Ghidul European Federation of Neurological Societies / Peripheral Nerve Society pentru managementul neuropatiei motorii multifocale

Ministerul Sanatatii

Ordinul nr. 1223/2010 

 

In ultimii ani, au fost propuse câteva criterii de diagnostic pentru neuropatia motorie multifocală (MMN) iar beneficiile administrării intravenoase a imunoglobulinelor (IgIV) şi a altor tratamente imunomodulatorii au fost demonstrate în câteva studii clinice cu sau fara lot de control. Acestea au avut ca obiective prezentarea unor ghiduri pentru definirea, modul de investigare şi tratamentul neuropatiei motorii multifocale. Experţii în domeniu şi un reprezentant al pacienţilor au luat în considerare bibliografia extrasă din MEDLINE şi Cochrane Library, în anul 2004 şi au făcut propuneri care au fost acceptate în mod iterativ. Comitetul a ajuns la concluzia că indicaţiile de practică clinică corectă să definească criteriile clinice şi electrofiziologice pentru neuropatia motorie multifocală, iar investigaţiile necesare trebuie luate în considerare. Principalele recomandări ca indicaţii de practică clinică corectă au fost: (i) administrarea IgIV (2g/Kg administrate pe parcursul a 2-5 zile) trebuie considerata ca tratament de primă intenţie (nivel A de recomandare) atunci când dizabilitatea este suficient de severă pentru a justifica tratamentul. (ii) Corticoizii nu sunt recomandaţi (indicaţie de practică clinică corectă). (iii) dacă tratamentul cu IgIV este eficient, trebuie luată în considerare administrarea repetată a acestuia (nivel C de recomandare).

Frecvenţa de administrare a IgIV trebuie să fie ghidată după răspunsul individual (indicaţii de bună practică clinică – “good practice points”). Regimul tipic de tratament este de 1g/Kg corp la fiecare 2-4 săptămâni sau 2g/Kg administrate la fiecare 4-8 săptămâni (indicaţii de practică clinică corectă). (iv) dacă tratamentul cu IgIV nu este sau este insuficient eficient trebuie luat în considerare tratamentul imunosupresor. Ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina, interferon beta 1a şi rituximabul se pot folosii în tratamentul neuropatiei motorii multifocale (indicaţii de practică clinică corectă ), (v)   datorita toxicitaţii sale, ciclofosfamida este mai putin utilizată.

Obiective

Obiectivele sunt de a construi ghiduri pentru definirea, diagnosticul şi tratamentul neuropatiei motorii multifocale (NMM) pe baza dovezilor existente şi pe consens acolo unde nu există dovezi adecvate.

Istoric

A fost raportată prezenţa pacienţiilor cu neuropatie pur motorie, asimetrică, cu blocuri de conducere multifocale (BC), încă din 1986 [1-3]. Pestronk şi colabolatorii, a introdus pentru prima dată termenul de neuropatie motorie multifocală şi a subliniat ascocierea acesteia cu anticorpi anti gangliozidaza GM1, de tip IgM şi răspunsul la tratamentul imunomodulator. Diagnosticul NMM se bazează pe caracteristicile clinice, de laborator şi electrofiziologice [5-8]. Au fost propuse câteva criterii de diagnostic pentru această neuropatie [9-11]. Aceste criterii includ: scăderea forţei musculare, lent progresivă, asimetrică, predominant distală, fără tulburare obiectivă de sensibilitate în teritoriul de distribuţie a doi sau trei nervi periferici, şi absenţa semnelor de neuron motor central. Trăsătura caracteristică a bolii este reprezentată de prezenta blocurilor de conducere, multifocale (BC) la testarea electromiografică, in afara locurilor obisnuite de compresie ale nervului [5,12-15]. BC reprezintă o scăderea a ampitudinii sau ariei (sau ambele) potenţialului de acţiune muscular combinat (CMAP) obţinut prin stimularea nervilor motori proximal versus distal în absenţa dispersiei temporale anormale /sau în   prezenţa numai a unei anomalii focale a dispersiei temporale [7,12,16]. Gradul de scădere a ampitudinii şi/sau ariei CMAP necesar pentru a determina BC reprezintă o problema ce necesită a fi dezbătută. În aceste ghiduri sunt prezentate criteriile clinice şi electrofiziologice de diagnostic bazate pe criteriile publicate şi pe consensul făcut de către comitetul de lucru.

Neuropatia motorie multifocală reprezintă o boală tratabilă. Câteva studii necontrolate, analizate în ‘Cochrane systematic review’ [26] au demonstrat efectul benefic al terapiei imunomodulatorii [4,17-25]. Patru studii clinice, şi acestea analizate în ‘Cochrane systematic review’ [31] au arătat că tratamentul cu doze mari de imunoglobuline administrate intravenos (IgIV) este eficient în NMM fiind considerat tratament standard [27-30]. Toate aceste dovezi au permis anumite afirmaţii bazate pe dovezi în ceea ce priveşte tratamentul.

Strategia de cercetare

A fost cerecetată baza de date MEDLINE din 1980 până   în 24 iunie 2004 pentru articole despre neuropatia motorie multifocală (‘multifocal motor neuropathy’) şi diagnosticul acesteia (‘diagnosis’) sau tratamentul (‘treatment’) sau ghiduri (‘guidelines’)   însă   bazele de date personale ale membrilor comitetului de lucru nu au fost utile.

Metode de a ajunge la un consens

Echipe formate din membrii comitetului de lucru au schiţat enunţuri despre definiţia, diagnosticul şi tratamentul NMM, toate acestea fiind luate în considerare la o întâlnire în septembrie 2004. Dovezile au fost clasificate în clase de evidenţă de la I la IV iar recomandările ca nivel de la A la C, conform schemei agreate de EFNS [32]. Când au existat doar evidenţe de clasa IV dar membrii comitetului de lucru au ajuns la un consens, acestea au fost considerate indicaţii de practică clinică corectă. Toate aceste propuneri au fost anlizate şi comparate într-un singur document care ulterior a fost analizat în repetate rânduri până   ce s-a ajuns la un consens.

Rezultate

Criterii de diagnostic

Comitetul de lucru a formulat propriile criterii de diagnostic bazate pe criteriile publicate anterior [5-11]. Criteriile clinice sunt prezentate în tabelul 1. Trasăturile clinice caracteristice sunt reprezentate de scăderea de forţă musculară fără tulburare obiectivă de sensibilitate, cu instalare progresivă, asimetrică, cu implicarea a două sau mai multe teritorii nervoase şi absenţa semnelor de neuron motor central. Au fost propuse criterii clinice suplimentare: nu mai mult de opt regiuni periferice afectate, scadere de forţă musculară predominant la membrele superioare, reflexe osteotendinoase absente sau diminuate, vârsta de debut între 20 şi 65 ani [6]. Aceste caracteristici suplimentare au fost asociate cu o frecvenţă crescută de răspuns la tratamentul cu imunoglobuline   însă   este neclar dacă acestea au influenţat acurateţea diagnosticului, iar absenţa unora dintre aceste trasături este obişnuită la pacienţii care dealtfel prezintă neuropatie motorie multifocală tipică [8]. Comitetul de lucru a decis să nu includă în criterii limita de vârstă. Prezenta blocului de conducere nervoasă reprezintă trăsătura definitorie a bolii. Primele lucrări ştiinţifice definesc BC ca o reducere cu 20-30% a amplitudinii sau ariei şi durata CMAP distal nu este cu 15% mai mare faţă de normal. Într-una dintre lucrările ştiintifice principale în ceea ce priveşte criteriile de diagnostic a NMM gradul blocului de conducere nervoasă a fost definit ca putând fi sigur sau probabil, iar într-o alta ca fiind sigur, probabil sau posibil [9-11]. Există doar evidenţe de clasa IV în ceea ce priveşte aceste probleme. Cu toate acestea comitetul de lucru a considerat că indicaţiile de practică clinică corectă să definească criteriile clinice şi electrofiziologice pentru NMM (tabelele 1 şi 2).

Tabelul 1 Criteriile clinice de diagnostic pentru NMM

Criterii majore (ambele sunt obligatorii)

1. Scădere progresivă de forţă musculară la nivelul membrelor, asimetrică, sau afectare motorie cu distribuţie teritorială în cel puţin două teritorii nervoase, cu durată mai mare de o lună (a).
2. Nu pot fi obiectivate tulburări de sensibiltate cu excepţia unor tulburări uşoare de sensibilitate vibratorie la nivelul membrelor inferioare

Criterii clinice de susţinere a diagnosticului

3. Afectare predominant la nivelul membrelor superioare (b)
4. Reflexe osteotendinoase diminuate sau absente la nivelul extremităţilor afectate (c)
5. Absenţa afectării nervilor cranieni (d)
6. Crampe şi fasciculaţii la nivelul extremităţilor afectate

Criterii de excludere

7. Semne de neuron motor central
8. Afectare bulbară marcată
9. Tulburări de sensibilitate marcate, ce implică mai mult decât tulburare sensibilitate vibratorie la nivelul membrelor inferioare
10. Scădere de forţă musculară, simetrică, difuză pe parcursul primelor saptămâni
11. Analize de laborator: proteinorahie>1g/l

(a)    De obicei mai mult de 6 luni. (b) la debut, afectarea predominant definită a membrelor inferioare se întâlneste în aproximativ 10% din cazuri. (c) s-a raportat prezenţa refelexelor osteotendinoase uşor mai vii, în principal la nivelul membrului afectat şi nu exclud diagnosticul de NMM. (d) s-a reportat prezenţa parezei de nerv XI

Tabelul 2 Criteriile electrofiziologice pentru blocul de conducere (a)

1. BC motor sigur: reducerea ariei negative CMAP la stimularea proximală faţă de cea distală cu cel puţin 50% indiferent de lungimea segmentului nervos (median, ulnar, peronier). Amplitudinea negativă a CMAP la stimularea părţii distale a segmentului cu BC trebuie să fie cu > 20% faţă de limita inferioară a normalului şi >1 mV (vârful negativ de bază) şi creşterea duratei   vârfului negativ CMAP proximal trebuie să fie ≤30%
2. BC motor probabil: reducerea ariei negative CMAP cu cel puţin 30% pe un traiect nervos intins de la nivelul membrului superior cu o creştere a duratei vârfului negativ CMAP proximal ≤ 30%; sau reducerea ariei negative CMAP cu cel puţin 50% (la fel ca în cazul BC sigur) cu o creştere a duratei vârfului negativ CMAP proximal >30%
3. Conducere nervoasă senzitivă normală la nivelul membrelor superioare la care există BC şi amplitudinea potenţialului de acţiune nervoasă senzitiv normală (vezi criterii de excludere)

(a)    Dovada pentru existenţa blocului de conducere trebuie   găsită în afara zonelor obişnuite de încarccerare.

Investigaţiile necesare pentru NMM

Bazându-ne pe consensul experţilor, pentru a lua în considerare diagnosticul de NMM, trebuie făcut diagnostic diferenţial pentru orice scădere progresivă de forţă musculară la nivelul membrelor, asimetrică   fără o tulburare obiectivă de sensibilitate şi   fără semne sau simptome de implicare a neuronului motor central. NMM trebuie diferenţiată de boala de neuron motor, neuropatii de încarcerare, neuropatii ereditare, sindrom Lewis-Sumner şi polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică în varianta motorie [1,3,9,33-43]. Examenul clinic şi testele electrofiziologice sunt obligatorii pentru întrunirea criteriilor de diagnostic pentru NMM. Alte investigaţii ce pot susţine diagnosticul de NMM sunt examenul LCR cu o proteinorahie >1g/l, prezenţa anticorpilor anti gangliozidază GM1 [46-48] şi creşterea intensităţii în secvenţele ponderate T2 la examenul IRM, la nivelul plexului brahial [6,9,22]. Examenul LCR, prezenţa anticorpilor anti gangliozidază GM1 şi examinarea prin IRM a plexului brahial nu sunt necesare în cazul în care se îndeplinesc criteriile clinice şi electrofiziologice de diagnostic. Biopsia nervoasă nu se efectuează de rutină în NMM dar este utilă în determinarea unei cauze alternative [47,48]. EMG-ul cu ac, detecţia paraproteinelor urinare şi serice prin imunofixare[49], explorarea funcţiei tiroidiene [50], a creatin kinazei [6,20], analiza citologică a LCR şi proteinorahia [6,51] sunt investigaţii utile pentru a determina prezenţa unor afecţiuni concomitente sau pentru a exclude alte cauze posibile. Aceasta listă nu este completă, investigaţii suplimentare fiind necesare în funcţie de constatările clinice.

Tratamentul NMM

Există foarte puţine opţiuni de tratament în ceea ce priveşte NMM. Spre deosebire de CIDP, NMM nu răspunde de obicei la administrarea de steroizi, plasmafereza, acestea pot să agraveze boala[7,53-54]. Eficacitatea IgIV a fost demonstrată într-o serie de studii deschise, necontrolate. S-au efectuat patru studii dublu-orb controlate în ceea ce priveşte tratamentul cu IgIV în NMM [27-30]. Aceste patru studii au inclus un număr de 45 pacienţi cu NMM şi au fost prezentate sumar în ‘Cochrane systematic review’ [31]. Tratamentul cu IgIV este superior faţă de placebo în ceea ce priveşte îmbunătăţirea forţei musculare la pacienţii cu NMM (NNT 1,4; 95% CI 1,1-1,8). Deoarece scaderea de forţă musculară reprezintă singura cauză a dizabilităţii la pacienţii cu NMM, este de aşteptat ca în cazul pacienţilor la care forţa musculară se îmbunătăţeste după tratamentul cu IgIV să se amelioreze şi dizabilitatea. Într-un studiu larg, retrospectiv prezenţa anticorpilor anti gangliozidată GM1 şi a blocului de conducere nervoasă au fost corelate cu un răspuns favorabil la administrarea de IgIV [6]. În aproximativ o treime din pacienţi remisiunea prelungita(>12 luni) a fost obţinută doar prin tratament cu IgIV, aproximativ o jumătate dintre pacienţi au necesitat cure repetate de IgIV şi dintre aceştia jumatate au necesitat tratament suplimentar imunosupresor [25]. Eficienţa scade pe parcursul tratamentului prelungit, chiar şi în cazul administrării unor doze crescute, probabil datorită degenerescenţei axonale continue [55,56]. Însă, într-un studiu retrospectiv, tratamentul cu doze mai mari de IgIV decât cele de întreţinere (1,6-2 g/Kg corp pe parcursul a 4-5 zile) a determinat apariţia reinervării, a scăzut numarul BC şi a prevenit degenerescenţa axonală cu până la 12 ani, în cazul a zece pacienţi [57]. Studii necontrolate sugerează un efect benefic al ciclofosfamidei [4,17,18,20-22], interferonului beta 1a [23,24] şi azatioprinei [19,25]. Există dovezi controversate în ceea ce priveşte tratamentul cu rituximab [58,59]. Ciclofosfamida nu a fost recomandată de către grupul de experţi deoarece există preocupări în ceea ce priveşte toxicitatea acesteia şi lipsa dovezilor de eficacitate în tratamentul NMM [10].

Recomandări şi indicaţii de practică clinică corectă

Criterii de diagnostic (indicaţii de practică clinică corectă)

1. Clinic: trebuie întrunite două criterii majore şi toate criteriile de excludere (tabelul 1)
2. Diagnosticul electrofiziologic: BC probabil sau sigur la nivelul a cel puţin doi nervi (tabelul 2)
3. Criterii de susţinere a diagnosticului: anticorpi anti-GM1, IRM, LCR şi răspunsul la tratament
4. Categorii: NMM sigură sau probabilă (tabelul 4)

Tabelul 3 Criterii de susţinere

1. Titruri crescute de anticorpi anti-GM1 IgM (nivel A de recomandare)
2. Imagistica prin rezonanţă magnetică evidenţiază priza de contrast gadolinofilă şi/sau hipertrofia plexului brahial (indicaţii de bună practică clinică )
3. Îmbunătăţirea clinică după administrarea IgIV (indicaţii de bună   practică clinică )

Tabelul 4 Forme de NMM

NMM sigură

Criteriile clinice 1,2 şi 7-11 şi criteriile elecrofiziologice 1 şi 3 la nivelul unui nerv

NMM probabilă

Criteriile clinice 1,2 şi 7-11 şi criteriile elecrofiziologice 2 şi 3 la nivelul a două teritorii nervoase

Criteriile clinice 1,2 şi 7-11 şi criteriile elecrofiziologice 2 şi 3 la nivelul unui nerv, sau cel puţin un criteriu de susţinere 1-3 (tabelul 3)

Investigatii pentru sustinerea diagnosticului (indicatii de practică clinică corectă)

1. Examinarea clinică şi testele electrofiziologice trebuie efectuate la toţi pacienţii
2. Determinarea anticorpilor anti glicozidază GM1, IRM a plexului brahial, examinarea LCR trebuie luate în considerare la anumiţi pacienţi
3. Investigaţiile necesare pentru a diagnostica o boală concomitentă sau pentru a exclude alte cauze posibile trebuie efectuate   însă   alegerea acestora se face în funcţie de circumstanţele individuale

Tratament

1. Tratamentul cu IgIV (2g/Kg corp timp de 2-5 zile) este de elecţie (nivel A de recomandare) atunci când dizabilitatea este suficient de severă încât să justifice tratamentul.
2. Corticosteroizii nu sunt recomandaţii (indicaţie de bună practică clinică).
3. Dacă tratamentul iniţial cu IgIV este eficient, în cazul unora dintre pacienţi se pot administra cure repetate (nivel C de recomandare). Frecvenţa administrării tratamentului de întreţinere cu IgIV depinde de răspunsul terapeutic (indicaţie de practică clinică corectă). Regimul tipic de tratament este de 1g/Kg corp la fiecare 2-4 săptămâni sau 2 g/Kg corp o dată la 1-2 luni (indicaţie de practică clinică corectă).
4. Dacă tratamentul cu IgIV nu este eficient se va lua în considerare tratamentul imunosupresor. Ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina, interferonul beta 1a sau rituximabul reprezintă o alternativă (indicaţie de bună practică clinică).
5. Datorită toxicităţii ciclofosfamida reprezintă o alternativă   mai puţin oportună (indicaţie de bună practică clinică).

Conflicte de interes

Următorii autori au raportat conflicte de interes: RAC Hughes niciunul personal, burse de cercetare şi onorarii oferite de Bayer, Biogen-Idec, Schering-LFB şi Kedrion, D Cornblath onorarii personale oferite de Aventis Behring and Baxter, C Koski onorarii oferite de American Red Cross, Baxter, Bayer, ZLB-Behring, JM Leger niciunul personal, burse de cercetare şi onorarii oferite de Biogen-Idec, Baxter, Laboratoire Francais du Biofractionnement (LFB), Octapharma, E Nobile-Orazio onorarii personale oferite de Kedrion, Grifols, Baxter, LFB (a fost desemnat de Kedrion şi Baxter să ofere opinia unui expert Ministerului de Sănătate Italian în ceea ce priveşte folosirea IgIV în neuropatiile disimune, J Pollard burse de cercetare oferite de Biogen-Idec, Schering, P van Doorn niciunul personal, burse de cercetare şi onorarii oferite de Baxter and Bayer. Ceilalţi autori nu au nimic de declarat.

 

Anexa: Ghiduri

Scopul ghidurilor

Acest ghid a fost efectuat de catre membrii comitetului de lucru al EFNS care sunt deasemenea si membrii ai Peripheral Nerve Societiey. Au participat deasemenea si membri non-europeni pe baza recomandarilor facute de comitetul director al Peripheral Nerve Societiey. Comitetul de lucru a adoptat metodele si schema de clasificare EFNS (vezi tabelele). Cand au existat doar evidente de clasa IV, consensul a fost exprimat ca indicatie de practica clinica corecta(32). Scopul ghidului EFNS de management neurologic, este de a furniza indrumari bazate pe dovezi in ceea ce priveste aspectele importante in managementul bolii neurologice, pentru neurologi si alti specialisti implicati in asistenta medicala. Acest ghid furnizeaza viziunea unui comitet de lucru, expert in domeniu, numit de catre comitetul stiintific al EFNS. Acest ghid reprezinta o analiza nobila a standardelor minime necesare pentru indrumarea practicii medicale pe baza celor mai bune dovezi disponibile. Acest ghid nu intentioneaza sa aiba implicatii legale in cazuri individuale (Brainin et al. 2004). Acest ghid nu intentioneaza sa aiba implicatii in ceea ce priveste rambursarea.

Tabel 1. Schema de clasificare a dovezilor pentru o interventie terapeutica.

Clasa I: Un studiu clinic de capacitate adecvata, prospectiv, randomizat, controlat, cu evaluarea mascata a rezultatului pe o populatie reprezentativa sau o evaluare sistematica de capacitate adecvata a studiilor clinice prospective cu evaluarea mascata a rezultatului pe o populatie reprezentativa. Cerintele sunt urmatoarele:

1. Ascunderea randomizarii
2. Rezultatele primare sunt clar definite
3. Criteriile de includere/excludere sunt clar definite
4. Justificare adecvata pentru cei retrasi si o incrucisare cu numere suficient de scazute pentru avea un potential minim de abatere
5. Caracteristicile de baza, relevante sunt prezentate si sunt substantial echivalente intre grupurile de tratament sau exista o ajustare statistica potrivita in ceea ce priveste diferentele.

Clasa II: studiu prospectiv de cohorta grup-pereche intr-o populatie reprezentativa cu evaluarea mascata a rezultatului ce intruneste criteriile a-e de mai sus sau un studiu randomizat, controlat intro populatie reprezentativa care nu indeplineste unul din criteriile a-e.

Clasa III : Toate celelate studii controlate (inclusiv grupuri de control cu o istorie naturala bine definite sau pacienti care isi asigura propriul control) intr-o populatie reprezentativa unde evaluarea rezultatului se face independent de tratamentul pacientilor

Clasa IV: Dovezi din studii necontrolate, serii de cazuri, rapoarte de cazuri sau opiniile expertilor

Definitii pentru nivelele de recomandare

Nivel A: (stabilit ca fiind eficient, ineficient, sau daunator) necesita cel putin un studiu de clasa I convingator sau cel putin doua studii de clasa II consistente, convingatoare

Nivel B: (stabilit ca fiind probabil eficient, ineficient, sau daunator) necesita cel putin un studiu de clasa II convingator sau dovezi covarsitoare de clasa III

Nivel C: (stabilit ca fiind posibil eficient, ineficient, sau daunator) necesita cel putin doua studii convingatoare de clasa II

Tabel 2. Schema de clasificare a dovezilor pentru o masura diagnostica

Clasa I: Un studiu prospectiv pe un spectru larg de persoane suferind de boala suspectata, folosind un ‘standard de aur’ pentru definirea cazului, unde testul este aplicat intr-o evaluare oarba, si permitand evaluarea testelor potrivite pentru acuratetea diagnosticului

Clasa II: Un studiu prospectiv, cu un spectru ingust de persoane, cu boala suspectata, sau un studiu retrospectiv bine proiectat pe un spectru larg de persoane cu o boala suspectata (prin-un ‘standard de aur’) comparate cu un spectru larg de cazuri control unde testul este aplicat intr-o evaluare oarba si permite evaluarea testelor potrivite pentru acuratetea diahnosticului

Clasa III: Dovezi furnizate de un studiu retrospectiv in care fie perosanele cu boala stabilita, fie grupul de control, se incadreaza intr-un spectru ingust, si unde testul se aplica intr-o evaluare oarba

Clasa IV: Dovezi din studii necontrolate, serii de cazuri, rapoaarte de aczuri sau opiniile expertilor

Definitii pentru nivele de recomandare

Nivel A: (stabilit ca fiind folositor/predictiv sau nefolositor/predictiv) necesita cel putin un studiu de clasa I convingator sau cel putin doua studii de clasa II consistente, convingatoare

Nivel B: (stabilit ca fiind probabil folositor/predictiv sau nefolositor/predictiv) necesita cel putin un studiu de clasa II convingator sau dovezi covarsitoare de clasa III

Nivel C: (stabilit ca fiind posibil folositor/predictiv sau nefolositor/predictiv) necesita cel putin doua studii convingatoare de clasa III