuarea unei sarcini molare

−       prezenţa de metastaze

−       diagnostic histopatologic de coriocarcinom.

B

Argumentare

La pacientele care îndeplinesc unul dintre criteriile FIGO, incidenţa tumorilor NTG este de 9-10 % (vezi Anexa 3). ^{(20, 21)}

III

Standard

Orice pacientǎ care prezintǎ sângerare vaginalǎ persistentǎ dupǎ evacuarea unei sarcini non-molare, trebuie investigatǎ pentru existenţa unei neoplazii trofoblastice gestaţionale.

C

Argumentare

Neoplaziile trofoblastice gestaţionale se pot dezvolta dupǎ o sarcinǎ molarǎ, avort, sarcinǎ extrauterinǎ sau dupǎ o naştere la termen. ⁽⁴⁾

IV

Standard

Procesul diagnostic al unei paciente cu neoplazie trofoblasticǎ gestaţionalǎ include obligatoriu radiografie pulmonarǎ și ecografie transvaginalǎ.

B

Argumentare

Dacǎ radiografia pulmonarǎ este normalǎ, se poate pune diagnosticul de NTG non-metastaticǎ.

Ecografia transvaginalǎ poate stabili extensia bolii uterine.  ⁽²²⁾

III

Recomandare

Dacǎ pacienta are radiografie pulmonarǎ normalǎ şi existǎ suspiciunea clinicǎ a prezenţei metastazelor pulmonare, medicul poate recomanda efectuarea unui examen CT pulmonar.

B

Argumentare

Examenul CT pulmonar relevǎ prezenţa metastazelor pulmonare la 41% dintre pacientele cu radiografie pulmonarǎ normalǎ. ⁽²³⁾

III

Standard

Dacǎ radiografia pulmonarǎ aratǎ prezenţa metastazelor pulmonare, se va proceda la examenul CT cerebral, examenul CT abdominal şi ecografie hepaticǎ.

C

Argumentare

Este, de asemenea, necesară evaluarea tomografică cerebrală și abdominală pentru o stadializare corectă a bolii. ⁽²³⁾

III

Standard

Înaintea iniţierii tratamentului, pacientele cu neoplazie trofoblasticǎ gestaţionalǎ trebuie stadializate şi încadrate în grupele de risc, conform clasificǎrii mixte FIGO – OMS, prezentate în Anexele 4 și 5.

B

Argumentare

În vederea inițierii unui tratament corespunzător. ⁽²⁰⁾

III

6.1 Tratamentul BTG (mola hidatiformǎ, completă şi parţialǎ)

Standard

Medicul trebuie să efectueze evacuarea uterului prin aspiraţie.

C

Argumentare

Aspirația sarcinii molare se asociază cu un risc mai mic de diseminare la distanță a materialului trofoblastic și cu un risc mai mic de evoluție la NTG. ^(1,2,3)

IV

Opțiune

Medicul poate opta, după realizarea aspirației, pentru controlul instrumental al cavității uterine.

E

Opțiune

În situația în care aspirația conținutului uterin nu este disponibilă și aceasta este impusă de urgență, evacuarea conținutului uterin se poate efectua prin curetaj.

E

Recomandare

Se recomandă ca procedura să se efectueze în prezenţa, sau de către un ginecolog cu experienţă, mai ales în situaţiile în care dimensiunea uterului este mare.

E

Recomandare

Se recomandă ca perfuzia ocitocică să fie evitată pe cât posibil în timpul evacuării conținutului uterin.

C

Argumentare

Contracțiile miometriale induse de către perfuzia ocitocică cresc riscul de embolie și de diseminare a țesutului trofoblastic în sistemul venos.

Pacientele la care evacuarea sarcinii molare se efectueazǎ prin mijloace medicamentoase, au un risc crescut de a prezenta ulterior boalǎ trofoblasticǎ persistentǎ (tumorǎ trofoblasticǎ gestaţionalǎ). ^(4,5,6)

În sângerările care pun în pericol viața pacientei este acceptată folosirea perfuziei ocitocice. ^(4,5,6)

IV

Recomandare

O a doua evacuare (aspiraţie/curetaj) a cavităţii uterine se poate face în cazuri selecţionate:

–          Molă hidatiformă după chiuretajul iniţial

–          Niveluri persistent crescute de β hCG

–          Absenţa metastazelor

–          Scor FIGO 0-4.

C

Argumentare

Scade riscul de a institui chimioterapia la 40% dintre pacientele la care se practică a doua evacuare a uterului. ^(6,16)

IV

Standard

Sarcinile molare cu vârsta gestaţionalǎ peste 16 sǎptǎmâni trebuie evacuate într-un centru terţiar, cu un serviciu de terapie intensivǎ adecvat.

C

Argumentare

La evacuarea sarcinilor molare cu vârstă gestaţionalǎ peste 16 sǎptǎmâni existǎ un risc crescut de embolie pulmonarǎ cu ţesut molar. ^(3,4,5,6,7)

IV

Recomandare

În cazul în care pacienta nu doreşte prezervarea fertilității, se recomandă medicului să efectueze histerectomie totalǎ cu aspirarea intraoperatorie a chisturilor teca-luteinice (dacǎ existǎ).

Preoperator se recomandă investigaţii extinse pentru a exclude metastazele la distanţă.

B

Argumentare

Histerectomia totalǎ previne riscul de invazie localǎ (dar nu previne metastazele). ^(6,8)

IIa

Recomandare

La toate pacientele Rh negative fără izoimunizare în sistem Rh, medicul trebuie să recomande imunoprofilaxie cu Ig anti-D.

B

Argumentare

Factorul Rh D este exprimat pe suprafaţa trofoblastului, putând determina apariţia izoimunizǎrii Rh.

IIa

Opțiune

Medicul OG împreună cu medicul oncolog pot lua în considerare chimioterapia profilactică la pacientele diagnosticate cu sarcină molară care aparțin grupei de risc cu evoluție spre NTG, conform stadializării FIGO, definită printr-unul dintre criteriile de mai jos: ^(8,9,10,11)

−       nivel hCG > 100.000 mUI/mL la momentul diagnosticului

−       mǎrimea uterului mai mare decât cea corespunzǎtoare vârstei gestaţionale, la momentul diagnosticului

−       chisturi teca-luteinice > 6 cm, la momentul diagnosticului

−       paciente cu vârsta peste 40 ani.

B

Argumentare

Dupǎ evacuarea unei sarcini molare, invazia localǎ uterinǎ şi metastazele la distanţǎ apar la 15 %, respectiv 4 % dintre paciente.  ^{(8,9,10,11,12)}

Sarcina molarǎ la pacientele mai vârstnice este mai frecvent aneuploidǎ, aceastǎ corelaţie putând explica potenţialul crescut pentru invazie localǎ şi metastazare la distanţǎ. ^(8,9)

Chimioterapia profilacticǎ reduce incidenţa tumorilor trofoblastice persistente (NTG) de la 47% la 14%. ^(13,14)

III

Opțiune

Medicul OG împreună cu medicul oncolog pot opta pentru chimioterapie profilacticǎ dupǎ evacuarea unei sarcini molare la pacientele aparţinând grupului cu risc înalt, atunci când urmǎrirea hormonalǎ (β HCG) postevacuare nu poate fi efectuatǎ în condiţii optime.

C

Argumentare

La pacientele cu risc înalt, chimioterapia reduce incidenţa tumorilor trofoblastice persistente de la 39,8% la 11%. ^(13,14)

IV

6.2  Tratamentul NTG

Standard

Înaintea iniţierii tratamentului, pacientele cu neoplazie trofoblasticǎ gestaţionalǎ (NTG) trebuie stadializate şi încadrate în grupele de risc, conform clasificǎrii mixte FIGO – OMS, prezentate în Anexele 4 și 5.

B

Argumentare

În vederea inițierii unui tratament corespunzător. ^(7,10,11,16)

III

6.2.1 Tratamentul NTG încadrate în grupa de risc SCǍZUT

Standard

Pacientele cu TTG încadrate în grupa de risc scǎzut (stadiile FIGO I, II şi III PLUS scor OMS < 7) se vor trata primar cu monochimioterapie (vezi Anexa 6.1), în colaborare cu medicul oncolog.

B

Argumentare

La pacientele cu NTG cu risc scăzut, monochimioterapia are rezultate foarte bune.⁽⁷⁾

III

Recomandare

În cazul lipsei de rǎspuns la dozele „pulse” de monochimioterapie (Metotrexat 50 mg/m² sǎptǎmânal, Metotrexat 250 mg, Actinomycin-D 1,25 mg/m²) se recomandă administrarea aceluiaşi chimioterapic, în dozele indicate pentru curele de 5 zile.

C

Argumentare

Se considerǎ cǎ frecvenţa eşecului primar al monochimioterapiei este mai mare în administrǎrile „pulse”, din cauza expunerii insuficiente la medicament a celulelor tumorale în faza S a ciclului celular. ⁽⁷⁾

IV

Recomandare

În cazul în care pacienta nu dorește prezervarea fertilității, medicului i se recomandă să efectueze histerectomie totală.

C

Argumentare

Histerectomia totalǎ previne riscul de invazie localǎ (dar nu previne metastazele). ⁽⁸⁾

IV

6.2.2  Tratamentul NTG încadrate în grupa de risc ÎNALT

Standard

Medicul OG trebuie să trateze pacientele cu NTG cu risc înalt (stadiile FIGO I, II, şi III, PLUS scor OMS ≥ 7, respectiv stadiul FIGO IV) în mod primar cu chimioterapie combinatǎ, EMA-CO sau MAC (polichimioterapie), în cicluri repetate secvenţial, pânǎ când se obţine remisia (vezi Anexa 6.2), în colaborare cu medicul oncolog.

B

Argumentare

La pacientele cu NTG cu risc înalt, monochimioterapia are rezultate nesatisfǎcǎtoare. ^(3,7,15,16)

III

Standard

Pacientele cu NTG cu risc înalt sunt tratate primar cu secvenţa de chimioterapie combinatǎ  EMA-CO, în colaborare cu medicul oncolog.

B

Argumentare

Secvenţa EMA-CO este mai puţin toxicǎ şi mai uşor de suportat de cǎtre pacientǎ. ^(6,7)

III

Opţiune

În colaborare cu medicul oncolog, medicul poate opta pentru secvenţa de chimioterapie combinatǎ MAC.

C

Argumentare

Mai multe centre de oncologie din lume se reîntorc la secvenţa MAC, din cauza riscurilor crescute de leucemie, asociate cu administrarea a mai mult de 6 cicluri de EMA-CO. ^(14,15)

IV

Standard

Dupǎ obţinerea primului nivel nedetectabil de β hCG se vor administra cel puţin trei cicluri de chimioterapie, dintre care primul este cel de chimioterapie combinatǎ sub care s-a obţinut remisia (în colaborare cu medicul oncolog).

B

Argumentare

Titrurile nedectectabile de β HCG înseamnǎ cǎ numǎrul celulelor tumorale din organism este mai mic de 10. Primul titru netectectabil de β hCG nu înseamnǎ cǎ boala a fost complet eradicatǎ. ^(6,7)

III

Opțiune

În cazul în care pacienta nu dorește prezervarea fertilității, medicul poate efectua histerectomie totalǎ.

C

Argumentare

Histerectomia totalǎ previne riscul de invazie localǎ (dar nu previne metastazele). ^(8,16)

IV

Standard

Medicul trebuie sa abordeze în echipă multidisciplinară cazurile de NTG cu localizări metastatice, eventual procedându-se la modificarea dozelor standard de chimioterapie combinatǎ.

C

Argumentare

Metastazele cerebrale pot necesita:

−       doze crescute de metotrexat

−       intervenţie chirurgicalǎ sau radioterapie externǎ totalǎ a creierului (25 – 30 Gy), în funcţie de numǎrul de metastaze.

Metastazele hepatice pot necesita:

−       iradiere externǎ cu dozele pânǎ la 20 Gy

−       injectarea intraarterialǎ în artera hepaticǎ de chimioterapice.

Metastazele localizate în creier, plǎmâni, ficat şi alte organe, care nu rǎspund la chimioterapia combinatǎ, pot necesita excizie chirurgicalǎ. ^(15,16)

IV

6.2.3 Tratamentul tumorilor trofoblastice gestaţionale intermediare (TTSP şi TTE)

Standard

Tumora trofoblasticǎ de situs placentar și tumora trofoblastică epitelioidă, forme rare ale NTG, trebuie tratate într-un centru terţiar, prin abordare dualǎ şi individualizatǎ: histerectomie totalǎ şi limfadenectomie pelvină +/- chimioterapie combinatǎ.

C

Argumentare

În cazul TTSP, titrurile de β hCG nu reflectǎ încǎrcarea tumoralǎ, deoarece, spre deosebire de mola invazivă și de coriocarcinom, TTSP secretă nivele foarte scăzute de β hCG. ^{(15,16,17,18,19,20,21)}

TTSP rǎspunde nesatisfǎcǎtor la chimioterapie combinatǎ, de aceea histerectomia totalǎ este indicatǎ (în special când boala este limitatǎ la uter) pentru a reduce masa tumoralǎ. ^{(19,20,21,22)}

TTE se aseamană clinic cu TTSP, diagnosticul fiind tardiv. ⁽¹²⁾ Din această cauzǎ, la momentul diagnosticului, pacientele prezintă metastaze în aproximativ 50% din cazuri. ^(22,23)

IV

Standard

În cazul tumorilor trofoblastice gestaţionale intermediare, TTSP şi TTE, ÎN ABSENŢA metastazelor și a factorilor de prognostic nefavorabil (vezi Anexa 7), se practică histerectomie totală, cu limfadenectomie pelvină.

C

Argumentare

Incidența metastazelor în ganglionii limfatici pelvini în cazul TTSP/TTE în stadiul I al bolii este de aproximativ 5-15%, de aceea limfadenectomia pelvină este obligatorie, mai ales în cazul tumorilor de dimensiuni mari și cu invazie profundă a miometrului. ^(15,16)

IV

Standard

În cazul tumorilor trofoblastice gestaţionale intermediare, TTSP şi TTE, ÎN ABSENŢA metastazelor și ÎN PREZENŢA factorilor de prognostic nefavorabil (vezi Anexa 7), se practică histerectomie totală cu limfadenectomie pelvină și se iniţiază chimioterapia, în colaborare cu medicul oncolog, similar cu tratamentul TTI în prezenţa metastazelor.

C

Argumentare

TTSP rǎspunde nesatisfǎcǎtor la chimioterapie combinatǎ, de aceea histerectomia totalǎ este indicatǎ (în special când boala este limitatǎ la uter) pentru a reduce masa tumoralǎ. ^{(15,16,19,20,21,22)}

TTE se aseamană clinic cu TTSP, diagnosticul fiind tardiv. ⁽¹²⁾ Din această cauzǎ, la momentul diagnosticului, pacientele prezintă metastaze în aproximativ 50% din cazuri. ^(22,23)

IV

Standard

În cazul tumorilor trofoblastice gestaţionale intermediare, TTSP şi TTE, ÎN PREZENŢA metastazelor (boala extinsă dincolo de corpul uterin), se indică histerectomie totală și limfadenectomie pelvină, cu excizia bolii metastice, dacă este posibil și, în colaborare cu medicul oncolog, se iniţiază chimioterapie de tipul EMA/EP  (vezi Anexa 6).

C

Argumentare

În cazul TTSP, titrurile de β hCG nu reflectǎ încǎrcarea tumoralǎ, deoarece, spre deosebire de mola invazivă și de coriocarcinom, TTSP secretă nivele foarte scăzute de β hCG. ^{(15,16,18,19,20,21)}

TTSP rǎspunde nesatisfǎcǎtor la chimioterapie combinatǎ, de aceea histerectomia totalǎ este indicatǎ (în special când boala este limitatǎ la uter) pentru a reduce masa tumoralǎ. ^{(19,20,21,22)}

TTE se aseamană clinic cu TTSP, diagnosticul fiind tardiv. ^(18,19,20) Din această cauzǎ, la momentul diagnosticului, pacientele prezintă metastaze în aproximativ 50% din cazuri. ^{(17,18,19,20,23)}

IV

Standard

Schema de chimioterapie în TTI, prescrisă de medicul oncolog, în colaborare cu medicul ginecolog, va fi EMA/EP.

C

Argumentare

În cazul TTSP, titrurile de β hCG nu reflectǎ încǎrcarea tumoralǎ, deoarece, spre deosebire de mola invazivă și de coriocarcinom, TTSP secretă nivele foarte scăzute de β hCG. ^{(16,17,18,19,20,21)}

TTSP rǎspunde nesatisfǎcǎtor la chimioterapie combinatǎ, de aceea histerectomia totalǎ este indicatǎ (în special când boala este limitatǎ la uter) pentru a reduce masa tumoralǎ. ^{(19,20,21,22)}

TTE se aseamană clinic cu TTSP, diagnosticul fiind tardiv. ⁽¹²⁾ Din această cauzǎ, la momentul diagnosticului, pacientele prezintă metastaze în aproximativ 50% din cazuri. ^(22,23)

IV

7.1 Urmǎrire şi monitorizare BTG

Standard

Dupǎ evacuarea unei sarcini molare, pacientele vor fi monitorizate prin dozǎri sǎptǎmânale ale β hCG-ului seric, pânǎ când valorile β hCG vor fi normale 3 sǎptǎmâni consecutiv, ulterior dozǎri lunare pânǎ când valorile β hCG vor fi normale 6 luni consecutiv, dupǎ care o datǎ la 2 luni, pentru încǎ 6 luni.

B

Argumentare

Dupǎ ce valorile β hCG ajung la nivele nedetectabile, riscul recidivei bolii trofoblastice este foarte mic. ^(1,2)

Dacă dupǎ evacuarea unei sarcini molare valorile β hCG-ului seric se menţin pozitive dar în titru mic, în ciuda terapiei corecte chirurgicale / chimioterapice se va lua în considerare existenţa unei reacţii fals pozitive (datorită reacției încrucișate cu anticorpii heterofili sau LH). ^(1,3,4,5,6)

III

Recomandare

Pentru diferențierea reacțiilor încrucișate se recomandă medicului să efectueze test de sarcină.

B

Argumentare

Anticorpii heterofili nu se elimină prin urină, iar testul de sarcină va fi negativ, la pacientă cu β HCG pozitiv. ^(3,4,5,6)

III

Standard

Pacientelor cu boalǎ trofoblasticǎ gestaţionalǎ trebuie sǎ li se recomande o metodǎ contraceptivǎ eficientǎ pe durata monitorizǎrii nivelelor de β hCG.

B

Argumentare

Nivele crescute de β hCG asociate unei sarcini ulterioare nu pot fi diferenţiate de creşteri ale β hCG datorate persistenţei sau recidivei bolii trofoblastice gestaţionale. ^(1,2,7)

III

Recomandare

Se recomandă medicului să prescrie pacientelor cu boală trofoblastică gestațională contracepţie orală.

C

Argumentare

Utilizarea contraceptivelor orale (COC) care conţin doze mici de estrogeni (< 50 μg)  sau exclusiv progestativ nu se asociazǎ cu creşterea riscului de tumori postmolare. ^{(1,2,8,9,10,11)}

Contraceptivele orale combinate produc supresia LH / FSH, care poate interfera cu determinarea serică a β hCG, la titruri serice mici. ⁽¹²⁾

IV

Recomandare

Contracepţia cu dispozitive intrauterine este contraindicată până la normalizarea pattern-ului menstrual şi a nivelurilor de β hCG.

  C

Argumentare

Pentru a evita perforaţia uterină. ⁽¹³⁾

IV

Standard

Pacientele cu boalǎ trofoblasticǎ gestaţionalǎ pot obţine o nouǎ sarcinǎ, dupǎ 6 – 12 luni de la negativarea nivelelor de β hCG.

C

Argumentare

Nivele crescute de β hCG asociate unei sarcini ulterioare nu pot fi diferenţiate de creşteri ale β hCG datorate persistenţei sau recidivei bolii trofoblastice gestaţionale. ^(1,2,7)

La pacientele cu BTG la care scǎderea titrurilor de β hCG s-a fǎcut logaritmic (foarte rapid), sarcina poate fi obţinutǎ dupǎ 6 luni de titruri negative.

La pacientele cu BTG la care scǎderea titrurilor de β hCG s-a fǎcut lent, sarcina trebuie amânatǎ o perioadǎ mai lungǎ.

IV

Standard

Pacientele care prezintă persistența sau creșterea titrurilor de β hCG în timpul urmǎririi post-evacuare sarcină molară se considerǎ a prezenta tumorǎ trofoblasticǎ gestaţionalǎ,  conform criteriilor FIGO  (vezi Anexa 3).

Aceste paciente trebuie tratate conform cu tratamentul TTG.

B

Argumentare

La pacientele care îndeplinesc unul dintre criteriile de mai sus, incidenţa tumorilor trofoblastice persistente variazǎ între 9 – 10 %. ^(12,13,14)

III

7.2  Urmǎrire şi monitorizare NTG cu risc scăzut

Standard

Urmărirea ÎN TIMPUL TRATAMENTULUI se face prin dozarea β hCG la fiecare 2 săptămâni, înaintea fiecărei cure de chimioterapie.

B

Argumentare

Pentru a constata evoluția bolii, respectiv eficiența tratamentului administrat. ^(1,14)

III

Standard

Dupǎ tratamentul NTG cu risc scăzut (scor prognostic < 7), în cazul normalizării titrurilor de β hCG, pacientele vor fi monitorizate prin dozǎri sǎptǎmânale ale β hCG, pânǎ când valorile β hCG vor fi normale 3 sǎptǎmâni consecutiv, ulterior dozǎri lunare pânǎ când valorile β hCG vor fi normale 6 luni consecutiv, dupǎ care o datǎ la 2 luni, pentru încǎ 6 luni.

C

Argumentare

Pentru a constata evoluția bolii, respectiv eficiența tratamentului administrat. ^(1,14)

IV

Standard

Pacientele cu tumorǎ trofoblasticǎ gestaţionalǎ trebuie sǎ amâne o nouǎ sarcinǎ 12 luni de la negativarea nivelelor de HCG. Contracepția este de preferat a se face cu contraceptive orale combinate.

C

Argumentare

Niveluri crescute de β hCG asociate unei sarcini ulterioare nu pot fi diferenţiate de creşteri ale HCG datorate persistenţei sau recidivei bolii trofoblastice gestaţionale.

Contraceptivele orale combinate produc supresia LH / FSH, care poate interfera cu determinarea serică a HCG, la titruri serice mici. ^(1,12,14)

IV

Standard

În cazul prezenţei criteriilor de răspuns nesatisfăcător la tratament (vezi Anexa 8) la pacientele cu NTG cu risc scăzut (scor prognostic < 7), medicul trebuie să le încadreze în grupa NTG cu risc înalt (scor prognostic ≥ 7).

C

Argumentare

Acestea vor necesita tratament și monitorizarea corespunzătoare grupei de risc înalt. ⁽¹²⁾

IV

7.3  Urmǎrire şi monitorizare NTG cu risc înalt

Standard

Încadrarea unor paciente, anterior neîncadrate, în grupa NTG cu risc înalt (scor prognostic ≥ 7), trebuie însoţită de o reevaluare pentru prezenţa metastazelor.

C

Argumentare

Pentru reevaluarea oportunităţii histerectomiei cu salpingectomie și îndrumarea ulterioară către polichimioterapie efectuată în colaborare cu medicul oncolog. ^(1,12)

IV

Standard

Urmărirea ÎN TIMPUL TRATAMENTULUI se face prin dozarea β hCG la fiecare 2 săptămâni, înaintea fiecărei cure de chimioterapie.

B

Argumentare

Pentru a constata evoluția bolii, respectiv eficiența tratamentului administrat. ^(1,14)

III

Standard

Dupǎ terminarea tratamentul NTG cu risc înalt (scor prognostic ≥ 7), în cazul normalizării titrurilor de β hCG, pacientele vor fi monitorizate prin dozǎri sǎptǎmânale ale HCG, pânǎ când valorile β hCG vor fi normale 3 sǎptǎmâni consecutiv, ulterior dozǎri lunare pânǎ când valorile β hCG vor fi normale 6 luni consecutiv, dupǎ care o datǎ la 2 luni, pentru încǎ 6 luni

B

Argumentare

Pentru a constata evoluția bolii, respectiv eficiența tratamentului administrat. ^(1,12,14)

III

Recomandare

La pacientele cu NTG cu risc înalt (scor prognostic ≥ 7), în cazul răspunsului nesatisfăcător la tratament, se recomandă medicului să ia în considerare:

−       schimbarea regimului de polichimioterapie, în colaborare cu medicul oncolog

−       rezecţia metastazelor, dacă este posibil.

B

Argumentare

Reevaluarea cazului rezistent la tratamentul medicamentos inițiat permite stabilirea unei conduite terapeutice mai eficiente cu posibilitatea asocierii unui tratament chirurgical în cazurile selecționate. ^(1,7,8)

III

7.4 Urmǎrire şi monitorizare tumori trofoblastice intermediare

Standard

Urmărirea pacientelor cu TTI (TTSP și TTE) ÎN TIMPUL TRATAMENTULUI și DUPĂ TERMINAREA TRATAMENTULUI se face similar cu a celorlalte paciente cu TTG.

B

Opțiune

În cazul în care β hCG nu constituie un marker adecvat pentru urmărirea pacientei cu TTI, se poate lua în considerare monitorizarea imagistică.

B

Argumentare

TTI se caracterizează printr-o secreţie redusă a β HCG. ^{(15,16,17,18,19)}

Recomandarea NCCN ⁽¹²⁾ este de a se efectua PET CT la terminarea chimioterapiei și ulterior la fiecare 6-12 luni, timp de 2-3 ani.

III

Recomandare

Se recomandă ca fiecare unitate medicală în care se efectuează tratamentul pacientelor cu boalǎ trofoblasticǎ gestaţionalǎ, să îşi redacteze protocoale proprii bazate pe prezentele standarde.

E

Standard

Pentru tratamentul bolii trofoblastice gestaţionale este necesară colaborarea dintre medicul ginecolog și medicul oncolog (chimioterapeut, radioterapeut), respectiv medicul anatomopatolog.

E

Standard

Medicul trebuie să îndrume pacientele diagnosticate cu boalǎ trofoblasticǎ gestaţionalǎ către consiliere psihologică.

E

Recomandare

Se recomandă ca medicul ginecolog / chirurg generalist  să deţină supraspecializare în oncologie pentru a trata chirurgical complet pacientele diagnosticate cu tumoră trofoblasticǎ gestaţionalǎ.

E

Standard

Spitalele în care se realizează evacuarea unei sarcini molare şi tratamentul pacientelor diagnosticate cu boalǎ trofoblasticǎ gestaţionalǎ trebuie să aibă un laborator anatomo-patologic funcţional.

Laboratorul de anatomie patologică trebuie să asigure:

–          examenul extemporaneu

–          examinarea la parafină a piesei tumorale şi a ganglionilor

–          Imunohistochimie.

E

Standard

În cazul în care în spitalul în care s-a practicat evacuarea unei sarcini molare nu există laborator de anatomie patologică, medicul trebuie să trimită piesele chirurgicale către un laborator anatomopatologic, să obţină rezultatul şi să informeze pacienta asupra acestuia.

E

Standard

În cazul în care în spitalul în care s-a practicat evacuarea unei sarcini molare nu există posibilitatea chimioterapiei postoperatorii, medicul trebuie să îndrume pacienta către o unitate specializată.

E

Introducere

1.     Fox H, Sebire NJ. Pathology of the placenta, 3rd ed, Elsevier, Philadelphia 2007

2.     Hassadia A, Gillespie A, Tidy J, et al. Placental site trophoblastic tumour: clinical features and management. Gynecol Oncol 2005; 99:603.

3.     Sano R, Moriya T, Suzuki S, Saito W, Shimoya K, Shiota M. Primary non-gestational uterine choriocarcinoma mimicking leiomyoma. Pathol Int. 2019 Feb 18. doi: 10.1111/pin.12763. [Epub ahead of print]

4.     De Nola R, Schönauer LM, Fiore MG, Loverro M, Carriero C, Di Naro E. Management of placental site trophoblastic tumor: Two case reports.. Medicine (Baltimore). 2018 Nov;97(48):e13439. doi: 10.1097/MD.0000000000013439

5.     Horowitz NS, Goldstein DP, Berkowitz RS. Placental site trophoblastic tumors and epithelioid trophoblastic tumors: Biology, natural history, and treatment modalities. Gynecol Oncol. 2017 Jan;144(1):208-214. doi: 10.1016/j.ygyno.2016.10.024

6.     Zhao S, Sebire NJ, Kaur B, Seckl MJ, Fisher RA. Molecular genotyping of placental site and epithelioid trophoblastic tumours; female predominance. Gynecol Oncol. 2016 Sep;142(3):501-7. doi: 10.1016/j.ygyno.2016.05.033. 

7.     Seckl MJ, Fisher RA, Salerno G, Rees H, Paradinas FJ, Foskett M, Newlands ES. Choriocarcinoma and partial hydatidiform moles Lancet. 2000 Jul 1;356(9223):36-9.

8.     Osborne R, Dodge J. Gestational trophoblastic neoplasia. Obstet Gynecol Clin North Am 2012; 39:195.

9.     Zhao J, Lv WG, Feng FZ, et al. Placental site trophoblastic tumor: A review of 108 cases and their implications for prognosis and treatment. Gynecol Oncol 2016; 142:102.

10.   Shih IM, Kurman RJ. Epithelioid trophoblastic tumor: a neoplasm distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor simulating carcinoma. Am J Surg Pathol. 1998 Nov;22(11):1393-403. PubMed PMID: 9808132.

11.   Allison KH, Love JE, Garcia RL. Epithelioid trophoblastic tumor: review of a rare neoplasm of the chorionic-type intermediate trophoblast. Arch Pathol Lab Med 2006; 130:1875.

12.   Zhang X, Lü W, Lü B. Epithelioid trophoblastic tumor: an outcome-based literature review of 78 reported cases. Int J Gynecol Cancer 2013; 23:1334.

13.   Berkowitz RS, Goldstein DP. Pathogenesis of gestational trophoblastic neoplasms. Pathobiol Annu 1981; 11:391.

14.   Berkowitz RS, Goldstein DP. Current management of gestational trophoblastic diseases. Gynecol Oncol 2009; 112:654.

15.   Parazzini F, La Vecchia C, Mangili G, et al. Dietary factors an risks of trophoblastic disease. Am J Obstet Gynecol 1988;158:93.

16.   Bracken MB. Incidence and aetiology of hydatiform mole: an epidemiologic review. Br J Obstet Gynecol 1987;94:1123.

17.   Parazzini F, Mangili G, La Vecchia C, et al. Risk factors for gestational trophoblastic disease: a separate analysis of complete and partial hydatidiform moles. Obstet Gynecol 1991;78:1039.

18.   Palmer JR, Driscoll SG, Rosenberg L, et al. Oral contraceptive use and risk of gestational trophoblastic tumors. J Natl Cancer Inst 1999;91:635.

19.   Centrul de Calcul, Statistică Sanitară şi Documentare Medicală: Registrul Naţional de Cancer, MSP, Bucureşti.2004.

20.   Jeffers MD, O`Dwyer P, Curran B, et al. Partial hydatidiform mole: a common, but underdiagnosed condition. Int J Gynecol Pathol 1993;12:315.

Evaluare şi diagnostic

1.     Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Management of Early Pregnancy Loss. Green-top Guideline No.25. 2^nd ed. London. RCOG; 2006 [www.rcog.org.uk/womens-health/clinical-guidance/management-early-pregnancy-loss-green-top-25].

2.     Gestational Trophoblastic Disease: New Zealand Gynaecologic Cancer Group guidelines https://www.health.govt.nz/publication/gestational-trophoblastic-disease-new-zealand-gynaecologic-cancer-group-guidelines.

3.     Jeffers MD, O`Dwyer P, Curran B, et al. Partial hydatidiform mole: a common, but underdiagnosed condition. Int J Gynecol Pathol 1993;12:315.

4.     Romero R, Horgan JG, Kohorn EI, et al. New criteria for the diagnosis of gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 1985;66:553.

5.     Winder AD, Mora AS, Berry E, Lurain JR. The „hook effect” causing a negative pregnancy test in a patient with an advanced molar pregnancy. Gynecol Oncol Rep. 2017 Jun 7;21:34-36. doi: 10.1016/j.gore.2017.06.008.

6.     Lobo Antunes I, Curado J, Quintas A, Pereira A. Negative βhCG and molar pregnancy: the hook effect. Acta Med Port. 2017 Sep 29;30(9):656-658. doi: 10.20344/amp.8603.

7.     Johnson S, Eapen S, Smith P, Warren G, Zinaman M. Significance of pregnancy test false negative results due to elevated levels of β-core fragment hCG. J Immunoassay Immunochem. 2017;38(4):449-455. doi: 10.1080/15321819.2017.1329152

8.     Benson CB, Genest DR, Bernstein MR, et al. Sonographic appearence of first trimester for complete  hydatdiform moles. J Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:188.

9.     Soto-Wright V, Bernstein MR, Goldstein BP, Berkowitz R. The changing clinical presentation of complete molar pregnancy. Obstet Gynecol 1995;86:775.

10.   Berkowitz RS, Goldstein BP. Presentation and management of molar pregnancy. In: Hancock BW, Newlands ES, Berkowitz RS, eds. Gestational trophoblastic disease.London: Chapman and Hall, 1997:127.

11.   Montz FJ, Sclaerth JB, Morrow CP. The natural history of theca lutein cysts. Obstet Gynecol 1988;72:247.

12.   Santos-Ramos R, Forney JP, Schwartz BE. Sonographic findings and clinical correlations in molar pregnancy. Obstet Gynecol 1980;56:186.

13.   Malinowski AK, Sen J, Sermer M. Hyperreactio Luteinalis: Maternal and Fetal Effects. J Obstet Gynaecol Can. 2015 Aug;37(8):715-723. doi: 10.1016/S1701-2163(15)30176-6.

14.   Berkowitz RS, Goldstein BP, Bernstein MR. Evolving concepts of molar pregnancy. J Reprod Med 1991;36:40.

15.   Kohorn EI. Hydatiform mole and gestational trophoblastic disease in southern Connecticut. Obstet Gynecol 1982;59:78.

16.   Czernobilsky B, Barash A, Lancet M. Partial mole: a clinicopathologic study of 25 cases Obstet Gynecol 1982;59:75.

17.   Curry SL, Hammond CB, Tyrey L, et al. Hydatidiforme mole: diagnosis, management and long-term follow up of 347 patients. Obstet Gynecol 1975;45:1.

18.   Berkowitz RS, Goldstein BP. Pathogenesis of gestational trophoblastic neoplasms. Pathobiol Ann 1981;11:391.

19.   Twiggs LB, Morrow CP, Schlaerth JB. Acute pulmonary complications of molar pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1979;135:189.

20.   Benedet JL, Pecorelli S, Ngan HYS, Hacker N. Trophoblastic Disease. In: Staging Classifications and Clinical Practice Guidelines for Gynecological Cancers. A Collaboration between FIGO and IGCS. 3^rd Edition. 2006;122-145.

21.   Lurain JR, Brewer JI, Torok EE, Halpern B. Natural history of hydatidiform mole after primary evacuation. Am J Obstet Gynecol 1983;145:591-5.

22.   Newlands ES. Presentation and management of persistent gestational trophoblastic disease and gestational trophoblastic tumours. In: Hancock BW,Newlands ES, Berkowitz RS, editors. Gestational trophoblastic disease. London: Chapman and Hall; 1997. p. 143-56.

23.   Mutch DG, Soper JT, Baker ME, Brandy LC,Cox EB, Clarke-Pearson DL, et al. Role of computed axial tomography of the chest in staging patients with non-metastatic gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 1986;68:348-52.

Conduită

1.     Berkowitz RS, Goldstein DP. Chorionic tumors. N Engl J Med 1996;335:1740.

2.     Hancock BW, Tidy JA. Current management of molar pregnancy. J Reprod Med 2002;47:347-354.

3.     Berkowitz RS, Goldstein DP. Current management of gestational trophoblastic diseases. Gynecol Oncol 2009; 112:654.

4.     Newlands ES. Presentation and management of persistent gestational trophoblastic disease and gestational trophoblastic tumours. In: Hancock BW,Newlands ES, Berkowitz RS, editors. Gestational trophoblastic disease. London: Chapman and Hall; 1997. p. 143-56.

5.     Attwood HD, Park WW. Embolism to the lungs by trophoblast. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1961;68:611–17.

6.     Gestational Trophoblastic Disease: New Zealand Gynaecologic Cancer Group guidelines https://www.health.govt.nz/publication/gestational-trophoblastic-disease-new-zealand-gynaecologic-cancer-group-guidelines.

7.     Benedet JL, Pecorelli S, Ngan HYS, Hacker N. Trophoblastic Disease. In: Staging Classifications and Clinical Practice Guidelines for Gynecological Cancers. A Collaboration between FIGO and IGCS. 3^rd Edition. 2006;122-145.

8.     Berkowitz RS, Goldstein DP. Gestational trophoblastic diseases. In: Principles and Practise of Gynecologic Oncology, 4th Edition. Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1055.

9.     Tsuji K, Yagi S, Nakano RI. Increased risk of malignant transformation of hydatiform moles in older gravidas: a cytogenetic study. Obstet Gynecol 1981;58:351.

10.   Wang Q, Fu J, Hu L, et al.  Prophylactic chemotherapy for hydatiforme mole to prevent gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database Sust Rev 2017 Sep 11;9:CD007289.

11.   Berkowitz RS, Goldstein BP. Presentation and management of molar pregnancy. In: Hancock BW, Newlands ES, Berkowitz RS, eds. Gestational trophoblastic disease.London: Chapman and Hall, 1997:127

12.   Berkowitz RS, Goldstein DP. Management of molar pregnancy and gestational trophoblastic tumours. In: Knapp RC, Berkowitz RS, eds. Gynecologic Oncology. New York, McGraw-Hill, 1993:328.

13.   Kim DS, Moon H, Kim KT, Moon YJ, Hwang YY. Effects of prophylactic chemotherapy for persistent trophoblastic disease in patient with complete hydatidiform mole. Obstet Gynecol 1986;67:690-4.

14.   Berkowitz RS, Goldstein DP, Dubeshter B, Bernstein MR. Management of complete molar pregnancy. ] Reprod Med 1987;32:634-9.

15.   Deng L, Yan X, Zhang J, Wu T. Combination chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic tumour. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD005196. doi: 10.1002/14651858.CD005196.pub3. Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2013;1:CD005196. PubMed PMID: 19370618.

16.   NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Gestational Trophoblastic Neoplasia Version 1.2019-November 6, 2018

17.   Shih IM, Kurman RJ. Epithelioid trophoblastic tumor: a neoplasm distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor simulating carcinoma. Am J Surg Pathol. 1998 Nov;22(11):1393-403. PubMed PMID: 9808132.

18.   Lanjewar S, Gupta R. Epithelioid trophoblastic tumor. PathologyOutlines.com website. http://www.pathologyoutlines.com/topic/placentaETT.html. Accessed March 13th, 2019.

19.   Zhao J, Lv WG, Feng FZ, et al. Placental site trophoblastic tumor: A review of 108 cases and their implications for prognosis and treatment. Gynecol Oncol 2016; 142:102.

20.   De Nola R, Schönauer LM, Fiore MG, Loverro M, Carriero C, Di Naro E. Management of placental site trophoblastic tumor: Two case reports.. Medicine (Baltimore). 2018 Nov;97(48):e13439. doi: 10.1097/MD.0000000000013439.

21.   Zhao S, Sebire NJ, Kaur B, Seckl MJ, Fisher RA. Molecular genotyping of placental site and epithelioid trophoblastic tumours; female predominance. Gynecol Oncol. 2016 Sep;142(3):501-7. doi: 10.1016/j.ygyno.2016.05.033.

22.   Baergen RN, Rutgers JL, Young RH, Osann K, Scully RE. Placental site trophoblastic tumor: A study of 55 cases and review of the literature emphasizing factors of prognostic significance. Gynecol Oncol. 2006 Mar;100(3):511-20. Epub 2005 Oct 21. PubMed PMID: 16246400.

23.   Hassadia A, Gillespie A, Tidy J, et al. Placental site trophoblastic tumour: clinical features and management. Gynecol Oncol 2005; 99:603.

 Urmărire şi monitorizare

1.        RCOG Green-top Guideline No. 38. The Management of Gestational Trophoblastic Disease 2010.

2.        Berkowitz RS, Goldstein DP. Gestational trophoblastic diseases. In: Principles and Practise of Gynecologic Oncology, 4th Edition. Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1055.

3.        Esfandiari N, Goldberg JM. Heterophile antibody blocking agent to confirm false positive serum human chorionic gonadotropin assay. Obstet Gynecol 2003;101:1144 – 6.

4.        Butler SA, Cole LA. The use of heterophilic antibody blocking agent (HBT) in reducing false positive hCG results. Clin Chem 2001;47: 1332 – 3.

5.        Cole LA, Khanlian SA. Easy fix for clinical laboratories for the false-positive defect with the Abbott AxSym total β-hCG test. Clin Biochem. 2004 May;37(5):344-9.

6.        González Aguilera B, Syrios P, Gadisseur R, Luyckx F, Cavalier E, Beckers A, Valdes-Socin H. Persistent low levels of serum hCG due to heterophilic mouse antibodies: an unrecognized pitfall in the diagnosis of trophoblastic disease. – Gynecol Endocrinol. 2016 Jun;32(6):439-41. doi: 10.3109/09513590.2015.1132303.

7.        Feltmate CM, Bartofi J, Fulop V, et al. Human chorionic gonadotropin follow-up in patients with molar pregnancy: a time for re-evaluation. Obstet Gynecol 2003;101:732.

8.        Berkowitz RS, Goldstein DP, Marean AR, Bernstein MR. Oral contraceptives and postmolat trophoblastic disease. Obstet Gynecol 1981;58:474.

9.        Curry SL, Schlaerth JB, Kohorn EI, et al. Hormonal contraception and trophoblastic sequelae after hydatidiform mole (A Gynecologic Oncology Group Study). Am J Obstet Gynecol 1989;160:805.

10.     Deicas RE, Miller DS, Rademaker AW, Lurain JR. The role of contraception in the development of postmolar gestational trophoblastic tumor. Obstet Gynecol 1991;78:221.

11.     Dantas PRS, Maestá I, Filho JR, Junior JA, Elias KM, Howoritz N, Braga A, Berkowitz RS. Does hormonal contraception during molar pregnancy follow-up influence the risk and clinical aggressiveness of gestational trophoblastic neoplasia after controlling for risk factors? Gynecol Oncol. 2017 Nov;147(2):364-370. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.09.007.

12.     NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Gestational Trophoblastic Neoplasia Version 1.2019-November 6, 2018.

13.     Gestational Trophoblastic Disease: New Zealand Gynaecologic Cancer Group guidelines https://www.health.govt.nz/publication/gestational-trophoblastic-disease-new-zealand-gynaecologic-cancer-group-guidelines.

14.     Benedet JL, Pecorelli S, Ngan HYS, Hacker N. Trophoblastic Disease. In: Staging Classifications and Clinical Practice Guidelines for Gynecological Cancers. A Collaboration between FIGO and IGCS. 3rd Edition. 2006;122-145.

15.     Shih IM, Kurman RJ. Epithelioid trophoblastic tumor: a neoplasm distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor simulating carcinoma. Am J Surg Pathol. 1998 Nov;22(11):1393-403. PubMed PMID: 9808132.

16.     Allison KH, Love JE, Garcia RL. Epithelioid trophoblastic tumor: review of a rare neoplasm of the chorionic-type intermediate trophoblast. Arch Pathol Lab Med 2006; 130:1875.

17.     Zhang X, Lü W, Lü B. Epithelioid trophoblastic tumor: an outcome-based literature review of 78 reported cases. Int J Gynecol Cancer 2013; 23:1334.

18.     Berkowitz RS, Goldstein DP. Pathogenesis of gestational trophoblastic neoplasms. Pathobiol Annu 1981; 11:391.

19.     Berkowitz RS, Goldstein DP. Current management of gestational trophoblastic diseases. Gynecol Oncol 2009; 112:654.

 Anexe

1.     Benedet JL, Pecorelli S, Ngan HYS, Hacker N. Trophoblastic Disease. In: Staging Classifications and Clinical Practice Guidelines for Gynecological Cancers. A Collaboration between FIGO and IGCS. 3^rd Edition. 2006;122-145.

2.     NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Gestational Trophoblastic Neoplasia Version 1.2019-November 6, 2018.

3.     RCOG Green-top Guideline No. 38. The Management of Gestational Trophoblastic Disease 2010.

4.     Baergen RN, Rutgers JL, Young RH, Osann K, Scully RE. Placental site trophoblastic tumor: A study of 55 cases and review of the literature emphasizing factors of prognostic significance. Gynecol Oncol. 2006 Mar;100(3):511-20. Epub 2005 Oct 21. PubMed PMID: 16246400.

Standard

Standardele sunt norme care trebuie aplicate rigid şi trebuie urmate în cvasitotalitatea cazurilor, excepţiile fiind rare şi greu de justificat.

Recomandare

Recomandările prezintă un grad scăzut de flexibilitate, nu au forţa Standardelor, iar atunci când nu sunt aplicate, acest lucru trebuie justificat raţional, logic şi documentat.

Opţiune

Opţiunile sunt neutre din punct de vedere a alegerii unei conduite, indicând faptul că mai multe tipuri de intervenţii sunt posibile şi că diferiţi medici pot lua decizii diferite.  Ele pot contribui la procesul de instruire şi nu necesită justificare.

Grad A

Necesită cel puţin un studiu randomizat şi controlat ca parte a unei liste de studii de calitate publicate pe tema acestei recomandări (nivele de dovezi Ia sau Ib).

Grad B

Necesită existenţa unor studii clinice bine controlate, dar nu randomizate, publicate pe tema acestei recomandări (nivele de dovezi IIa, IIb sau III).

Grad C

Necesită dovezi obţinute din rapoarte sau opinii ale unor comitete de experţi sau din experienţa clinică a unor experţi recunoscuţi ca autoritate în domeniu (nivele de dovezi IV). 

Indică lipsa unor studii clinice de bună calitate aplicabile direct acestei recomandări.

Grad E

Recomandări de bună practică bazate pe experienţa clinică a grupului tehnic de elaborare a acestui ghid.

Nivel Ia

Dovezi obţinute din meta-analiza unor studii randomizate şi controlate

Nivel Ib

Dovezi obţinute din cel puţin un studiu randomizat şi controlat, bine conceput

Nivel IIa

Dovezi obţinute din cel puţin un un studiu clinic controlat, fără randomizare, bine concepute

Nivel IIb

Dovezi obţinute din cel puţin un studiu quasi-experimental bine conceput, preferabil de la mai multe centre sau echipe de cercetare

Nivel III

Dovezi obţinute de la studii descriptive, bine concepute

Nivel IV

Dovezi obţinunte de la comitete de experţi sau experienţă clinică a unor experţi recunoscuţi ca autoritate în domeniu

Patru sau mai multe mǎsurǎtori ale β hCG, care staţioneazǎ în platou dupǎ evacuarea unei sarcini molare, determinate într-o perioadǎ de cel puţin 3 sǎptǎmâni

Creşterea nivelurilor de β hCG de 10 % sau mai mult, determinatǎ prin 3 sau mai multe mǎsurǎtori, într-o perioadǎ de cel puţin 2 sǎptǎmâni

Persistenţa unor nivele mǎsurabile de β hCG la 6 luni dupǎ evacuarea unei sarcini molare

Prezenţa de metastaze

Diagnosticul histopatologic de coriocarcinom

Stadiul I

Tumora trofoblasticǎ gestaţionalǎ strict limitatǎ la corpul uterin

Stadiul II

Tumora trofoblasticǎ gestaţionalǎ invadând anexa şi/sau vaginul, dar invazia limitatǎ la structurile genitale

Stadiul III

Tumora trofoblasticǎ gestaţionalǎ metastazatǎ în plǎmâni, cu sau fǎrǎ afectarea organelor genitale

Stadiul IV

Orice altǎ localizare metastaticǎ

Scorul de risc FIGO/OMS

0

1

2

4

Vârsta

< 40 ani

≥ 40 ani

–

–

Sarcina precedentǎ

Sarcinǎ molarǎ

Avort

Sarcină la termen

–

Intervalul în luni de la sarcina iniţialǎ (index)

< 4

4 – 6

7 – 13

> 13

Nivelul β HCG înainte de tratament (UI/)

< 1.000

1.000 – 10.000

10.000 – 100.000

> 100.000

Dimensiunea celei mai mari tumori (inclusiv uterul)

–

3 – 4 cm

≥ 5 cm

–

Localizarea metastazelor (inclusiv uterul)

Plǎmân

Splinǎ

Rinichi

Tractul gastrointestinal

Creier

Ficat

Numǎrul metastazelor identificate

–

1 – 4

5 – 8

> 8

Eşecul chimioterapiei anterioare

–

–

Monochimioterapie

Polichimioterapie

Substanta

Doza

Calea de administrare

Momentul administrarii

Tratamentul sistemic de intenție primară în TTG

EMA/CO: E – etoposid; M – metotrexat; A – actinomicinǎ; C – ciclofosfamidǎ; O – oncovin (vincristinǎ)

(Se repeta la fiecare 2 saptamini pana HCG se normalizeaza, apoi se continua inca 3 cicluri)

Etoposide  

100 mg/m²

IV

Zilele 1,2

Metotrexat

300 mg/m²

IV în 12 ore

Ziua 1

Dactinomycin

0,5 mg

IV bolus

Zilele 1,2

Acid folinic

15 mg la fiecare 12 ore, în total 4 doze

PO / IM

La 24 ore după administrarea metotrexatului

Ciclofosfamida

600 mg/m²

IV în 30 min

Ziua 8

Vincristina (Oncovin)

 0,8 mg/m² (max 2mg)

IV bolus

Ziua 8

EMA/EP: E – etoposid; M – metotrexat; A – dactinomicinǎ; E – etoposid; C – cisplatinǎ

Etoposide  

100 mg/m²

IV

Zilele 1,2

Metotrexat

300 mg/m²

IV 100 mg/m² în bolus, urmat de 200 mg/m² IV în 12 ore

Ziua 1

Dactinomycin

0,5 mg

IV bolus

Zilele 1,2

Acid folinic

15 mg la fiecare 12 ore, în total 4 doze

PO / IM

La 24 ore după administrarea metotrexatului

Etoposide  

100 mg/m²

IV

Ziua 8

Cisplatin

75 mg/m²

IV

Ziua 8

Filgrastim

300 mcg

SC

Zilele 9 – 14 ale fiecarui ciclu de tratament

EP/EMA: E – etoposid; C – cisplatinǎ; E – etoposid; M – metotrexat; A – dactinomicinǎ

Etoposide

150 mg/m²

IV

Ziua 1

Cisplatin

75 mg/m²

IV

Ziua 1

Etoposide  

100 mg/m²

IV

Ziua 8

Metotrexat

300 mg/m²

IV în 12 ore

Ziua 8

Acid folinic

15 mg la fiecare 12 ore, în total 4 doze

PO / IM

La 24 ore după administrarea metotrexatului

Dactinomycin

0,5 mg

IV

Ziua 8

Filgrastim

300 mcg

SC

Zilele 3 – 6 și 10 – 13 ale fiecărui ciclu de tratament

Terapia sistemică în TTG pentru cazurile cu rezistență la Metotrexat

TP/TE: T – Paclitaxel; P – cisplatina; T – paclitaxel; E – etoposide

Paclitaxel

135 mg/m²

IV

Ziua 1

Cisplatin

75 mg/m²

IV

Ziua 1

alternativ la fiecare 2 săptămâni cu:

Paclitaxel

135 mg/m²

IV

Ziua 15

Etoposide  

150 mg/m²

IV

Ziua 15

Pegfilgrastim

6 mg

SC

Zilele 2 și 16 ale fiecărui ciclu de tratament

BEP: B – bleomicina; E – etoposide; P – cisplatin (se repetă la fiecare 3 săptămâni)

Bleomicina

N.B. Doza pe viața = 270 UI

30 UI

IV

Zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de tratament

Etoposide  

100 mg/m²

IV

Zilele 1 – 4

Cisplatin

20 mg/m²

IV

Zilele 1 – 4

Filgrastim

sau

Pegfilgrastim

300 mcg

6 mg

SC

Zilele 6 – 14

Ziua 8

VIP: V – etoposide; I – ifosfamida; P – cisplatin (se repetă la fiecare 3 săptămâni)

Etoposide  

75 mg/m²

IV

Zilele 1 – 4

Ifosfamida

1,2 g/m²

IV

Zilele 1 – 4

Mesna

120 mg/m²

IV bolus

Ziua 1, inainte de ifosfamida

Mesna

1,2 mg/m²

IV perfuzie în 12 ore

Zilele 1 – 4, după doza de ifosfamida

Cisplatin

20 mg/m²

IV

Zilele 1 – 4

Filgrastim

sau

Pegfilgrastim

300 mcg

6 mg

SC

Zilele 6 – 14

Ziua 5

TIP: T – paclitaxel; I – ifosfamida; P – cisplatin (se repetă la fiecare 3 săptămâni)

Paclitaxel

250 mg/m²

IV

Ziua 1

Ifosfamida

1,5 g/m²

IV

Zilele 2 – 5

Mesna

300 mg/m²

IV bolus

Înainte de ifosfamida, apoi la 4 și la 8 ore de la debutul perfuziei fiecarei doze de Ifosfamida, zilele 2 – 5

Cisplatin

25 mg/m²

IV

Zilele 2 – 5

ICE: I – ifosfamida; C – carboplatin; E – etoposide (se repetă la fiecare 3 săptămâni)

Ifosfamida

1,2 g/m²

IV

Zilele 1 – 3

Mesna

120 mg/m²

IV bolus

Ziua 1, înainte de ifosfamida

Mesna

1,2 mg/m²

IV perfuzie în 12 ore

Zilele 1 – 3, după doza de ifosfamida

Carboplatin

AUC 4

IV

Ziua 1

Etoposide  

75 mg/m²

IV

Zilele 1 – 3

Filgrastim

sau

Pegfilgrastim

300 mcg

6 mg

SC

Zilele 6 – 14

Ziua 4

Alte tipuri de tratament sistemic, utile în tratamentul TTG cu rezistență la Metotrexat

Inhibitori PD-1/PD-L1 (pembrolizumab, nivolumab)

5-fluorouracil/capecitabina

Gemcitabina ± carboplatin

Polichimioterapie în doze mari cu transplant de celule stem periferice

−       Rată mitotică înaltă (mai mult de 5 mitoze / 10 câmpuri microscopice de rezoluție înaltă)

−       Invazie miometrială profundă

−       Necroză extensivă

−       Invazia spațiului limfovascular (LVSI)

−       Intervalul de la gestația precedentă > 2 ani

Răspuns bun la terapia inițială, urmat de:

Persistența unui nivel seric al HCG în platou (definit ca scăderea HCG seric cu < 10% în timpul a două cicluri de tratament, în timp de 4 săptămâni)

Creșterea rapidă a HCG seric (> 10%)

Răspuns nefavorabil la terapia inițială:

Persistența unui nivel seric al HCG persistent în platou (definit ca scăderea HCG seric cu < 10% în primele trei  cicluri de tratament, în timp de 6 săptămâni)

Creșterea HCG seric (> 10%)  în primele două cicluri de tratament, în timp de 4 săptămâni