Ghid tratament în sclerodermia sistemică

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1322/2010

 

1. INTRODUCERE
2. EVALUAREA CLINICĂ INIŢIALĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
4. RECOMANDĂRI EULAR
5. METODE DE TRATAMENT

5.1  Principii generale

5.2  Tratamentul afectǎrii cutanate

5.3  Tratamentul sindrom Raynaud

5.4  Tratamentul afectǎrii gastrointestinale

5.5  Tratamentul afectǎrii musculoscheletale

5.6  Tratamentul fibrozei pulmonare

5.7  Tratamentul crizei renale sclerodermice

5.8  Tratamentul afectǎrii cardiace

5.9  Tratamentul hipertensiunii pulmonare

6. MONITORIZAREA EFICACITAŢII ŞI A RĂSPUNSULUI TERAPEUTIC
7. INTRODUCERE

Sclerodermia este o boalǎ de ţesut conjunctiv caracterizatǎ prin fibrozǎ si leziuni degenerative ale pielii si organelor interne. Fibroza extensivǎ este precedatǎ de anomalii complexe vasculare funcţionale si structurale si inflamaţie perivascularǎ. Manifestǎrile variate ale bolii sunt legate de afectarea organelor interne ca pulmon, inimǎ, rinichi, tract gastrointestinal, uneori cu evolutie severǎ.

Afecteazǎ grupa de varsta 30-50 ani, fiind de 3 ori mai frecventǎ la femei. Este o boalǎ rarǎ , incidenţa estimatǎ a bolii fiind de 18-20 cazuri /milion/an.

Etiologia bolii nu este cunoscutǎ, o serie de factori fiind consideraţi de risc: terenul genetic, factori de mediu (pulberi de siliciu, solventi organici, rasini epoxy, medicamente de tipul bleomicinei, amfetaminei). Nici patogenia bolii nu este complet cunoscutǎ .Alterarile vasculare, activarea imuna, inflamaţia şi producerea excesivǎ de colagen in tegument si organele interne cu distrugerea arhitecturii normale si disfuncţie tisulara organicǎ reprezintǎ elementele definitorii ale bolii. Dacǎ celula efectorie este fibroblastul, responsabilǎ de producţia excesivǎ de colagen, celula endotelialǎ, este implicatǎ în etapele iniţiale ale bolii. In prezent tratamentul sclerodermiei este simptomatic sau patogenic adresat tintelor menţionate.

Gravitatea bolii rezultǎ din afectarea organicǎ şi funcţionalǎ a unui numǎr mare de aparate şi sisteme cu numeroase complicaţii (ulceraţii, gangrenǎ, hipertensiune pulmonarǎ, fibrozǎ pulmonarǎ, fibrozǎ miocardicǎ, criza renalǎ sclerodermicǎ, sindroame de malabsorbţie etc). În plus, afectarea cutanatǎ are un important impact funcţional, social şi asupra calităţii vieţii pacienţilor.  

2. EVALUARE CLINICĂ INIŢIALĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

Diagnosticul pozitiv se bazeazǎ pe îndeplinirea unui criteriu major şi douǎ criterii minore dintre cele propuse de ACR:

– criteriul major: scleredem proximal de articulaţiile metacarpo sau metatarsofalangiene

– criterii minore: sclerodactilie; cicatirici stelate pulpǎ degete; fibroza pulmonarǎ bibazalǎ

Evaluarea clinicǎ iniţialǎ are ca scop stabilirea subsetului de sclerodermie, a gradului de implicare şi severitatea afectǎrii viscerale cu implicaţii terapeutice si prognostice . Se recomandǎ evaluǎri periodice complexe pentru un diagnostic cât mai precoce .

• evaluarea cutanată:

             – scor Rodnan (un scor mai mare de 20 se coreleazǎ cu criza renalǎ sclerodermicǎ, mortalitate crescutǎ şi afectarea calităţii vieţii)

             – ulceraţii digitale

• evaluarea vascularǎ : capilaroscopie
• evaluarea musculoarticularǎ:

– radiografii

– echografie pǎrţi moi

– enzime musculare, EMG, biopsie muscularǎ

• Evaluarea pulmonarǎ:

             – istoric, examen fizic

             – probe funcţionale respiratorii, factor de transfer alveolo-capilar (reevaluate anual)

                     – Tomografie computerizatǎ cu rezolutie înaltǎ (cea mai sensibilǎ şi specificǎ metodǎ pentru diagnosticul fibrozei pulmonare)

                     – lavaj bronhoalveolar ( evaluarea citologiei inflamatorii)

• Evaluare cardiovascularǎ:

                     – istoric, examen fizic

                     – electrocardiograma

                                     – echografie cardiacǎ (Revaluare la 6 luni)

                                     – cateterism cardiac (standardul de aur pentru diagnosticarea   hipertensiunii pulmonare)

• Evaluarea afectǎrii gastrointestinale :

                 – istoric, examen fizic

                 – manometrie, pHmetrie esofagianǎ

                 – endoscopie digestivǎ superioarǎ

                 – teste de malabsorbţie (Dxiloza, steatoree)

• Evaluarea renalǎ:

               – monitorizare sǎptǎmânalǎ a TA

               – funcţia renalǎ

               – examen oftalmologic (fund de ochi)

• Sindrom inflamator
• Nivel seric al complementului

In afară de stabilirea gradului de afectare visceralǎ în evaluarea iniţialǎ a pacienţilor mai sunt recomandate:

     – determinarea autoanticorpilor asociaţi bolii (Ac antitopoizomeraza1 corelaţi cu dezvoltarea fibrozei pulmonare, Ac anti ARN3polimeraza corelaţi cu risc crescut de crizǎ renalǎ sclerodermicǎ)

     – stabilirea subsetului bolii : formele difuze au prognostic mai prost, mortalitate mai mare (supravieţutire 70-80% la 5ani) şi apariţia fibrozei pulmonare şi crizei renale sclerodermice ; formele limitate au prognostic ceva mai bun, mortalitate mai micǎ (supravieţuire 90% la 5ani) , complicate frecvent cu hipertensiune pulmonarǎ în a doua decadǎ de evoluţie a bolii.

Sunt consideraţi factori de prognostic negativ:

– vârsta avansatǎ

– sexul masculin

– statutul socioeconomic precar

– afectarea de organ (TLCO<40%, criza renalǎ sclerodermicǎ, sindromul de malabsorbţie, insuficienţa cardiacǎ , crepitaţiile tendinoase, aritmiile etc)

– sindromul inflamator persistent

– hipocomplementemia

– anemia recent instalatǎ

3. SCOPUL TRATAMENTULUI

Sclerodermia este una dintre afecţiunile reumatologice cu cea mai ridicatǎ mortalitate având în vedere heterogenitatea clinicǎ şi multiplele necunoscute ale patogeniei bolii, tratamentul este ţintit în principal în funcţie de afectarea de organ. In pofida numeroaselor progrese făcute totuşi în ultimii ani în rândul terapiilor vasodilatatoare , niciun tratament nu a fost dovedit în studii controlate să modifice mortalitatea globalǎ şi sǎ influenţeze semnificativ evoluţia şi extensia fibrozei.

In alegerea metodelor terapeutice trebuie ţinut cont de

–          heterogenitatea clinicǎ a bolii

–          screening periodic pentru decelarea precoce a complicaţiilor viscerale şi iniţiere tratament adecvat

–          subsetul bolii, stadializarea şi severitatea bolii

4. RECOMANDĂRI   EULAR

Terapia optimǎ a sclerodermiei sistemice (ScS) este o provocare deorece patogeneza este neclară, iar pe de altă parte boala este rară şi heterogenă, afectând multiple organe şi sisteme.  

În epoca medicinei bazate pe dovezi recomandǎrile de tratament ţin cont de nivelele de evidenţǎ rezultate din studii clinice şi /sau pe opinia experţilor, dupǎ cum urmeazǎ:

• Ia – meta-analiza studiilor clinice control-randomizate,
• Ib-   studii clinice control randomizate,
• IIa – studii clinice controlate,
• Iib – terapie cvasiexperimentală
• III – studii descpriptive (comparative, de corelaţie,caz control)
• IV –   raportări , opinia/experienţa clinică ale experţilor

Pentru recomandǎrile de tratament ele sunt similare, dar conform nivelelor de evidenţǎ

• Nivel A: studiu clinic dublu orb randomizat (RCT Randomised Controlled Clinical Trial).
• Nivel B: studiu cohortǎ retrospectiv, cohorta exploratorie, studiu caz control sau extrapolare de la studii A.
• Niel C: serie de cazuri sau extrapolare de la studii B  
• Nivel   D: opinia experţilor,

Tratamentul ScS trebuie ghidat în functie de organul afectat

1. Tratamentul vasculopatiei digitale, sindromului Raynaud, ulcerelor digitale

1a. Sindromul Raynaud  

• Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipina, diltiazem) (nivel de indicaţie A – recomandarea 1)

Revizuirea a zece studii clinice randomizate (7 cu nifedipina, 1 nicardipina, 2 diltiazem) aratǎ cǎ acestea reduc frecvenţa şi severitatea episoadelor ischemice. Aceştia sunt recomandaţi ca primă linie de terapie.

• Prostanoizi (nivel de indicatie A – recomandarea 1)

Metaanaliza a 5 studii RCT cu iloprost iv, unul cu iloprost oral şi unul cu cisoprost oral evidenţiază reducerea frecvenţei si severiţăţii fenomenului Raynaud asociat sclerodermiei. Formele orale sunt în general mai puţin eficiente decǎt cele iv.

Dozele sunt:

o    Iloprost iv : 0.5-3 ng/kg per min 3-5 zile consecutiv

o    Iloprost oral: 50-150 μg de 2 ori pe zi

Având în vedere fezabilitatea şi costurile, experţii recomandă prostanoizii ca terapie de linia a doua, atunci când blocanţii de canale de calciu nu au fost eficienţi.

Ambele grupuri de medicamente pot avea efecte adverse de tip vascular, iar experţii recomandă monitorizarea acestora şi prudenţă mai ales la asociere

• Alte terapii: nitrati, sartani, antiagregante, anticoagulante, etc

1b. Ulcere digitale  

• Prostanoizi (nivel de indicaţie A – recomandarea 2)

Prostanoizii iv au demonstrat in 2 studii clinice RCT efectele favorabile asupra vindecării ulcerelor, reducând numărul ulcerelor şi timpul de vindecare, şi această terapie (mai ales iloprost iv) trebuie avută în vedere în tratamentul ulcerelor active.

Dozele sunt:

o    Iloprost iv : 0.5-2 ng/kg per min 3-5 zile consecutiv

o    Epoprostenol iv, administrat continuu

• Bosentan (antagonist dual al receptorului de endotelină) (nivel de indicaţie A – recomandarea 3)

Bosentanul a demonstrat in 2 studii clinice RCT reducerea apariţiei ulcerelor noi. Efectul este mai semnificativ în ScS difuză decât în forma limitată şi la cei cu ulceraţii multiple decât la cei cu puţine ulcere.

Dozele sunt:

         Bosentan oral 62,5 mg de 2 ori/zi 4 săpt., apoi 125mg de 2 ori/zi 12 săpt.

Recomandarea este ca terapie de linia a doua după eşecul inhibitorilor de calciu la pacienţi cu ScS difuză şi ulcere multiple. Principalele semnale de alarmă sunt legate de hepatotoxicitate   şi teratogenitate.

• Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipina, diltiazem )

Inhibitorii canalelor de calciu au fost mai puţin sistematic studiaţi in tratamentul ulcerelor secundare sidromului Raynaud iar argumentele in favoarea utilizării lor în tratamentul ulcerelor active sunt mai puţin robuste, dar toxicitatea lor este redusă, iar utilizarea clinică largă sugerează un profil de siguranţă bun.

1. Tratamentul hipertensiunii pulmonare (HTP) asociate ScS

• Bosentan, sitaxentan (antagonisti dual al receptorului de endotelină ERA) (nivel de indicaţie A/B recomandarea 4 & 5)

Mai multe studii RCT pentru bosentan, respectiv sitaxentan, studii de înaltă calitate, au evidenţiat ameliorarea parametrilor de activitate în HTP asociată ScS sub tratament cu ERA (toleranţa la efort, capacitatea de exerciţiu, clasa funcţională, unii parametri hemodinamici şi supravieţuirea)

Dozele recomandate sunt:

o    Bosentan 62,5mg de 2 ori pe zi, 4 săptămâni, urmată de 125 – 250 de 2 ori pe zi

o    Sitaxentan 100 mg/zi ,

Pe baza rezultatelor ERA sunt recomandaţi în tratamentul HT pulmonare severe (clasa WHO – III/IV). Având în vedere eficacitatea şi toxicitatea similară, experţii recomandă sitaxentanul ca o alternativă la bosentan. Principalele semnale de alarmă sunt legate de hepatotoxicitate, teratogenitate şi reducerea eficacităţii terapiei contraceptive.

• Sildenafil (nivel de indicaţie A/B – recomandarea 6)

1 studiu RCT de înaltă calitate şi un RCT cu număr mai mic de pacienţi au determinat ameliorarea parametrilor de activitate în HTP asociată ScS (toleranţa la efort, capacitatea de exerciţiu, clasa funcţională, parametrii hemodinamici)

Dozele recomandate sunt:

o    Sildenafil- 25-100 mg de 3 ori pe zi

Pe baza rezultatelor Sildenafil este recomandat în tratamentul HT pulmonare de clasa WHO – II, III, IV). Experţii recunosc că datele legate de sildenafil comparativ cu ERA cu sunt mai puţin concludente şi de aceea recomandă sildenafilul la pacienţii la care bosentanul a fost ineficient sau este contraindicat.

• Prostanoizi (nivel de indicatie A/B – recomandarea 7)

Un studiu RCT si doua studii observationale cu epoprostenol iv continuu determină ameliorarea toleranţei la efort, capacitatea de exerciţiu, clasa funcţională, parametrii hemodinamici şi supravieţuirea

Dozele sunt:

o    Epoprostenol iv continuu : 2 ng/kg per min şi crescut conform nevoii şi tolerabilităţii individuale

Pe baza rezultatelor prostanoizii sunt recomandaţi în clasa funcţionalǎ WHO III si IV.

Administrarea iv continuǎ pe cateter venos central determinǎ risc crescut de infecţii, pneumotorax, hemoragii şi este contraindicat la pacienţii cu disfuncţie ventricularǎ stǎngǎ. Intreruperea bruscǎ a terapiei poate determina recǎdere a HTP ameninţătoare de viaţǎ.

Din acest motive, epoprostenolul iv continuu se recomandǎ la pacienţi cu HTP severǎ rezistentǎ la alte tratamente medicamentoase. Şi alţi analogi de prostaciclina au fost utilizaţi în tratamentul ScS.

III. Tratamentul afectării cutanate în ScS

• Methotrexat (nivel de indicaţie A recomandarea 8 )

Două studii RCT cu methotrexate (MTX) au demonstrat că acesta îmbunătăţeşte scorul cutanat în ScS difuză precoce. Efectul pozitiv al Methotrexatului pe alte organe nu a fost stabilit.

Dozele recomandate sunt:

o    Methotrexate 10 – 20mg/săpt. per os sau parenteral

Pe baza rezultatelor MTX este recomandat în tratamentul afectării cutanate în ScS difuză precoce. Având în vedere eficacitatea demonstrată la grupul menţionat şi toxicitatea cunoscută (hepatică, pancitopenie, teratogenitatea, toxicitatea pulmonară, etc) MTX poate fi considerată în tratamentul afectării cutanate difuze precoce.

• Alte medicamente (ciclofosfamida CF, micofenolat mofetil MMF, azathioprina AZA, ciclosporina A CyA) au fost utilizate pentru afectarea cutanată, dar eficacitatea lor nu a fost demonstrată pe studii extensive, ci doar în situaţii individuale.

1. Tratamentul afectării pulmonare interstiţiale în ScS

• Ciclofosfamida (nivel de indicaţie A recomandarea 9)

Datorită rezultatelor a două studii RCT de înaltă calitate şi în pofida toxicităţii sale cunoscute, ciclofosfamida (CF) este tratamentul pentru afectarea pulmonară interstiţială in ScS. CF a ameliorat probele funcţionale respiratorii, dispneea şi unii parametrii funcţionali de calitate a vieţii (HAQ, SF36).

Dozele recomandate sunt:

o    Ciclofosfamidă: 1-2 mg/kgc/zi, 12 luni sau 600mg/²/zi, 6 perfuzii la 4 săpt, urmate de azatioprina 2,5mg/kg/zi, 6 luni (dozele şi durata pot fi adaptate individual în funcţie de condiţia clinică şi de răspuns)

Efectele secundare legate de supresia medulară, teratogenicitate, insuficienţă gonadală trebuie avute în vedere. Pe baza rezultatelor CF este considerată pentru tratamentul pneumopatiei interstiţiale.

1. Tratamentul crizei renale sclerodermiforme

• Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) (nivel de indicaţie C recomandarea 10)

În ciuda absenţei studiilor RCT, experţii consideră că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), captopril sau enalapril, trebuie utilizaţi în tratamentul crizei renale sclerodermiforme. Numeroase cazuri şi studii necontrolate au demonstrat efectele favorabile ale utilizării IECA în criza renală, a căror utilizare a ameliorat semnificativ supravieţuirea şi au redus nevoia de dializă. Datele publicate se referă mai ales la captopril şi enalapril, dar preparate mai noi, nu au motive să nu acţioneze similar. Studii RCT în această complicaţie rară şi cu mortalitate înaltă este puţin probabil să se desfăşoare.

• Steroizi (nivel de indicaţie C recomandarea 11)

4 studii retrospective sugerează că steroizii sunt asociaţi cu un risc crescut de criză renală sclerodermiformă. Pacienţii cu ScS, mai ales difuză cu scor cutanat mare, contracturi articulare şi terapie cu steroizi (chiar cu doze mici < 10mg/zi) trebuie cu atenţie monitorizaţi în direcţia hipertensiunii arteriale şi a funcţiei renale, deoarece riscă criza renală sclerodermiformă mai mult decât alţi pacienţi.  

1. Tratamentul afectării gastrointestinale din ScS

• Inhibitorii de pompă protonică (IPP) (nivel de indicaţie B recomandarea 12)

În pofida absenţei studiilor RCT, experţii consideră că inhibitorii de pompă protonică (IPP) pot fi utilizaţi în prevenţia bolii de reflux gastroesofagian (GERD) , a ulcerelor esofagiene şi stricturilor. Nu există studii RCT asupra GERD în ScS, dar există date din RCT şi metaanalize despre eficienţa acestora în GERD la populaţia fără sclerodermie.

• Medicamente prokinetice ( nivel de indicaţie C recomandarea 13)

Deşi nu există RCT specifice, experţii consideră că medicamentele prokinetice pot fi utilizate în tratamentul tulburărilor funcţionale dikinetice esofagogastrice (GERD, disfagie, saţietate precoce, balonare, pseudo-obstrucţie) în sclerodermie. Unele studii nonrandomizate sau studii necontrolate au demonstrat o ameliorare a simptomatologiei digestive la pacienţi trataţi cu prokinetice (metoclopramid, domperidonum, levosulpirid, trimebutinum)

• Antibiotice ( nivel de indicaţie C recomandarea 14)

Deşi nu există studii RCT, experţii consideră că malabsorbţia este datorată suprapopulării bacteriene, iar rotarea antibioticelor poate fi   utilă în ScS. Tratamentul curent al suprapopulării bacteriene se bazează pe rotaţia empirică a quinolonelor, amoxicilinei-ac clavulanic, etc.

5. METODE DE TRATAMENT

5.1 Principii   generale

             Tratamentul sclerodermiei urmăreşte corectarea anomaliilor vasculare, a perturbǎrilor imune şi a fibrozei excesive. Deşi s-au făcut progrese remarcabile în domeniul terapiilor vasodilatatoare, terapiile antifibrozante rǎmân încǎ în stadiul de studiu.

     Obiectivele terapiei vasculare au ca scop restabilirea echilibrului între substanţele vasodilatatoare (NO, prostacicline) şi execesul de substanţe vasoconstrictoare (endotelina). Terapiile vasodilatatoare sunt reprezentate de

– blocante de calciu (nifedipina, felodipina, amlodipina, diltiazem)

– antagonişti ai receptorilor de serotonină (ketanserin, fluoxetin)

– analogi de prostacicline

– antagonişti de endotelină

– inhibitori de fosfodiesterază

– antioxidante (vitamine, ulei de peşte)

– antiagregante

– tratament chirurgical ( simpatectomie pentru sindrom Raynaud membre inferioare, microarteriolizǎ radicalǎ pentru ischemie severă digitală, debridări, amputaţii)

Corticoterapia trebuie folositǎ cu precauţie datoritǎ riscului de a induce criza renalǎ sclerodermicǎ şi alte complicaţii vasculoocluzive. Practic singurele indicaţii sunt tratamentul alveolitei fibrozante şi al miozitelor asociate.

Terapia imunosupresoare – multiplele modalităţi folosite pe parcursul timpului fie au fost lipsite de beneficii fie dovezile provin din studii cu un numǎr foarte mici de pacienţi, observaţionale sau încǎ în desfăşurare ( ciclosporina, mycophenolat, globulina antitimocit, plasmafereaza, fotoforeza extracorporeală, imunoablaţie cu transplant de celule stem ). La momentul actual sunt folosite în mod curent Metotrexatul ( tratamentul afectǎrii cutanate în formele precoce extensive) şi Ciclofosfamida (practic singurul imunosupresor cu beneficii în tratamentul alveolitei fibrozante) .

Terapia antifibrozantǎ – nici unul dintre medicamentele încercate pânǎ în prezent nu au adus beneficii semnificative sau au precipitat apariţia crizei renale sclerodermice (interferon, relaxina, ciclosporina, D penicilamina, minociclina etc); studiile cu antagonistii de TGF beta considerati terapia antifibrozantǎ idealǎ au avut putere statisticǎ limitatǎ. Deşi folosiţi in mod curent , acidul paraamnibenzoic şi piascledine nu şi-au dovedit eficienţa în studii clinice controlate.

5.2 Tratamentul afectǎrii cutanate

– creme hidratante, loţiuni

– antihistaminice (combaterea pruritului din stadii precoce)

– MTX poate încetini progresia leziunilor cutanate în forme extensive dacǎ este iniţiat precoce

– calcificǎrile subcutanate: diltiazem, bisfosfonaţi în doze mari, colchicina, minociclina; studii recente au dovedit că warfarina nu aduce beneficii; dupǎ rezecţia chirurgicală de regulǎ se refac

– telengiectazii – laser cosmetic

5.3. Tratamentul sindromului Raynaud

– mǎsuri generale (interzicerea fumatului, evitarea expunerii la temperaturi scǎzute, purtarea de mǎnuşi)

– unguente cu nitroglicerinǎ

– pentoxifilin doze mari 400-1200mg/zi

– blocante de canal de calciu (doze mari tatonate individual în funcţie de toleranţă)

– antagonişti de serotonină (beneficii suplimentare prin efectul antiagregant)

– formele severe de ischemie pot beneficia şi de tratament cu analogi de prostaciclinǎ, antagonisti de endotelinǎ sau inhibitori de fosfodiesterazǎ

– ulceratiile cutanate: igiena (de preferat tratare în mediu aseptic), antibioterapie, vasidilatatoare parenteral sau intraarterial, simpatectomie; unele centre specializate recomandǎ terapia cu oxigen hiperbar

5. 4. Tratamentul afectarii gastrointestinale

– mǎsuri generale: mese mici si dese, evitarea clinostatismului postprandial, evitarea alimentelor care pot agrava refluxul gastroesofagian (cafea, mentă, cola, tutun), evitare alimente fierbinţi, condimentate

–   orală: igiena , tratamente stomatologice regulate, substituenţi de salivǎ

– gastroesofagianǎ: inhibitori de pompǎ protonicǎ (doze de 2-3 ori normalul), prokinetice (metoclopramid, domperidon), dilataţii endoscopice ale stricturilor

–   intestin subţire: cure repetate cu rotirea antibioticelor împotriva proliferǎrii florei colonice (eritromicina – efect suplimentar prokinetic, amoxicilina, ciprofloxacina, tertracicline); în caz de pseudoobstrucţie : repaus alimentar, sondǎ nazogastricǎ, alimentare parenteralǎ

– intestin gros : constipaţie (aport alimentar echilibrat, aport suplimentar lichide, laxative), diaree (loperamid, colestiramina, antibioterapie)

5.5. Tratamentul afectǎrii musculoarticulare

–   terapie fizicalǎ

– AINS de elecţie cox2 selective (desi nu existǎ studii controlate la pacienţii cu sclerodermie), analgezice, paracetamol

– miozita inflamatorie : corticosteroizi + metotrexat sau   azatioprina

5.6. Tratamentul fibrozei pulmonare

Fibroza pulmonarǎ reprezintǎ una dintre principalele cauze de mortalitate de aceea sunt importante evaluările periodice pentru diagnosticarea precoce a alveolitei fibrozante (lavaj bronhoalvelolar: neutrofilie, eozinofilie, TC cu rezoluţie înaltǎ : aspect de „ground glass”). Dintre toate schemele terapeutice încercate în tratamentul fibrozei pulmonare cea recomandatǎ în prezent deşi beneficiile sunt modeste este cea cu pulsuri lunare de Ciclofosfamida 10-15mg/kg asociate cu corticosteroizi (Prednison 20mg în terapie alternă) timp de un an.

Protocol de administrare a pulsterapiei cu Ciclofosfamidă

Estimaţi clearance-ul la creatinină prin metodele standard

Calculaţi suprafaţa corpului (m2):           SC = √h (cm) × G (kg)/3600

Mod de administrare Ciclofosfamidă (CY)

Doza iniţială CY 0.75g/m2 (0.5g/m2 de CY dacă clearance-ul la creatinină este mai mic de o 1/3 din valoarea aşteptată)

Administraţi CY în 150 mL soluţie salină intravenos în 30-60 min (alternativ: doza echivalentă de CY poate fi administrată oral pacienţilor foarte motivaţi şi complianţi)

HLG în zilele 10 şi 14 după fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa amâne prednisonul până la efectuarea testelor de sânge pentru a evita leucocitoza tranzitorie indusă de corticosteroizi)

Ajustaţi dozele următoare de CY până la doza maximă de 1 g/m2 astfel încât să menţineţi valoarea cea mai mică a leucocitelor >1500/μL. Dacă valoarea cea mai mică a leucocitelor devine           <3000/μL, descreşteţi următoarea doză cu 25%.Scaderea sub 1500/mmc contrainidica pulsul

Repetaţi dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 săptămâni în cazul pacienţilor cu boală extrem de agresivă) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni pentru un an după ce remisia este obţinută (sediment urinar inactiv, proteinurie <1 g/zi, normalizarea complementului (şi           ideal şi a anti-ADNdc), şi fără activitate sau cu activitate minimă lupică extrarenală). Terapia alternativă de întreţinere: azathioprină sau MMF pentru 1-2 ani

Protejaţi vezica urinară împotriva cistitei hemoragice indusă de CY

Menţineţi diureza cu dextroză 5% şi soluţie salină 0.45% (de ex., 2 L la 250 mL/h). În cazul micţiunilor frecvente, continuaţi administrarea lichidelor orale în doză mare pentru 24 ore. Pacienţii trebuie reinternaţi dacă nu pot menţine un aport de lichide adecvat.

Luaţi în considerare Mesna (fiecare doză trebuie să reprezinte 20% din doza totală de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, şi 6 ore după administrarea CY. Mesna este în special importantă atunci când este dificil de a obţine o diureză susţinută sau dacă pulsul de CY este administrat în ambulatoriu

Dacă se anticipează o diureză dificil de menţinut (de ex., sindromul nefrotic sever) sau dificultăţi de micţionare (de ex., vezica neurogenă), inseraţi un cateter urinar cu trei căi, cu irigarea vezicii cu soluţie de antibiotice standard (de ex., 3 L) sau soluţie salină normală pentru 24 ore pentru a minimiza riscul de cistită hemoragică

Antiemetice (uzual administrate oral)

Dexametazonă 10 mg doză unică plus

Antagonişti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg împreună cu CY(în mod normal se va repeta doza după 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile

Monitorizaţi balanţa lichidelor în timpul hidratării. Creşteţi diureza dacă pacientul dezvoltă acumulare progresivă de fluide.

Complicaţiile puls-urilor cu CY

Aşteptate: greaţă şi vărsături (efect central al CY) în general controlate prin Antagonişti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subţierea firului de păr (rareori severă la doza de CY ≤1 g/m2)

Comune: predispoziţie semnificativă la infecţii doar dacă leucopenia nu este controlată; dezvoltarea moderată a herpes zoster (risc foarte mic de diseminare); infertilitate (bărbaţi şi femei); amenoree în funcţie de vârsta pacientului în timpul tratamentului şi de doza cumulată de CY. La femeile cu risc foarte mare de amenoree persistentă, luaţi în considerare leuprolide 3.75 mg subcutan 2 săptămâni înainte de fiecare doză de CY.La bărbaţi, utilizaţi testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 săptămâni

Administrarea iv are avantajul unei acţiuni mai rapide si al unor efecte secundare reduse pe vezica urinarǎ.

Efectele secundare de care trebuie ţinut cont sunt :

–          constituţionale ( slǎbiciune, iritabilitate, pierdere ponderalǎ)

–          gastrointestinale (anorexie, greatǎ, vǎrsǎturi, diaree, dureri abdominale)

–          dermatologice (alopecie, modificari unghiale)

–          hematologice (leucopenie , anemie aplasticǎ)

–          genitourinare (cistita hemoragicǎ, fibroza vezicii urinare, insuficienţa gonadalǎ)

–          neoplazii (carcinom vezică, cervix, vulvar)

–          cardiopulmonare (fibroza pulmonarǎ, necroza miocardicǎ)

–          metabolice (secreţie inadecvatǎ de ADH)

5.7. Tratamentul crizei renale sclerodermice constǎ în doze mari de inhibitori ai enzimei de conversie sau antagonişti ai receptorilor de angiotensinǎ. Scopul este scǎderea cât mai rapidǎ a TA sub 130/80mmHg, de preferat în primele 24ore. La pacienţii nonresponsivi se pot asocia hidralazinǎ sau blocante de calciu.In ciuda tratamentului pânǎ la 30% dintre pacienţi devin dependenţi de dializǎ.

5.8. Tratamentul afectǎrii cardiace

– antiaritmice

– pace maker în caz de tulburǎri de conducere

– tratament specific insuficienţei cardiace

– AINS, cure scurte de corticosteroizi în caz de pericarditǎ

5.9. Tratamentul hipertensiunii pulmonare

1. a) mǎsuri generale (grad de recomandare IIa, nivel de evidenţă C)

– limitarea efortului fizic

– evitarea sejurului prelungit la altitudine şi zborul în avioane nepresurizate

– intervenţiile chirurgicale care necesitǎ anestezie generalǎ trebuie minuţios analizate

– sarcina este contraindicatǎ

– evitarea infecţiilor

– menţinerea unui nivel cât mai constant al hematocritului

1. b) anticoagularea (grad de recomandare IIb, nivel de evidenţă C)
2. c) diuretice (grad de recomandare I, nivel de evidenta C) asociate cu regim hiposodat indicate în caz de insuficienţă cardiacă dreaptă
3. d)   oxigenoterapia (grad de recomandare IIa, nivel de evidenţă C) indicată în caz de hipoxemie semnificativă (PaO<60mmHg) sau la efort
4. e) agenţi inotropi şi digitalice (grad de recomandare IIb, nivel de evidenţă C)

– Dopamina administrată pe perioade scurte poate fi benefică în tratamentul insuficienţei cardiace drepte refractare

– Digitalice sunt utilizate în tratamentul insuficienţei cardiace drepte şi al tulburărilor de ritm supraventriculare

1. f) blocanţii de calciu     (grad de recomandare Iib, nivel de evidenţă C)

– se folosesc doze mari ( diltiazem 180-360mg/zi, nifedipina 60-120mg/zi ) în funcţie de toleranţa individuală

– din nefericire doar 7-10% rǎpund la tratament de aceea înainte de iniţierea tratamentului se recomandǎ test de vasodilataţie în cursul cateterismului cardiac (definit ca responder dacǎ PAPm si rezistenţa vasculara pulmonarǎ scad cu >20% din valoarea iniţialǎ)

1. g) analogi de prostaglandine determinǎ relaxarea musculaturii netede vasculare, inhibă proliferarea musculaturii netede şi au efect antiagregant; rezervaţi claselor III-IV NYHA de HTAP

Epoprostenol (grad de recomandare I, nivel de evidenta A)

–          administrat intravenos continuu prin cateter venos tunelizat cu pompa portabilǎ datoritǎ timpului de înjumătăţire foarte scurt

–          doze progresiv crescânde 2-4 pânâ la 20-40ng/kg /min

–          efecte secundare: hipotensiune, rash, cefalee, diaree, nelinişte, dureri osoase, disconfort abdominal, greaţǎ, infecţii locale, septicemii

–          determinǎ ameliorare hemodinamicǎ, îmbunătăţirea capacităţii de efort, ameliorarea calităţii vieţii şi supravieţuirii

Trepostinil (grad de recomandare IIa, nivel de evidenţă B)

–          administrare prin cateter subcutanat

–          doze progresiv crescânde 1,25 pana la 22ng/kg/min

–          efecte secundare asemănătoare epoprostenolului

–          determinǎ ameliorare hemodinamicǎ, îmbunătăţirea capacităţii de efort, ameliorarea calitǎţii vietii

Iloprost (grad de recomandare IIa, nivel de evidenţă B pentru administrarea inhalatorie, C pentru administrarea iv )

–          30 microg/doza 6-12 administrǎri inhalatorii/zi

–          iv 0,5 pânǎ la 2-4ng/kg/min

–          efecte secundare : tuse, cefalee, dureri mandibulare

–          determinǎ ameliorare hemodinamicǎ, îmbunătăţirea capacitǎţii de efort, ameliorarea calitǎţii vieţii

Beraprost (grad de recomandare IIb, nivel de evidenţă B)

–          4 prize/zi de 80 microg

–          determinǎ ameliorare hemodinamicǎ, îmbunătăţirea capacitǎţii de efort, ameliorarea calitǎţii vieţii

1. h) anatagonişti ai receptorilor de endotelinǎ

Bosentan (grad de recomandare I, nivel de evidenţă A pentru clasa III NYHA, grad de recomandare IIa, nivel de evidenţă B pentru clasa IV )

–          doze intre 62,5 si 125mg de două ori/zi

–          monitorizare lunarǎ a TGO, TGO

–          determinǎ ameliorare hemodinamicǎ, creşterea capacitǎţii de efort , imbunǎtaţirea clasei funcţionale NYHA

–          se poate asocia analogilor de prostacicline

Sitaxentan (nivel de evidenţă B)

–          anatagonist selectiv al receptorilor de endotelinǎ A

1. i) Inhibitorii de 5fosfodiesterazǎ – Sildenafil (grad de recomandare I, nivel de evidenţă A)

– doze între 25-100mg de 3 ori/zi

– efecte secundare: cefalee, flush, diaree, dispepsie, congestie nazalǎ

La pacienţii refractari la cele menţionate mai sus se recomandǎ septostomie atrialǎ sau transplant pulmonar.

             Având în vedere studiile RCT relativ puţine şi dificultatea de a le desfǎşura, efectul unor medicamente nu este demonstrat, acestea fiind pe lista problemelor ce necesitǎ rezolvare în viitorul apropiat. De exemplu, sartanii pentru fenomenul Raynaud, steroizii, ciclosporina A, micofenolatul mofetil, azatioprina, trasplantul autolog de celule stem pentru sclerodermie in general, sunt în agenda de lucru pentru demonstrarea eficacităţii. Acestea sunt pe lista problemelor care aşteaptǎ rǎspuns în viitorul apropiat.

Tinând cont de heterogenicitatea acestei boli, complexitatea evaluării diagnostice şi paleta largǎ de opţiuni terapeutice, experţii considerǎ cǎ îndrumarea spre un serviciu cu experienţă în tratamentul sclerodermiei este cu tǎrie recomandată.

. Terapie	Indicaţie	Nivel evidentǎ
Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipine)	Sdr Raynaud	A
Prostanoizi – iloprost iv	Sdr Raynaud, ulcere digitale active	A
Bosentan	Ulcere digitale, prevenţie, linia a doua	A
Bosentan	Hipertensiune pulmonarǎ	A/B
Sitaxentan	Hipertensiune pulmonarǎ	A/B
Sildenafil	Hipertensiune pulmonarǎ	A/B
Prostanoizi – epoprostenol iv	Hipertensiune pulmonarǎ	A
Methotrexat	Afectare cutanatǎ	A
Ciclofosfamida	Afectare pulmonarǎ interstitialǎ	A
Inhibitori enzima conversie	Criza renalǎ sclerodermiformǎ	C
Inhibitorii pompa protonica	Reflux gastroesofagian, ulcere esofagiene, stricturi , etc	B
Prokinetice	Disfagie, reflux gastroesofagian, saţietate precoce, balonare, etc	C
Antibiotice	Suprapopulare bacterianǎ intestinalǎ	D

7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI EFICACITĂŢII TRATAMENTULUI

Heterogenitatea evolutivǎ şi de severitate a bolii face dificilă urmǎrirea eficacitaţii tratamentului. Evaluarea pacienţilor trebuie sǎ cuprindǎ

–          evaluarea activitǎţii bolii

–          evaluarea afectǎrii de organ

–          evaluare funcţionalǎ

–          evaluarea calităţii vieţii

Pânǎ în prezent nu existǎ nici un instrument/indice compozit pentru monitorizare activitǎţii bolii. EsSG (Europena Scleroderma Study Group) a elaborat un chestionar ce cuprinde 10 item-uri (pentru forme cutanate difuze şi limitate ):

–          afectare cardiopulmonarǎ

–          scor Rodnan

–          afectarea vascularǎ

–          afectarea musculoarticularǎ

–          necroze digitale

–          TLCO

–          VSH>30mm/h

–          hipocomplemetemia

–          sclerodactilie

–          artrite

Evaluările sunt insǎ greoaie astfel incât chestionarul nu e folosit de rutinǎ

Evaluare severităţii bolii se stabileşte în funcţie de afectarea organicǎ (ulceraţii digitale, HTAP, fibrozǎ pulmonarǎ, malabsorbţia, sindroame de pseudoobstrucţie , scǎderea ponderalǎ, tulburǎri de ritm şi conducere, criza renalǎ sclerodermicǎ) . Se recomandǎ examinări complete periodice mai ales în primii 3-5 ani când este riscul mai mare de apariţie a afectǎrilor organice (echografie cardiacǎ la 6 luni, probe funcţionale respiratorii anual, monitorizare sǎptǎmânalǎ TA, la 1-3 luni a creatininei).

Evaluarea funcţionalǎ foloseşte chestionarele HAQ disability index şi SHAQ (5 scale VAS: starea generalǎ, sindrom Raynaud, ulceraţii digitale, afectare pulmonarǎ, gastrointestinalǎ).

Evaluarea calităţii vieţii se face cu ajutorul chestionarului SF36.

Bibliografie

1.O Kowal- Bielecka, R Landewe, J Avouac et al – EULAR recommendations for the tratmen of szstemic sclerosis a report from the EULAR Scleroderma Trials amd Research Group (EUSTAR) ; Ann Rheum Dis 2009; 68,620-628

2.M.Hochberg – Rheumatology , fourth edition , Mosby Elsevier, 2008 , PG 1361-1423

3. R.Ionescu- Esentialul in Reumatologie , ed. Amaltea 2007, pg 382-396
4. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology.- Galie N, Torbicki A, Barst R, et al Eur Heart J 2004 Dec;25(24):2243-78