Ghid de management al cancerului gastric

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1221/2010

 

Cancerul gastric

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

1. Jackson¹, D. Cunningham¹ & J. Oliveira²

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

¹Gastrointestinal Unit, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK;

²Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare Noiembrie 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii23–ii24.

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv34–iv36, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp122  

 

Incidenţă

Deşi incidenţa cancerului gastric este în scădere, în anul 2006 în Europa s-au înregistrat totuşi 159.900 cazuri noi şi ≈118.200 decese cauzate de cancerul gastric, care ocupă astfel locul 5 ca incidenţă şi locul patru ca şi cauză de mortalitate prin cancer. Incidenţa maximă este în a şaptea decadă de viaţă, iar raportul bărbaţi: femei depăşeşte 1,5. Distribuţia cazurilor prezintă o puternică variaţie geografică. Factorii de risc sunt genul masculin, fumatul, infecţia cu Helicobacter pylori şi factori genetici precum cancerul colorectal ereditar non-polipozic, polipoza adenomatoasă familială, cancerul gastric ereditar difuz şi sindromul Peutz-Jeghers.

Diagnostic

Stabilirea diagnosticului se trebui să se realizeze prin prelevarea endoscopică sau chirurgicală de biopsii, care să fie examinate de un medic patolog cu experienţă, iar rezultatele examinării ar trebui raportate în conformitate cu criteriile WHO [IV, C].

 

Stadializare

Pentru stadializare este necesar a se efectua examinare fizică, hemoleucogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, endoscopie digestivă superioară, TC abdominală şi pelviană şi radiografie/TC toracică. Ecografia endoscopică este utilă pentru determinarea extensiei proximale şi distale a tumorii, precum şi pentru stadializarea T exactă, dar utilitatea acestei metode este relativ redusă în cazul tumorilor antrale [III, B]. La toţi pacienţii la care tumora primară este rezecabilă ar trebui efectuată o evaluare laparoscopică a cavităţii abdominale (cu sau fără lavaj peritoneal), pentru a exclude boala metastatică [III, B]. Evaluarea PET/TC, dacă este disponibilă, conduce uneori la creşterea stadiului bolii, dar aceasta poate fi negativă (în special la pacienţii cu tumori mucinoase) [III, B].

Stadiul trebuie raportat în conformitate cu sistemul AJCC-TNM din 2002 [IV, C].  

Strategie terapeutică

Este obligatorie planificarea tratamentului în cadrul unei echipe multidisciplinare alcătuite din specialişti în chirurgie, oncologie medicală, radioterapie, gastroenterologie, imagistică medicală şi patologie [IV, C].

Singura modalitate terapeutică cu potenţial curativ este rezecţia chirurgicală, aceasta fiind recomandată pentru stadiile I-IV M0. Există controverse referitoare la extensia optimă a limfadenectomiei regionale. Mai multe studii clinice au arătat că limfadenectomia extinsă (D2-3) nu este superioară limfadenectomiei limitate (D1), de obicei din cauza morbidităţii crescute asociate cu efectuarea splenectomiei şi pancreatectomiei distale. Se recomandă practicarea unei limfadenectomii D2, fără splenectomie şi pancreatectomie distală [II, B]. Chiar dacă nu se practică limfadenectomie D2, ar trebui extirpaţi minim 14 şi optim ≥ 25 limfoganglioni [III, B].

Tratamentul bolii localizate

Un studiu clinic randomizat (UK MRC) că administrarea preoperatorie şi postoperatorie a câte trei cicluri tip epirubicină 50 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2 şi 5-fluorouracil (5-FU) perfuzie continuă 200 mg/m2/zi (schema ECF) conduce la creşterea semnificativă a supravieţuirii la 5 ani de la 23% (numai cu tratament chirurgical) la 36,3%. Principalele reacţii toxice non-hematologice au fost alopecia, senzaţia de greaţă şi voma. Aceste rezultate sunt susţinute şi de rezultatele unui studiu FFCD, publicat ca abstract [Ib, A]. Ca urmare, chimioterapia perioperatorie a fost adoptată ca tratament standard în cea mai mare parte din UK şi în multe ţări din Europa. Deoarece în formele avansate de boală capecitabina nu este inferioară faţă de 5-FU şi această substituţie elimină necesitatea perfuziei continue, multe centre utilizează schema epirubicină-cisplatin-capecitabină (ECX) [IV, C].

Un studiul clinic randomizat condus de North American Intergroup a demonstrat că administrarea a cinci cicluri de chimioterapie adjuvantă tip 5-FU/leucovorin (LV) înainte, în timpul şi după radioterapie (45 Gy în 25 fracţii, timp de 5 săptămâni) a condus la o creştere cu ≈15% a supravieţuirii la 5 ani. Deşi acest tratament este considerat standard în S.U.A., nu a fost larg acceptat în Europa din cauza problemelor legate de toxicitatea asociată cu chimioradioterapia abdominală şi cu tipul intervenţiei chirurgicale utilizate. În 54% din cazuri limfadenectomia a fost mai limitată decât D1, dar nu a fost identificată nici o asociere semnificativă între extensia limfadenectomiei şi supravieţuire [Ib, A].

Metaanalizele au arătat că administrarea chimioterapiei adjuvante conduce la o creştere uşoară a supravieţuirii [Ia, A]. În cadrul unui studiu clinic japonez în care au fost înrolaţi 1059 pacienţi cu cancer gastric stadiul II/III (clasificarea japoneză) complet rezecat şi la care s-a practicat limfadenectomie D2 sau mai extinsă, participanţii au fost randomizaţi pentru a fi ţinuţi sub observaţie sau a primi timp de 12 luni tratament oral cu S-1 (o fluoropirimidină). Din cauza reacţiilor adverse, 27% din pacienţi nu au finalizat cele 12 luni de tratament. Supravieţuirea la trei ani a fost 70,1% la pacienţii trataţi numai chirurgical şi 81,1% la cei care au primit tratament adjuvant. Se pare că tratamentul adjuvant previne în principal recurenţele la nivelul limfoganglionilor şi peritoneului [Ib, A]. Pentru a putea fi generalizate, aceste rezultate trebuie confirmate şi la populaţia caucaziană.

La pacienţii cu tumoră incomplet rezecată caracterul tratamentului rămâne paliativ.

Tratamentul bolii metastatice

Pacienţii cu boală stadiul IV ar trebui luaţi în considerare pentru chimioterapie paliativă. În general se utilizează asocieri medicamentoase care includ un derivat de platină şi o fluoropirimidină [Ia, A]. Există controverse în legătură cu necesitatea utilizării unui regim cu trei medicamente. O metaanaliză a arătat însă o creştere semnificativă a beneficiului terapeutic în urma adăugării unei antracicline la dubletul derivat de platină – fluoropirimidină [Ia, A], iar ECF este unul din cele mai active şi mai   bine tolerate regimuri terapeutice. Docetaxelul creşte activitatea dubletului 5-FU/cisplatin, dar totodată creşte şi toxicitatea. Irinotecanul în asociere cu combinaţia 5-FU/LV are eficacitate similară cu regimul 5-FU/cisplatin, astfel încât poate fi luat în considerare la anumiţi pacienţi [Ib, A].

Substituirea 5-FU (F) cu capecitabină (X) şi a cisplatinului (C) cu oxaliplatin (O) în cadrul regimului ECF a fost evaluată într-un studiu clinic recent condus de UK NCRI. Acest studiu de tip 2×2 a evaluat non-inferioritatea regimurilor ECX, EOF şi EOX faţă de ECF. Eficacitatea şi toxicitatea au fost comparabile pentru cele patru braţe, iar obiectivul primar de non-inferioritate a fost atins. Regimul EOX a condus la supravieţuire mai mare comparativ cu regimul de referinţă ECF (11,2 vs 9,9 luni, HR 0,80, interval de încredere 95% 0,66-0,97, p = 0,02), iar înlocuirea cisplatinului cu oxaliplatin a scăzut semnificativ incidenţa episoadelor tromboembolice de la 15,1% pentru ECX/ECF la 7,6% pentru EOX/EOF (p = 0,0003). Rezultatele acestui studiu au condus la adoptarea EOX ca regim terapeutic preferat în multe din centrele care utilizau regimul ECF, datorită faptului că această asociere are eficacitate superioară, reduce riscul de trombembolism şi se administrează relativ uşor, fără a necesita perfuzie continuă [IIb]. O altă alternativă terapeutică este regimul ECX. Alte studii au arătat că inclusiv în cadrul dubletelor oxaliplatinul poate înlocui cisplatinul [Ia] şi capecitabina poate substitui 5-FU [Ia] cu păstrarea eficacităţii şi reducerea uşoară a toxicităţii. Mai mult, o metaanaliză recentă a arătat că folosirea capecitabinei în loc de perfuzia continuă cu 5-FU în cadrul dubletelor sau tripletelor terapeutice conduce la o supravieţuire globală mai mare [Ia, A].

Utilizarea cetuximabului, panitumumabului, bevacizumabului şi trastuzumabului în asociere cu chimioterapia este evaluată în cadrul mai multor studii clinice, în prezent având numai caracter experimental.

Pentru linia a doua de chimioterapie nu există un regim standard, astfel încât ar trebui luată în considerare includerea pacienţilor într-un studiu clinic. Studii de fază II au arătat că se poate obţine răspuns dacă se utilizează regimuri care includ taxani şi irinotecan, rezultatele fiind încurajatoare, dar deocamdată nu există date obţinute din studii clinice de fază III [IIb, B].

La pacienţii cu recidivă tumorală apărută la > 3 luni de la finalizarea chimioterapiei de primă linie ar trebui luată în considerare posibilitatea de readministrare a regimului utilizat iniţial [IV, C].

Monitorizare

Nu există dovezi care să arate că monitorizarea intensivă conduce la ameliorarea prognosticului. În majoritatea cazurilor se recomandă ca evaluarea să se realizeze în caz de simptomatologie sugestivă [III, B].

În aceste situaţii ar trebui să se efectueze anamneză, examinare fizică şi analize sanguine. Evaluările imagistice sunt indicate în cazul pacienţilor candidaţi pentru chimioterapie/radioterapie paliativă [IV, C].

Notă

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO.

Bibliografie

1. Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581–592.
2. Meluch AA, Greco FA, Gray JR et al. Preoperative therapy with concurrent paclitaxel/carboplatin/infusional 5-FU and radiation therapy in locoregional esophageal cancer: final results of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. Cancer J 2003; 9: 251–260.
3. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 11–20.
4. Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B et al. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: 4510.
5. MacDonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345: 725–730.
6. MacDonald J, Smalley S, Benedetti J et al. Postoperative combined radiation and chemotherapy improves disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in resected adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction: Update of the results of Intergroup Study INT-0116 (SWOG 9008). In ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, Edition 2004; Abstr 6.
7. Liu TS, Wang Y, Chen SY, Sun YH. An updated meta-analysis of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer. Eur J Surg Oncol 2008; 34: 1208–1216.
8. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007; 357: 1810–1820.
9. Wagner AD, Grothe W, Haerting J et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006; 24: 2903–2909.
10. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006; 24: 4991–4997.
11. Dank M, Zaluski J, Barone C et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2008; 19: 1450–1457.
12. Cunningham D, Starling N, Rao S et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008; 358: 36–46.
13. Kang Y, Kang WK, Shin DB et al. Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patients (pts) with advanced gastric cancer (AGC): Efficacy and safety results. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2006; 24: LBA4018.
14. Al-Batran S-E, Hartmann JT, Probst S et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol 2008; 26: 1435–1442.
15. Oknes AFC NA, McCloud P, Kang Y-K, Cunningham D. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials comparing capecitabine with 5-fluorouracil (5-FU) in advanced oesophago-gastric cancer. Annals of Oncology 2008; 19 (Suppl 8): viii169 (Abstr 513PD).
16. Lee JL, Ryu MH, Chang HM et al. A phase II study of docetaxel as salvage chemotherapy in advanced gastric cancer after failure of fluoropyrimidine and platinum combination chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 61: 631–637.
17. Assersohn L, Brown G, Cunningham D et al. Phase II study of irinotecan and 5-fluorouracil/leucovorin in patients with primary refractory or relapsed advanced oesophageal and gastric carcinoma. Ann Oncol 2004; 15: 64–69.